CZ2000824A3 - Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech - Google Patents

Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech Download PDF

Info

Publication number
CZ2000824A3
CZ2000824A3 CZ2000824A CZ2000824A CZ2000824A3 CZ 2000824 A3 CZ2000824 A3 CZ 2000824A3 CZ 2000824 A CZ2000824 A CZ 2000824A CZ 2000824 A CZ2000824 A CZ 2000824A CZ 2000824 A3 CZ2000824 A3 CZ 2000824A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
amino
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2000824A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Hölscher
Hartmut Renwinkel
Stefan Jaroch
Detlev Suelzle
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to CZ2000824A priority Critical patent/CZ2000824A3/cs
Publication of CZ2000824A3 publication Critical patent/CZ2000824A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se tyká derivátů benzoxazinu a benzothiazinu obecného vzorce I, ve kterémmají substituenty specifické významy, způsobujejich výroby ajejich použití v léčivech.

Description

Vynález se týká derivátů benzoxazinu a benzothiazinu, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
V lidských buňkách existují tři specifické formy syntetáz oxidu dusnatého, které převádějí arginin na oxid dusnatý a citrulin. Byly identifikovány dvě konstitutivní NO-syntetázy (NOS) , které jsou přítomné jako na Ca++/calmodulinu závislé enzymy v mozku (ncNOS nebo NOS 1) , popřípadě v endothelu (ecNOS nebo NOS 3) . Třetí isoformou je indukovatelná NOS (iNOS nebo NOS 2) , což je na Ca++ nezávislý enzym a je indukován po aktivaci různých buněk endotoxinem.
NOS-inhibitory a obzvláště specifické inhibitory NOS 1, NOS 2 nebo NOS 3 jsou tedy vhodné pro terapii různých onemocnění, která j sou vyvolávána nebo zhoršována patologickými koncentracemi oxidu dusnatého v buňkách (Clin. Neuropharmac. 18., 1995, str. 482).
Jako NOS-inhibitory jsou známé různé sloučeniny. Například jsou popisované cyklické amidinové deriváty ve VO 96/14844. Ze žádné publikace však není známé, že by benzoxaziny nebo benzothiaziny inhibovaly syntetázu oxidu • · • · · · • · • ·
• · · · · · • · • · • · • · · · dusnatého.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty benzoxazinu a benzothiazinu obecného vzorce I
a jejich tautomerni a isomerní formy, ve kterém
X značí 0, S0m nebo Se,
R7 značí nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou 7 8 skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -SC^NR R , -CONR7R8, -NR9-C(=NR10)-R11, -nh-cs-nr7r8,
-NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -C0-R14, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -S-R9, -0-R9, -NR7R8 nebo -CONR7R8, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 heteroatomy, jako je kyslíkový atom, dusíkový atom nebo atom síry, která je popřípadě substi- 3 •··· ·· *· tuovaná skupinou -OR^ nebo SR^, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -NR7R8 nebo -CONR7R8, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou -OR^, -SR^, -NR7R8, NR7 R8 , =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou CONH2, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou CONH2, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom, nebo
R a R tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruh, který může být monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený a jedna nebo dvě CH2-skupiny mohou být nahrazené kyslíkem nebo karbonylovou skupinou nebo jejím derivátem a který může být substituovaný skupinou -NR R nebo -NR R nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, α η
R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo skupinu -S-R nebo -O-R^ nebo je stejný nebo různý s R^ ,
R4 značí vodíkový atom nebo acylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom,
R^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupínou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinou NR±“’R±O, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R^ a r8 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
Rz značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo karbonylovou skupinou, • · ·
O »
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substutuovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, skupinou -SC^CHJ^, -0-CH2-0 nebo S02NH2, hydroxyskupinou nebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo indanylovou nebo
1,2,3.4-tetrahydronaftylovou skupinu, nebo
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který obsahuje další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo hydroxyalkylovou skupinou,
R^, R-^-θ a R15, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rH značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, methylaminovou skupinu, kyanoaminovou • « • · • ••· ·· · · ♦ · ♦ ··· * · · ···· • · · · · · · ··· ·· · — 6 — ······ ·· ·· ·· ·· skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, m značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
-JO -J o
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem nasycený pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje další atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou a r!4 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, skupinou NR^rS , NR^rI^ nebo CONR^R® nebo fenylovou skupinou, nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR R nebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat jako tautomery, stereoisomery nebo geometrické isomery. Vynález zahrnuje také všechny možné isomery, jako jsou E- a Z-iso-
mery, S- a R-enantiomery, diastereomery, racemáty a jejich směsi i tautomerni sloučeniny obecných vzorců Ia a lb
Fyziologicky přijatelné soli se mohou tvořit s anorganickými a organickými kyselinami, jako je například kyselina šfavelová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a podobně.
Pro tvorbu solí sloučenin s kyselými skupinami jsou také vhodné anorganické nebo organické base, které jsou známé pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí, například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin a podobně.
Alkylová skupina značí vždy přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terc.butylová, n-pentylová, sek.-pentylová, terč.-pentylová, neopentylová, n-hexylová, sek.-hexylová, heptylová a okty• · lová skupina, obzvláště alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Alkenylové a alkinylové substituenty jsou vždy přímé nebo rozvětvené. Jako příklady je možno uvést vinylovou,
2-propenylovou, 1-propenylovou, 2-butenylovou, l-butenylovou, 1-methyl-l-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 3-methyl-2-propenylovou, ethinylovou, 1-propinylovou, 2-propinylovou, l-butinylovou a 2-butinylovou skupinu.
Pod pojmem cykloalkylové skupina se rozumí cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina.
Halogen značí vždy atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.
Pod pojmem arylová skupina se rozumí naftylová nebo fenylová skupina, které mohou být jednou nebo několikrát substituované. Stejně tak mohou být fenylové a benzylové 7 2 2’ zbytky R', R a R substituované v libovolné poloze jednou nebo několikrát, stejně nebo různě.
Heteroarylový zbytek může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaný a může být vázaný přes heteroatom nebo uhlíkový atom. Například jsou vhodné pětičlenné a šestičlenné heteroarornáty imidazol, indol, isooxazol, isothiazol, furan, oxadiazol, oxazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, pyridin, pyrazol, pyrrol, tetrazol, thiazol, triazol, thiofen, thiadiazol, benzimidazol, benzofuran, benzoxazol a isochinolin. Jak výhodné je možno uvést pyridin, pyrrol, thiofen, thiazol a imidazol.
«··· · · · · · · · ··· ·· · ···· • ····· · ··· ·· · • · ···· ···· ···· «· ·· · · ·· · ·
Jako výhodnou formu provedení pro ve významu heteroarylové skupiny je možno považovat thienylovou skupinu.
Jako nasycené heterocYkleny NR^^rÍ3 a j\jr7 r8 je možno uvést například piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, hexahydroazepin a piperazin. Heterocyklus může být jednou až třikrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo popřípadě halogen substituovanou fenylovou, benzylovou nebo benzoylovou skupinou. Jako příklady je možno uvést N-methylpiperazin, 2,6-dimethylmorfolin, fenylpiperazin nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
Když tvoří NR' R° společně s dusíkovým atomem nenasycený heterocyklus, tak je možno uvést například imidazol, pyrrol, pyrazol, triazol, benzimidazol a indazol, které mohou být jednou až dvakrát substituované fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, obzvláště chloru, nebo hydroxymethylovou skupinou.
O >
Alkylový zbytek R může být jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovaný. Když značí substituent
O ’ alkylového zbytku R heteroarylový zbytek, tak j sou vhodné pro rH uváděné heteroarylové zbytky, které však nemohou být připojené přes dusíkový atom.
Když značí R® indanylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu, tak může být tento zbytek připojen v poloze 1- nebo 2- .
Substituent R^ značí výhodně alkylovou skupinu, která může být substituovaná a obzvláště značí alkylovou • ·
- 10 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Když tvoří R a R společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruh, tak může být tento v poloze 5,6 nebo 6,7 nebo 7,8 benzoxazinu, popřípadě benzothiazinu a má vzorec
ve kterém
A značí nasycený nebo nenasycený alkylenový zbytek se až 8 uhlíkovými atomy, který může být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituovaný skupinami -NR R nebo -NR R nebo alkylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atomy a u kterého může být 1 nebo 2 skupiny CH2 nahrazeny kyslíkem, karbonylovou skupinou nebo jejím derivátem a přičemž alkylenový zbytek může obsahovat nakondensovaný benzenový zbytek, jako je například indan, nebo se může vyskytovat jako bicyklus, jako je například bicykloheptan.
Jako struktury skupiny A je možno například uvést :
• · ···· · · · · · · · ··· ·· · · · · · • ····· · · · · ·· ·
- 11 - ···· ·· ·· ·· ·· ··
ία ά /
Jako karbonylové deriváty jsou vhodné například skupina =NOH , =N-0-alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupina =NH-NH2 nebo =N-NH-fenylová skupina. Výhodně jsou spojené dva sousední uhlíkové atomy aromátu s alkylenem s 1 až 6 uhlíkovými atomy na tříčlenný až osmičlenný nenasycený kruh, který může být substituovaný v libovolné poloze.
Acylový zbytek R4 se odvozuje obzvláště od přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina trimethyloctová nebo kyselina kapronová, nebo od známých benzensulfonových kyselin, které mohou být substituované atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i od alkansulfonových kyselin s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová, nebo od kyseliny p-toluensulfonové.
Výhodné významy pro X jsou S a 0 a pro R vodíkový atom.
Vynález se týká také použití sloučenin podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, ··· ·· · ···· ··· ·· · · · · · • ····· · · · · ·· · • · · · ·· ·· ·· · · která jsou vyvolávána účinkem oxidu dusnatého v patologických koncentracích. K tomu se počítají neurodegenerativní onemocnění, inflamatorická onemocnění, autoimunitní onemocnění a onemocnění srdečního krevního oběhu.
Například je možno uvést cerebrální ischémii, hypoxii a další neurodegenerativní onemocnění, která se vyskytují ve spojení se záněty, jako je sklerosa multiplex, amyotropní laterární sklerosa a srovnatelná sklerotická onemocnění, Parkinsonova choroba, Huntingtonova diseasa, korksakoffova diseasa, epilepsie, zvracení, stres, poruchy spánku, schizofrenie, deprese, migrény, hypoglykemie a demence, jako je například Alzheimerova choroba, HlV-demence a presenilní demence.
Dále j sou vhodné pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému a pro ošetření autoimunitních a/nebo inflamatorických onemocnění, jako je hypotense, ARDS (adult respirátory distress syndrome), sepse nebo septický šok, revmatoidní arthritida nebo osteoarthritida, na insulinu závislém diabetes mellitus (DDM) , zánětlivých onemocnění pánve/střev (bowel disease) , meningitidy, glomerulolonefritidy, akutních a chronických onemocnění jater, onemocnění odmítáním (například allogení transplantace srdce, ledvin nebo jater) nebo zánětlivá onemocnění kůže, jako je psoriasis a podobně. Na základě svého profilu účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu velmi dobře vhodné pro inhibici neuronální NOS .
Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky obsahují nosiče, pomocné látky a/nebo přísady, vhodné pro enterální nebo parenterální ·· · · · · · · · · ·· ·· ···· ·· · · · · ··· ·· · ···
aplikaci. Aplikace se může provádět orálně nebo sublinguálně jako pevná látka ve formě kapslí nebo tablet nebo jako kapalina ve formě roztoků, suspensi, elixírů, aerosolů nebo emulsí, nebo rektálně ve formě čípků nebo ve formě popřípadě také subcutánně, intramuskulárně nebo íntravenosně použitelných injekčních roztoků, nebo topicky nebo intrathekálně. Jako pomocné látky pro požadované léčivé přípravky jsou vhodné pro odborníky známé inertní organické a anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Popřípadě mohou být obsaženy kromě toho také konservační látky, stabilisační prostředky, smáčedla, emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, obzvláště vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém olej i .
