CZ20011679A3 - Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011679A3
CZ20011679A3 CZ20011679A CZ20011679A CZ20011679A3 CZ 20011679 A3 CZ20011679 A3 CZ 20011679A3 CZ 20011679 A CZ20011679 A CZ 20011679A CZ 20011679 A CZ20011679 A CZ 20011679A CZ 20011679 A3 CZ20011679 A3 CZ 20011679A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
mmol
fluoro
amino
Prior art date
Application number
CZ20011679A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Jaroch
Hartmut Rehwinkel
Peter Hölscher
Detlev Sülzle
Margrit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Macdougall Mcdonald
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20011679A3 publication Critical patent/CZ20011679A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká fluorovaných derivátů 3,4-dihydrochinolinu, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
V lidských buňkách existují minimálně tři formy syntáz oxidu dusnatého, které převádějí arginin na oxid dusnatý (NO) a citrulin. Byly identifikovány dvě konstitutivní NO-syntázy (NOS), které se vyskytují jako kalcium/calmodulin závislé enzymy v mozku (ncNOS nebo NOS 1), popřípadě v endothelu (ecNOS nebo NOS 3). Další isoformou je indukovatelná NOS (iNOS nebo NOS 2), což je prakticky Ca++ nezávislý enzym a je indukovaný po aktivaci různých buněk endotoxinem nebo jinými látkami.
NOS-inhibitory a obzvláště specifické inhibitory NOS 1, NOS 2 nebo NOS 3 jsou tedy vhodné pro terapii různých onemocnění, která jsou vyvolávána nebo zhoršována patologicv kými koncentracemi oxidu dusnatého v buňkách.
. 0 účincích a inhibitorech NO-syntáz informuje řada článků. Uvést je možno například Drugs 1998, 1, 321 nebo urrent Pharmac. Design 1997, 3, 447.
Jako NOS-inhibitory jsou známé různé sloučeniny. Na2 příklad jsou popsané deriváty argininu, aminopyridiny, cyklické amidinové deriváty, fenylimidazoly a další.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že se podle předloženého vynálezu substituované heterocykleny mohou oproti známým sloučeninám obzvláště výhodně použít jako léčiva.
Předmětem předloženého vynálezu jsou fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu obecného vzorce I, jejich tautomery, isomerní formy nebo soli
ve kterém
9
R a R značí nezávisle na sobě
a) vodíkový atom,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
O
c) skupinu 0R°,
d) skupinu NR8R9,
e) kyanoskupinu,
f) acylovou skupinu,
g) skupinu CC^R^O,
h) skupinu CONR8R9 nebo
i) skupinu CSNR8R9,
R značí nasycený nebo nenasycený alkylenový zbyek s 1 až 5 uhlíkovými atomy, který může být jednou až čtyřikrát substituovaný skupinou OR , NR R nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a u kterého může být jedna nebo dvě Cl·^-skupiny nahrazeny kyslíkovým atomem, skupinou S(0) NR11, =N- nebo karbonylovou skupinou nebo může být přemostěn methanoskupinou, ethanoskupinou nebo propanoskupinou,
R4, R3, r6 a značí nezávisle na sobě
a) vodíkový atom,
b) atom halogenu,
c) skupinu S(O)nR®
d) skupinu OR®,
e) skupinu COOR®,
f) skupinu COR® ,
g) skupinu CONR®R43,
h) skupinu CSNR®R13,
i) skupinu C(NR8)NR9R13,
j) skupinu NR14R15,
k) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, skupinou OR®, SR®, NR44R43, fenylovou skupinou, pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, nebo cykloalkylovou skupinou,
l) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
m) alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo atomem halogenu,
n) alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo atomem halogenu,
o) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými ato-
O o my nebo skupinou SR nebo OR ,
p) pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být substituovaná atomem halogenu, nitrosku-
O o pinou, kyanoskupinou, skupinou OR nebo SR°, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou NR°R ,
q) kyanoskupinu,
r) nitroskupinu,
s) trifluormethylovou skupinu a
t) trifluormethoxyskupinu, a , r5 a nebo R^ a R2 tvoři společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který může být substituovaný skupinou NR^^R1^,
a r!0 značí nezávisle na sobě
a) vodíkový atom,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo
c) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo al-
kýlovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R12 značí nezávisle na sobě
a) vodíkový atom,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy
c) skupinu COR16,
d) skupinu CC^RlO,
• · • · · ·
e) skupinu CONR^R^ nebo
f) skupinu CSNr8r9,
3
R značí
a) b) vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomy halogenu, aminosku-
pinami, hydroxyskupinamí nebo sulfhydrylovými skupinami , nebo
c) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
R'*'2’’ a značí nezávisle na sobě
a) b) c) A vodíkový atom, skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxamidovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž arylový a heteroarylový zbytek může být substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo karboxylovou skupinou,
• · · » ·· «··« ··9 «••3 · · ····· ·· · · · · · · · 9· • · · · « · 9 99« 9· • * · · ♦ ♦ · · ···· ·· *· ··· ··9·· nebo r!4 a tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, síry nebo dusíku a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou, benzylovou nebo benzoylovou skupinou, nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a může být substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo hydroxymethylovou skupinou, značí
a) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo
b) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
n značí číslo 0, 1 nebo 2 .
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat jako tautomery, stereoisomery nebo geometrické isomery. Předložený vynález zahrnuje také všechny možné isomery, jako jsou E a Z isomery, S a R enantiomery, cis a trans diastereomery, racemáty a jejich směsi, za zahrnutí tautomerních sloučenin vzorců Ia a Ib (pro R = vodíkový atom) • · · · • ·
(la)
(lb)
Fyziologicky přijatelné soli se mohou tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina šfavelová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a podobně.
Pro tvorbu solí sloučenin s kyselými skupinami jsou také vhodné anorganické nebo organické base, které jsou známé pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí, například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin a podobně.
Alkylová skupina značí vždy přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terc.butylová, n-pentylová, sek.-pentylová, terč.-pentylová, neopentylová, n-hexylová a sek.-hexylová skupina.
Pokud je alkylový zbytek halogenovaný, tak může být • · halogenovaný jednou nebo vícenásobně., přičemž výhodná je trifluormethylová skupina.
Jako substituenty se vyskytující alkenylová a alkinylová skupina jsou přímé nebo rozvětvené. Příkladně je možno uvést vinylovou, 2-propenylovou, 1-propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 3-bulenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 4-hexenylovou, ethinylovou, 1-propinylovou, 2-propinylovou, 1-butinylovou a 2-butinylovou skupinu.
Pod pojmem cykloalkylová skupina se rozumí cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina.
a
Jako bicyklus R přichází v úvahu například bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]oktan a bicyklo[3.2.1]oktan.
Halogen značí vždy atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.
Pod pojmem arylová skupina se rozumí naftylová a obzvláště fenylová skupina, která může být jednou až třikrál substituovaná. Stejně tak mohou být fenylové a benzylové zbytky jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované.
Heteroarylový zbytek může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaný a je vázán přes heteroatom nebo uhlíkový atom. Například jsou vhodné následující pětičlenné a šestičlenné heteroaromáty :
imidazol, indol, isooxazol, isothiazol, furan, oxadiazol,
Jf oxazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, pyridin, pyrazol, pyrrol, tetrazol, thiazol, triazol, thiofen, thiadiazol, benzimidazol, benzofuran, benzoxazol, isochinolin a chinolin.
Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné heteroaromáty s 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a obzvláště furanyl a thienyl. Jako substituenty heteroarylových zbytků je obzvláště vhodná nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a trifluormethylová skupina.
Jako nasycené heterocykleny NR74r15 je možno uvést například piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, hexahydroazepin a piperazin. Heterocyklus může být jednou až třikrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo popřípadě halogensubstituovanou fenylovou, benzylovou nebo benzoylovou skupinou. Jako příklady je možno uvést N-methylpiperazin, 2,6-dimethylmorfolin, fenylpiperazín nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
Když tvoří společně s dusíkovým atomem nenasycený heterocyklus, tak je možno uvést například imidazol, pyrrol, pyrazol, triazol, benzimidazol a indazol, které mohou být jednou až dvakrát substituované fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, obzvláště chloru, nebo hydroxymethylovou skupinou.
Když značí nebo R73 indanyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tak může být tento zbytek připojen v poloze 1nebo 2- .
Když tvoří R4/R3 , R3/R^ nebo R7/R^ společně se dvěma » · sousedními uhlíkovými atomy karbocyklus, tak může být tento v libovolné poloze jednou nebo dvakrát substituován přičemž výhodná je jednoduchá substituce. Výhodně značí R^/R^ , R^/R^ nebo R^/R® alkylenovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, přičemž výhodná je substituce R^/R^ .
Acylový zbytek se odvozuje od přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina trimethyloctová nebo kyselina kapronová, nebo od známých benzensulfonových kyselin, které mohou být substituované atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i od alkansulfonových kyselin s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Výhodné jsou alkanoyly.
1
Výhodné formy provedení R a R jsou R vodíkový
2 atom a obzvláště R a R vodíkový atom.