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli žlučových kyselin nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy nebo jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebno uhlovodíkovým nosičem nebo pojivém, jako je například laktosa, kukuřičný nebo bramborový škrob. Podávání se může provádět také v kapalné formě, například jako šfáva, do které se popřípadě přidává sladidlo.
Dávkování účinných látek se mění podle způsobu apli• · · · • · • · · kace, stáří a hmotnosti pacienta, druhu a tíže ošetřovaného onemocnění a podobných faktorů. Denní dávka činí 1 až 2000 mg a výhodně 20 až 500 mg , přičemž tato dávka se může podávat jako jednorázově aplikovaná dávka nebo jako rozdělená na dvě nebo více denních dávek.
NOS-inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí se může stanovit podle metody Bredta a Syndera (Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033).
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ila nebo její sůl obecného vzorce lib
Ila lib ve kterých maj í R^, R^, R^, nam,
R~
R6 a X výše uvedený výzznačí kyslík nebo síru ··· ·· · · · · · • ····· · · · · ·· · • « · · ·· · · ·· ··
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, s amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, přičemž přítomné primární a sekundární aminoskupiny jsou popřípadě intermediárně chráněné a podle potřeby se produkt potom acyluje, dělí se isomery nebo se tvoří soli.
Reakce s amoniakem probíhá za tlaku v autoklávu při nízkých teplotách (-78 °C) nebo mícháním v amoniakem nasyceném methylalkoholu při teplotě místnosti. Výhodně se nechají reagovat thiolaktamy. Když se nechají reagovat aminy, tak se vyrobí z laktamu nebo thiolaktamu nejprve iminether nebo iminothioether jako meziprodukt (například s methyljodidem nebo methylsulfátem) a tento se po isolaci nebo bez isolace nechá reagovat s odpovídajícími aminy nebo jejich solemi.
Jako ochranné skupiny aminoskupin jsou vhodné například karbamáty, jako je terč.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo acetyl.
Na předstupních se podle potřeby sulfidy oxidují, estery zmýdelňují, kyseliny esterifikujί, hydroxyskupiny etherifikují nebo acylujί, aminy acylujί, alkylujί, diazotují, halogenujί, zavádí se nitroskupina nebo se redukují, nechají se reagovat s isokyanáty nebo isothiokyanáty, oddělují se isomery nebo se tvoří soli.
Zmýdelnění esterové skupiny se může provádět basicky nebo kysele tak, že se při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až k teplotě varu reakční směsi hydrolysuje za přítomnosti hydroxidů alkalických kovů v ethylalkoholu nebo jiných alkoholech nebo pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková a popřípadě se soli aminobenzoxazinů nebo aminothiazinů dále zpracovávají.
Esterifikace karboxylové skupiny se provádí o sobě známým způsobem diazomethanem nebo odpovídajícím alkoholem v kyselině nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivované deriváty kyselin přicházejí v úvahu například chloridy, imidazolidy nebo anhydridy kyselin .
Redukce esterové skupiny na alkohol se provádí o sobě známým způsobem pomocí DiBAH ve vhodném rozpouštědle při nízkých teplotách. Reduktivní aminace benzaldehydu aminem za přídavku borhydridu dává benzylické aminy.
Dodatečně se může elektrofilní aromatickou substitucí zavést nitroskupina nebo halogen, obzvláště brom. Při tom vznikající směsi se mohou dělit obvyklým způsobem, také pomocí HPLC. Když se zde vyskytuje nitril, může se tento pomocí známých způsobů zmýdelnit nebo se může převést na odpovídající amin, tetrazol nebo amidoxim nebo se reakcí se substituovanými aniliny nebo aminy převede na substituovaný amidin.
Úspěšně se používá Friedel-Craftsova acylace u laktamů typu Ila a potom se může selektivně laktam převést na thiolaktam.
Redukce nitroskupiny nebo popřípadě kyanoskupiny na aminoskupinu se provádí katalyticky v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě za tlaku vodíku. Jako katalysátory jsou vhodné kovy, jako je Raneyův nikl nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako «9 ·
9 9 • 9 V 9 9 C 9 9 * * 9 · « * · 99 «9 99 je palladium nebo platina, popřípadě za přítomnosti síranu barnatého, nebo na nosičích. Místo vodíku se může také známým způsobem použít mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí. Stejně tak se mohou použít redukční činidla, jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Může být výhodné před redukcí zavést esterovou skupinu. Pro nitroskupiny se osvědčila redukce zinkem nebo železem v kyselině octové.
Když se požaduje jednoduchá nebo vícenásobná alkylace aminoskupiny nebo CH-kyselé posice uhlíku, tak se může alkylovat obvyklými metodami, například pomocí alkylhalogenidů. Popřípadě je potřebná ochrana laktamové skupiny jako aniontu dvěma ekvivalenty base nebo vhodnou ochrannou skupinou.
Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsobem, například halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, popřípadě za přítomnosti base.
Zavedení halogenů chloru, bromu nebo jodu přes aminoskupinu se může například provádě podle Sandmayera tak, že se diamoniové soli, vytvořené intermediárně pomocí dusitanů, nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, nebo s jodidem draselným.
Benzylalkoholy se dají převést obvyklým způsobem pomocí methansulfonylchloridu na odpovídající benzylhalogenidy ·
Zavedení nitroskupiny se provádí řadou známých nit• · • · · · • · ··· ·· · ♦ ♦ ♦ * ··· ·· · · · · * • ····· · · · · * · · račních metod. Například se může nitrovat pomocí nitrátů nebo nitroniumtetrafluoroborátu v inertních rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky nebo v sulfolanu nebo ledové kyselině octové. Možné je také zavedení například nitrační kyselinou ve vodě nebo koncentrované kyselině sírové jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C .
Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-isomery. Enantiomery se mohou získat také chromatografií na chirálních fázích, jakož i stereoselektivní syntesou.
Výroba solí se provádí obvyklým způsobem tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, načež se sraenina oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklým způsobem.
Ačkoliv výroba výchozích sloučenin není poopsána, jsou tyto známé a komerčně dostupné, nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebom pomocí zde popsaných postupů.
Nukleofilní substituce benzylhalogenidů se sekundárními aminy poskytuje korespondující benzylaminy.
Thiolaktamy obecného vzorce Ila (Z = S) se získají například z laktamů se sirníkem fosforečným (P^S^q) nebo Lavessonovým činidlem (2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiafosfetan-2,4-disulfid) ve vhodných rozpouštědlech a sloučeniny obecného vzorce lib se mohou například získat reakcí s Meerweinovým činidlem (trimethyloxoniumtetrafluoroborat).
Výroba sloučenin obecného vzorce Ha může probíhat například tak, že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém mají R až R výše uvedený význam, nechá reagovat a popřípadě reduktivně cyklisuje se sloučeninou obecného vzorce IV
IV
Halogen Y ve kterém maj i R$ a R^ výše uvedený význam a
Y značí reaktivní karboxylovou skupinu, jako je halogenid kyseliny, nitril nebo ester karboxylové kyseliny, nebo tak že se sloučenina obecného vzorce V
R3 • · · • · · reduktivně cyklisuje.
Aromatické thioly typu III se získají mimo jiné postupy popsanými v Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888 a ve zde uvedené literatuře převedením odpovídajících dimethylaminothi okarbamátů.
o
Zavedení substituentů R až R se muže provádět ve stupni sloučenin vzorců III nebo II .
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce II s R^ ve významu alkylového zbytku, substituovaného NR R nebo pokud R a R společně značí kruh, substituovaný NR R , může se aldehyd nebo keton odpovídajícího 1,4-benzoxazin-3-thionu, popřípadě 1,4-benzothiazin-3-thionu reduktivně aminovat.
Když je požadováno zavedení heteroarylového zbytku NR R , tak se může odpovídající halogenderivát nukleofilně substituovat. Když je přítomná primární nebo sekundární aminoskupina, tak může být výhodné tyto intermediárně chránit, například zavedením terč.-butoxykarbonylové skupiny, která se po vytvoření amidinu obvyklým způsobem odštěpí.
Nové sloučeniny byly charakterisovány jednou nebo více z následujících metod : teplota tání, hmotová spektroskopie, infračervená spektroskopie, nukleární magnetická resonanční spektroskopie (NMR) . NMR spektra se měří pomocí přístroje Bruker 300 MHz, (deuterisovaná) rozpouštědla jsou uváděna pod zkratkami CDCl^ (chloroform), DMSO (dimethylsulfoxid) Posuny jsou uváděny v delta a ppm. Zde značí : br (široký signál), m (multiplett, více signálů), s (singulett), d (dublett), dd (poppeldublett atd), tr (triplett), q (quartett), H (vodíkové protony), J (kopulační konstatna). Dále značí : THF (tetrahydrofuran), DMF (Ν,N-dimethylformamid), MeOH (methylalkohol), EE (ethylacetát), ml (mililitr), RT (teplota místnosti). Všechna rozpouštědla jsou kvality p.a., pokud není uvedeno jinak. Všechny reakce se provádějí pod atmosférou inertního plynu, jedná se o vodné roztoky. Teploty tání se uvádějí ve stupních Celsia a nejsou korigovány .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také sloučeniny
O Λ zT obecného vzorce Ila , ve kterém mají R , R , R , X a Z výše uvedený význam a
9
R a Rz tvoří se dvěma sousedními uhlíkovými atomy petičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruh, ve kterém A značí nasycený nebo nenasycený alkylenový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy, u kterého může být jedna nebo dvě C^-skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou nebo jejím derivátem.
Jsou to cenné meziprodukty pro výrobu farmakologický účinných látek. Přeměna meziproduktů na účinné látky se provádí pomocí výše popsaných způsobů.
V následujícím je příkladně popsáno získávání některých předstupňů, meziproduktů a produktů.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny (1)
A) 6-chlor-7-nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on • · · · · ·
7,52 g 2-amino-4-chlor-5-nitrofenolu se přidá ke směsi
1,6 g hydridu sodného v 60 ml dimethylformamidu a smísí se s 1,1 ekvivalenty ethylesteru kyseliny D,L-2-brompropionové ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 °C . reakční směs se míchá po dobu 4 hodin, načež se vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 1,7 g surového produktu, který se překrystalisuje z isopropyletheru. Výtěžek činí 72 % .
[1H]-NMR (CDC13): 10,85 (br, IH), 7,55 (s, IH), 7,03 (s,
IH), 4,60 (q, IH), 1,51 (d, 3H).
Podle způsobu, uvedeného zde v odstavci Β) , se dají vyrobit enantiomerně čisté sloučeniny, které se mohou použít v dalších reakcích.
Stejným způsobem se vyrobí
8-chlor-6-nitro-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on
Výtěžek činí 51 % .
[1H]-NMR (DMSO): 11,1 (br, IH) , 7,98 (d, IH) , 7,72 (d, IH) , 5,05 (q, IH), 1,53 (d, 3H).
B) 6-fenyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
4,5 g 3-amino-4-hydroxybifenylu se smísí ve 34 ml dimethylformamidu se 3,5 ml ethylesteru kyseliny D,L-2-brompropionové (1,1 ekvivalentu) a se 4,48 g uhličitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při tep• · • · lotě 70 °C . Potom se vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 1,7 g surového produktu, který se překrystalisuje z isopropylalkoholu.
[1H]-NMR (DMSO): 10,65 (br, 1H), 7,6 - 7,3 (m, 8H), 4,72 (q, 1H), 1,48 (d, 3H).
Stejným způsobem se vyrobí :
6-benzyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
5- nitro-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6- nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
7- nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6- nitro-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on
7- nitro-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-kyano-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-trifluormethyl-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on a
9-H-fluoreno-[2,3-b]-2-methyl-1,4-oxazin-3-on z 3-amino-2-hydroxyfluorenu.
ΙΗ-naft[2,1-b]- 3-methyl-1,4-oxazin-2-on a
ΙΗ-naft[2,1-b]- 3-ethyl-1,4-oxazin-2-on z l-aminonaft-2-olu.
4H-naft[2,3-b]-2-methyl-1,4-oxazin-3-on
4H-naft[2,3-b]-2-ethyl-l,4-oxazin-3-on
4H-naft[2,3-b]-2H-l,4-oxazin-3-on
4H-naft[2,3-b]-2-propyl-1,4-oxazin-3-on • ·
I 4 4 4 z 3-aminonaft-2-olu.
4H-naft[1,2-b]-2-methyl-1,4-oxazin-3-on a
4H-naft[1,2-b]-2-ethyl-l,4-oxazin-3-on z 2-amino-1-naftolu nebo redukcí 2-nitro-l-naftolu.
C) 6-(imidazol-l-yl)-7-nitro-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on
485 mg 6-chlor-7-nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-onu se míchá se 136 mg imidazolu a 332 mg uhličitanu draselného v 15 ml dimethylformamidu za přídavku práškovité mědi po dobu 6 hodin při teplotě 180 °C . Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, extrahuje se solankou a organická fáze se vysuší. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie s ethylesterem kyseliny octové za přídavku ethylalkoholu. Získá se takto 88 mg produktu.
[1H]-NMR (DMSO): 11,2 (br, 1H), 7,83 (s br, 2H), 7,38 (s br, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,93 (q,
1H), 1,55 (d, 3H).
D) 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftol a 5,6,7,8-tetrahydro-1-nitro-2-naftol
14,8 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu se nitruje se 4,35 ml dýmavé kyseliny dusičné ve 100 ml ledové kyseliny octové, přičemž vnitřní teplota by neměla přestoupit 10 °C. po jedné hodině se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se dichlormethanem a potom ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší a zahustí. Po sloupcové chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát se získají dva regioisomery vždy ve 25% výtěžku, jakož i 5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dinitro-2-naftol. Metoda, uváděná v Chem. Pharm. Bull. 1991, 39 2896, poskytuje podobné výsladky.
Stejným způsobem se vyrobí :
6-nitro-5-indanol, jakož i 4-nitro-5-indanol z 5-indanolu v dohromady 57% výtěžku. Sloučeniny se společně alkylují, jak je popsáno v postupu B) a cyklisují, jak je popsáno v příkladě G) a teprve potom se produkty této reakce dělí.
5-hydroxy-6-nitro-benzo-l,3-dioxol
Vyrobí se stejně jako je popsáno v J. Org. Chem. 1959, 24, 327 .
V Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 1974, £, str. 26 je popsána výroba 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalenu, který se nitruje výše uvedeným způsobem. Cromatograficky se rozdělí směs nitrosloučenin a získá se
5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methano-3-nitronaft-2-ol.
Z 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-olu se získá 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-naft-2-ol.
E) 6-nitro-5-methoxy-indan-l-on
0,81 g 5-methoxy-indan-1-onu se nitruje pomocí 1,33 g • · • · · · • · dusičnanu mědhatého v 7,5 ml acetanhydridu při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se reakční směs vlije do vody, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu a potom solankou, vysuší se a zahustí. Po sloupcové chromatograf ii za použití systému hexan/ethylacetát se získají dva regioisomery, přičemž se získá 6-nitro-5-methoxyindan-l-on ve 38% výtěžku.
(CDC13): 8,19 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,21 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H).
Stejným způsobem se získá :
5- nitro-6-methoxy-indan-1-on
7-nitro-6-methoxy-2-tetralon
6- nitro-7-methoxy-2-tetralon
7- nitro-6-methoxy-1-tetralon
Methoxysloučeniny se štěpí známým způsobem pomocí bromovodíku nebo chloridu lithného v dimethylformamidu na substituované hydroxyarornáty.
F) Ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2naftoxy)-propionové
Alkyluje se 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftol podle obecného předpisu, uvedeného v příkladě A) pomocí ethylesteru kyseliny D,L-brompropionové. Po sloupcové chromatografii za použití systému hexan/ethylacetát se získá nitrosloučenina ve 43% výtěžku.
• · · · ··· ·· · · · · * ··· ·· · ► · · · • ···«· · ·· ^HJ-NMR (CDC13): 7,60 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,77 (q, 1H),
4,2 (q, 2H), 2,74 a 1,8 (m, 4H), 1,59 (d, 3H) , 1,25 (tr, 3H).
Stejným způsobem se vyrobí :
ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2naftoxy)-propionové ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2naftoxy)-máselné ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2naftoxy)-máselné ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2naftoxy)-octové ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2naftoxy)-octové ethylester kyseliny 2-(2-nitro-4,5-methylendioxy-fenoxy)propionové ethylester kyseliny 2-(6-nitro-5-indanoxy)-propionové a ethylester kyseliny 2-(4-nitro-5-indanoxy)-propionové ethylester kyseliny 2-(6-nitro-5-indanoxy)-máselné a ethylester kyseliny 2-(4-nitro-5-indanoxy)-máselné ethylester kyseliny 2-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro2-naftoxy)-propionové ethylester kyseliny 2-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro2-naftoxy)-propionové ethylester kyseliny 2-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro2-naftoxy)-propionové ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methano-3nitro-2-naftoxy)-propionové ethylester kyseliny 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoxy)-propionové a ethylester kyseliny 2-(l-keto-6-nitro-5-indanoxy)• · • · • · · · • ·
propionové
G) 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazin3(4H)-on
Ve směsi 10 ml ledové kyseliny octové a 1,25 ml vody se rozpustí ethylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoxy)-propionové a po částech se smísí s 960 mg práškovitého železa. Po zahřátí se reakční směs ochladí, vlije se do vody, vytvořené krystaly se odsají a promyjí se vodou. Potom se znovu rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se promyje solankou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 740 mg produktu, což odpovídá výtěžku 81 % .
[1H]-NMR (CDC13): 9,61 (br, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,51 (s,
1H), 4,61 (q, 1H), 2,68 a 1,75 (m, 4H), 1,56 (d, 3H).
Stejným způsobem se vyrobí :
2- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-l,4-oxazin-3(4H)-on
3- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1-b]-1,4-oxazin-2(1H)-on 3-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1-bl-l,4-oxazin-2(1H)-on
6.7- cyklopenteno-2-methyl-benzoxazin-3-on
6.7- cyklopenteno-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on
5.6- cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
5.6- cyklopenteno-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on
6.7- (methylendioxy)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6.7- (methylendioxy)-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on
6- cyklohexyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
7- (1-morfolinyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on • · • · · ·
6- keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on
7- keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on
8- keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on
2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-methano-naft-[2,3-b]-l,4-oxazin-3-(4H)-on
6-keto-6,7-cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6,6,9,9-tetramethyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-l,4-oxazin-3-(4H)-on
H) 5,6,7,8-tetrahydro-3-amino-naftalen-2-thiol
5,6,7,8-tetrahydro-[2-(N,N-dimethylaminothiokarbamoyl)oxy]-3-nitronaftalen se syntetisuje podle předpisu v Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888 a zde uvedené literatury z 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitronaft-2-olu a N,N-dimethylaminothiokarbamoylchloridu.
[1H]-NMR (CDC13): 7,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,48 a 3,39 (s, 3H), 2,85 a 1,85 (m, 4H).
Následující přesmyk při teplotě 180 °C poskytuje 5,6,7,8-tetrahydro-[2-(N,N-dimethylaminokarbamoyl)thio]-3nitronaftalen. Výtěžek činí 80 % . Z toho se získá po redukci lithiumaluminiumhydridem 5,6,7,8-tetrahydro-3-aminonaftalen-2-thiol, který se použije jako surový produkt.
Stejným způsobem se získá :
6-aminoindan-5-thiol.
···· «· ··
Podle postupu B) se syntetisuje z těchto analogicky :
2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1,4-thiazin-3(4H)-on
2-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1,4-thiazin-3(4H)-on
6.7- cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzothiazin-3-on
6.7- cyklopenteno-2-ethyl-l,4-benzothiazin-3-on
Z korespondujících komerčně dostupných aminothiofenolů se dále touto metodou získá :
6-trifluormethyl-2-methyl-l,4-benzothiazin-3-on 6-trifluormethyl-2-ethyl-l,4-benzothiazin-3-on 6-trifluormethyl-2-propyl-l,4-benzothiazin-3-on
I) 2-nitro-4,5-(pentamethylen)fenol
Roztok 3,2 g (20 mmol) 4,5-(pentamethylen)- fenolu (V, Prelog, L, Ruzicka, 0, Metzler, Helv. Chim. Acta 1947, 30, 1883) ve 40 ml ledové kyseliny octové se smísí s 1,3 g (20 mmol) 100% kyseliny dusičné a míchá se po dobu 1,5 h při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/diethylether se získá 1,83 g produktu, což odpovídá 48 % teorie.
Analogicky se vyrobí
4,5-(hexamethylen)-2-nitrofenol (41 % teorie).
1H-NMR (CDC13): 1,37 (m, 4H), 1,60 - 1,78 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 6,90 (s, IH), 7,84 (s, IH), 10,47 (s, IH).
JI) ethylester kyseliny 2-[2-nitro-4,5-(pentamethylen)fenoxy]-propionové
K roztoku 1,71 g (8,25 mmol) 2-nitro-4,5-(pentamethylen) fenolu a 2,16 g (8,25 mmol) trifenylfosfinu v 55 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,3 ml (8,25 mmol) diethylesteru kyseliny azodikarboxylové a 1,46 ml (12,4 mmol) ethylesteru kyseliny mléčné v 15 ml tetrahydrofuranu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá dalších 1,08 g (4,13 mmol) trifenylfosfinu, 0,65 ml (4,13 mmol) diethylesteru kyseliny azodikarboxylové a 0,73 ml (6,19 mmol) ethylesteru kyseliny mléčné. Po dvou hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové (200 ml) , promyje se vodou 2 x 40 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití systému hexan/ diethylether se získá 2,27 g produktu, což odpovídá 90 % teorie.
(CDC13): 1,25 (t, 3H) , 1, 63 (m, 4H), 1,67 (d, 3H)
1,83 (m, 2H) , 2, 77 (m, 4H), 4,22 (q, 2H)
4,80 (q, IH) , 6, 72 (s, IH), 7,63 (s, IH)
Analogicky se získá :
ethylester kyseliny 2-[4,5-(hexamethylen)-2-nitrofenoxy]• · · · ·
- 32 propionové (86 % teorie),
H-NMR (CDC13): 1,23 (t. 3H) , 1,35
4H) , 1,68 (d, 3H) ,
2H) , 4,82 (q, IH) ,
IH) .
• · · · · · • « · · 1
(m, 4H) , 1,60 - 1,72 (m
2,73 (m, 4H) , 4,21 (qd,
6,71 (s, IH) , 7,64 (s,
J2) 2-methyl-6,7-pentamethylen-1,4-dihydrobenzoxazin-3-on
Suspense 2,20 g (7,2 mmol) ethylesteru kyseliny 2-[2-nitro-4,5-(pentamethylen)fenoxy]-propionové, 5,94 g (90,9 mmol) zinku a 1,8 g chloridu amonného ve 400 ml směsi THF-ethanol-voda (1:3:2) se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka přefiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/diethylether se získá 1,53 g produktu, což odpovídá 93 % teorie.
T.t. = 215 °C .
Analogicky se získá :
6,7-hexamethylen-2-methyl-l,4-dihydrobenzoxazin-3-on (73 % teorie). T.t. = 194-195 °C.