R značí výhodně alkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, u které může být 1 nebo 2 CH2-skupiny nahrazené kyslíkem nebo sírou a obzvláště alkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést skupiny -CH2-0-CH2-, CH2-S-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- a -(CH2)5-.
Obzvláště jsou přítomné 1-2 substituenty R4, a R , které neznačí vodíkový atom.
Výhodné formy provedení pro R4, a jsou :
a) vodíkový atom • ·
b) atom halogenu
c) O skupina SR
d) O skupina OR
e) skupina COOR8
f) skupina COR8
g) skupina CONR8R13
h) skupina NR^^R^3
i) alkylová skupina
s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, skupinou OR8, SR8 a NR^4r15, fenyiovou skupinou, pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými ato my
j) fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou sku-
O pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou SR nebo OR8
k) pětičlenná až šestičlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou NR8R13
l) kyanoskupinu
m) nitroskupinu
n) trifluormethylovou skupinu
o) trifluormethoxyskupinu nebo
p) R^ a R^ , R^ a R^ nebo R^ a R3 tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který může být substituovaný skupinou NR-14r15 _
Obzvláště výhodné formy j sou : provedení pro R2*·, R5 , R6 a R7
a) vodíkový atom
b) atom halogenu
c) O skupina SR°
d) Q skupina 0R°
e) skupina NR^rIS
f) alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která
je popřípadě substituovaná atomem halogenu, skupinou 0R8, Sr8 a NR14r15, fenylovou skupinou, pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy
g) fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou sku-
Q pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou OR
h) pětičlenná až šestičlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou NrSr-*·^
i) kyanoskupinu
j) nitroskupinu
k) trifluormethylovou skupinu
l) trifluormethoxyskupinu nebo
m) a r5 , a R7 nebo obzvláště R$ a tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětíčlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který může • · být substituovaný skupinou NR^rIS ♦
ΦΦ· Φ
Φ 9 · *
Φ
Výhodné formy provedení pro R14 a dále jsou :
a) vodíkový atom
b) alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, karboxamidoskupinou, fenylovou skupinou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž fenylový a heteroarylový zbytek může být substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo karboxyskupinou.
Vynález se týká také použití sloučenin podle předlože ného vynálezu pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána účinkem oxidu dusnatého v patologických koncentracích. K tomu se počítají neurodegenerativní onemocnění, inflamatorická onemocnění, autoimunitní onemocnění a onemocnění srdečního krevního oběhu.
Jako příklady je možno uvést:
cerebrální ischemii, hypoxii a další neurodegenerativní onemocnění, která se vyskytují ve spojení se záněty, jako je sklerosa multiplex, amyotropní laterární sklerosa a srovnáφ ·
Celná sklerotická onemocnění, Parkinsonova choroba, Huntingtonova diseasa, Korksakoffova diseasa, epilepsie, zvracení, stres, poruchy spánku, schizofrenie, deprese, migrény, bolesti, hypoglykemie a demence, jako je například Alzheimerova choroba, HlV-demence a presenilní demence.
Dále jsou vhodné pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému a pro ošetření autoimunitnich a/nebo inflamatorických onemocnění, jako je hypotense, ARDS (adult respirátory distress syndrome), sepse nebo septický šok, revmatoidní arthritida nebo osteoarthritida, na insulinu závislém diabetes mellitus (DDM) , zánětlivých onemocnění pánve/střev (bowel disease) , meningitidy, glomerulonefritidy, akutních a chronických onemocnění jater, onemocnění odmítáním (například allogení transplantace srdce, ledvin nebo jater) nebo zánětlivá onemocnění kůže, jako je psoriasis a podobně.
Na základě svého profilu účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu velmi dobře vhodné pro inhibici neuronální NOS .
Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky obsahuji nosiče, pomocné látky a/nebo přísady, vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci . Aplikace se může provádět orálně nebo sublinguálně jako pevná látka ve formě kapslí nebo tablet nebo jako kapalina ve formě roztoků, suspensí, elixírů, aerosolů nebo emulsí, nebo rektálně ve formě čípků nebo ve formě popřípadě také subcutánně, intramuskulárně nebo intravenosně použitelných injekčních roztoků, nebo topicky také ve formě transdermálních systémů a sprejů nebo intrathekálně. Jako pomoc né látky pro požadované léčivé přípravky jsou vhodné pro odborníky známé inertní organické a anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Popřípadě mohou být obsaženy kromě toho také konservační látky, stabilisační prostředky, smáčedla, emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, obzvláště vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém olej i.
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli žlučových kyselin nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy nebo jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovým nosičem nebo pojivém, jako je například laktosa, kukuřičný nebo bramborový škrob. Podávání se může provádět také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidává sladidlo.
Dávkování účinných látek se může měnit podle způsobu aplikace, stáři a hmotnosti pacienta, druhu a tíže ošetřovaného onemocnění a podobných faktorů. Denní dávka činí 1 až 2000 mg a výhodně 20 až 500 mg , přičemž tato dávka se může podávat jako jednorázově aplikovaná dávka nebo jako rozdělená na dvě nebo více denních dávek.
NOS-inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí se může stanovit podle metody Bredta a Syndera (Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033). bNOS-inhibice podle příkladu 8 (4-amino-8-chlor-7-(3-chlorbenzylamino)-ethyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin dihydrochlorid) činí IC^q=190 nM
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby fluorovaných derivátů aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl
7 ve kterých mají R až R výše uvedený význam,
R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
X značí kyslík nebo síru, s amoniakem, primárními nebo sekundárními aminy, hydroxyl aminem a jeho deriváty nebo hydrazinem a jeho deriváty a podle potřeby se potom dělí isomery nebo se tvoří soli.
Reakce s amoniakem probíhá za tlaku v autoklávu za přebytku amoniaku při nízkých teplotách (-78 °C) nebo mícháním v amoniakem nasyceném methylalkoholu. Výhodně se nechají reagovat thiolaktamy. Když se nechají reagovat aminy, tak se vyrobí z laktamu nebo thiolaktamu nejprve iminoether nebo iminothioether jako meziprodukt (například s methyljodidem nebo dimethylsulfátem) a tento se po isolaci nebo bez isolace nechá reagovat s odpovídajícími aminy nebo jejich solemi.
Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-isomery. Enantiomery se mohou získat také chromatografií na chirálních fázích, jakož i stereoselektivní syntesou.
Výroba soli se provádí obvyklým způsobem tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, načež se sraženina oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklým způsobem.
Pokud výroba výchozích sloučenin není poopsána, jsou tyto známé a komerčně dostupné, nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebo pomocí zde popsaných postupů.
Na předstupních se podle potřeby sulfidy oxidují, estery zmýdelňuji, kyseliny esterifikuji, hydroxyskupiny etherifikují nebo acyluji, aminy acyluji, alkyluji, diazo • · « ·
9 tují, halogenují, zavádí se nitroskupina nebo se redukují, nechají se reagovat s isokyanáty nebo isothiokyanáty, oddělují se isomery nebo se tvoří soli.
Zmýdelnění esterové skupiny se může provádět basicky neboé kysele tak, že se při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až k teplotě varu reakční směsi hydrolysuje za přítomnosti hydroxidů alkalických kovů v ethylalkoholu nebo jiných alkoholech nebo pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková a popřípadě se soli 3,4-cykloalkanodihydrochinolinu dále zpracuji.
Esterifikace karboxylové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem pomocí diazomethanu nebo odpovídajícího alkoholu v kyselině nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivovaný derivát kyseliny přichází například v úvahu chlorid kyseliny, imidazolid kyseliny nebo anhydrid kyseliny.
Dodatečně se může elektrofilní aromatickou substitucí zavést nitroskupina nebo halogen, obzvláště chlor a brom. Při tom vznikající směsi se mohou dělit obvyklým způsobem, také pomoci HPLC. Když se zde vyskytuje nitril, může se tento pomocí známých způsobů zmýdelnit nebo se může převést na odpovídající amin, tetrazol nebo amidoxim.
Friedel-Craftsova acylace se úspěšně používá u laktamů typu (lib, X=0) ; potom se může selektivně převést laktam na thiolaktam.
Zavedení nitroskupiny se provádí řadou známých nitračních metod. Například se může nitrovat pomocí nitrátů nebo nitroniumtetrafluoroborátu v inertních rozpouštědlech, • Φ ΦΦΦ·
- 19 jako jsou halogenované uhlovodíky nebo v sulfolanu nebo ledové kyselině octové. Možné je také zavedení například nitrační kyselinou ve vodě, kyselině octové nebo koncentrované kyselině sírové jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C .
Redukce nitroskupiny nebo popřípadě kyanoskupiny na aminoskupinu se provádí katalyticky v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě za tlaku vodíku. Jako katalysátory jsou vhodné kovy, jako je Raneyův nikl nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina, popřípadě za přítomnosti síranu barnatého, nebo na nosičích. Místo vodíku se může také známým způsobem použít mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí. Stejně tak se mohou použít redukční činidla, jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Může být výhodné před redukcí zavést esterovou skupinu. Pro nitroskupiny se osvědčila redukce zinkem ve směsi vody, ethylalkoholu a tetrahydrofuranu s chloridem amonným nebo železem v kyselině octové.