J3) 6-(propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3(4H)-on
13,3 g chloridu hlinitého se po kapkách smísí se
2,2 g dimethylformamidu, přidá se 1,63 g 2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu a potom opatrně jeden ekvivalent propionylchloridu, načež se reakční směs míchá při teplotě 70 °C . Po 3 se směs vlije do ledové vody, okyselí se, • · • · · · vytvořené krystaly se promyjí vodou, vyjmou se do ethylesteru kyseliny octové a tato fáze se znovu promyje vodou. Po vysušení a zahuštění se získá produkt v 89% výtěžku.
[1H]-NMR (DMSO): 10,8 (br, 1H), 7,65 (dd), 7,54 (d), 7,10 (d, 1H), 4,82 (q, 1H), 3,0 (q, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,12 (tr, 3H).
Stejným způsobem se vyrobí :
6-(styrylkarboxy)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on
6-(3-karboxy-propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on 6-(4-ethoxykarbonyl-butyryl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)on a
6-(2-chloracetyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on .
K) 6-(1-hydroxyprop-l-yl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on
6-(propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on (1,1 g) se míchá s polovinou ekvivalentu natriumborhydridu ve 30 ml směsi ethylalkoholu a tetrahydrofuranu 1:1 po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto produkt v 95% výtěžku.
Pro reakci na thion a amidin se obvyklým způsobem chrání karbinol jako silylether, který se u konečného produktu odštěpí .
L) 6-brom-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H) -on e · • ·
V 56 ml ledové kyseliny octové se předchladí 6 g 2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu při teplotě 0 °C a po kapkách se smísí s 1,9 ml bromu v 19 ml ledové kyseliny octové, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 8 hodin. Směs se potom vlije do vody, vytvořené krystaly se odsají a promyjí se vodou. Získá se takto 9,3 g surového produktu, který se překrystalisuje ze směsi ethylalkoholu a vody. Jako vedlejší produkt se získá
7-brom-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on. Alternativně je možno popsaným způsobem nechat reagovat také 4-brom-2-aminofenol.
M) 6-(2-thienyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on
315 mg 6-brom-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu ve 4 ml dimethylformamidu se smísí s 0,2 g kyseliny 2-thiofenboronové a 150 mg tetrakis-trifenylfosfin-palladia (0) a 340 mg hydrogenuhličitanů sodného (rozpuštěných ve 4 ml vody) a míchá se po nějakou dobu při teplotě 100 °C . Produkt se zředí ethylesterem kyseliny octové, třikrát se extrahuje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 33 % čistého produktu.
Stejným způsobem se získá :
6-(3-thienyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on a
6-(3-pyridyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on z 3-pyridyldiethylboranu a • · • · · · ·
6-(styryl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on z trans-styrolboronové kyseliny.
N) 3-[2-methyl-3-keto-l,4-benzoxazin-6-yl]-akrylamíd
726 mg 6-brom-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu v 1,5 ml triethylaminu se míchá s 0,267 g akrylamidu a 8 mg palladium-II-acetátu a 46 mg tri-ortho-toluyl-fosfinu po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C . Získaný produkt se vyjme do methylalkoholu a čistí se pomocí sloupcové chromatografie za použití systému ethylalkohol/ethylacetát, přičemž se dosáhne výtěžku 36 % .
[1H]-NMR (DMSO): 10,7 (br, 1H), 7,4 - 7 (br, NH), 7,32 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,95 (d,
1H), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,7 (q, 1H), 1,47 (d, 7).
Stejným způsobem se vyrobí :
3-[2-methyl-3-keto-1,4-benzoxazin-7-yl]-akrylamid a 3-[2-methyl-3-keto-1,4-benzoxazin-6-yl]-akrylnitrii
P) Z 6-(propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu se získá s O-methylhydroxylamin-hydrochloridem
2-methyl-6-([1-methoxyimino]-prop-l-yl)-l,4-benzoxazin-3-on.
Q) Z 6-(propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu se syntetisuje s tolylsulfonylchloridem v pyridinu tosylát «· ·« · · ·«»· · · · · • · 9 · · · · ···« ··· ·· 9 ···· • ····· · ··· * · · • · · · · · ···· ···» · · ·· ·9 ·· · · karbinolu, nechá se reagovat s azidem sodným v dimethylsulf oxidu a redukuje se chloridem cínatým na 2-methyl-6-(1-aminoprop-l-yl)-1,4-benzoxazin-3-on.
R) Z 6-(propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu se dá získat s methylmagnesiumbromidem získat v dobrém výtěžku
2- methyl-6-(1-methyl-1-hydroxy-prop-l-yl)-1,4-benzoxazin3- on, který se etherifikuje s terč.-butyl-dimethylsilylchloridem.
S) 6-feny1-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion
1,62 g 6-fenyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-onu se zahřívá s 0,5 g sirníku fosforečného v 6 ml pyridinu p.a.. Produkt se zředí vodou, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje solanklu a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Surový produkt odpovídá 100% výtěžku. Čistý produkt se získá po sloupcové chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát.
Stejným způsobem se získá :
6-chlor-7-nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
8-chlor-6-nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-benzyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
5- nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6- nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
7- nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-nitro-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6- brom-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion
7- nitro-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-kyano-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-trifluormethyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
9-H-fluoreno-[2,3-b]-2-methyl-l,4-oxazin-3-thion lH-naft[2,1-b]-3-methyl-l,4-benzoxazin-2-thion
ΙΗ-naft[2,1-b]- 3-ethyl-1,4-benzoxazin-2-thion
4H-naft[2,3-b]-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
4H-naft[2,3-b]-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion
4H-naft[2,3-b]-1,4-benzoxazin-3-thion
4H-naft[2,3-b]-2-propyl-1,4-oxazin-3-thion
4H-naft[1,2-b]-2-methyl-l,4-oxazin-3-thion
4H-naft[1,2-b]- 2-ethyl-1,4-oxazin-3-thion
6-(imidazol-1-yl)-7-nitro-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6.7- cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6.7- cyklopenteno-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion
5.6- cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
5.6- cyklopenteno-2-ethyl-l,4-benzoxaz)n-3-thion
6.7- (methylendioxy)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6.7- (methylendioxy)-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6- cyklohexyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
7- (1-morfolinyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
2-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)thion
2- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)thion
3- methyl-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,l-b]-l,4-oxazin-2(1H)thion
3-ethyl-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,1-b]-1,4-oxazin-2(1H)thion
2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1,4-thiazin-3(4H)thion
2-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1,4-thiazin-3(4H)thion
9 4994
4
4 9 4 4 4 9 4 9 4 4 4 · 9 4 4 9 0*0 • 9 · · · · 4 4 4 9 4 9 <«
6.7- cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzothiazin-3-thion
6.7- cyklopenteno-2-ethyl-l,4-benzothiazin-3-thion
6-trifluormethyl-2-methyl-1,4-benzothiazin-3-thion
6-trifluormethyl-2-ethyl-l,4-benzothiazin-3-thion
6-trifluormethyl-2-propyl-1,4-benzothiazin-3-thion
6- keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-l,4-oxazin-3(4H)-thion
7- keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-l,4-oxazin-3(4H)-thion
8- keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-l,4-oxazin-3(4H)-thion
2- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-methano-naft-l,4-oxazin-3(4H)-thion
6-keto-6,7-cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6,6,9,9-tetramethyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-l,4oxazin-3-(4H)-thion
3- [2-methyl-3-thio-1,4-benzoxazin-6-yl]-akrylamid
3-[2-methyl-3-thio-l,4-benzoxazin-6-yl]-akrylonitrii
6-(2-thienyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion
6-(3-thienyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion
6-(3-pyridyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion
6-(styryl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion
6-(propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion
6-(styrylkarboxy)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 6-(3-karboxy-propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 6-(4-ethoxykarbonyl-butyryl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3(4H)-thion
6-(2-chloracetyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-thion ·· ·· * · • 1 0tt · e ·
9 * 0
Sl) 2-methyl-6,7-pentamethylen-1,4-dihydrobenzoxazin-3thion
Roztok 0,41 g (1,8 mmol) 2-methyl-6,7-pentamethylen-1,4-dihydrobenzoxazin-3-onu ve 40 ml dimethyletheru se smísí s 0,78 g (1,9 mmol) Lawessonova reagens a po pětihodinovém míchání při teplotě místnosti se vsázka ve vakuu zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití systému hexan/diethylether se získá 0,27 g produktu (63 % teorie).
1H-NMR (CDC13): 1,52 - 1,70 (m, 4H), 1,61 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,71 (m, 4H), 4,98 (q, IH), 6,61 (s, IH), 6,72 (s, IH), 9,83 (br.s, IH).
Analogicky se získá :
6,7-hexamethylen-2-methyl-l,4-dihydrobenzoxazin-3-thion ve výtěžku (83 % teorie)
(CDC13): 1,37 (m, 4H), 1,55 - 1,73 (m, 4H), 1,63 (d,
3H) , 2,69 (ΐ, 4H), 4,98 (q, IH), 6, 60 (s,
IH) , 6,75 (s, IH), 9,64 (br.s, IH).
T) 6-amino-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion g 6-nitro-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thionu se rozpustí v 7,6 ml ledové kyseliny octové a 1 ml vody a smísí se s 950 mg práškovitého železa. Po jedné hodině při teplotě místnosti se směs vlije do vody, vytvořené krystaly se odsají, znovu se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a roztok se promyje solankou do neutrální reakce. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po sloupcové chromatografii za použití • · * · · · • · · · ·· · ···· • · · · · · ···· _ 40 - · ··* ·· · ··· ·· · w · ········· • ··· · · ·· ·« · · · · systému exan/ethylacetát se získá 811 mg produktu.
Stejným způsobem se vyrobí :
5-amino-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion
5- amino-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6- amino-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
7- amino-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion.
U) N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-fenylkarboximiddamid hydrojodid
Ke 150 mg 6-amino-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion ve 3 ml isopropanolu se přidá 201 mg S-methylthio-benzamid hydrojodidu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Získaný surový produkt se může zahustit a použít pro následné reakce.
Stejným způsobem se vyrobí (částečně jako hydrochloridy) :
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-4-methylfenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-4-methyl-fenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-4-methyl-fenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-4-methyl-fenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-fenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-fenylkarboximid• · t >
• · · · • · · amid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-fenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-2,4-dichlorfenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-2,4-dichlorfenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl] - 2,4-dichlorfenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]- 2,4-dichlorfenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-(2-thienyl)karboximidamid
N-((2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-(2-thienyl)karboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-(2-thienyl)karboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-(2-thienyl)karboximidamid
V) 2-ethyl-6-(1-pyrrolo)-1,4-benzoxazin-3-thion
Ke 100 mg 6-amino-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion v 1 ml kyseliny octové se přidá jeden ekvivalent 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vlije do roztoku uhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 77 mg produktu, který se používá dále.
• · • · • · · · • ·
V) Ν-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thio-6-yl]-fenylmočovina
Ke 150 mg 6-amino-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thionu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá nepatrný přebytek fenylisokyanátu a míchá se při teplotě ledové lázně po dobu 4 hodin. Získaný surový produkt se může zahustit a použít pro následné reakce.
Stejným způsobem se za použití isokyanátů, popřípadě isothiokyanátů, vyrobí :
N-[6-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylthiomočovina N-[6-(2-methyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylmočovina N-[6-(2-methyl-3-thio-1,4-benzoxazinyl)-N-fenylthiomočovina N-[6-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-cyklohexylmočovina N-[6-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4-chlorfenylmočovina
N-[6-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-2-chlorfenylmočovina
N-[7-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylthiomočovina N-[7-(2-methyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylmočovina N-[7-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylmočovina N-[7-(2-methyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylthiomočovina N-[7-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-cyklohexylmočovina N-[7-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4-chlorfenylmočovina
N-[7-(2-ethyl-3-thio-l,4-benzoxazinyl)-N-2-chlorfenylmočovina • · · · · · • · · · · • · · · « · · • ř · · ···· ·· ··
Příklad 1
6-fenyl-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin
1,7 g 6-fenyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thionu se míchá v 10 ml nasyceného roztoku amoniaku v methylalkoholu (komerčně dostupný) a po 2 dnech při teplotě místnosti s po zahuštění získá 100 % surového produktu. Produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití systému hexan/ ethylacetát a získá se v 59% výtěžku.
[1H]-NMR (DMSO): 7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,7 (br, NH),
4,71 (q, 1H), 1,32 (d, 3H).
Stejným způsobem se vyrobí :
6-chlor-7-nitro-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 7,53 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,82 (q, 1H), 1,33 (d, 3H).
6-methylthio-7-nitro-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin 6-methoxy-7-nitro-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin 6-(imidazol-l-yl)-7-nitro-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
8-chlor-6-nitro-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 7,4 (br, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 5,02 (q, 1H), 1,38 (d, 3H).
6-benzyl-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
5- nitro-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6- nitro-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin • · • ·
7-nitro-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6- nitro-2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazin
7- nitro-2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6-kyano-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6-trifluormethyl-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin
9-H-fluoreno-[2,3-b]-3-amino-2-methyl-l,4-oxazin
ΙΗ-naft[2,1-b]methyl-3-amino-1,4-oxazin
ΙΗ-naft[2,1-b]ethyl-3-amino-1,4-oxazin
4H-naft[2,3-b]-2-methyl-3-amino-l,4-oxazin
4H-naft[2,3-b]-2-ethyl-3-amino-1,4-oxazin
4H-naft[2,3-b]- 3-amino-1,4-oxazin
4H-naft[2,3-b]-2-n-propyl-3-amino-1,4-oxazin
4H-nafΐ[1,2-b]-2-methyl-3-amino-1,4-oxazin
4H-naft[1,2-b]-2-ethyl-3-amino-l,4-oxazin
6.7- cyklopenteno-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin
I^Hl-NMR (DMSO): 6,71 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,5 (br, NH),
4,59 (q, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,95 (pentett, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,25 (d, 3H),
6.7- cyklopenteno-2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 6,85 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,34 (dd, 1H),
2,8 (m, 4H), 2,05 (pentett, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,05 (tr, 3H),
5.6- cyklopenteno-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
5.6- cyklopenteno-2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6.7- (methylendioxy)-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 6,5 (br, NH), 6,5 (2 x s, 2H), 5,87 (s,
2H), 4,55 (q, 1H), 1,25 (d, 3H), • ····· · ·· • ·*· ·· ·· «· ·· · ·
6,7-(methylendioxy)-2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6- cyklohexyl-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin ^HJ-NMR (DMSO): 6,6 (br, NH) , 6,7 (m, 3H) , 4,41 (q, IH) ,
2,85 (m, IH), 1,8 - 1,1 (m, 12H), 0,92 (tr, 3H) ,
7- (1-morfolinyl)-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin
2-ethyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft [2,3-b]-1,4-oxazin
2- methyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oxazin [1H]-NMR (CDC13): 6,75 (s, IH), 6,56 (s, IH), 4,59 (q, IH), 2,7 a 1,8 (m, 4H), 1,50 (d, 3H),
3- methyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,1-b]-1,4-oxazin 3-ethyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,1-b]-1,4-oxazin
6- keto-3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oxazin
7- keto-3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafΐ-1,4-oxazin
8- keto-3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oxazin
2- methyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-methano-naft-1,4oxazin
3- amino-6-keto-6,7-cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin
6,6,9,9-tetramethyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-amino-2-methyl[2,3-b]-naft-1,4-oxazin
2-methyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-thiazin 2-ethyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-thiazin
3-amino-2-methyl-6,7-pentamethylen-1,4-(2H)benzoxazin
0,23 g (0,93 mmol) (2R)-2-methyl-6,7-pentamethylen-1,4-dihydrobenzoxazin-3-thionu se rozpustí ve 20 ml methanolického roztoku amoniaku, po 5 hodinách se vsázka • · • · • · « » zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromátografie na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny ··*· · · · **·· • · · ·· « ···« • «··«· » · » « · · · »··· · · · · ·· «« «· octové jako elučního činidla, duktu (95 % teorie).
1H-NMR (CDC13) : 1,48 (d, 3H) , 2H), 2,71 (m, 1H), 6,78 (s,
Analogicky se získá :
přičemž se získá 0,20 g pro1,53 - 1,71 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 4,57 (q, 1H), 6,62 (s, 1H) .
3-amino-6,7-hexamethylen-2-methyl-1,4-(2H)benzoxazin ve výtěžku 57 % teorie
H-NMR (CDC13): 1,35 (m, 4H), 1,47 (d, 3H) , 1,63 (m, 4H)
2,66 (t, 4H), 4,58 (q, 1H) , 6,60 (s, 1H)
6,77 (s, 1H),
6,7-cyklopenteno-2-methyl-3-amino-1,4-benzothi azin [1H]-NMR (DMSO): 6,6 (br, NH), 7,01 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,45 (q, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,0 (m, 2H),
1,13 (d, 3H),
6,7-cyklopenteno-2-ethyl-3-amino-l,4-benzothiazín 6-trifluormethyl-2-methyl-3-amino-l,4-benzothiazin 6-trifluormethyl-2-ethyl-3-amino-1,4-benzothiazin 6-trifluormethyl-2-propyl-3-amino-1,4-benzothiazin N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-(2-thienyl)karboximidamid ['ÍH]-NMR (DMSO): 6,6 (br, NH) , 7,72 (m) , 7,61 (d) , 7,10 • · • · « · (dd), 6,8 (d), 6,42 (d), 6,32 (m, 1H),
4,63 (q, 1H), 1,31 (d, 3H),
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-(2-thienyl)karboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-(2-thienyl)karboximidamid
N- [(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-(2-thienyl)karboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-4-methylfenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-4-methyl-fenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-4-methylfenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-4-methyl-fenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-fenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-fenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-fenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-fenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-2,4-dichiorfenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-2,4-dichiorfenylkarboximidamid
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]- 2,4-dichiorfenylkarboximidamid
N-[(2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-2,4-dichiorfenylkarboximidamid Hydrochlorid
- 48 • · ·· · ···· • · · · · · ··· · · · • ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· [^HJ-NMR (DMSO): 9,5 (breit), 7,97 (m, 2H), 7,74 (dd, IH), 7,40 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,20 (dd, IH), 5,23 (q, IH), 1,8 (m , 2H), 1,05 (tr, 3H),
N-[6-(2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina N-[6-(2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylthio-močovina [1H]-NMR (DMSO): 9,6 (br, NH), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H),
7,1 (dd, IH), 6,7 - 6,9 (m, ca. 5H), 4,45 (dd, IH), 1,6 (m, 2H), 0,93 (tr, 3H),
N-[6-(2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina N-[6-(2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylthiomočovina
N-[6-(2-ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-cyklohexylmočovina
N-[6-(2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4chlorfenyl-močovina
N-[6-(2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-2-chlorfenylmočovina
N-[7-(2-ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina N-[7-(2-ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenylthio-močovina
N-[7-(2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina N-[7-(2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazinyl)-N-fenylthiomočovina
N-[7-(2-ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-cyklohexy1močovina
N- [7-(2-ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4chlorfenyl-močovina
N-[7-(2-ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-2-chforfenylmočovina ···· ·· · ···· • · · · * · · · · · • ····· · ··· ·· · • · ···· ···· ···· ·· · · · · ·· ··
2-methyl-3-amino-6-(2-thienyl)-1,4-benzoxazin [1H]-NMR (CDC13): 7,3 - 7,0 (m, 6H) , 4,55 (q, IH) , 1,52 (d, 3H) .
2- methyl-3-amino-6-(3-thienyl)-1,4-benzoxazin
3- [2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin-6-yl]-akrylamid
3-[2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin-6-yl]-akrylnitril 2-methyl-3-amino-6-(3-pyrido)-1,4-benzoxazin 2-methyl-3-amino-6-(1-pyrrolo)-1,4-benzoxazin
6-(propionyl)-3-amino-2-m ethyl -1,4-benzoxazin
[l-Hl-NMR (DMSO): 6,8 (br, NH) , 7,5 (d, IH), 7,46 (d, IH),
6,88 (d, IH) , 4,77 (q, IH), 2,95 (tr, 2H)
1,33 (d, 3H) , 1,11 (tr, 3H),
6-(styrylkarboxy)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-(3-karboxy-propionyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin 6-(4-ethoxykarbonyl-butyryl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin 6-(2-chloracetyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
2-methyl-3-amino-6-(1-hydroxyprop-l-yl)-1,4-benzoxazin [1H]-NMR (CDC13) : 7,0 (d) , 6,91 (dd) , 6,82 (d, IH) , 4,60 (q, IH), 4,52 (tr, IH), 1,8 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 0,9 (tr, 3H),
2-methyl-3-amino-6-([1-methoxyimino]-prop-l-yl)-1,4benzoxazin
2-methyl-3-amino-6-(1-aminoprop-l-yl)-1,4-benzoxazín
2-methyl-3-amino-6-(1-methyl-1-hydroxy-prop-l-yl)-1,4benzoxazin.
• 9
9
9 9 9
9
9 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9 9 • · · · · • 9 9 9
Výchozí sloučeniny (2)
4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyd-ethylenacetal g 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu se v toluenu smísí s 1,1 ekvivalentem ethylenglykolu a 370 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 4 hodin na odlučovači vody. Směs se potom vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje solankou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 23,6 g surového produktu, který je vhodný pro další reakce.
Ethylester kyseliny 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy) -propionové g 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyd-ethylenacetalu se rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu a k tomuto roztoku se přidá 20,6 g uhličitanu draselného, jakož i 1,1 ekvivalentu ethylesteru kyseliny D,L-2-brompropionové ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 °C . Reakční směs se míchá po dobu 14 hodin, vlije se do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 42 g produktu, který se překrystalisuje, přičemž výtěžek je kvantitativní.
Analogicky se vyrobí :
ethylester kyseliny 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy)• · • · · ·
• · máselné ethylester kyseliny 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy)-pentanové
6-formyl-2-methyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on
Ke 34 g ethylesteru kyseliny 2-(4-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy)-propionové ve 360 ml ledové kyseliny octové s 80 ml vody za chlazení na ledové lázni přidá po částech 28,8 g práškovitého železa. Reakční směs se zahřeje, načež se p 2 hodinách vlije do 11 vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje solankou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 20,3 g hnědavé pevné látky.
[1H]-NMR (CDC13): (9,9, IH aldehyd), 9,36 (br, IH) , 7,57 (dd, IH), 7,42 (d, IH), 7,11 (d, IH), 4,80 (q, IH), 1,64 (d, 3H).
Stejným způsobem se vyrobí :
6-formyl-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on a
6-formyl-2-propyl-1,4-benzoxazin-3-on.
2-methyl-3-oxo-6-(2-nitro-ethenyl)-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazin g (52,31 mmol) [2-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-6-yl]karbaldehydu se ve 37 ml ledové kyseliny octové zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 10 ml nitro- 52 • · · methanu a 3,71 g octanu amonného po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom vlije do vody a vysrážený produkt se odsaje, promyje se vodou do neutrální reakce a po usušení se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni (výtěžek 93 %) .
2-methyl-3-oxo-6-(2-amino-ethyl)-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazin g (8,5 mmol) 2-methyl-3-oxo-6-(2-nitro-ethenyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu se smísí s 80 ml kyseliny octové a 1,6 ml koncentrované kyseliny sírové a po přídavku 200 mg oxidu platičitého se v autoklávu redukuje. Katalysátor se potom odsaje a vsázka se za vakua odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému isopropylalkohol/amoniak, přičemž se získá 923,5 mg (52,4 %) požadované sloučeniny.