Když se požaduje jednoduchá nebo vícenásobná alkylace aminoskupiny nebo CH-kyselé posice uhlíku, tak se může alkylovat obvyklými metodami, například pomocí alkylhalogenidů. Popřípadě je potřebná ochrana laktamové skupiny jako aniontu dvěma ekvivalenty base nebo vhodnou ochrannou skupinou.
Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsobem, například halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, popřípadě za přítomnosti base.
Zavedení halogenů chloru, bromu nebo jodu přes amino20
999· skupinu se může například provádět podle Sandmayera tak, že se diazoniové soli, vytvořené intermediárně pomocí dusitanů, nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem mědriým za přítomnosti odpovídající kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, nebo s jodidem draselným .
Thiolaktamy obecného vzorce lib (X = S) se získají například z laktamů se sirníkem fosforečným (£48-^0) nebo Lavessonovým činidlem (2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3,2,4-dithiafosfetan-2,4-disulfid) ve vhodných rozpouštědlech a sloučeniny obecného vzorce Ila se mohou například získat reakcí s Meerweinovým činidlem (trimethyloxoniumtetrafluoroborát).
Vynález se týká také sloučenin vzorce lib
v 7 ve kterém mají R až R výše uvedený význam a X značí kyslík nebo síru, které představuj i meziprodukty při výrobě farmakologicky účinných sloučenin a získají se a dále zpracují pomocí popsaných způsobů.
Výroba sloučenin vzorce lib , kde X = 0, se provádí například tak, že se sloučenina obecného vzorce III (HI)
·· ·» ♦ * • · >
• • • · « * • « · • ·
• • ♦ • • ♦ · · • · •
• • · · > · • • « · · •
• • • • • • · •
·♦· • • · • · • ·· • · ·· ·
7 ve kterém mají R až R výše uvedený význam a Y = O, podrobí po převedení na oxim (Y = NOH), například s hydroxylamoniovou solí a octanem sodným, Beckmanovu přesmyku (R. E. Gawley, Org . Reactions 1988, 35, 1), například v kyselině polyfosforečné (viz K. ino, Y. Nagai, H. Uno, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386) a potom se popřípadě po zavedení ochranné skupiny fluoruje.
Další syntesní cesta vychází ze sloučeniny vzorce IV
která se redukuje alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy nebo jejich amalgámem v alkoholu na laktam (viz Β. K. Blount, V. H. Perkin, S. G. P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; R. Brettle, S. M. Shibib, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 2912).
Vynález se týká také sloučenin vzorce IVa
(IVa)
• 4 • A 4444 ·· 4
• 'i • 4 • « • » 4 4 4
• • · • « 444 4 • •
• 444 4 · · 4» 4 4 « 4
• • 4 4 4 4 4 4
·*« e »4 • · 9 4 f* 44 ·-» 4
ve kterém R^a je skupina -(0^)3 a , R$, a mají výše uvedený význam, přičemž až r” neznačí současně vodíkový atom, které představují mezisloučeniny při výrobě farmakologicky účinných sloučenin a získají se a dále zpracovávají výše uvedenými způsoby.
Následující fluorace na sloučeninu vzorce II se může provádět pomocí N-fluor-(fenylsulfonyl)imidu přes enolát alkalického kovu v rozpouštědlech, jako jsou cyklické ethery. Výhodně se před fluorací zavede ochranná skupina, jako je terč.-butoxykarbonylová skupina, která se po fluoraci obvyklým způsobem odštěpí.
Výroba indanonů typu III se provádí způsobem pro odborníky známým, například podle V. Bakera a P.G. Jonese, J. Chem. Soc. 1951, 787; S. Ohta, M. Yamashity, K. Arity:, T. Kajiury, I. Kawasaki, K. Noda a M. Izumi, hem. Pharm. Bull. 1965, 43, 1294; C. Santelli-Rouviera a M. Santelliho, Synthesis 1983, 429.
Výroba chinolonů typu (IV) se provádí způsobem pro odborníky známým, například podle Β. K. Blount, V. H. Perkin, S. G. P. Plant, J. Chem.Soc. 1929, 1975; V. Ried, V. Káppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177; L. A. Vhite, R. C. Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117.
Výroba sloučenin vzorce II se může například provádět tak, že se nechá reagovat aromát obecného vzorce V s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce VI, jako je například chlorid kyseliny (Z = 1) ebo anhydrid kyseliny (Z = OCOCR) za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, chlorid cíničitý, chlorid zinečnatý, chlorid antimoničný, chlorid železítý a BF^-etherát, v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, dichlorethan nebo benzen, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu odovídajícího rozpouštědla (viz například V. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951, 787). Alternativně se mohou známými způsoby vyrobené ketony obecného (například podle publikase S. Otha, M. Yamashita, T. Kajiura, I. Kawasaki, K. Noda, M. Uzumi, Chem. Bull. 1995, 43, 1294) cyklisovat s Brónstedtovými námi, jako je například kyselina sírová, kyselina sulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná (viz Santeli, Synthesis 1983, 429).
vzorce VII
K. Arita, Pharm.
kyselip-toluenC- Santelli-Rouvier, M.
Výroba sloučenin obecného vzorce IV se může například provádět tak, že se β-ketonamid obecného vzorce VIII nebo jeho derivát zpracuje kyselinou, například kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou polyfosforečnou, kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou methansulfonovou (viz například B.K. Blount, V.H.
Soc. 1929, 1975; 1965, 688, 177).
Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem.
Káppeler, Liebigs Ann. Chem.
(Vlil) ·· · · • · · fi ·
Zavedení substituentů R4 až se může provádět na stupni sloučenin III a IV a provádí se jak výše uvedeno.
Například může výroba sloučenin obecného vzorce II , ve kterém značí R4, , R^ nebo R? alkylový zbytek, substituovaný skupinou NR’L4R1^, probíhat reduktivní aminací odpovídajícího aldehydu, popřípadě když R4 a R^ tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který je substituovaný skupinou NR^R^S, reduktivní aminací odpovídajícího ketonu. Když je požadováno zavedení heteroaryového zbytku NR^4R^·^, tak se může odpovídající halogenderivát nukleofilně substituovat. Když je přítomná primární nebo sekundární aminoskupina, tak může být výhodné tyto intermediárně chránit, například zavedením terč.-butoxykarbonylové skupiny, která se po vytvoření amidinu obvyklým způsobem odštěpí.
Nové sloučeniny byly charakterisovány jednou nebo více z následujících metod : teplota tání, hmotová spektroskopie, infračervená spektroskopie a nukleární magnetická resonanční spektroskopie (NMR) . NMR spektra se měří pomocí přístroje Bruker 300 MHz, (deuterisovaná) rozpouštědla jsou uváděna pod zkratkami CDClg (chloroform), CD^OD ([D4]-methanol), DMSO (dimethylsulfoxid). Posuny jsou uváděny v delta a ppm. Zde značí : m (multiplett, více signálů), s (singulett), d (dublett), dd (poppeldublett atd), t (triplett), q (quartett), H (vodíkové protony) . Dále značí : THF (tetrahydrofuran), DMF (Ν,Ν-dimethylformamid), MeOH (methylalkohol) , ml (mililitr). Všechna rozpouštědla jsou kvality p.a., pokud není uvedeno jinak. Všechny reakce se provádějí pod atmosférou inertního plynu, jedná se o vodné roztoky. Teploty tání se uvádějí ve stupních Celsia a nejsou korigovány.
Φ «9
V Φ φ φ
• · φφ • · · · « · · • ·0 0 •· • · · · ·· • Φ · · · · • ·· φ Φ Φ· ·
Α ·· · · ·
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
A) 1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Methoda A:
2,3,3a,8a-tetrahydro-ΙΗ-cyklopent[a]inden-8-on (1,06 g,
6,0 mmol) (V. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951, 787) se s hydroxylammoniumsulfátem (1,96 g, 12,0 mmol) a octanem sodným (24,0 mmol, 3,28 g) rozpustí ve směsi THF-ethanolvoda 1:1:1 (120 ml) a reakční směs se míchá po dobu 5 dnů při teplotě místnosti. potom se zahustí, zředí se ethylacetátem (150 ml), promyje se nasyceným roztokem NaCl (50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiC^) za použití směsi hexan-ethylacetát. Výtěžek: 0,88 g (78 %) ,
t.t. 118 - 20 °C.
Takto získaný oxim (0,65 g, 3,5 mmol) se dá do kyseliny polyfosforečné (10 ml) o teplotě 120 °C a vsázka se míchá po dobu 30 min při teplotě 120 °C . Po ochlazení se vyjme do voday (150 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). rganické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahusti. Získaný zbytek se čisti pomocí sloupcové chromatografie (SÍO2) za použití směsi hexan-ethylacetát.
Výtěžek: 202 mg (31 %),
t.t. 133 - 5 °C.