6-((thien-2-yl)-methylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3 - on
Ve 4 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu se rozpustí 193 mg 6-formyl-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-onu a smísí se se 113 mg 2-(aminomethyl)-thiofenu, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 0,6 ekvivalentu borohydridu draselného. Po třech hodinách při teplotě místnosti se směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se se promyje solankou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 248 mg (86 %) surového produktu, který je opatřen ochrannou skupinou.
[1H]-NMR (CDC13): 9,4 (br, 1H), 6,8 - 7,3 (6H), 4,64 (q,
1H), 4,0 (s, 2H), 3,73 (s, 2H) , 1,59 (d, 3H) .
Stejným způsobem se vyrobí :
6-((thien-3-yl)-methylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-(benzylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-methoxybenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((3-chlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((2-chlor-6-fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on
6-((4-chlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((3,4-dichlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((2-chlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((2,4-dichlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((2,3-dimethylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((3-fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((indan-l-yl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((indan-2-yl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((cyklohexylmethyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)aminomethyl)-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on
6-((difenylmethyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((3-methoxybenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on • ····· « «·· * ♦ · • · · · · · · ♦ · · ···· · · ·· · · · · ··
6-((3-nitrobenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((4-nitrobenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((4-sulfamoylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((4-methylsulfonylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on
6-((4-fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((4-dimethylaminobenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on
6-((3,4-methylendioxybenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on
6-((2-fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((4-methylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-((4-pyridyl)-methylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((3-pyridyl)-methylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((2-furyl)-methylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((naft-l-yl)-methylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on
6-((3-trifluormethylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on
6-((thien-2-yl)-methylaminomethyl)-2-ethyl-l,4-benzoxazin3 - on
6-(benzylaminomethyl)-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((thien-2-yl)-methylaminomethyl)-2-propyl-l,4-benzoxazin3-on
6-(benzylaminomethyl)-2-propyl-l,4-benzoxazin-3-on
Odpovídajícím způsobem se získá :
Ze 6-(propionyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu :
6-(1-(benzylamino)-prop-l-yl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on 6-(1-((thien-2-yl)-methylamino)-prop-l-yl)-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on
Ze 6-(2-ketoprop-l-yl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu :
6-(2-(benzylamino)-prop-l-yl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
Ze 6-oxo-6,7-cyklopenteno-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-onu (DE 197 40 386.7) se získá
6-(benzylamino)-6,7-cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on a
6-(3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklopenteno-2-methyl-l,4benzoxazin-3-on a analogicky se zísá keton 6-oxo-6,7-cyklohexeno-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-onu :
6-(benzylamino)-6,7-cyklohexeno-2-methyl-l,4-benzoxazin3-on a
6-(3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-2-methyl-l,4berizoxazin-3-on analogicky vzniká z ketonu 7-oxo-6,7-cyklohexeno-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on, který byl byroben jako 6-oxo-6,7-cyklohexeno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on z 6-methoxy-2-tetralonu, 7-(3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-2-methyl-1,4benzoxazin-3-on
2-methyl-3-oxo-6 -[2-(3-chlorbenzylamino)-ethyl]- 3,4• · • ·
• * « dihydro-2H-l,4-benzoxazin
915 mg (4,437 mmol) 2-methyl-3-oxo-6-(2-amino-ethyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu se rozpustí v 16 ml směsi methylalkoholu a tetrahydrofuranu (4 : 1). Po přídavku 623,7 mg (4,437 mmol) 3-chlorbenzaldehydu se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se po částech přidá 91,1 mg (2,408 mmol) natriumborhydridu a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do 50 ml vody, po trojnásobné extrakci ethylesterem kyseliny octové se spojené organické extrakty promyjí solanlou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/methylalkohol a produkt se získá ve výtěžku 584 mg (39,8 %).
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
Produkt se získá reakcí 6-((thien-2-yl)-methylaminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-onu (245 mg) v 5 ml dichlormethanu za přídavku 0,177 ml triethylaminu a 223 mg terč.-butyldikarbonátu. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se reakce ukončí, reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou a organická fáze se vysuší a zahustí. Po sloupcové chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát se získá 211 mg produktu.
[I-HJ-NMR (CDCI3) : 8 (br, IH) , 7,24 (dd, IH) , 6,95 (m, 2H) , 6,88 (br, 2H), 6,7 (br, IH), 4,62 (q,
IH), 4,44 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,55 (m, • 9 * · * · · « « · » k · « 9 » < 999 9 9 9 * · · t
O * ♦ «
9H plus 3H).
Stejným způsobem se získá :
6-((thien-3-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-(benzyl-((terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl1,4-benzoxazin-3-on
6-((4-methoxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6-((3-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)- 2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((2-chlor-6-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6-((3,4-dichlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((2-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6-((2,4-dichlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((2,3-dimethylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((3-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((indan-l-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6-((indan-2-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((cyklohexylmethyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)58 ···· ·· » ·*»· ··· · · · ···· • ···»· · ··· ·· · • · · · · · ···· ···· ·· t · · · · · 4 · aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((difenylmethyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6-((3-methoxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)- 2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((3-nitrobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-nitrobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-sulfamoylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-methylsulfonylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-dimethylaminobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((3,4-methylendioxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((2-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)- 2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((4-methylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6-((4-pyridyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((3-pyridyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((2-furyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-on
6-((naft-l-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((3-trifluormethylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on • · • »
• « « · v · • · · · · · • · · * · · * • · ♦ · • · w ·
6-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)- 6,7-cyklopenteno2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7cyklohexeno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-(3-chlorbenzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)- 6,7-cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6- (3-chlorbenzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)- 6,7-cyklohexeno-2-methyl-l ,4-benzoxazin-3-on
7- (3-chlorbenzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno- 2-methyl-l ,4-benzoxazin-3-on
6-(2-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-l-yl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-(1-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-l-yl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-(1-((thien-2-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)prop-l-yl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-on
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-propyl-l,4-benzoxazin-3-on
2-methyl-3-oxo-6-[2-(3-chlorbenzyl-terč.-butyloxykarbonylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
550 mg (1,623 mmol) 2-methyl-3-oxo-6-[2-(3-chlor-
* · benzylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu v 10 ml absolutního dichlormethanu se smísí se 425,2 mg di-terc.butyldikarbonátu a 243,3 mg triethylaminu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se vsázka zředí dichlormethanem a potom se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. po vysušení organické fáze se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan. Výtěžek činí 742,6 mg (> 100 %).
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
Ke 200 mg 6-((thien-2-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-onu v 15 ml dimethoxyethanu se přidá při teplotě místnosti 243 mg Lavessonova reagens a míchá se po dobu 4 hodin. Po zahuštění a sloupcové chromatografií za použití systému hexan/ ethylacetát se získá 151 mg produktu.
[1H]-NMR (CDC13): 9,4 (br, 1H) , 6,7 - 7,3 (6H) , 5,01 (q,
1H), 4,5 (s br, 2H), 4,35 (s br, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,6 (d, 3H).
MS: 404 m/e (M+).
Stejným způsobem se vyrobí :
6-((thien-3-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl1,4-benzoxazin-3-thion
6-((4-methoxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)- 61
2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((3-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((2-chlor-6-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion 6-((4-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((3,4-dichlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((2-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((2,4-dichlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion 6-((2,3 -dimethylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((3-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((indan-l-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-thion
6-((indan-2-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-thion
6-((cyklohexylmethyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion 6-((difenylmethyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((3-methoxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((3-nitrobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((4-nitrobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-thion • · · • · · • · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · ·
6-((4-sulfamoylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((4-methylsulfonylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((4-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((4-dimethylaminobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion 6-((3,4-methylendioxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion 6-((2-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((4-methylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((4-pyridyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((3-pyridyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((2-furyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((naft-l-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((3-trifluormethylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)- 6,7-cyklopenteno2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7cyklopenteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7cyklohexeno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-(3-chlorbenzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklo« · • · · · • · • · · · penteno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6- (3-chlorbenzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion
7- (3-chlorbenzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-(2-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-l-yl)-2methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-(1-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-l-yl)-2methyl-1,4-benzoxazin-3-thion
6-(1-((thien-2-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)prop-l-yl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-ethyl-l,4-benzoxazin-3-thion
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-propyl-l,4-benzoxazin-3-thion
2-methyl-6-[2-(3-chlorbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)ethyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-thion
730,6 mg (1,696 mmol) 2-methyl-3-oxo-6-[2-(3-chlorbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu se v 8 ml pyridinu smisi se 201,1 mg (0,607 mmol) sirníku fosforečného a zahřívá se po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan. Výtěžek činí 439,3 mg (58 %).
Příklad 2
6-((thien-2-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin • · • · • ·
148 mg 6-((thien-2-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-l,4-benzoxazin-3-thionu v 70 ml nasyceného roztoku amoniaku v methylalkoholu (komerčně dostupný) se míchá po dobu jednoho dne při teplotě místnosti, přičemž se po zahuštění získá surový produkt. Tento produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití ethylesteru kyseliny octové a dosáhne se 88% výtěžku.
[1H]-NMR (DMSO): 7,42 (dd, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 6,7 (m, 3H) , 4,64 (q, 1H), 4,45 (s br, 2H), 4,23 (s br, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,28 (d, 3H).
MS: 387 m/e (M+).
Stejným způsobem se vyrobí :
6-((thien-3-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4.benzoxazin
6-(benzyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3-amino-2methyl-l,4-benzoxazin [1H]-NMR (MeOH): 7,07 - 7,23 (m, 5H), 6,75 (1H), 6,64 (2H), 4,61 (q, 1H), 4,3 (s br, 2H), 4,2 (s br, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (d, 3H).
6-((4-methoxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin [1H]-NMR (CDC13) : 7,2 (m, 2H) , 6,9 - 6,75 (m, 4H) , 4,62 (q, 1H), 4,2 - 4,4 (m br, 4H), 3,80 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,49 (d, 3H).
• · · · · · · • ····· · ··· ·· · ···· · · ·· ·· · · ··
MS: 411 m/e (M+),
6-((3-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((2-chlor-6-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((4-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-1,4-benzoxazin
6-((4-methylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((4-pyridyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((3-pyridyll-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((2-furyl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-1,4-benzoxazin
6-((naft-l-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((3-trifluormethylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((3,4-dichlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((2-chlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-1,4-benzoxazin
6-((2,4-dichlorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((2,3-dimethylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((3-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((indan-l-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((indan-2-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)- 3- 66 • 44 · · • · 4 · · • 4 4 4 *4 4 • 4
•44 44 4· amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((cyklohexylmethyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin 6-((difenylmethy1)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)- 3amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((3-methoxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((3-nitrobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((4-nitrobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((4-sulfamoylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((4-methylsulfonylbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((4-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-1,4-benzoxazin
6-((4-dimethylaminobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((3,4-methylendioxybenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((2-fluorbenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
Ze 6-((4-nitrobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -2-methyl-l , 4-benzoxazin-3-thionu po redukci
6-((4-aminobenzyl)(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)-3amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)- 6,7-cyklopenteno• · · ·
6Ί
3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 7,1 - 7,33 (m, 4H), 6,4 - 6,7 (m, 3H), 4,6 (q, IH), 4,45 (s br, 2H), 4,0 (s br, IH), 2,7 (m, 2H) , 2,3 (m, IH) , 1,8 (m, IH) ,
1,33 (s, 9H), 1,24 (d, 3H),
6-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin [1H]-NMR (MeOH): 7,05 - 7,21 (m, 5H), 6,6 (s, IH), 6,42 (d, IH), 4,55 (q, IH), 4,5 (s br, 4H), 2,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,27 (m, 12H) ,
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7cyklopenteno-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7cyklohexeno-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-(3-chlorbenzyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6- (3-chlorbenzyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
7- (3-chlorbenzyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-(2-(benzyl-(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-l-yl)-3amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-(1-(benzyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-l-yl)-3- 68 amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
NMR (DMSO): 6,6 - 7,2 (m, 10H) , , 5,0 (m, 1H), 4,63 (q,
1H), 4,05 - 4 ,3 (m br, 2H), 1,8 (dq br,
2H), 1,39 (s, 9H) , 1,25 (d, 3H), 0,81 (tr
3H) ,
6-(1-((thien-2-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl)amino)prop-l-yl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl) -3-amino-2-ethyl-l,4-benzoxazin
6-((thien-2-yl)-methyl-(terč.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)3-amino-2-propyl-l,4-benzoxazin
2-methyl-3-amino-6-[2-(3-chlorbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino) -ethyl]-2H-1,4-benzoxazin
430 mg (0,962 mmol) 2-methyl-6-[2-(3-chlorbenzylterc .-butyloxykarbonylamino)-ethyl] -3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-thionu se smísí s 10 ml roztoku amoniaku v methylalkoholu (7n) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/ isopropylalkohol. Výtěžek činí 218 mg (52,9 %) .
Příklad3
6-((thien-2-yl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid • · • · * · mg 6-((thien-2-yl)-methyl(terč.-butyloxykarbonyl) aminomethyl) - 3 -amino- 2-methyl-l , 4- benzoxazinu se ve 2 ml dioxanu míchá s 0,6 ml 4 n kyseliny chlorovodíkové. Po 12 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, vytvořené krystaly se odsají, promyjí se malým množstvím ethylesteru kyseliny octové a ve vakuu se usuší. Získá se takto 20,4 mg produktu, což odpovídá výtěžku 79 %.
[1H]-NMR (DMSO): 9,8 (breit), 7,63 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H),
7.37 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,11 (m, 2H),
5.37 (q, 1H), 4,4 (br, 2H), 4,13 (br, 2H), 1,51 (d, 3H).
Stejným způsobem se vyrobí :
6-((thien-3-yl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-(benzylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-methoxybenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,65 (breit), 7,51 (m, 2H), 7,49 (d, 1H),
7.34 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,0 (m, 2H),
5.35 (q, 1H), 4,1 (br, 4H), 3,8 (s, 3H), 1,51 (d, 3H),
6-((3-chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2-chlor-6-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methy11,4-benzoxazin dihydrochlorid • · · · • · • 0 · · · · • · · 0 · · · ···· • · · ·· · ·«·· • ····· · · · · r · · • · ···· ···· •··· ·· ·· «« ·· *·
6-((4-chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-methylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-pyridyl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,6 (breit), 8,83 (br, 2H), 8,05 (br, 2H), 7,1 - 7,55 (m, 3H), 5,40 (q, IH), 4,39 (s br, 2H), 4,2 (s br, 2H), 1,51 (d, 3H),
6-((3-pyridyl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2-furyl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((naft-l-yl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-trifluormethylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((3,4-dichlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2-chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2,4-dichlorbenzyl)aminomethyl)- 3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2,3-dimethylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((indan-l-yl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((indan-2-yl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((cyklohexylmethyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)aminomethyl)-3-amino-2methyl-1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((difenylmethyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-methoxybenzyl)aminomethyl)- 3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-nitrobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-nitrobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-sulfamoylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-methylsulfonylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-dimethylaminobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin trihydrochlorid
6-((3,4-methylendioxybenzyl)aminomethyl)-3-amino-2methyl-1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((2-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-aminobenzyl)aminomethyl)- 3-amino-2-methyl-1,4benzoxazin trihydrochlorid
6-(benzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid pHj-NMR (MeOH): 7,4 (m, 6H), 7,00 (s, 1H), 5,12 (q, 1H),
4,2 (s br, 2H, 4,9 (1H), 3,2, 3,0, 2,65 a 2,4 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), » · • · 4 4
Ο·
» * *
6-(benzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,5 (breit), 7,67 (m, 2H), 7,45 (m, 4H),
6,92 (s, IH), 5,31 (q, IH), 4,44 (br, IH), 4,21 (br, 2H), 2,77 (ABq, 2H), 1,7 - 2,3 (m, 4H), 1,49 (d, 3H),
6-((thien-2-yl)-methylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2methyl-1,4-benzoxazin dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,6 (breit), 7,67 (m, 2H), 7,43 (dd, IH),
7,13 (dd, IH), 7,97 (s, IH), 5,32 (q, IH), 4,75 (br, IH), 4,4 (br, IH), 3,2 (m, IH),
2,9 (m, IH), 2,32 - 2,5 (m, 2H), 1,5 (d, 3H) ,
6-((thien-2-yl)-methylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid [^-HJ-NMR (DMSO): 9,5 (breit), 7,65 (d, IH) , 7,45 (d, IH) ,
7,41 (s, IH), 7,13 (dd, IH) , 6,91 (s, IH)
5,30 (q. IH), 4,47 (br, 2H) , 4,43 (br,
IH) , 2,75 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1, 8 (m,
2H) , 1,49 (d, 3H),
6-(3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-(3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-(2-(benzylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid «· ·· · · ···· · · ··· · · · ··» • ····· · · · * ·· • · ···· »·· ···· ·· ·· ·· · ·
7-(3-chlorbenzylamino)- 6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-(1-(benzylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-(1-((thien-2-yl)-methylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((thien-2-yl)-methyl-aminomethyl)-3-amino-2-ethyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((thien-2-yl)-methyl-aminomethyl)-3-amino-2-propyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
2-methyl-3-amino-6 -[2-(3-chlorbenzylamino)-ethyl)-2H-1,4benzoxazin dihydrochlorid
203,9 mg (0,474 mmol) 2-methyl-3-amino-6-[2-(3-chlorbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-ethyl)-2H-1,4-benzoxazinu se smísí se 7 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4M) a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odsaje a promyje se toluenem a dichlormethanem. Po usušení za vakua olejové vývěvy se získá 163,3 mg (85,5 %) požadovaného produktu ve formě dihydrochloridu.
Příklad 4
a) Methylester kyseliny 4-hydroxy-3-amino-benzoové g (126,8 mmol) methylesteru kyseliny 3-nitro-4-hydroxybenzoové se rozpustí ve směsi 1120 ml ethylalkoholu a 460 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 104,7 g (1,6 mol) práškového zinku a 31,7 g (592,5 mmol) chlo• · • · · · • ·
9 9 9 9· · ··« ·· · « · *·*· ···· « t « · 9 9 9 9 9 9 9 9 «· ridu amonného, rozpuštěných ve 215 ml vody, se vsázka míchá po dobu 75 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odsaje přes filtr ze skelných vláken a bohatě se promyje ethylesterem kyseliny octové. Po odpaření filtrátu do sucha se získaný zbytek vyjme do 1500 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se dvakrát promyje vždy 150 ml solanky, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Získá se takto 28,1 g surového produktu. Ze druhé vsázky stejné velikosti se získá 26,5 g.
Oba surové produkty se společně chromatografuj i na sloupci silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát.
Výtěžek methylesteru kyseliny 4-hydroxy-3-amino-benzoové činí 31,3 g (73,9 %) ; t.t. = 141 až 149 °C .
b) (+)-2-methyl-3-oxo-6-(methoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
3,71 g (154,6 mmol) natriumhydridu (ve formě 60% suspense) se rozmíchá ve 340 ml dimethylformamidu a k této suspensi se při teplotě 0 °C přikape v průběhu 25 minut 15,5 g (92,7 mmol) methylesteru kyseliny 4-hydroxy-3-amino-benzoové, rozpuštěných ve 170 ml dimethylformamidu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 135 ml tetrahydrofuranu a opět se při teplotě 0 °C přikape v průběhu 10 minut 16,78 g (92,6 mmol) ethylesteru kyseliny (±)-2-brompropionové, rozpuštěných ve 340 ml dimethylformamidu, načež se reakční směs míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti a po dobu 2 hodin při teplotě 40 až 45 °C . Ačkoliv je ještě přítomen výchozí materiál, reakční směs se zpracovává. Reakční směs se opatrně smísí se 25 ml vody, krátce se promíchá a zahustí se do sucha. Pro• « • · · · ·· ·· vede se reakce druhé vsázky s identickými použitými vsázkami. Získané zbytky obou vsázek se vyjmou do ethylesteru kyseliny octové, přičemž vypadne část produktu, která se odsaje. Filtrát se znovu odpaří a zpracuje se malým množstvím ethylesteru kyseliny octové, přičemž opět se vysráží produkt. Nakonec se filtrát chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát.
Celkový výtěžek methylesteru kyseliny (+)-2-methyl-3-oxo-6-(methoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6-karboxylové činí 19,33 g (50,8 %) ; t.t. = 164 až 167 °C.
c) ( + )-2-methyl-3-oxo-6-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
10,3 g (46,6 mmol) (+)-2-methyl-3-oxo-6-(methoxykarbonyl) -3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu se rozpustí ve 164 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 330 ml toluenu se roztok ochladí na teplotu - 15 °C . Při této teplotě se v průběhu 30 minut přikape 144,2 ml 20% roztoku DIBAH v toluenu, přičemž dojde ke změně zbarvení ze žlutého na oranžové. Po 45minutovém míchání při teplotě -15 °C se při této teplotě přikape 31 ml isopropylalkoholu a při teplotě 0 °C 68 ml vody. Pq stopadesátiminutovém silném míchání při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odsaje, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ethylalkohol.
Celkem se získá 5,09 g (56,6 %) holu s teplotou tání 149 až 154 °C .
požadovaného alko• · • · · · • · · · ···· · · ·· · ·
d) (+)-2-methyl-3-oxo-6-chlořmethyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
4,59 g (23,8 mmol) (±)-2-methyl-3-oxo-6-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu se po rozpuštění v 900 ml methylenchloridu smísí s 5,53 g (54,6 mmol) triethylaminu. Při teplotě 0 °C se přikape 4,08 g (35,6 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a vsázka se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom se přidá dalších 3,8 ml triethylaminu a 1,4 ml chloridu kyseliny methansulfonové a ještě se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Část methylenchloridu (600 ml) se oddestiluje. po zředění 1 1 diethyletheru se organická fáze promyje dvakrát vždy 50 ml vody, jednou 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanus odného a ještě jednou 50 ml vody. Organická fáze se po vysušení odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ethylalkohol. Získá se takto 2,95 g (58,7 %) požadovaného produktu vedle 1,1 g (16,6 %) odpovídajícího methylátu, t.t. = 162 až 169 °C .
e) (±)-2-methyl-3-oxo-6-[(1-imidazolyl)-methyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
1,25 g (5,9 mmol) (+)-2-methyl-3-oxo-6-chlormethyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu se rozpustí ve 12,5 ml dimethylsulfoxidu, smísí se s 0,804 g (11,8 mmol) ímidazolu a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě 70 °C . Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakšní směs odpaří za vakua olejové vývěvy a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ ethylalkohol. Získá se takto 940 mg (65,7 %) požadované imidazolsloučeniny, t.t. = 219 až 222 °C .
f) (+)-2-methyl-3-thioxo-6-((1-imidazolyl)-methyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
390 mg (1,603 mmol) (±)-2-methyl-3-oxo-6-[(1-imidazolyl)-methyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu se rozpustí ve 42 ml dimethoxyethanu, smísí se s 1,297 g (3,206 mmol) Lawessonovy reagens a míchá se po dobu 46 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ethylalkohol. Chromatografií získané frakce se vytřepáním s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného zbaví polárních nečistot. Získá se takto 238,5 mg (57 %) požadovaného produktu s teplotou tání 206 až 210 °C .
g) (+)-2-methyl-3-amino-6-[(1-imidazolyl)-methyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
155 mg (0,597 mmol) (+)-2-methyl-3-thioxo-6-[(1-imidazolyl)-methyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu se smísí s 10 ml 7N amoniaku v methylalkoholu a míchá se po dobu
2,5 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 20 ml toluenu se nakonec rozpouštědlo odpaří a požadovaná sloučenina se získá v kvantitativním výtěžku. T.t. = 152 až 156 °C .