Methoda B:
1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on (410 mg,
2,21 mmol) (V. Ried, V. Káppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177) se rozpustí v methanolu (25 ml) a smísí se s hořčíkem (538 mg, 22,1 mmol) Po míchání po dobu 3 h při teplotě místnosti se vsázka přefiltruje, filtrační zbytek se promyje ethylacetátem a spojené filtráty se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie (Si0)2 za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 290 mg (71 %) produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,60 - 1,80 (m, 3H), 2,03 - 2,20 (m, 2H), 2,26 -2,40 (m, 1H), 2,96 (td, 1H), 3,20 - 3,32 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 7,17 (td, 1H), 7,21 (dd, 1H), 8,32 (br.s, 1H).
MS (El) m/e = 187 (M+)
B) 5-terč-butoxykarbony1-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 374 mg (2,0 mmol) 1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 50 ml THF se při teplotě místnosti smísí se 655 mg (3,0 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 367 mg (3,0 mmol) 4-(dimethylamino)-pyridinu. Po 64 h při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Při tom se získá 350 mg 5-terc-butoxykarbonyl-l,2,3,3a, 5,9b-hexahydrocyklo-penta[c]chinolin-4-onu.
1H-NMR (CDC13): 1,43 - 1,83 (m, 3H), 1,63 (s, 9H), 1,95 - 2,12 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,98 (td, 1H), 3,20 (q, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,24 (dd, 1H).
K roztoku 0,25 ml (2,4 mmol) diethylaminu ve 20 ml
- 27 THF se při teplotě -70 °C přikape 1,5 ml (2,4 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 3/4 h při teplotě -70 °C se přidá roztok 350 mg (1,2 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml THF, vsázka se michá po dobu 1 h při teplotě -70 °C, potom se smísí s 1,13 g (3,6 mmol) N-fluor-(fenylsulfonyl)imidu a v průběhu 3 h se zahřeje na teplotu místnosti. Po dvoudenním míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a chromátograficky se čistí na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát.
Výtěžek : 360 mg produktu 1H-NMR (CDC13) : 1,62 (s, 9H) , 1,86 - 2,29 (m, 5H) , 2,41 (m, 1H), 3,62 (dm, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,12 (ΐ, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (t, 1H).
C) 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-
- 4 - on
Roztok 350 mg (1,1 mmol) 5-terč-butoxykarbonyl-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 5 ml dichlormethanu se smísí s 5 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Po 1 h se vsázka smísí s vodou (100 ml) a ethylacetátem (100 ml) Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (50 ml), nasyceným roztokem NaHCO^ (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 mi) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahusti. Po chromatografii získaního zbytku na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 160 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,72 (m, 1H), 1,90 - 2,55 (m, 5H), 3,64 (dt, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,24 (t, 1H),
8,93 (br.s, NH).
MS (El) m/e = 205 (M+)
D) 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-
-thion
Roztok 150 mg (0,73 mmol) 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentafc]chinolin-4-onu v 50 ml THF se smísí se 607 mg (1,5 mmol) Lawessonova činidla a po 1 h míchání při teplotě místnosti se směs zahřívá po dobu 2 h k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 150 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,69 (m, 1H), 1,88 - 2,62 (m, 5H), 3,56 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,16 (td, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 9,79 (br.s, NH).
MS (El) m/e = 221 (M+).
Příklad 1
4-amino-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin
142 mg (0,64 mmol) 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se rozpustí v 50 ml 7 M methanolického roztoku amoniaku. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se vsázka ve vakuu zahusti a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan-ethanol. Získá se takto « ·
108 mg produktu s t.t. 174 - 6 °C.
7H-NMR (CDC13): 1,68 (m, 1H), 1,77 - 2,01 (m, 2H), 2,09 2,51 (m, 3H) , 3,53 (dd, 1H), 4,34 (br., 2H), 7,00 (t, 1H) , 7,04 (d, 1H), 7,16 (ΐ, 1H), 7,19 (d, 1H).
MS (El) m/e = 204 (M+)
Příklad 2
4-amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin
5-terc-butoxykarbonyl-3a,6-difluor-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 180 mg (0,9 mmol) 6-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu (VO 99/41240) v 10 ml THF se při teplotě místnosti smísí se 284 mg (1,3 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 158 mg (3,0 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu. Po 48 h při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Při tom se isoluje 240 mg (0,8 mmol) 5-terč-butoxykarbonyl-6-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu, které se rozpustí ve 20 ml THF. K tomuto roztoku se při teplotě -70 °C přikape 3,2 ml (1,6 mmol) 0,5 M roztoku kaliumhexamethyldisilazidu v toluenu. Vsázka se míchá po dobu lh při teplotě -70 °C, načež se přidá 742 mg (2,4 mmol) N-fluor-(fenylsulfonyl)imidu a míchá se po dobu 4 h při teplotě -70 °C a po dobu 20 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 200 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,55 - 1,70 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,90 -
2,50 (m, 5H), 3,66 (dm, 1H), 7,00 - 7,18 (m, 3 H).
3a,6-difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenía[c]chinolin- 4 - on
Roztok 200 mg (0,6 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-3a,6-difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 2 ml dichlormethanu se smísí se 2 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Po 30 minutách se vsázka zředí vodou a ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, nasyceným roztokem NaHCO^ a nasyceným roztokem NaCI , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 60 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,72 (m, 1H), 1,91 - 2,57 (m, 5H), 3,68 (dt, 1H), 6,93 - 7,08 (m, 3H), 7,63 (br.s, NH).
3a,6-difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion • · φ
φ φ
• · φφ φ • φφφ • ΦΦΦ
Roztok 60 mg (0,27 mmol) 3a,6-difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 15 ml THF se smísí se 288 mg (0,71 mmol) Lawessonova činidla a zahřívá se po dobu 1,5 h pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 50 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,71 (m, 1H), 1,918 - 2,62 (m, 5H), 3,56 (dm, 1H), 6,98 - 7,15 (m, 3H), 9,39 (br.s, NH).
4-amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin mg (0,21 mmol) 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se rozpustí v 15 ml 7 M methanolického roztoku amoniaku. Po 1 h se vsázka ve vakuu zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan-ethanol . Získá se takto 25 mg produkt.
1H-NMR (CDC13): 1,69 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 5,86 (br., 2H), 6,88 - 7,02 (m, 3H).
MS (El) m/e = 222 (M+)
Příklad 3
4-amino-8-brom-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin
5-terc-butyloxykarbonyl-8-brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 1,53 g (5,75 mmol) 8-brom-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu (VO 99/41240) ve 120 ml THF se při teplotě místnosti smísí s 1,88 g (8,63 mmol) di-terc.-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 1,05 g (8,63 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu a po 5 dnech při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se při tom 1,83 g 5-terc.-butoxykarbonyl-8-brom-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu M
S (El) m/e - 365/367 (M+)
K roztoku 1,56 ml (15,0 mmol) diethylaminu ve 100 ml THF se při teplotě -70 °C přikape 9,4 ml (15,0 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a po lh při teplotě -70 °C se přidá roztok 1,83 g (5,0 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-8-brom-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml THF. Reakční směs se míchá po dobu lh při teplotě -70 °C, potom se smísí se 6,30 g (20,0 mmol) N-fluor(fenylsulfonyl)imidu a během 1 h se zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 h míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a chromatograficky se čistí za použití směsi hexan-ethylacetát na silikagelu.
·· ····
Získí se takto 1,38 g produktu.
MS (El) m/e = 383/385 (M+)
8-brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 1,38 g (3,6 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-8-brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 7 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí se 7 ml kyseliny trifluoroctové a po 2 h se vsázka zředí vodou a ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, nasyceným roztokem NaHCO^ a nasyceným roztokem NaCl, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,74 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,73 (m, 1H), 1,90 - 2,54 (m, 5H), 3,62 (dt, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 9,33 (br.s, NH) .
MS (El) m/e = 283/285 (M+)
8-brom-3a-fluor-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion
Roztok 0,74 g (2,6 mmol) 8-brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 100 ml THF se zahřívá se 2,16 g (5,34 mmol) Lawessonova činidla po dobu
1,5 h pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se • · takto 0,59 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,70 (m, 1H), 1,91 - 2,61 (m, 5H), 3,54 (dm, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 9,91 (br.s, NH) .
MS (El) m/e = 299/301 (M+)
4-amino-8 - brom-3a-fluor- 2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin mg (0,25 mmol) 8-brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se rozpustí ve 20 ml 7 M methanolického roztoku amoniaku. Po 1,5 h míchání při teplotě místnosti se vsázka ve vakuu zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu. Získá se takto 60 mg produktu s teplotou tání 220 °C.
1H-NMR (CDC13): 1,61 - 2,00 (m, 3H), 2,10 - 2,52 (m, 3H),
3,50 (dd, 1H), 5,40 (br., 2H), 6,92 (d, 1H), 7,27 (m, 2H). MS (El) m/e = 282/284 (M+)
Příklad 4
4-amino-8-chlor-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin
Φ φ φ · ·· ·99· ·· • · · · ··· · · φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ ·· φ ΦΦ··· · ♦··· φ Φ Φ ·φΦΦ φ φ Φ φ ΦΦ · · ···· ·
5-terc-butyloxykarbonyl-8-chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 1,70 g (7,66 mmol) 8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu (VO 99/41240) ve 120 ml THF se při teplotě místnosti smísí se 2,50 g (11,5 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 1,40 g (11,5 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu a po 22 h při teplotě místnosti se reakčni směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 2,35 g 5-terc-butoxykarbonyl-8-chlor-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu.
^H-NMR (CDC13): 1,59 - 1,86 (m, 3H), 1,63 (s, 9H), 2,07 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,99 (td, 1H), 3,20 (q, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H).
K roztoku 2,24 ml (21,5 mmol) diethylaminu ve 100 ml THF se při teplotě -70 °C přikape 13,4 ml (21,5 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 1 h při teplotě -70 °C se přidá roztok 2,30 g (7,2 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 50 ml THF. Vsázka se míchá po dobu 1 h při teplotě -70 °C, smísí se s 9,02 g (28,6 mmol) N-fluor(fenylsulfonyl)imidu a v průběhu 1 h se zahřeje na teplotu místnosti. Po míchání po dobu 15 h při teplotě místnosti se reakčni směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 2,20 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,58 - 1,74 (m, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,90 4.
·♦*·
2,50 (m, 5H), 3,60 (dm, 1H) , 6,82 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H) , 7,26 (d, 1H).
8-chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 2,20 g (6,5 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-8-chlor- 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí s 10 ml kyseliny trifluoroctové Po 2 h se vsázka zředí vodou a ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, nasyceným roztokem NaHCO^ a nasyceným roztokem NaCl, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Pomocí sloupcové chromátografie získaného zbytku na silikagelu za použití směsi hexanethylacetát se získá 0,83 g produktu.
1H-NMR (CDC13, [Djg-DMSO): 1,48 (m, 1H), 1,62 - 2,26 (m, 5H), 3,32 (dt, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 10,10 (br.s, NH).
MS (El) m/e = 239 (M+).
8-chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion
Roztok 0,83 g (3,5 mmol) 8-chlor-3a-fluor-1,2,3,3a, 5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 100 ml THF se zahřívá se 2,86 g (7,1 mmol) Lawessonova činidla po dobu
1,5 h pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromátografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 0,86 g produktu.
• · • · · · • « · • · · · · • · · ·
MS (El) m/e = 255 (M+)
4-amino-8-chlor-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin mg (0,35 mmol) 8-chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se rozpustí ve 20 ml 7 M methanolického roztoku amoniaku. Po mícháni po dobu 2 h při teplotě místnosti se vsázka ve vakuu zahustí a získaý zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použiti ethylacetátu. Získá se takto 73 mg produktu s t.t. 223 °C.
1H-NMR (CDClj, [D]6-DMSO): 1,39 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,83 - 2,02 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,83 (br.s, 1H).
MS (El) m/e = 238 (M+)
Příklad 5
Dihydrochlorid 4-amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu
Me
X2HCI
5-terc-butyloxykarbonyl-3a-fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklo-penta[c]chinolin-4-on
Roztok 5,07 g (20,0 mmol) 7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5, 9b-hexahydro-cyklopenta[c]chinolin-4-onu (VO 99/41240) ve 350 ml THF se při teplotě místnosti smísí se 6,55 g (30,0
J • * ·· · · mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 3,67 g (30,0 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu. Po 7 h při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 2,53 g 5-tercbutoxykarbony1-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentafc]chinolin-4-onu.
!H- NMR (CDC13): 1,65 - 1,80 (m, 3H), 1,65 (s , 9H), 2,08 (m
2H) , 2,43 (m, 1H), 3,00 (td, 1H) , 3,22 (q, 1H) , 6,48 (dd,
1H) , 6,60 (d, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,36 (dd,
1H) , 7,46 (d, 1,H) .
K roztoku 1,72 ml (16,5 mmol) diethylaminu ve 100 ml THF se při teplotě -70 °C přikape 10,3 ml (16,5 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a po 1 h při teplotě -70 °C se přidá roztok 1,94 g (5,5 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 30 ml THF. Vsázka se míchá po dobu 1 h při teplotě -70 °C, potom se smísí se 6,94 g (22,0 mmol) N-fluor(fenylsulfonyl)imidu a v průběhu 1 h se zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a čiší se pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 1,44 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,65 (m, 1H), 1,68 (s, 9H), 1,87 - 2,52 (m, 5H), 3,65 (dm, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H).
3a-fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentafc]chinolin-4-on ·· ···*
Roztok 1,44 g (3,9 mmol) 5-terc-butoxykarbonyl-3a- fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí s 8 ml kyseliny trifluoroctové a po 2 h se vsázka zředí vodou a ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, nasyceným roztokem NaHCO^ a nasyceným roztokem NaCI, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,53 g produktu s t.t. 203 - 6 °C .
1H-NMR (CDC13): 1,73 (m, 1H), 1,91 - 2,55 (m, 5H), 3,65 (dm, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,23 (br.s, 1H).
Kyselina 3a-fluor-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karboxylové
Suspense 0,5 g (1,8 mmol) 3a-fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 63 ml směsi acetonitril-tetrachlormethan-voda (2 : 1 : 2) se smísí s 5,9 g (27,6 mmol) jodistanu sodného a 0,05 g (0,4 mmol) oxidu rutheničitého a reakční směs se míchá po dobu 4 h při teplotě místnosti Vsázka se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 0,5 M hydroxidu draselného, tento roztok se promyje methyl-terc-butyletherem, ojkyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se spoj í, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 0,31 g produktu.
•Φ ···· 1H-NMR ([D]6-DMSO): 1,60 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) , 1,96 - 2,16 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 3,56 (dt, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 10,71 (br.s, 1H) .
7-[{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 0,31 g (1,24 mmol) kyselina 3a-fluor-1,2,3,3a, 5,9b-hexahydrocyklopenía[c]chinolin-4-on-7-karboxylové ve 35 ml THF se zpracuje 0,20 ml (1,44 mmol) triethylaminu a 0,14 ml (1,44 mmol) ethylester kyseliny chlormravenčí. Po 10 min při teplotě místnosti se přidá 0,14 g (3,72 mmol) natriumborhydridu a v průběhu 15 min 19 ml methanolu. Po 15 h se vsázka zředí ethylacetátem, promyje se 20% kyselinou citrónovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí Po sloupcové chromatografií za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 3a-fluor-7-hydroxymethyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on, který se rozpustí v 50 ml THF a při teplotě 0 °C se smísí se vždy 4 porcemi 0,34 ml (2,5 mmol) triethylaminu a 0,19 ml (2,5 mmol) methansulfonylchloridu. Po ukončení reakce se vsázka vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 50 ml 2 M methanolického roztoku methylaminu a zahřívá se po dobu 4 h pod zpětným chladičem. Těkavé součásti se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá 0,81 g (3,72 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličité a po 3 h dalších 0,40 g (1,86 mmol) Po 2 h se vsázka zředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 49 mg produktu.
·· ···· 1H-NMR (CDC13): 1,48 (s, 9H), 1,71 (m, 1H), 1,87 - 2,53 (m, 5H), 2,83 (s, 3H), 3,62 (dm, 1H) , 4,36 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 8,23/8,51 (br.s, 1H)
7- [ { (N-terc-butyloxykarbonyl)methylamino}methyl] -3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion
Roztok 70 mg (0,2 mmol) 7-[{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamino}-methyl]- 3 a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml THF se zahřívá se 160 mg Lawessonova činidla (0,4 mmol) po dobu 1,5 h pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čisti pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 72 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,49 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,89 - 2,61 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 3,53 (dm, 1H), 4,39 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 9,47 (br.s, 1H)
Dihydrochlorid 4-amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor- 2,3,3a,5,9b-tetrahydro-ΙΗ-cyklopenta[c]chinolinu mg (0,18 mmol) 7-[{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamino}methyl]- 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se míchá v 10 ml 7 M amoniakalisovaného methanolu po dobu 2 h při teplotě místnosti. Po oddestilování těkavých součástí ve vakuu se získaný zbytek čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi dichlormethan-methanol na silikagelu, přičemž se získá 52 mg (0,15 mmol) 4-amino-7-[{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamíno}methyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1H* » ··« ·
- 42 -cyklopenta[c]chinolinu. Tento se míchá se 2 ml 4 M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 1,5 h při teplotě místnosti. Těkavé součásti se odstraní ve vakuu.
MS (El) m/e = 247 ([M - 2 HC1]+)
Příklad 6
Dihydrochlorid 4-amino-7-[2-(methylamino)ethyl]-3a-fluor- 2,3,3a,5,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu
Me
x 2 HCI
7-vinyl-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 2,0 g (7,6 mmol) 7-brom-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu, 2,6 ml (9,9 mmol) vinyltributylcínu a 0,44 g (0,38 mmol) tetrakis(triíenylfosfin)palladia se odplyní a probublává se dusíkem. Po šestihodinovém zahřívání na teplotu 110 °C se vsázka zahustí a získaný zbytek se nanese na silikagel. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 1,41 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 2,26 (pent., 2H), 3,05 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,22 (br.s, 1H).
·· 0« 00 • 000 • 0 •
« * 0 · « 0 a · 00
• 0 0 0 0 400 0 0 0
0 000 0 0 0 <► 0 · 0 •
0 0 • • • 0 0 0
0090 0» 00 ΓΑ0 • 0 00 0
7-oxiranyl-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 1,41 g (6,7 mmol) 7-vinyl-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 200 ml chloroformu se při teplotě místnosti smíchá s mCPBA. Po 15 h při teplotě místnosti se vsázka promyje nasyceným roztokem Na2SO3 (2 x 100 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,59 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 2,25 (pent., 2H), 2,85 (dd, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,44 (br.s, 1H).
7-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 0,59 g (2,6 mmol) 7-oxiranyl-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 100 ml methanolu se smísí s 1,26 g (52,0 mmol) hořčíku a 0,06 ml kyseliny octové. Vsázka se míchá po dobu 4 h při teplotě místnosti a potom se smíchá s dalšími 0,63 g (26,0 mmol) hořčíku. Po 15 h při teplotě místnosti se reakční směs okyselí 200 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (3 x 200 ml). Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,39 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,57 - 1,78 (m, 3H) , 2,01 - 2,18 (m. , 2H)
2,29 (m, 1H), 2,82 (t, 2H) , 2,93 (td, 1H) , 3,23 (q > 1H) ,
3,86 (t, 2H), 6,62 (d, 1H) , 6,88 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) ,
8,31 (br.s, 1H).
<
• ··»· · • φ φ «
$>
7-[2-(terc-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Při teplotě 0 °C se přidá 0,62 g (5,4 mmol) terc-butyldimethylsilylchloridu a 0,72 g (10,7 mol) imidazolu k roztoku 0,62 g (2,7 mmol) 7-(2-hydroxyethyI)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml DMF. Po 4 h při teplotě místnosti se vsázka zředí diethyletherem, promyje se vodou, 10% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem NaHCO3, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,79 g produktu .
1H-NMR (CDC13) : 0,02 (s, 6H) , 0,90 (s, 9H) , 1,71 (m, 3H) , 2,12 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,78 (ΐ, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,93 (br.s, 1H).
5-terc-butyloxykarbonyl-7-[2-(terc-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 0,79 g (2,3 mmol) 7-[2-(terc-butyldimethylsilyloxy) ethyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 60 ml THF se míchá s 0,75 g (3,4 mmol) di-tercbutylesteru kyseliny pyrouhličité a 0,42 g (3,4 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu po dobu 18 h při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 0,37 g (1,7 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 0,21 g (1,7 mmol) 4-(dimethylamino) pyridinu a po 4 h se rozpouštědlo ve vakuu odstraní . Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromato45 e · · · α· · · · · «· y * · · · ··· ···· • · · t. ♦ ···II* • ··« 9 9 9 99999 · 9 9 9 9 99 ·««· e· 99 999 99999 ·<
grafie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát, přičemž se získá 1,0 g 5-terc-butyloxykarbonyl-7-[2-(tercbutyldimethylsilyloxy)ethyl]-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu.
1H-NMR (CDC13): 0,01 (s, 6H) , 0,87 (s, 9H) , 1,65 (s, 9H), 1,72 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,79 (ΐ, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,19 (q, 1H) , 3,78 (t, 2H), 6,64 (d, 1H) , 6,93 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H)
K roztoku 0,71 ml (6,8 mmol) diethylaminu v 50 ml THF se při teplotě -70 °C přikape 4,3 ml (6,8 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 1 h při teplotě -70 °C se přidá roztok 1,0 g (2,3 mmol) 5-terc-butyloxykarbonyl-7-[2-(terc-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chínolin-4-onu v 10 ml THF. Vsázka se míchá po dobu 1 h při teplotě -70 °C, potom se smísí se 2,87 g (9,1 mmol) N-fluor(fenylsulfonyl)imidu a v průběhu 1 h se zahřeje na teplotu místnosti. Po patnáctihodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a čistí se pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát, přičemž se získá 0,77 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 0,01 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,61 - 1,71 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,87 - 2,49 (m, 5H), 2,80 (t, 2H), 3,62 (dm, 1H), 3,81 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H).
3a-fluor-7-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopen ta [c]chinolin-4- on
0,77 g (1,7 mmol) 5-terc-butyloxykarbonyl-7-[2-(tercbutyldimethylsilyloxy)ethyl]- 3 a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexa- 46
hydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu se míchá v 10 ml 4
M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 2 h při teplotě místnosti. Vsázka se potom ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem NaHCO^, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,26 g produktu.
MS (El) m/e = 249 (M+).
7-[2-{(N-terč-butyloxykarbony1)methylamino}ethyl]- 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 0,15 g (0,46 mmol) 3a-fluor-7-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml THF se při teplotě -5 °C smísí s 0,07 ml (0,5 mmol) triethylaminu a 0,04 ml (0,5 mmol) methansulfonylchloridu a míchá se po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C. Vsázka se potom okyselí pomocí 10% kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 20 ml 2 M methanolického roztoku methylaminu a míchá se po dobu 4 h pod zpětným chladičemm. Těkavé součásti se ve vakuu odstraní a zíswkaný zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. 0,31 g (1,4 mmol) di-terč-butylesteru kyseliny pyrouhličité se přidá k tomuto roztoku a po 4 h se přidá dalších 0,10 g. Po 6 h se vsázka zředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií za použití směsi hexan-ethylacetát se získá'0 0,12 g produktu1H-NMR (CDC13): 1,40 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,88 - 2,52 (m, • · ·· φ φ • · φφφφ
4H) , 2,76 (t, 2H) , 2,83 (s , 3H), 3,44 (t, 2H), 3,60 (dm,
1H) , 6,66 (s , 1H) , 6,90 (br ., 1H), 7,17 (d, 1H), 8,31/8,57
(br , 1H) .
7-[2-{(Ν-terč-butyloxykarbonyl)methylaminojethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion
Roztok 0,12 g (0,33 mmol) 7-[2-{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamino}ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu se zahřívá v 15 ml THF 0,27 g (0,67 mmol) Lawessonova činidla a zahřívá se po dobu 1,5 h pod zpětnýmj chladičem. Potom se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát, přičemž se získá 0,10 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 1,41 (s, 9H), 1,67 (m, 2H), 1,88 - 2,59 (m, 4H), 2,76 (br.t, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,44 (br.t, 2H), 3,50 (dm, 1H), 6,68 (br., 1H), 7,00 (br., 1H), 7,21 (d, 1H), 9,57 (br., 1H).
4-amino-7-[2-{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamino}ethyl]- 3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin
0,10 g (0,26 mmol) 7-[2-{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamíno}ethyl]- 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-rhionu se při teplotě místnosti míchá v 10 ml amoniakalisovaného 7 M methanolu po dobu 2 h. Po oddestilování těkavých součástí ve vakuu se získaný zbytek čistí pomoci sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan-methanol, přičemž se získá 89 mg produktu.
•· φφ φφ φφφφ φφφφ φ φ · φ φ ♦ φ φ φ φφφφ · φ
Φ ΦΦΦ9Φ Φ φφφ φ • φφφ φφφ
ΦΦΦΦ ·· φφ ΦΦΦ ΦΦ 1H-NMR (CDC13): 1,43 (s, 9Η), 1,56 - 2,50 (m, 6Η), 2,75 (br.t, 2Η), 2,83 (s, 3Η), 3,42 (br.m, 2Η), 3,48 (dd, 1Η), 5,31 (s, 2H), 6,82 (br., 1H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (d, 1H).
MS (FAB) m/e = 362 (M+).
Dhydrochlorid 4-amino-7-[2-(methylamino)ethyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu mg (0,23 mmol) 4-amino-7-[2-{(N-terc-butyloxykarbonyl)methylamino}methyl]- 3 a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu se míchá v 5 ml 4 M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 1 h při teplotě místnosti, načež se těkavé součásti ve vakuu odstraní.
MS (Cl) m/e = 262 ([MH - 2 HC1]+).
Příklad 7
Dihydrochlorid 4-amino-7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]- 3 a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu
7-(2-methoxykarbonylethenyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopentafc]chinolin-4-on
Suspense 528 mg (2,0 mmol) 7-brom-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu (VO 99/41240) , 0,36 ml (4,0 mmol) methylesteru kyseliny akrylové, 116 mg (0,1 mmol) tetrakis(fenylfosfin)palladia a 0,56 ml (4,0 mmol) triethylaminu ve 25 ml DMF se míchá po dobu 3 h při teplotě 120 °C. Vsázka se potom zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vy suší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použiti směsi • · · « 4 · · · * « · « « « « ·· · · ···· · · · • ··· · · « · φ * « φ • · · · * · » · ···· ·· ·· ··· ·· ·<»«>
•v dichlormethan-ethanol se získá 550 mg produktu.
1H-NMR ((D6]-DMSO): δ = 2,12 (pent, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,12 (ΐ, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 11,19 (br.s, 1H).
7-(2-methoxykarbonylethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4- on
Roztok 550 mg (2,0 mmol) 7-(methoxykarbonylethenyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 130 ml směsi methanol-THF 3 : 1 se smíchá 972 mg (40,0 mmol) hořčíku a míchá se po dobu 24 h při teplotě místnosti a reakční směs se přefiltruje přes skelná vlákna, zbytek na filtru se promyje směsí dichlormethan-methanol silikagel 118 mg. Spojené filtráty se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se čistí na silikagelu, přičemž se získá 120 mg produktu.
1H-NMR (CDC13; ) : δ = 1,57 - 1,77 (m, 3H) , 2,02 - 2,18 (m
2H) , 2,31 (m , 1H) , 2,63 (t, 2H), 2, 91 (1, 2H) , 2,94 (td
1H) , 3,23 (q, 1H) , 3,69 (s, 3H), 6, 58 (d, 1H) , 6,84 (dd
1H) , 7,12 (d, 1H) , 8,11 (br ,s, 1H).
7-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 4,0 g (14,6 mmol) 7-(2-methoxykarbonylethyl)-1,2,3,3a, 5,9b-hexahyd.rocyklopenta [ c ] chinolin-4-onu v 60 ml THF a 100 ml methanolu se míchá po dobu 24 h se 29 ml 1 M vodného hydroxidu sodného. Pomoci 10% kyseliny sírové se hodnota pH vsázky upraví na 5 a extrahuje se dichlormethanem a ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsí dichlormethan-methanol se získá 3,4 g 7-(karboxyethyl)-1,2,3, 3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu.
1H-NMR (CDC13, [D]6-DMSO): δ = 1,17 - 1,40 (m, 3H), 1,70 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 2,21 (t, 2H) , 2,50 (m, 3H) , 2,84 (q, 1H) , 6,37 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 9,27 (s, 1H)
3,1 g (11,9 mmol) kyseliny se rozpustí ve 200 ml THF a při teplotě 0 °C se smísí s 1,23 ml (13,1 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a 1,84 ml (13,1 mmol) triethylaminu. Po 10 minutách se přidá 2,25 g (59,5 mmol) natriumborhydridu a v průběhu 10 min se přikape 200 ml methanolu. Po 30 min při teplotě místnosti se vsázka ve vakuu zkoncentruje a získaný zbytek se extrahuje směsí ethylacetát-dichlormethan (9 : 1). Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem NaCl, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 2,7 g produktu.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,58 - 1,79 (m, 4H), 1,89 (m, 2H); 2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,67 (ΐ, 2H), 2,94 (td, 1H), 3,23 (q, 1H), 3,70 (ΐ, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,26 (br.s, 1H)
7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy)propyl]-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentafc]chinolin-4-on
Při teplotě 0 °C se přidá 3,65 g (24,5 mmol) tercbutyldimethylsilylchloridu a 3,29 g (48,9 mol) imidazolu k roztoku 3,0 g (12,2 mmol) 7-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,3a,5,9b·· 9 ♦ · · to · · to · · · ··· · · · · * 0 • · · · · · · Β » · ·«· to < · to 9 » · • · · to to I ···· ·· «· ··· a* ·
-hexahydrocyklopenta[c]chinolín-4-onu v 50 ml DMF. Po 3 h se vsázka zředí ethylacetátem, promyje se vodou, 10% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem NaHCO^, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanethylacetát se získá 4,62 g produktu.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,05 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,54 - 1,84 (m, 3H) , 2,00 - 2,14 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,61 (ΐ, 2H) , 2,92 (td, 1H), 3,21 (q, 1H), 3,62 (ΐ, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,82 (br.s, 1H).
5-terc-butyloxykarbonyl-7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy)propyl]- 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolín-4-on
Roztok 4,62 g (12,9 mmol) 7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy) propyl]-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 250 ml THF se míchá se 4,22 g (19,3 mmol) diterc-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 2,37 g (19,3 mmol)
4- (dimethylamino)pyridinu po dobu 24 h při teplotě místnosti . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 5,33 g
5- terc-butyloxykarbonyl-7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolín-4-onu.
MS (El) m/e = 459 (M+)
K 0,50 g (1,1 mmol) 5-terc-butyloxykarbony1-7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml THF se při teplotě -70 °C přikape 4,4 ml (2,2 mmol) 0,5 M roztok kaliumhexa- 52 methyldisilazid-toluenu. Po 1 h při teplotě -70 °C se přidá 0,95 g (3,3 mmol) N-fluor-(fenylsulfonyl)imidu a míchá se po dobu 4 h při teplotě -70 °C a 18 h při teplotě místnosti. Vsázka se potom zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,40 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 5 = 0,06 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,62 (m,
2H) , 1,65 (s, 9H) , 1, 81 (m, 2H) , 1,87 - 2,45 (m, 4H), 2, 64
(1, 2H), 3,59 (m, 1H) , 3,63 (1, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,97 (d,
1H) , , 7,18 (d, 1H)
3a-fluor-7-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
0,40 g (0,84 mmol) 5-terc-butyloxykarbonyl-7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy)-propyl]- 3 a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a zpracuje se 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 h při teplotě místnosti se vsázka zředí ethylacetátem, promyje se vodou a nasyceným roztokem NaHC03, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 60 mg produktu a 100 mg (0,28 mmol) 3a-fluor-7-(3-trifluoroxykarbonylpropyl)-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu, který se pomocí 192 mg (1,4 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml MeOH převede na dalších 60 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,60 (br., 1H), 1,72 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,95 - 2,52 (m, 4H), 2,67 (ΐ, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,71 (t, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,63
♦ « · · · (br.s, 1H).
7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]- 3 a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentaf c]chinolin-4-on
Při teplotě -70 °C se k 0,08 ml (0,92 mmol) oxalylchloridu v 10 ml dichlormethanu přikape roztok 0,10 ml (1,4 mol) DMSO v 5 ml dichlormethanu. Po 10 min při teplotě -70 °C se přidá roztok 120 mg (0,46 mmol) 3a-fluor-7-(3-hydroxypropyl)-3a-fluor-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml dichlormethanu a po 2 h při teplotě -70 °C 0,57 ml (4,1 mmol) triethylaminu. Vsázka se zahřeje na teplotu místnosti, míchá se ještě po dobu lha ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 20 ml 1,2-dichlorethan a 10 ml THF, smísí se s 0,06 ml (0,69 mmol)
3-chlorbenzylaminu, 145 mg (0,69 mmol) natrium(triacetoxy)borhydridu a 0,27 ml (4,6 mmol) kyseliny octové a míchá se po dobu 24 h při teplotě místnosti. Vsázka se potom zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát-methanol se získá 120 mg produktu.
1H-NMR (CDC13; ) : δ = 1,64 (m. , 1H), 1,70 - 2,20 (m, 5H), 2,32
(m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,46 (br., 2H), 3,58 (dt, 1H), 3,80
(s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,24 (d, 1H) , 7,33 -
7,43 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 10,53 (br.s, 1H).
7-[3 -(N-terč-bufoxykarbonyl-3-chlorbenzylamíno)propyl]-3a- fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 120 mg (0,31 mmol) 7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]- 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenía[c]chino r
lin-4-onu ve 20 ml dichlormethan se smísí s 81 mg (0,37 mmol) anhydridů kyseliny di-terc-butyluhličité a reakční směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Potom se zžedí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanethylacetát se získá 100 mg produktu.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,49 (s, 9H), 1,62 - 2,57 (m, 10H), 3,22 (br., 2H), 3,59 (dm, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,10 (br., 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (br., 1H).
7-[3 -(N-terč-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl] -3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion
Roztok 100 mg (0,21 mmol) 7-[3-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamíno)propyl]- 3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu a 223 mg (0,55 mmol) Lawessonova činidla v 15 ml THF se zahřívá po dobu 1,5 h pod zpětným chladičem. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexan-ethylacetát, přičemž se získá 80 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 503 (M+)
4-amino-7-[3 -(N-terč-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]- 3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-ΙΗ-cyklopenta[c]chinolin mg (0,16 mmol) 7-[3-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se míchá v 15 ml 7 M amoniakalic55 kého methanolu po dobu 1 h při teplotě místnosti. Po oddestilování těkavých součástí ve vakuu se získaný zbytek čistí pomocí sloupcové chromátografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan-methanol, přičemž se získá 60 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 486 (M+)
Dihydrochlorid 4-amino-7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]-
- 3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu mg (0,12 mmol) 4-amino-7-[3-N-terc-butoxykarbonyl-
- 3-chlorbenzylamíno)propyl]- 3 a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-
-lH-cyklopenta[c]chinolinu se míchá v 5 ml 4 M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 1 h při teplotě místnosti. Těkavé sučásti se ve vakuu odpaří a získá se takto 70 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 385 ([M - 2 HC1]+).
Analogicky je možno získat :
4-amino-3a,7-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
4-amino-3a,8-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
4-amino-3a-fluor-7-methoxy-2,3,3a,9b-tetrahydro-ΙΗ-cyklopení a [c]chinolin,
4-amino-3a-fluor-8-methoxy-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cykloperrta [ c ] chinolin ,
4-amino-3a-fluor-7-methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
4-amino-3a-fluor-8-methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklo• ·· · penta[c]chinolin,
4-amino-3a-fluor-8-nitro-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
4-amino-3a-fluor-8-trifluormethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
4-amino-3a-fluor-8-kyano-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
4-amino-3a-fluor-7-(2-furanyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin,
Dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlorbenzylamino)-3a-fluor-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydrodicyklopenta[c,g]chinolinu

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY « · · · · · * φ • ·♦·
    ZO01 -1 bq.C)
    1. Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu obecného vzorce I, jejich tautomery, isomerní formy nebo soli ve kterém
    R1 a R2 značí nezávisle na sobě
    a) vodíkový atom,
    b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    Q
    c) skupinu OR ,
    d) skupinu NR®R^,
    e) kyanoskupinu,
    f) acylovou skupinu,
    g) skupinu (Χ^β^θ,
    h) skupinu CONR^R^ nebo
    i) skupinu CSNr8r9,
    R značí nasycený nebo nenasycený alkylenový zbyek s 1 až 5 uhlíkovými atomy, který může být jednou až čtyřikrát substituovaný skupinou OR , NR R nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a u kterého může být jedna nebo dvě CH2-skupiny nahrazeny kyslíko*
    Γ
    -1 ϊ vým atomem, skupinou S(0)n, NR , =N- nebo karbonylovou skupinou nebo může být přemostěn methanoskupinou, ethanoskupinou nebo propanoskupinou,
    R4, R3 , R3 a R~ značí nezávisle na sobě
    a) vodíkový atom,
    b) atom halogenu,
    c) skupinu S(O)nR®
    d) skupinu OR®,
    e) skupinu COOR®,
    f) skupinu COR®,
    g) skupinu CONR®R13,
    h) skupinu CSNR®R33,
    i) skupinu C(NR®)NR9R13,
    j) skupinu NR44R43,
    k) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, skupinou OR®, SR®, NR44R43, fenylovou skupinou, pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, nebo cykloalkylovou skupinou,
    l) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
    m) alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo atomem halogenu,
    n) alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo atomem halogenu,
    o) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými ato-
    Q O my nebo skupinou SR nebo 0R°,
    p) pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být substituovaná atomem halogenu, nitrosku-
    O o pinou, kyanoskupinou, skupinou 0R° nebo SR°, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trio -i a fluormethylovou skupinou nebo skupinou NR°R ,
    q) kyanoskupinu,
    r) nitroskupinu,
    s) trifluormethylovou skupinu a
    t) trifluormethoxyskupinu,
    R^ a r5, R$ a r6 nebo R^ a R^ tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který může být substituovaný skupinou NR^rIó , 11
    R8, R9 a 1 0 R značí nezávisle na sobě a) vodíkový atom, b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo c) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo al- kýlovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    11 19
    R a R značí nezávisle na sobě
    a) vodíkový atom,
    b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    c) skupinu COR^^ý
    d) skupinu CC^R^,
    e) skupinu CONR8R9 nebo
    f) skupinu CSNR8R9, r13 značí a
    • · • <· • ·· ·
    a) vodíkový atom,
    b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomy halogenu, aminoskupinami, hydroxyskupinami nebo sulfhydrylovými skupinami , nebo
    c) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    R14 a značí nezávisle na sobě
    a) vodíkový atom,
    b) skupinu CC^R^ nebo
    c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxamidovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž arylový a heteroarylový zbytek může být substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo karboxylovou skupinou, nebo
    R44 a R4^ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až φ · · • ΦΦ · sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, síry nebo dusíku a může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou, benzylovou nebo benzoylovou skupinou, nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a může být substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo hydroxymethylovou skupinou, značí
    a) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo
    b) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy značí číslo 0, 1 nebo 2
  2. 2.
    Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu
    1 9 podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R a R znáči vodíkový atom.
  3. 3.
    Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  4. 4.
    4. Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu λ c zf podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R , R , R° a R jsou :
    a) vodíkový atom • ·
    b) atom halogenu c) O skupina SR d) O skupina OR e) skupina COOR® f) skupina COR® g) skupina CONR®R13 h) skupina NR14R15 i) alkylová skupina
    s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, skupinou OR3, SR® a NR74R73, fenylovou skupinou, pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, siry nebo kyslíku, nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy
    j) fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou SR® nebo OR®
    k) pětičlenná až šestičlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou NR®R13
    l) kyanoskupinu
    m) nitroskupinu
    n) trifluormethylovou skupinu
    o) trifluormethoxyskupinu nebo
    p) R4 a R3 , R3 a nebo a R7 tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který může být substituovaný skupinou NR74R73 .
    * • ·
  5. 5. Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými j sou
    4-amino-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
    4-amino-3a,6 -difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-ΙΗ-cyklopenta[c]chinolin,
    4-amino-8-brom-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin,
    4-amino-8-chlor-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin, dihydrochlorid 4-amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu, dihydrochlorid 4-amino- 7- [ 2 - (methylamino) ethyl ] - 3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-ΙΗ-cyklopenía[c]chinolinu a dihydrochlorid 4-amino-7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]- 3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydrocyklopenta[c]chinolinu.
  6. 6. Léčivo obsahující fluorovaný derivát aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku 1 a obvyklé nosiče a pomocné látky.
  7. 7. Způsob výroby fluorovaných derivátů aminoalkyl-3,4-
    -dihydrochinolinu podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl (11ε) nebo α 7 ve kterých mají R až R výše uvedený význam,
    R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
    X značí kyslík nebo síru, s amoniakem, primárními nebo sekundárními aminy, hydroxylaminem a jeho deriváty nebo hydrazinem a jeho deriváty a podle potřeby se potom dělí isomery nebo se tvoří soli.
  8. 8. Použití fluorovaných derivátů aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, vyvolaných NOS- syntézami.
  9. 9. Použití podle nároku 8 pro ošetření neurodegenerativních onemocnění.
  10. 10. Sloučeniny vzorce lib ✓ 3 v 7 ve kterém mají R až R v nároku 1 uvedený význam a X •♦ »··· značí kyslík nebo síru.
  11. 11. Sloučeniny vzorce IVa (IVa) ve kterém R3a je skupina -(CH2)3 v nároku 1 uvedený význam, přičemž časně vodíkový atom.
    a R , R , R a R maj í
    4 v 7
    R až R' neznačí sou-
CZ20011679A 1998-11-13 1999-11-10 Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ20011679A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854042 1998-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011679A3 true CZ20011679A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=7888748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011679A CZ20011679A3 (cs) 1998-11-13 1999-11-10 Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6579883B1 (cs)
EP (1) EP1129077B9 (cs)
JP (1) JP2002529535A (cs)
KR (1) KR20010080438A (cs)
CN (1) CN1161338C (cs)
AT (1) ATE293605T1 (cs)
AU (1) AU764074B2 (cs)
BR (1) BR9915333A (cs)
CA (1) CA2350443A1 (cs)
CZ (1) CZ20011679A3 (cs)
DE (1) DE59911958D1 (cs)
HU (1) HUP0104180A3 (cs)
NO (1) NO320393B1 (cs)
NZ (1) NZ510875A (cs)
PL (1) PL347584A1 (cs)
SK (1) SK6512001A3 (cs)
WO (1) WO2000029381A1 (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1996018616A1 (en) 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1997009982A1 (en) 1995-09-14 1997-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nitrogen monoxide synthetase inhibitor comprising 2-aminopyridines as active ingredient
ES2214604T3 (es) 1996-03-29 2004-09-16 Pfizer Inc. Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.
DE19845830A1 (de) 1998-09-24 2000-03-30 Schering Ag Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DE59911958D1 (de) 2005-05-25
PL347584A1 (en) 2002-04-08
EP1129077A1 (de) 2001-09-05
EP1129077B1 (de) 2005-04-20
BR9915333A (pt) 2001-10-09
JP2002529535A (ja) 2002-09-10
KR20010080438A (ko) 2001-08-22
CN1161338C (zh) 2004-08-11
NO20012328D0 (no) 2001-05-11
CA2350443A1 (en) 2000-05-25
SK6512001A3 (en) 2001-12-03
NO20012328L (no) 2001-05-11
AU1965600A (en) 2000-06-05
US6579883B1 (en) 2003-06-17
ATE293605T1 (de) 2005-05-15
HUP0104180A3 (en) 2002-12-28
CN1326443A (zh) 2001-12-12
WO2000029381A1 (de) 2000-05-25
HUP0104180A2 (hu) 2002-02-28
NO320393B1 (no) 2005-11-28
AU764074B2 (en) 2003-08-07
NZ510875A (en) 2003-10-31
EP1129077B9 (de) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100235285B1 (ko) 브라디키닌 길항근으로서 디하이드로피리딘 유도체
US6391887B1 (en) 3,4-Dihydroquinoline derivatives as nitrogen monoxide synthase (NOS) inhibitors
US6365736B1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals
AU752412B2 (en) Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivates as no-synthase inhibitors
CZ20011679A3 (cs) Fluorované deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
CZ20011106A3 (cs) Deriváty aminoalkyl-3,4-dihidrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
AU751381B2 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
US7141566B1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
MXPA01001476A (es) Derivados de la aminoalquil-3,4-dihidroquinoleina como inhibidores no sintasa
MXPA01002229A (en) Fluorinated 3,4-dihydroquinoline derivatives used as nos inhibitors
JPWO2001032173A1 (ja) カイニン酸神経細胞毒性阻害剤
JPWO2000053600A1 (ja) 新規ピペリジン誘導体
JPH07179467A (ja) オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法