Claims (12)

1. Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu obecného vzorce I jejich tautomerní nebo isomerní formy nebo soli, ve kterém
X značí 0, S0m nebo Se,
R značí nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -SO2NR R , -CONR7R8, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR7R8,
-NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -CO-R14, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -S-R9, -0-R9, -NR7R8 nebo -CONR7R8, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 heteroatomy, jako je kyslíkový atom, dusíkový atom nebo atom síry, která je popřípadě substituovaná skupinou -OR9 nebo SR9, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupí• · · · nou -NR7R8 nebo -CONR7R8, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou -OR9, -SR9, -NR7R8, NR7 R8 , =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou CONH2, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou CONH2, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, o
R značí vodíkový atom, nebo
1 9
R a R tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruh, který může být monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený a anelovaný benzenem a jedna nebo dvě CH2-skupiny mohou být nahrazené kyslíkem nebo karbonylovou skupinou nebo jejím derivá7 8 tem a který může být substituovaný skupinou -NR R° nebo -NR' R nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, α 9
RJ značí vodíkový atom, atom halogenu nebo skupinu -S-R nebo -0-R9 nebo je stejný nebo různý s R7 , • · • · · · • · • · ···· ♦ · · ···· ··· ·· · · · · · • ···«· · ··· ·· · ···« ·· ·· ·· ·· · ·
R4 značí vodíkový atom nebo acylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom,
R^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinou NR±JRXO, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R a R° značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo karbonylovou skupinou,
O ’
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, t « která je substutuovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, skupinou -SC^CHJ^, -O-Cl^-O nebo SC^NH^, hydroxyskupinou nebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo indanylovou nebo
1,2,3.4-tetrahydronaftylovou skupinu, nebo
R a R° tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který obsahuje další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo hydroxyalkylovou skupinou,
R^, r10 a r!5, r!6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rH značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, methylaminovou skupinu, kyanoaminovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylo• · • · • · • · · · · ···· ·· ·« ·· vou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, m značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
Ί 9 13
R a R±J tvoří společně s dusíkovým atomem nasycený pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje další atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou a r!4 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, skupinou NR^rS , NR^rI^ ne]-,o CONR^R^ nebo fenylovou skupinou, nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR R nebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.
2. Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
O 1
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž arylový a heteroarylový zbytek může být substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou -O-CH2-O nebo SO2NH2, hydroxyskupinou nebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.
3. Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu podle nároku 1 obecného vzorce I jejich tautomerni nebo isomerní formy nebo soli, ve kterém
X značí 0, S0m nebo Se,
Rl značí nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -SC^NR R , -C0NR7R8, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR7R8,
-NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -CO-R14, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, kyanoskupinou, alkylovou sku• · • · · · pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -S-R9, -0-R9, -NR7R8 nebo -CONR7R8, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 heteroatomy, jako je kyslíkový atom, dusíkový atom nebo atom síry, která je popřípadě substituovaná skupinou -OR9 nebo SR9, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -NR7R8 nebo -CONR7R8, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou -OR9, -SR9, -NR7R8, =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo fenylovou skupinou, nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo fenylovou skupinou,
R značí vodíkový atom, nebo
-i 9
R a R tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, který může být monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený a jedna nebo dvě Ci^-skupiny mohou být nahrazené kyslíkem nebo karbonylovou skupinou nebo jejím derivátem a který může být jednou až čtyřikrát • · • ·
7 R substituovaný skupinou -NR'R° nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Q
R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo skupinu -S-R7 nebo -O-R^ nebo je stejný nebo různý s R^ ,
R^ značí vodíkový atom nebo acylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom,
R^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinou NR^^R^^, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
-7 O
R a R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R^, r!0 a r!5, r!6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, • · ·· · · ···· · · *· • · ♦ · ···« • · · ·· · ···* ····· · · · · ·· · • · · · · · ··«· • · · · · · ·· · · · · · ·
R.11 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, methylaminovou skupinu, kyanoaminovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trífluormethylovou skupinou, m značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
19 1
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem nasycený pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje další atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou a
R^4 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxyskupinou, alkoxyskupínou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, skupinou NR^rS , NR^rIA nebo CONR^R^ nebo fenylovou skupinou, nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR'R° nebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.
• · • · · ·
4. Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu podle nároku 1 obecného vzorce I jejich tautomerní nebo isomerní formy a soli, ve kterém
X značí 0, S0m nebo Se,
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
7 ’ R ’ substituovanou skupinou -NR R ,
R značí vodíkový atom, nebo
1 7
R1 a R tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruh, který může být monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený a jedna nebo dvě CH2-skupiny mohou být nahrazené kyslíkem nebo karbonylovou skupinou nebo jejím derivátem a který je substi7 ’ R ’ tuovaný skupinou -NR R , •2
R značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -SO2NR7R8, -CONR7R8,
-NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, ··· ·· · ···· • · · · · « · · · · ·· · • · · · · · ···· • · · · ·· ·· · · ·· · ·
-CO-R^, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4
0 0 7 8 uhlíkovými atomy, skupinou -S-R , -O-R , -NR R nebo -CONR7R8, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 heteroatomy, jako je kyslíkový atom, dusíkový atom nebo atom síry, která je popřípadě substituovaná skupinou -OR^ nebo SR^, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou -NR7R8 nebo -CONR7R8, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je 9 9 substituovaná atomem halogenu, skupinou -OR , -SR , -NR7R8, =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo fenylovou skupinou, nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo fenylovou skupinou,
R^ značí vodíkový atom nebo acylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom, r6 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými
4 4*4 • 444 4 4 · ····
4 4 4 4 4 4 4··· • 4 4 4 4 * 4 444 *4 · • 4 4 4 4 4 4444 ···· 44 44 44 44 44 atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinou NR1DR±O, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
7 8
R a R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo karbonylovou skupinou,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substutuovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být substituované atomem ha• 0 00 • •00 0· · 0000
000 00 · ····
90- ,· ·*ζ * z z. z * z z z z
00 00 00 0« «0 0· 0· logenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou -O-CH2-O nebo SO2NH2, hydroxyskupinou nebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R' a R° tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný az sedmičlenný nasycený heterocyklus, který obsahuje další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo hydroxyalkylovou skupinou,
R9, r!0 a Rl3, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
1 1
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, methylaminovou skupinu, kyanoaminovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, značí číslo 0, 1 nebo 2 , ·« *· ·· ·»·· ·» ··
9 9 9 9 9 9 « » 9 <fr · ft 99999 9 999 · # < · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 *a a· au * · a*
17 11
R a R tvoři společně s dusíkovým atomem nasycený petičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje další atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou a
R-L4 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, skupinou NR6 7R8 , NR^^rI^ ne5o CONR7R8 nebo fenylovou skupinou, nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou
7 ft skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR R nebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.
5. Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu podle nároků 1 až 4 , obecného vzorce I , ve kterém
1 9
R a R společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy značí nasycený nebo nenasycený alkylen, u kterého může být jedna nebo dvě Cl·^-skupiny nahrazeny 0 nebo CO, nebo alkylenový zbytek může obsahovat nakondensovaný benzenový zbytek a který může být substituovaný 7 ft 7 ’ ft ’ skupinami NR R° nebo NR R nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
6. Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu podle nároků 1 až
4 , obecného vzorce I , ve kterém • 0
0 0 0 0 • · ···· · · · · · · ··· ·· · 0 0 0 • ····· · 0 0 0 00 • · ···· ··· ···· · · ·· ·· ·· ··
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, •78 7 ’ 8 ’ která je substituovaná skupinami NR R nebo NR R .
7.
6-fenyl-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
4H-naft[2,3-b]-2-methyl-3-amino-1,4-oxazin
4H-naft[1,2-b]-2-ethyl-3-amino-1,4-oxazin
6.7- cyklopenteno-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6.7- cyklopenteno-2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazin
5.6- cyklopenteno-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
5.6- cyklopenteno-2-ethyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6.7- (methylendioxy)-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
6.7- (methylendioxy)-2-ethyl-3-amino-1,4-benzoxazin
6- cyklohexyl-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
7- (1-morfolinyl)-2-methyl-3-amino-l,4-benzoxazin
2-ethyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-l,4-oxazin
2- methyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oxazin
3- methyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,l-b]-l,4-oxazin 3-ethyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1-b]-1,4-oxazin 2-methyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-thiazin 2-ethyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-thiazin
6.7- cyklopenteno-2-methyl-3-amino-l,4-benzothiazin
N-[(2-methyl-l,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-(2-thienyl)karboximidamid podle nároku 1 a 2 .
8.
6-((thien-2-yl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-methoxybenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-chlorbenzyl)aminomethyl)- 3-amino-2-methyl-1,4• · • · · · • · • · benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-pyridyl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-(benzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-(benzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((thien-2-yl)-methylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2methyl-1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6- ((thien-2-yl)-methylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2methyl-1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-(3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-(3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6- (2-(benzylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
7- (3-chlorbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((3,4-dichlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2-chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2,4-dichlorbenzyl)aminomethyl)- 3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((2,3-dimethylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((indan-l-yl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid • · • · · ·
6-((indan-2-yl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((cyklohexylmethyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)aminomethyl)- 3-amino-2methyl-l,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-methoxybenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((3-nitrobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-nitrobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-sulfamoylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-methylsulfonylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amíno-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid
6-((4-dimethylaminobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl1,4-benzoxazin trihydrochlorid
6-((2-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l,4benzoxazin dihydrochlorid podle nároku 1 .
9. Léčivo obsahující deriváty benzoxazinu a benzothiazinu podle nároků 1 až 8 a jeden nebo více obvyklých nosičů nebo pomocných látek.
10. Použití derivátů benzoxazinu a benzothiazinu podle nároků 1 až 8 pro výrobu léčiv.
11.
Způsob výroby derivátů benzoxazinu a benzothiazinu • · · ·· · ···· • · · · · · · ··· · · · • · ···· ···· ···· ·· ·· ·· · · ·· obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha nebo její sůl obecného vzorce lib ve kterých mají , R7, R^, R^, R^ a X výše uvedený význam ,
Z značí kyslík nebo síru a
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, s amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, přičemž přítomné primární a sekundární aminoskupiny jsou popřípadě intermediárně chráněné a podle potřeby se produkt potom acyluje, dělí se isomery nebo se tvoří soli.
12. Sloučeniny obecného vzorce Ha ,
96 R1 a R2 tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruh, který značí nasycený nebo nenasycený alkylenový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy, u kterého může být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazené karbonylovými skupinami nebo jejich deriváty.
CZ2000824A 1998-09-08 1998-09-08 Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech CZ2000824A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000824A CZ2000824A3 (cs) 1998-09-08 1998-09-08 Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000824A CZ2000824A3 (cs) 1998-09-08 1998-09-08 Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2000824A3 true CZ2000824A3 (cs) 2000-06-14

Family

ID=5469851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000824A CZ2000824A3 (cs) 1998-09-08 1998-09-08 Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2000824A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6191127B1 (en) Substituted heterocycles and their use in medicaments
US6365736B1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals
CZ2000824A3 (cs) Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
SK3712001A3 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
US7141566B1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
US6914059B2 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
MXPA00002377A (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals
US7067667B2 (en) Aminoalkyl-3, 4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors
MXPA01002191A (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
CZ20011106A3 (cs) Deriváty aminoalkyl-3,4-dihidrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
CZ20011679A3 (cs) Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
WO2000024746A1 (de) Thienooxazine als nos-hemmer

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic