CN1161338C

CN1161338C - 作为nos抑制剂的氟代3,4-二氢喹啉衍生物

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Publication number: CN1161338C
Application number: CNB998132292A
Authority: CN
Inventors: ط; 斯特凡·雅罗赫; �ء��¿˶�; 哈特穆特·雷温克尔; ն�; 彼得·赫尔舍; 德特勒夫·祖尔策尔; �޲��ء��ϣ��; 玛格丽特·希尔曼; ��ϡ�˹��; 杰拉尔迪·安妮·伯顿; �Ÿ��˹; 费奥纳·麦克杜格尔·麦克唐纳
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-10
Publication date: 2004-08-11
Anticipated expiration: 2019-11-10
Also published as: NZ510875A; NO20012328L; HUP0104180A3; JP2002529535A; US6579883B1; PL347584A1; CZ20011679A3; AU1965600A; AU764074B2; EP1129077A1; EP1129077B1; CN1326443A; BR9915333A; CA2350443A1; NO320393B1; HUP0104180A2; NO20012328D0; ATE293605T1; WO2000029381A1; SK6512001A3

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：还涉及该化合物的制备方法以及在药物中的应用。

Description

作为NOS抑制剂的氟代3，4-二氢喹啉衍生物

技术领域

本发明涉及氟代3，4-二氢喹啉衍生物、以及它们的制备方法和在药物中的应用。

背景技术

在人细胞中存在至少3种形式的一氧化氮合成酶，该酶可将精氨酸转化为一氧化氮(NO)和瓜氨酸。已鉴别出两种组成型NO合成酶(NOS)，它们是存在于脑(ncNOS或者NOS 1)和内皮(ecNOS或者NOS 3)中的Ca/钙调蛋白依赖性的酶。另一种同工酶是可诱导的NOS(iNOS或者NOS 2)，其实际上是非Ca⁺⁺依赖性的酶，并可通过用内毒素或其他物质活化不同的细胞来诱导。

因此，NOS抑制剂、特别是NOS 1、NOS 2或NOS 3的特异性抑制剂适合于治疗被细胞中病理浓度的NO诱发或加重的不同疾病。

许多综述文章都提供了有关NO合成酶的作用以及抑制剂的信息。例如可参见Drugs 1998，1，321或者Current Pharmac.Design 1997，3，447。

已知有不同的化合物可作为NOS抑制剂。例如，已有人描述了精氨酸衍生物、氨基吡啶、环脒衍生物、苯基咪唑类化合物等。

现在发现，与已知的化合物相比，根据本发明取代的杂环可特别有利地用作药物。

发明内容

本发明涉及式I的化合物、及其互变体和异构体或盐：

其中：

R¹和R²相互独立地代表：

a)氢，

b)C_1-6烷基，

c)OR⁸，

d)NR⁸R⁹，

e)CN，

f)酰基，

g)CO₂R¹⁰，

h)CONR⁸R⁹，

i)CSNR⁸R⁹，

R³代表：

饱和或不饱和的C_1-5亚烷基，其可在1-4个位置处被OR⁸、NR¹¹R¹²或C_1-4烷基取代，而且1或2个CH₂基团可被O、S(O)_n、NR¹¹、＝N-或羰基置换，且可通过亚甲基、亚乙基或亚丙基桥接，

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷相互独立地代表：

a)氢，

b)卤素，

c)S(O)_nR⁸，

d)OR⁸，

e)COOR⁸，

f)COR⁸，

g)CONR⁸R¹³，

h)CSNR⁸R¹³，

i)C(NR⁸)NR⁹R¹³，

j)NR¹⁴R¹⁵，

k)C_1-6烷基，其任选地被卤素、OR⁸、SR⁸、NR¹⁴R¹⁵、苯基、带有1-4个N、S或O原子的5-6元杂环或C_3-7环烷基取代，

l)C_3-7环烷基，

m)C_2-6链烯基，其任选地被苯基或卤素取代，

n)C_2-6链炔基，其任选地被苯基或卤素取代，

o)C_6-10芳基，其任选地被卤素、CN、C_1-4烷基、SR⁸或OR⁸取代，

p)带有1-4个N、O或S原子的5-6元杂环，其包含略微稠合的苯环，并可被卤素、NO₂、氰基、-OR⁸、SR⁸、C_1-4烷基、CF₃或NR⁸R¹³取代，

q)CN，

r)NO₂，

s)CF₃，

t)OCF₃，

R⁴和R⁵、R⁵和R⁶、或者R⁶和R⁷可与相邻的2个碳原子形成5或6元碳环，该碳环可被NR¹⁴R¹⁵取代，R⁸、R⁹和R¹⁰相互独立地代表：

a)氢，

b)C_1-6烷基，

c)C_6-10芳基，其任选地被卤素或C_1-4烷基取代，R¹¹和R¹²相互独立地代表：

a)氢，

b)C_1-6烷基，

c)COR¹⁶，

d)CO₂R¹⁰，

e)CONR⁸R⁹，

f)CSNR⁸R⁹，

R¹³代表：

a)氢，

b)C_1-6烷基，其任选地被卤素、氨基、羟基或巯基取代，

c)C_6-10芳基，

R¹⁴和R¹⁵相互独立地代表：

a)氢，

b)CO₂R¹⁰，

c)C_1-6烷基，其任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷氧基、硝基、氨基、C_1-6烷基、三氟甲基、羧基、氰基、羧酰胺基、C_3-7环烷基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、C_6-10芳基、带有1-4个氮、氧或硫原子的5或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基可被卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、CF₃、NO₂、NH₂、N(C_1-4烷基)₂或羧基取代，或者

R¹⁴和R¹⁵与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该饱和杂环可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C_1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代，或者形成5元不饱和杂环，该不饱和杂环可包含1-3个氮原子，而且可被苯基、C_1-4烷基、卤素或CH₂-OH取代，而且

R¹⁶代表：

a)C_1-6烷基，

b)C_6-10芳基，其任选地被卤素或C_1-4烷基取代，n代表0、1或2。

上述通式的化合物可以互变异构体、立体异构体或几何异构体的形式存在。本发明还包括所有可能的异构体，如E-和Z-异构体、S-和R-对映异构体、cis-和trans-非对映异构体、外消旋体以及它们的混合物，包括式Ia和Ib(R²＝氢)的互变化合物：

生理学上可接受的盐可用无机和有机酸来形成，例如草酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、乙酸、马来酸、酒石酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。

对于形成酸基的盐，无机或有机碱也是合适的，它们可以是形成生理学上可接受的盐中的已知者，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三(羟甲基)-甲基胺等。

在各种情况下，烷基代表直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、或仲己基

如果烷基被卤化，则可在一个或多个位置上形成卤代，其中优选三氟甲基。

链烯基和链炔基分别是直链或支链的。例如可以是以下基团：乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、4-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基。

环烷基分别定义为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

对于二环化合物R³，例如可以是二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.1]辛烷。

卤素分别代表氟、氯、溴或碘。

芳基分别定义为萘基或特别是苯基，它们可在1-3个位置处被相同或不同的基团取代。苯基和苄基也可在1-3个位置处被相同或不同的基团取代。

杂芳基在各种情况下可包含稠合苯环，并可在1-3个位置处被相同或不同的基团取代，而且可通过杂原子或碳原子连接。例如，以下5或6元环杂芳香化合物是合适的：咪唑、吲哚、异恶唑、异噻唑、呋喃、恶二唑、恶唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、四唑、噻唑、三唑、噻吩、噻二唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并恶唑、异喹啉、喹啉。

优选具有1-2个氮、氧或硫原子的5和6元杂芳香化合物，特别优选是呋喃基和噻吩基，例如2-呋喃基。对于杂芳基的取代基，特别合适的是NO₂、CN、卤素、C_1-4烷基和CF₃。

对于饱和的杂环NR¹⁴R¹⁵，例如可以是哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、六氢吖庚因和哌嗪。杂环可在1-3个位置处被C_1-4烷基或任选被卤素取代的苯基、苄基或苯甲酰基取代。例如，可以是N-甲基哌嗪、2，6-二甲基吗啉、苯基哌嗪或4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶。

如果NR¹⁴R¹⁵与氮原子一起形成不饱和杂环，则例如可以是咪唑、吡咯、吡唑、三唑、苯并咪唑和吲唑，它们可在1-2个位置上被苯基、C_1-4烷基、卤素、特别是氯或CH₂-OH取代。

如果R¹⁴或R¹⁵代表茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，则该基团可在各种情况下连接在1或2位上。

如果R⁴/R⁵、R⁵/R⁶、或R⁶/R⁷与两个相邻的碳原子形成碳环化合物，则其可在任何位置上在1或2处被NR¹⁴R¹⁵取代。优选是简单取代。R⁴/R⁵、R⁵/R⁶、或R⁶/R⁷优选代表C₃-C₄亚烷基，其中优选R⁵/R⁶取代。

酰基是从直链或支链C_1-6脂族羧酸衍生的，所述羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸或者己酸，或者是从已知的苯磺酸和C_1-4烷磺酸类化合物衍生的，所述苯磺酸可被卤素或C_1-4烷基取代，例如是甲磺酸、对甲苯磺酸。优选烷酰基。

对于R¹和R²的优选实施方案，R¹可定义为氢，而且特别是R¹和R²代表氢。

R³优选代表具有1-5个碳原子的亚烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S置换，而且特别是C_1-5亚烷基。例如，可以是-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-S-CH₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-和-(CH₂)₅-、

特别优选存在1-2个不是氢的取代基R⁴、R⁵、R⁶和R⁷。

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的优选实施方案是：

a)氢，

b)卤素，

c)SR⁸，

d)OR⁸，

e)COOR⁸，

f)COR⁸，

g)CONR⁸R¹³，

h)NR¹⁴R¹⁵，

i)C_1-6烷基，其任选地被卤素、OR⁸、SR⁸、NR¹⁴R¹⁵、苯基、带有1-4个N、S或O原子的5-6元杂环或C_3-7环烷基取代，

j)苯基，其任选地被卤素、CN、C_1-4烷基、SR⁸或OR⁸取代，

k)带有1-4个N、O或S原子的5-6元杂环，其包含略微稠合的苯环，并可被卤素、NO₂、氰基、C_1-4烷基、CF₃或NR⁸R¹³取代，

l)CN，

m)NO₂，

n)CF₃，

o)OCF₃，或者

p)R⁴和R⁵、R⁵和R⁶、或者R⁶和R⁷可与相邻的2个碳原子形成5或6元碳环，该碳环可被NR¹⁴R¹⁵取代。

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷特别优选的实施方案是：

a)氢，

b)卤素，

c)SR⁸，

d)OR⁸，

e)NR¹⁴R¹⁵

f)C_1-6烷基，其任选地被卤素、OR⁸、NR¹⁴R¹⁵、苯基、带有1-4个N、S或O原子的5-6元杂环或C_3-7环烷基取代，

g)苯基，其任选地被卤素、CN、C_1-4烷基、或OR⁸取代，

h)带有1-4个N、O或S原子的5-6元杂环，其包含略微稠合的苯环，并可被卤素、NO₂、氰基、C_1-4烷基、CF₃或NR⁸R¹³取代，

i)CN，

j)NO₂，

k)CF₃，

l)OCF₃，或者

m)R⁴和R⁵、R⁵和R⁶、或者R⁶和R⁷可与相邻的2个碳原子形成5或6元碳环，该碳环可被NR¹⁴R¹⁵取代。

R¹⁴和R¹⁵的优选实施方案是：

a)氢，

b)C_1-6烷基，其任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷氧基、硝基、氨基、C_1-6烷基、三氟甲基、羧基、氰基、羧酰胺基、苯基、带有1-4个氮、氧或硫原子的5或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基可被卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、CF₃、NO₂、NH₂、N(C_1-4烷基)₂或羧基取代。

本发明还涉及根据本发明之化合物在制备用于治疗疾病的药物中的应用，所述疾病是由病理浓度下一氧化氮的作用诱发的。这些疾病包括神经变性疾病、炎性疾病、自体免疫性疾病和心血管疾病。

例如，所述疾病可以是：脑缺血、缺氧以及其他与炎症有关的神经变性疾病，如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化和相当的硬化疾病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，Korksakoff病，癫痫，呕吐，紧张，睡眠紊乱，精神分裂症，抑郁，偏头痛，低血糖症，痴呆如阿尔茨海默病、HIV痴呆和早老性痴呆。

它们还适合于治疗心血管系统的疾病以及治疗自体免疫和/或炎性疾病，例如高血压、ARDS(成年呼吸窘迫综合症)、脓毒病或脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、骨盆/肠的炎性疾病(肠疾病)、软膜蛛网膜炎、肾小球性肾炎、急性和慢性肝病、排斥反应(例如同种心脏、肾或肝移植)导致的疾病或炎性皮肤疾病如牛皮癣等。

根据其作用模式，本发明的化合物对于抑制神经元NOS是特别适合的。

为以药物的形式使用本发明的化合物，应以药物制剂的形式施用它们，该制剂除活性成分外还包含适用于肠道或非胃肠道给药的载体、辅剂和/或添加剂。可以固体形式如胶囊或片剂、或者以液体形式如溶液、混悬剂、甘香酒剂、气雾剂或乳剂通过口服或舌下途径给药，或者以栓剂形式通过直肠给药，或者是注射液的形式，其可任选地通过皮下、肌肉内或静脉内途径使用，或者以透皮系统和喷雾剂的形式局部给药或者鞘内给药。对于所希望之药物制剂中的辅剂，本领域技术人员已知的惰性有机和无机载体介质都是合适的，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。另外，还可任选地包含防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或改变渗透压的盐或缓冲剂。

对于非胃肠道给药，特别合适的是注射液或混悬液，尤其是活性化合物在多羟乙基化蓖麻油中的水溶液。

对于载体系统，可使用表面活性剂如胆酸的盐或者动物或植物磷脂、以及它们的混合物和脂质体或它们的组成成分。

对于口服给药，特别合适的是带有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂的片剂、包衣片或胶囊，所述载体或粘合剂例如是乳糖、玉米或马铃薯淀粉。也可以液体形式给药，例如任选添加甜味剂的汁液。

活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素而变化。日剂量为1-2000mg，优选为20-500mg。该剂量可以作为单独剂量一次给药，或者分为2个或更多个日剂量。

可根据Bredt和Snyder的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1989)86，9030-9033)来测定通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐的NOS抑制作用。实施例2(4-氨基-3a，6-二氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉)的bNOS抑制作用为IC₅₀＝590nM。

根据本发明的化合物的制备是如下进行的：使通式(II)的化合物或其盐与氨或伯胺或仲胺、羟胺及其衍生物或者肼及其衍生物反应，

或

其中：R³-R⁷的含意如上所述，R代表甲基或乙基，而X为O或S，然后任选地分离异构体或形成盐。

与氨的反应可在高压釜中于压力和低温(-78℃)下进行，其中氨过量，或者通过在甲醇中于室温下搅拌进行，所述甲醇已用氨饱和。优选使硫代内酰胺反应。如果与胺进行反应，首先由内酰胺或硫代内酰胺产生作为中间化合物的亚氨基醚或亚氨基硫醚(例如与碘甲烷或硫酸甲酯)，而后者与相应的胺或其盐反应，其中可分离或不分离中间化合物。

可根据常规方法如结晶、色谱或形成盐将异构体混合物分离为对映体或E/Z-异构体。对映体还可通过在手性相中的色谱法或者通过立体选择性合成法来得到。

盐的产生是按照常规方法进行的，其中将通式(I)的化合物的溶液与等量的酸或过量酸混合，所述酸任选在溶液中，然后分离沉淀物或者按照常规方法处理溶液。

如果没有描述起始化合物的制备，则其或者是已知的并可市售得到，或者可类似于已知化含物或者根据已描述的方法来制备。

在前体步骤中，任选地氧化硫醚，皂化酯，酯化酸，醚化或酰化羟基，酰化、烷基化、重氮化、卤化胺，引入或还原NO₂，与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，分离异构体或形成盐。

酯基的皂化是通过碱性或酸性水解来进行的，其在碱金属氢氧化物存在下在乙醇或其他醇类溶剂中或者使用酸如盐酸在室温或高至反应混合物之沸点温度的温度下进行，任选地进一步处理3，4-环烷基并二氢喹啉的盐。

羧酸的酯化是按照本领域技术人员已知的方式用重氮甲烷或相应的醇在酸或者在活化酸衍生物的存在下进行。对于活化酸衍生物，例如酰氯、酸性咪唑烷或酸酐是合适的。

另外，可通过亲电芳香取代来引入硝基或卤素，特别是溴。在此情况下产生的混合物可用常规方法分离，例如使用HPLC法。如果存在腈，可根据已知方法将其皂化或者可将其转化为相应的胺、四唑或偕胺肟。

在内酰胺类型(IIb，X＝O)中成功地使用了Friedel-Crafts酰化反应，然后将内酰胺选择性地转化为硫代内酰胺。

NO₂基团的引入可通过多种硝基化法来进行。例如，在惰性溶剂例如卤代烃、或者在硫烷或冰乙酸中可用硝酸盐或用四氟硼酸硝来进行。也可在-10℃至30℃的温度下用例如在作为溶剂的水、乙酸或浓硫酸中的硝酸来引入。

硝基或者任选氰基转化为氨基的还原反应是在极性溶剂中于室温或更高温度下通过加压催化氢化来进行的。对于催化剂，如Raney镍的金属或者任选地在硫酸钡存在时或者在载体上的钯或铂贵金属催化剂是合适的。不用氢，还可按照已知方式使用甲酸铵或甲酸。也可使用还原剂如氯化锡(II)或氯化钛(III)，诸如任选地在重金属盐存在时的复合金属氢化物。对于硝基，可有利地使用在水-乙醇-THF/氯化铵中用锌或者在乙酸中用铁的还原反应。

如果希望对氨基或CH-酸性碳位置进行单或多烷基化，可例如根据常规方法用烷基卤化物进行烷基化反应。用第二个等价碱或者合适的保护基团保护作为阴离子的内酰胺基团有时是必须的。

氨基的酰化反应按照常规方法例如使用酰氯或酸酐进行，任选存在碱。

通过氨基引入卤素如氯、溴或碘也可例如根据Sandmeyer的方法用重氮盐来进行，该重氮盐是在亚硝酸盐与氯化Cu(I)或溴化Cu(I)反应或者与碘化钾反应时作为中间产物形成的，在前一个反应中存在相应的酸如盐酸或氢溴酸。

通式(IIb，X＝S)的硫代内酰胺是在合适的溶剂中例如用五硫化二磷(P₄S₁₀)或Lawesson试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-dithiaphosphetane-2，4-二硫醚)由内酰胺制得的。通式(IIa)的化合物可通过例如与Meerwein试剂(四氟硼酸三甲氧翁)的反应来制得。

本发明还涉及式IIb的化合物：

其中R³-R⁷的定义如上所述，而X为氧或硫原子，其是在制备药物活性化合物时产生的中间化合物，而且根据所述方法制得并进一步处理。

根据本领域技术人员已知的方法制备式(IIb，X＝O)的化合物。其可例如如下进行：在例如用羟铵盐和乙酸钠将以下式(III)的化合物转化为肟(Y＝NHOH)后，例如在多磷酸(参考K.Hino，Y.Nagai，H.Uno，Chem.Pharm.Bull.1988，36，2386)中使其进行Beckmann重排(R.E.Gawley，Org.Reactions 1988，35，1)，然后任选地在引入保护基后进行氟化。

其中：R³-R⁷与以上定义相同，而Y＝O。

其他合成方法由以下式(IV)的化合物开始，

然后用碱金属或碱土金属或它们的汞齐在醇中将其还原为内酰胺(参考B.K.Blount，W.H.Perkin，S.G.P.Plant，J.Chem.Soc.1929，1975；R.Brettle，S.M.Shibib，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1981，2912)。

本发明还涉及式IVa的化合物：

其中R^3a是-(CH₂)₃-，而R⁴、R⁵、R⁶和R⁷与以上定义相同，其中R⁴-R⁷不同时为氢。其是制备药理活性化合物期间的中间化合物，而且可根据所述方法制得并进一步处理。

随后氟化式II的化合物可在溶剂如环醚中用N-氟-(苯基磺酰基)-酰亚胺通过碱金属-烯醇盐进行。在氟化前，引入保护基如叔丁氧羰基是有利的，该保护基在氟化后按常规方法断裂。

用根据本领域技术人员已知的方法制备(III)型茚满酮，例如根据W.Baker.P.G.Jones，J.Chem.Soc.1951，787；S.Ohta，M.Yamashita，K.Arita，T.Kajiura，I.Kawasaki，K.Noda，M.Izumi，Chem.Pharm.Bull.1995，43，1294；C.Santelli-Rouvier，M.Santelli，Synthesis 1983，429。

用根据本领域技术人员已知的方法制备(IV)型喹诺酮，例如根据B.K.Blount，W.H.Perkin，S.G.P.Plant，J.Chem.Soc.1929，1975；W.Ried，W.Kaeppeler，Liebigs Ann.Chem.1965，688，177；L.A.White，R.C.Storr，Tetrahedron 1996，52，3117。

式(III)化合物可如下制备，在Lewis酸如AlCl₃、SnCl₄、ZnCl₂、SbCl₅、FeCl₃、BF₃-醚合物存在时，使芳香化合物(V)与经活化的酸衍生物如酰氯(Z＝Cl)或酸酐(Z＝OCOR)在惰性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或苯中反应，温度为0℃-相应溶剂的沸点(参见例如W.Baker，P.G.Jones，J.Chem.Soc.1951，787)。或者，根据本领域技术人员已知的方法(例如根据S.Ohta，M.Yamashita，K.Arita，T.Kajiura，I.Kawasaki，K.Noda，M.Izumi，Chem.Pharm.Bull.1995，43，1294)制得的式(VII)的酮用Broenstedt酸如硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多磷酸进行环化(例如参见C.Santelli-Rouvier，M.Santelli，Synthesis1983，429)。

式(IV)化合物可如下制备，式(VIII)的β-酮酰胺或其衍生物用酸例如硫酸、磷酸、多磷酸或三氟乙酸或甲磺酸处理(例如B.K.Blount，W.H.Perkin，S.G.p.Plant，J.Chem.Soc.1929，1975；W.Ried，W.Kaeppeler，Liebigs Ann.Chem.1965，688，177)。

取代基R⁴-R⁷的引入也可在化合物(III)和(IV)的阶段进行，而且如上所述实施。

例如，还原性胺化相应的醛，可制得其中R⁴、R⁵、R⁶或R⁷代表被NR¹⁴R¹⁵取代的烷基的式II化合物，或者如果R⁴和R⁵形成5或6元碳环化合物，而且该化合物被NR¹⁴R¹⁵取代，则可通过还原性胺化相应的酮来进行。如果希望引入杂芳基NR¹⁴R¹⁵，则可亲核取代相应的卤代衍生物。如果存在伯胺或仲胺基团，中间保护它们是有利的，例如通过引入叔丁氧基羰基，该基团可通常根据形成脒的方法来脱除。

新化合物通过一种或多种以下方法来鉴别：熔点、质谱、红外光谱、核磁共振光谱(NMR)。NMR光谱是用Bruker 300MHz装置来测定的；(氘化)溶剂分别如下示出并简写为：CDCl₃(氯仿)，CD₃OD([D₄]-甲醇)，DMSO([D₆]-二甲基亚砜)。变化用δ和ppm表示。br代表宽的信号；m代表多重多个信号；s代表单峰；d代表双重峰；dd代表两个双重峰；t代表三重峰；q代表四重峰；H代表氢质子。另外，THF代表四氢呋喃；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；MeOH代表甲醇；而ml代表毫升。所有溶剂都是p.A.级别，除非另有说明。所有反应都是在保护气体下进行，除非是水溶液。熔点为摄氏度，而且没有

具体实施方式

以下将通过实施例来描述一些前体物质、中间产物和产物的制备。起始化合物

A)1，2，3，3a，5，9B-六氢环戊[c]喹啉-4-酮根据方法A：

将2，3，3a，8a-四氢-1H-环戊[a]茚-8-酮(1.06g，6.0mmol)(W.Baker，P.G.Jones，J.Chem.Soc.1951，787)与硫酸羟胺(1.96g，12.0mmol)和乙酸钠(24.0mmol，3.28g)溶解在THF-乙醇-水1∶1∶1(120ml)中，然后在室温下搅拌5天。蒸发浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用饱和氯化钠(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物通过柱色谱(SiO₂)用洗脱剂己烷-乙酸乙酯纯制。产率：0.88g(78％)，熔点：118-120℃。将所得的肟(0.65g，3.5mmol)添加在120℃的多磷酸(10ml)中。在120℃下搅拌反应物30分钟。冷却后，将其倒入水(150ml)，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取水溶液。干燥(硫酸钠)经合并的乙酸乙酯萃取物，然后真空蒸发浓缩。残留物通过柱色谱(SiO₂)用洗脱剂己烷-乙酸乙酯纯制。

产率：202mg(31％)，熔点：133-5℃

根据方法B：

将1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮(410mg，2.21mmol)(W.Ried，W.Kaeppeler，Liebigs Ann.Chem.1965，688，177)溶解在甲醇(25ml)中，然后与镁(538mg，22.1mmol)混合。室温下搅拌3小时后，过滤反应物，过滤残留物用乙酸乙酯洗涤，然后蒸发浓缩合并的滤液。通过柱色谱(SiO₂)用洗脱剂己烷-乙酸乙酯纯制，得到290mg(71％)的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.60-1.80(m，3H)，2.03-2.20(m，2H)，2.26-2.40(m，1H)，2.96(td，1H)，3.20-3.32(m，1H)，6.78(dd，1H)，7.00(td，1H)，7.17(td，1H)，7.21(dd，1H)，8.32(br.s，1H)。

MS(EI)m/e＝187(M⁺)

B)5-叔丁氧羰基-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉- 4-酮

在室温下使374mg(2.0mmol)1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在50ml THF中的溶液与655mg(3.0mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及367mg(3.0mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶混合。室温下64小时后，蒸发浓缩反应混合物，然后在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制。在此情况下分离出350mg的5-叔丁氧羰基-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮：

¹H-NMR(CDCl₃)：1.43-1.83(m，3H)，1.63(s，9H)，1.95-2.12(m，2H)，2.44(m，1H)，2.98(td，1H)，3.20(q，1H)，6.82(dd，1H)，7.06(td，1H)，7.20(td，1H)，7.24(dd，1H)。

在-70℃下将1.5ml(2.4mmol)的正丁基锂(1.6M己烷溶液)滴加在0.25ml(2.4mmol)二乙基胺在20ml THF中的溶液内。-70℃下3/4小时后，向其中加入350mg(1.2mmol)5-叔丁氧羰基-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml THF中的溶液。在-70℃下搅拌反应物1小时，然后与1.13g(3.6mmol)的N-氟-(苯基磺酰基)酰亚胺混合，并在3小时内加热至室温。在室温下搅拌2天后，蒸发浓缩反应混合物，然后在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制：360mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.62(s，9H)，1.86-2.29(m，5H)，2.41(m，1H)，3.62(dm，1H)，6.84(d，1H)，7.12(t，1H)，7.21(d，1H)，7.27(t，1H)。

C)3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

室温下使350mg(1.1mmol)的5-叔丁氧羰基-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在5ml二氯甲烷中的溶液与5ml三氟乙酸混合。1小时后，用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释反应物。分离有机相，用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(2×50ml)以及饱和氯化钠(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到160mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.72(m，1H)，1.90-2.55(m，5H)，3.64(dt，1H)，6.89(d，1H)，7.08(t，1H)，7.20(d，1H)，7.24(t，1H)，8.93(br s，NH)。

MS(EI)m/e＝205(M⁺)

D)3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮

使150mg(0.73mmol)3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在50ml THF中的溶液与607mg(1.5mmol)的Lawesson试剂混合。室温下搅拌1小时后，反应物回流2小时。然后蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)纯制：150mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.69(m，1H)，1.88-2.62(m，5H)，3.56(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.16(td，1H)，7.22(d，1H)，7.27(t，1H)，9.79(br s，NH)。

MS(EI)m/e＝221(M⁺)

实施例1

4-氨基-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

将142mg(0.64mmol)的3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮溶解在50ml的7M氨甲醇溶液中。室温下搅拌1小时后，真空蒸发浓缩反应溶液，残留物在硅胶上用二氯甲烷-乙醇作为洗脱剂进行柱色谱分离，制得108mg的产物，熔点174-6℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.68(m，1H)，1.77-2.01(m，2H)，2.09-2.51(m，3H)，3.53(dd，1H)，4.34(br，2H)，7.00(t，1H)，7.04(d，1H)，7.16(t，1H)，7.19(d，1H)。

MS(EI)m/e＝204(M⁺)

实施例2

4-氨基-3a，6-二氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

5-叔丁氧羰基-3a，6-二氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉 -4-酮

在室温下使180mg(0.9mmol)6-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮(WO 99/41240)在10ml THF中的溶液与284mg(1.3mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及158mg(3.0mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶混合。室温下48小时后，蒸发浓缩反应混合物，然后在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制。在此情况下分离出240mg的5-叔丁氧羰基-6-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮，将其溶解在20ml的THF中。在-70℃下向其中滴加3.2ml(1.6mmol)的0.5M六甲基二氮硅化(disilazide)钾-甲苯溶液。反应物在-70℃下搅拌1小时，然后与742mg(2.4mmol)的N-氟-(苯基磺酰基)酰亚胺混合，在-70℃下搅拌4小时，并在室温下搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到200mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.55-1.70(m，1H)，1.62(s，9H)，1.90-2.50(m，5H)，3.66(dm，1H)，7.00-7.18(m，3H)。

3a，6-二氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

室温下使200mg(0.6mmol)的5-叔丁氧羰基-3a，6-二氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在2ml二氯甲烷中的溶液与2ml三氟乙酸混合。30分钟后，用水和乙酸乙酯稀释反应物。分离有机相，用水、饱和碳酸氢钠以及饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到60mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.72(m，1H)，1.91-2.57(m，5H)，3.68(dt，1H)，6.93-7.08(m，3H)，7.63(br s，NH)。

3a，6-二氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮

使60mg(0.27mmol)3a，6-二氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在15ml THF中的溶液与288mg(0.71mmol)的Lawesson试剂混合，并回流1.5小时。然后蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)纯制残留物：50mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.71(m，1H)，1.918-2.62(m，5H)，3.56(dm，1H)，6.98-7.15(m，3H)，9.39(br s，NH)。

4-氨基-3a，6-二氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

将50mg(0.21mmol)的3a，6-二氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮溶解在15ml的7M氨甲醇溶液中。室温下搅拌1小时后，真空蒸发浓缩反应溶液，残留物在硅胶上用二氯甲烷-乙醇作为洗脱剂进行柱色谱分离：25mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.69(m，1H)，1.92(m，2H)，2.20(m，1H)，2.33(m，1H)，2.46(m，1H)，3.52(dd，1H)，5.86(br，2H)，6.88-7.02(m，3H)。

MS(EI)m/e＝222(M⁺)

实施例3

4-氨基-8-溴-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

5-叔丁氧羰基-8-溴-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在室温下使1.53g(5.75mmol)8-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮(WO 99/41240)在120ml THF中的溶液与1.88mg(8.63mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及1.05g(8.63mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶混合。室温下5天后，蒸发浓缩反应混合物，然后在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制残留物。在此情况下分离出1.83g的5-叔丁氧羰基-8-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮：MS(EI)m/e＝365/367(M⁺)。

在-70℃下将9.4ml(15.0mmol)的正丁基锂(1.6M己烷溶液)滴加在1.56ml(15.0mmol)二乙基胺在100ml THF中的溶液内。在-70℃下1小时后，向其中滴加1.83g(5.0mmol)5-叔丁氧羰基-8-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml THF中的溶液。反应物在-70℃下搅拌1小时，然后与6.30g(20.0mmol)的N-氟-(苯基磺酰基)酰亚胺混合，并在1小时内加热至室温。在室温下搅拌15小时后，蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制：1.38g的产物。

MS(EI)m/e＝383/385(M⁺)

8-溴-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

室温下使1.38g(3.6mmol)的5-叔丁氧羰基-8-溴-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在7ml二氯甲烷中的溶液与7ml三氟乙酸混合。2小时后，用水和乙酸乙酯稀释反应物。分离有机相，用水、饱和碳酸氢钠以及饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到0.74g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.73(m，1H)，1.90-2.54(m，5H)，3.62(dt，1H)，6.81(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(s，1H)，9.33(br s，NH)。

MS(EI)m/e＝283/285(M⁺)

8-溴-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮

使0.74g(2.6mmol)8-溴-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在100ml THF中的溶液与2.16g(5.34mmol)的Lawesson试剂回流1.5小时。然后蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)纯制残留物：0.59g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.70(m，1H)，1.91-2.61(m，5H)，3.54(dm，1H)，6.81(d，1H)，7.37(d，1H)，7.43(s，1H)，9.91(br s，NH)。

MS(EI)m/e＝299/301(M⁺)

4-氨基-8-溴-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

将75mg(0.25mmol)的8-溴-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮溶解在20ml的7M氨甲醇溶液中。室温下搅拌1.5小时后，真空蒸发浓缩反应溶液，残留物在硅胶上用二氯甲烷-乙醇作为洗脱剂进行柱色谱分离：60mg的产物，熔点为220℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.61-2.00(m，3H)，2.10-2.52(m，3H)，3.50(dd，1H)，5.40(br，2H)，6.92(d，1H)，7.27(m，2H)。

MS(EI)m/e＝282/284(M⁺)

实施例4

4-氨基-8-氯-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

5-叔丁氧羰基-8-氯-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在室温下使1.70g(7.66mmol)8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮(WO 99/41240)在120ml THF中的溶液与2.50g(11.5mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及1.40g(11.5mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶混合。室温下22小时后，蒸发浓缩反应混合物，然后在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制。在此情况下分离出2.35g的5-叔丁氧羰基-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.59-1.86(m，3H)，1.63(s，9H)，2.07(m，2H)，2.45(m，1)，2.99(td，1H)，3.20(q，1H)，6.78(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.24(dd，1H)。

在-70℃下将13.4ml(21.5mmol)的正丁基锂(1.6M己烷溶液)滴加在2.24ml(21.5mmol)二乙基胺在100ml THF中的溶液内。在-70℃下1小时后，向其中滴加2.30g(7.2mmol)5-叔丁氧羰基-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在50ml THF中的溶液。反应物在-70℃下搅拌1小时，然后与9.02g(28.6mmol)的N-氟-(苯基磺酰基)酰亚胺混合，并在1小时内加热至室温。在室温下搅拌15小时后，蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制：2.20g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.58-1.74(m，lH)，1.65(s，9H)，1.90-2.50(m，5H)，3.60(dm，1H)，6.82(d，lH)，7.20(dd，1H)，7.26(d，1H)。

8-氯-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

室温下使2.20g(6.5mmol)的5-叔丁氧羰基-8-氯-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml二氯甲烷中的溶液与10ml三氟乙酸混合。2小时后，用水和乙酸乙酯稀释反应物。分离有机相，用水、饱和碳酸氢钠以及饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到0.83g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃，[D]₆-DMSO)：1.48(m，1H)，1.62-2.26(m，5H)，3.32(dt，1H)，6.66(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(s，1H)，10.10 (br s，NH)。

MS(EI)m/e＝239(M⁺)

8-氯-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮

使0.83g(3.5mmol)8-氯-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在100ml THF中的溶液与2.86g(7.1mmol)的Lawesson试剂回流1.5小时。然后蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)纯制残留物：0.86g的产物。

MS(EI)m/e＝255(M⁺)

4-氨基-8-氯-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

将90mg(0.35mmol)的8-氯-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮溶解在20ml的7 M氨甲醇溶液中。室温下搅拌2小时后，真空蒸发浓缩反应溶液，残留物在硅胶上用二氯甲烷-乙醇作为洗脱剂进行柱色谱分离：73mg的产物，熔点为223℃。

¹H-NMR(CDCl₃，[D]₆-DMSO)：1.39(m，1H)，1.60(m，2H)，1.83-2.02(m，2H)，2.15(m，1H)，3.17(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.83(br s，1H)。

MS(EI)m/e＝238(M⁺)

实施例5

4-氨基-7-甲基氧基甲基-3a-氟-2，3，3a，5，9b-五氢-1H- 环戊[c]喹啉二盐酸盐

5-叔丁氧羰基-3a-氟-7-(2-呋喃基)-1，2，3，3a，5，9b- 六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在室温下使5.07g(20.0mmol)7-(2-呋喃基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮(WO 99/41240)在350ml THF中的溶液与6.55g(30.0mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及3.67g(30.0mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶混合。室温下7天后，蒸发浓缩反应混合物，然后在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制。在此情况下分离出2.53g的5-叔丁氧羰基-7-(2-呋喃基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.65-1.80(m，3H)，1.65(s，9H)，2.08(m，2H)，2.43(m，1H)，3.00(td，1H)，3.22(q，1H)，6.48(dd，1H)，6.60(d，1H)，7.14(d，1H)，7.23(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.46(d，1H)。

在-70℃下将10.3ml(16.5mmol)的正丁基锂(1.6M己烷溶液)滴加在1.72ml(16.5mmol)二乙基胺在100ml THF中的溶液内。在-70℃下1小时后，向其中加入1.94g(5.5mmol)5-叔丁氧羰基-7-(2-呋喃基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在30ml THF中的溶液。反应物在-70℃下搅拌1小时，然后与6.94g(22.0mmol)的N-氟-(苯基磺酰基)酰亚胺混合，并在1小时内加热至室温。在室温下搅拌15小时后，蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制：1.44g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.65(m，1H)，1.68(s，9H)，1.87-2.52(m，5H)，3.65(dm，1H)，6.47(dd，1H)，6.63(d，1H)，7.17(d，1H)，7.28(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.47(d，1H)。

3a-氟-7-(2-呋喃基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉- 4-酮

室温下使1.44g(3.9mmol)的5-叔丁氧羰基-3a-氟-7-(2-呋喃基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml二氯甲烷中的溶液与8ml三氟乙酸混合。2小时后，用水和乙酸乙酯稀释反应物。分离有机相，用水、饱和碳酸氢钠以及饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到0.53g的产物。

熔点：203-6℃

¹H-NMR(CDCl₃)：1.73(m，1H)，1.91-2.55(m，5H)，3.65(dm，1H)，6.49(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.10(d，1H)，7.26(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(d，1H)，8.23(br s，NH)。

3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮-7-羧酸

使0.5g(1.8mmol)3a-氟-7-(2-呋喃基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在63ml乙腈-四氯化碳-水(2∶1∶2)中的悬浮液与5.9g(27.6mmol)的高碘酸钠和0.05g(0.4mmol)的氧化钌(IV)混合，然后在室温下搅拌4小时。反应物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在0.5M氢氧化钠溶液中处理。该溶液用甲基-叔丁基醚洗涤，用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩：0.31g的产物。

¹H-NMR([D₆]-DMSO)：1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，1.96-2.16(m，3H)，2.32(m，1H)，3.56(dt，1H)，7.43(d，1H)，7.53(s，1H)，7.58(dd，1H)，10.71(br s，1H)。

7-[{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b -六氢环戊[c]喹啉-4-酮

0.31g(1.24mmol)3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮-7-羧酸在35ml THF中的溶液用0.20ml(1.44mmol)的三乙基胺和0.14ml(1.44mmol)的氯甲酸乙酯处理。室温下10分钟后，在15分钟的时间内向其中添加0.14g(3.72mmol)的硼氢化钠，然后再加入19ml的甲醇。15小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用20％柠檬酸洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到3a-氟-7-羟甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮，将其溶解在50ml的THF中，在0℃下与4份分别为0.34ml(2.5mmol)的三乙基胺和0.19ml(2.5mmol)的甲磺酰氯混合。反应完全后，反应物倾倒在冰水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物用50ml的2M甲胺甲醇溶液处理，并回流4小时。真空除去挥发性的组分，然后将残留物溶解在50ml的二氯甲烷中。向其中添加0.81g(3.72mmol)的焦碳酸二叔丁基酯，3小时后，再向其中添加0.40g(1.86mmol)。2小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到49mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.48(s，9H)，1.71(m，1H)，1.87-2.53(m，5H)，2.83(s，3H)，3.62(dm，1H)，4.36(s，2H)，6.68(s，1H)，6.93(d，1H)，7.20(d，1H)，8.23/8.51(brs，1H)。

7-[{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b -六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮

使70mg(0.2mmol)7-[{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml THF中的溶液与160mg(0.4mmol)的Lawesson试剂回流1.5小时。然后蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)纯制残留物：72mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.49(s，9H)，1.68(m，1H)，1.89-2.61(m，5H)，2.84(s，3H)，3.53(dm，1H)，4.39(s，2H)，6.70(s，1H)，7.02(d，1H)，7.24(d，1H)，9.47(brs，1H)。

在室温下使67mg(0.18mmol)的7-[{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮在10ml的7M氨甲醇溶液中搅拌2小时。真空蒸馏出挥发性组分后，残留物在硅胶上通过柱色谱用二氯甲烷-甲醇纯制：52mg(0.15mmol)的4-氨基-7-[{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]-3a-氟-2，3，3a，5，9b-四氢环戊[c]喹啉。后者在4 M盐酸二恶烷溶液中于室温下搅拌1.5小时。真空除去挥发性组分。

MS(EI)m/e＝247([M-2HCl]⁺)

实施例6

4-氨基-7-[2-(甲基氨基)乙基]-3a-氟-2，3，3a，5，9b-五氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐

7-乙烯基-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮

使2.0g(7.6mmol)的7-溴-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮、2.6ml(9.9mmol)的乙烯基三丁基锡和0.44g(0.38mmol)的四(三苯基膦)钯脱气，然后通入氮气。加热至110℃6小时后，蒸发浓缩反应物，残留物在硅胶上处理。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到1.41g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.26(pent.，2H)，3.05(t，2H)，3.16(t，2H)，5.41(d，1H)，5.91(d，1H)，6.82(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.38(s，1H)，7.49(d，1H)，11.22(br s，1H)。

7-环氧乙烷基-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮

在室温下使1.41g(6.7mmol)7-乙烯基-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在200ml氯仿中的溶液与mCPBA混合。室温下15小时后，反应物用饱和亚硫酸钠(2×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到0.59g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.25(pent.，2H)，2.85(dd，1H)，3.03(t，2H)，3.13(t，2H)，3.20(dd，1H)，3.98(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，11.44(br s，1H)。

7-(2-羟基乙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

使0.59g(2.6mmol)的7-环氧乙烷基-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在100ml甲醇中的溶液与1.26g(52.0mmol)的镁和0.06ml的乙酸混合。在室温下搅拌反应物4小时，然后与另外0.63g(26.0mmol)的镁混合。室温下15小时后，反应混合物用200ml的10％盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到0.39g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.57-1.78(m，3H)，2.01-2.18(m，2H)，2.29(m，1H)，2.82(t，2H)，2.93(td，1H)，3.23(q，1H)，3.86(t，2H)，6.62(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.15(d，1H)，8.31(br s，1H)。

7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1，2，3，3a，5，9b- 六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在0℃下将0.62g(5.4mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和0.72g(10.7mol)的咪唑添加在0.62g(2.7mmol)的7-(2-羟基乙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml DMF中的溶液内。室温下4小时后，反应物用乙醚稀释，用水、10％柠檬酸以及饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到0.79g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：0.02(s，6H)，0.90(s，9H)，1.71(m，3H)，2.12(m，2H)，2.32(m，1H)，2.78(t，2H)，2.96(td，1H)，3.26(q，1H)，3.80(t，2H)，6.80(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.93(br s，1H)。

5-叔丁氧羰基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-3a-氟 -1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在室温下使0.79g(2.3mmol)7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在60ml THF中的溶液与0.75g(3.4mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及0.42g(3.4mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶搅拌18小时。再添加0.37g(1.7mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及0.21g(1.7mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶，4小时后，真空除去溶剂，并在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制残留物：1.0g的5-叔丁氧羰基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：0.01(s，6H)，0.87(s，9H)，1.65(s，9H)，1.72(m，3H)，2.04(m，2H)，2.41(m，1H)，2.79(t，2H)，2.96(td，1H)，3.19(q，1H)，3.78(t，2H)，6.64(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.14(d，1H)。

在-70℃下将4.3ml(6.8mmol)的正丁基锂(1.6M己烷溶液)滴加在0.71ml(6.8mmol)二乙基胺在50ml THF中的溶液内。在-70℃下1小时后，向其中加入1.0g(2.3mmol)5-叔丁氧羰基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml THF中的溶液。反应物在-70℃下搅拌1小时，然后与2.87g(9.1mmol)的N-氟-(苯基磺酰基)酰亚胺混合，并在1小时内加热至室温。在室温下搅拌15小时后，蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制：0.77g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：0.01(s，6H)，0.88(s，9H)，1.61-1.71(m，1H)，1.67(s，9H)，1.87-2.49(m，5H)，2.80(t，2H)，3.62(dm，1H)，3.81(m，2H)，6.68(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.21(d，1H)。

3a-氟-7-(2-羟基乙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉 -4-酮

室温下使0.77g(1.7mmol)的5-叔丁氧羰基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml的4 M盐酸二恶烷中搅拌2小时。真空蒸发浓缩反应物，残留物在乙酸乙酯中处理，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到0.26g的产物。

MS(EI)m/e＝249(M⁺)

7-[2-{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5， 9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在-5℃下使0.15g(0.46mmol)3a-氟-7-(2-羟基乙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml THF中的溶液与0.07ml(0.5mmol)的三乙基胺和0.04ml(0.5mmol)的甲磺酰氯混合，并在0℃下搅拌1.5小时。反应物用10％柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在20ml的2M甲胺甲醇溶液中处理，并回流4小时。真空除去发挥性组分，并将残留物溶解在50ml的二氯甲烷中。向其中添加0.31g(1.4mmol)的焦碳酸二叔丁基酯，4小时后再添加0.10g。6小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到0.12g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.40(s，9H)，1.68(m，2H)，1.88-2.52(m，4H)，2.76(t，2H)，2.83(s，3H)，3.44(t，2H)，3.60(dm，1H)，6.66(s，1H)，6.90(br，1H)，7.17(d，1H)，8.31/8.57(brs，1H)。

7-[2-{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5， 9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮

使0.12g(0.33mmol)7-[2-{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在15ml THF中的溶液与0.27g(0.67mmol)的Lawesson试剂回流1.5小时。然后蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制残留物：0.10g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.41(s，9H)，1.67(m，2H)，1.88-2.59(m，4H)，2.76(brt，2H)，2.84(s，3H)，3.44(br t，2H)，3.50(dm，1H)，6.68(br，1H)，7.00(br，1H)，7.21(d，1H)，9.57(br，1H)。

4-氨基-7-[2-{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]-3a-氟-2，3， 3a，5，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

在室温下使0.10g(0.26mmol)的7-[2-{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮在10ml的7M氨甲醇中搅拌2小时。真空蒸馏出挥发性组分后，残留物在硅胶上通过柱色谱用二氯甲烷-甲醇纯制：89mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.43(s，9H)，1.56-2.50(m，6H)，2.75(br t，2H)，2.83(s，3H)，3.42(br m，2H)，3.48(dd，1H)，5.31(s，2H)，6.82(br，1H)，6.90(s，1H)，7.10(d，1H)。

MS(FAB)m/e＝362(M⁺)

4-氨基-7-[2-(甲基氨基)乙基]-3a-氟-2，3，3a，5，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐

在5ml的4M盐酸二恶烷中于室温下搅拌85mg(0.23mmol)的4-氨基-7-[2-{(N-叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]-3a-氟-2，3，3a，5，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉1小时。真空除去挥发性组分。

MS(EI)m/e＝262([M-2HCl]⁺)

实施例7

4-氨基-7-[3-(3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-2，3，3a，9b- 四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐

7-(2-甲氧基羰基乙烯基)-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮

在120℃下搅拌528mg(2.0mmol)的7-溴-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮(WO 99/41240)、0.36ml(4.0mmol)的丙烯酸甲酯、116mg(0.1mmol)的四(三苯基膦)钯和0.56ml(4.0mmol)的三乙胺在25ml DMF中的悬浮液3小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上处理。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到550mg的产物。

¹H-NMR([D₆]-DMSO)：δ＝2.12(pent.，2H)，2.80(t，2H)，3.12(t，2H)，3.77(s，3H)，6.61(d，1H)，7.52(s，1H)，7.56(s，2H)，7.67(d，1H)，11.19(br s，1H)。

7-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉- 4-酮

在室温下使550mg(2.0mmol)7-(2-甲氧基羰基乙烯基)-1，2，3，5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在130ml甲醇-THF 3∶1中的溶液与972mg(40.0mmol)的镁混合，并搅拌24小时。反应混合物在玻璃过滤器上过滤，残留物用二氯甲烷-甲醇洗涤，合并的滤液真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱纯制，得到120mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.57-1.77(m，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.31(m，1H)，2.63(t，2H)，2.91(t，2H)，2.94(td，1H)，3.23(q，1H)，3.69(s，3H)，6.58(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.12(d，1H)，8.11(br s，1H)。

7-(3-羟基丙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

使4.0g(14.6mmol)的7-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在60ml THF和100ml甲醇中的溶液与29ml的1M氢氧化钠水溶液搅拌24小时。反应物用10％硫酸调节至pH为5，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的萃取物冷冻-干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用二氯甲烷-甲醇纯制后，分离出3.4g的7-(2-羧基乙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮。

¹H-NMR(CDCl₃，[D]₆-DMSO)：δ＝1.17-1.40(m，3H)，1.70(m，2H)，1.93(m，1H)，2.21(t，2H)，2.50(m，3H)，2.84(q，1H)，6.37(d，1H)，6.46(dd，1H)，6.73(d，1H)，9.27(s，1H)。

将3.1g(11.9mmol)的酸溶解在200ml的THF中，然后在0℃下与1.23ml(13.1mmol)的氯甲酸乙酯和1.84ml(13.1mmol)的三乙胺混合。10分钟后，向其中添加2.25g(59.5mmol)的硼氢化钠，并在10分钟内滴加200ml的甲醇。室温下30分钟后，反应物进行真空浓缩，残留物用乙酸乙酯-二氯甲烷(9∶1)萃取。萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到2.7g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.58-1.79(m，4H)，1.89(m，2H)，2.10(m，2H)，2.30(m，1H)，2.67(t，2H)，2.94(td，1H)，3.23(q，1H)，3.70(t，2H)，6.60(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.18(d，1H)，8.26(br s，1H)。

7-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-1，2，3，3a，5，9b- 六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在0℃下将3.65g(24.5mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和3.29g(48.9mol)的咪唑添加在3.0g(12.2mmol)的7-(3-羟基丙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在50ml DMF中的溶液内。3小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用水、10％柠檬酸以及饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到4.62g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝0.05(s，6H)，0.91(s，9H)，1.54-1.84(m，3H)，2.00-2.14(m，2H)，2.28(m，1H)，2.61(t，2H)，2.92(td，1H)，3.21(q，1H)，3.62(t，2H)，6.53(d，1H)，6.82(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.82(br s，1H)。

5-叔丁氧羰基-7-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-3a-氟 -1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在室温下使4.62g(12.9mmol)7-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在250mlTHF中的溶液与4.22g(19.3mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及2.37g(19.3mmol)的4-(二甲基氨基)-吡啶搅拌24小时。真空除去溶剂，并在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制残留物：5.33g的5-叔丁氧羰基-7-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮。

MS(EI)m/e＝459(M⁺)

在-70℃下将4.4ml(2.2mmol)的0.5M六甲基二氮硅化钾-甲苯滴加在0.50g(1.1mmol)5-叔丁氧羰基-7-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml THF中的溶液内。-70℃下1小时后，向其中添加0.95g(3.3mmol)的N-氟-(苯基磺酰基)酰亚胺，在-70℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制：0.40g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝0.06(s，6H)，0.91(s，9H)，1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，1.81(m，2H)，1.87-2.45(m，4H)，2.64(t，2H)，3.59(m，1H)，3.63(t，2H)，6.66(s，1H)，6.97(d，1H)，7.18(d，1H)。

3a-氟-7-(3-羟基丙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉 -4-酮

室温下使0.40g(0.84mmol)的5-叔丁氧羰基-7-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮溶解在5ml的二氯甲烷中，并用5ml的三氟乙酸处理。室温下1小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用水以及饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯制，得到60mg的产物和100mg(0.28mmol)的3a-氟-7-(3-三氟氧羰基丙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮，在10ml甲醇中用192mg(1.4mmol)的碳酸钾将其转化为另外60mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.60(br，1H)，1.72(m，2H)，1.91(m，2H)，1.95-2.52(m，4H)，2.67(t，2H)，3.60(m，1H)，3.71(t，2H)，6.69(s，1H)，6.92(d，1H)，7.16(d，1H)， 8.63(br s，1H)。

7-[3-(3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在-70℃下将0.10ml(1.4mol)DMSO在5ml二氯甲烷中的溶液滴加在0.08ml(0.92mmol)草酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液内。-70℃下10分钟后，添加120mg(0.46mmol)3a-氟-7-(3-羟基丙基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml二氯甲烷中的溶液，-70℃下2小时后，添加0.57ml(4.1mmol)的三乙胺。将反应物加热至室温，再搅拌1小时，然后真空蒸发浓缩。将残留物溶解在20ml的1，2-二氯乙烷和10ml的THF中，与0.06ml(0.69mmol)的3-氯苄基胺、145mg(0.69mmol)的(三乙酰氧基)硼氢化钠以及0.27ml(4.6mmol)的乙酸中，然后在室温下搅拌24小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上通过柱色谱用乙酸乙酯-甲醇进行纯制，得到120mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.64(m，1H)，1.70-2.20(m，5H)，2.32(m，2H)，2.61(m，4H)，3.46(br，2H)，3.58(dt，1H)，3.80(s，2H)，6.80(s，1H)，6.90(d，1H)，7.24(d，1H)，7.33-7.43(m，3H)，7.48(s，1H)，10.53(br s，1H)。

7-[3-(N-叔丁氧羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-1，2，3， 3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮

在室温下使120mg(0.31mmol)7-[3-(3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml二氯甲烷中的溶液与81mg(0.37mmol)的二叔丁基羧酸酐混合，并搅拌24小时。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到100mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.49(s，9H)，1.62-2.57(m，10H)，3.22(br，2H)，3.59(dm，1H)，4.41(s，2H)，6.54(s，1H)，6.86(d，1H)，7.10(br，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.25(m，2H)，7.59(br，1H)。

7-[3-(N-叔丁氧羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-1，2，3， 3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮

使100mg(0.21mmol)7-[3-(N-叔丁氧羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮与223mg(0.55mmol)的Lawesson试剂在15ml THF中的溶液回流1.5小时。真空蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶上通过柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)纯制残留物：80mg的产物。

MS(CI)m/e＝503(M⁺)

4-氨基-7-[3-(N-叔丁氧羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟 -2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉

在室温下使80mg(0.16mmol)的7-[3-(N-叔丁氧羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-1，2，3，3a，5，9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮在15ml的7M氨甲醇中搅拌1小时。真空蒸馏出挥发性组分后，残留物在硅胶上通过柱色谱用二氯甲烷-甲醇纯制：60mg的产物。

MS(CI)m/e＝486(M⁺)

在5ml的4M盐酸二恶烷中于室温下搅拌60mg(0.12mmol)的4-氨基-7-[3-(N-叔丁氧羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉1小时。真空除去挥发性组分：79mg。

MS(EI)m/e＝262([M-2HCl]⁺)

类似地制备以下化合物：

4-氨基-3a，7-二氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a，8-二氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-7-甲氧基-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-8-甲氧基-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-7-甲基-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-8-甲基-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-8-硝基-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-8-三氟甲基-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-8-氰基-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a-氟-7-(2-呋喃基)-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-7-(3-氯苄基氨基)-3a-氟-1，2，3，3a，7，8，9，10b-八氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐。

Claims

1、式I的化合物、及其互变体和异构体或盐：

R¹和R²相互独立地代表氢，

R³代表C_1-5亚烷基，

R⁴代表氢，

R⁵和R⁷相互独立地代表氢或卤素，以及

R⁶代表任选被NR¹⁴R¹⁵取代的C_1-6烷基，其中R¹⁴和R¹⁵相互独立地代表氢、C_1-6烷基和任选被卤素取代的苄基。

2、如权利要求1所述的化合物，其中R⁴代表氢，R⁵和R⁷相互独立地代表氢或卤素，而R⁶代表任选被NR¹⁴R¹⁵取代的C_1-6烷基，其中R¹⁴和R¹⁵相互独立地代表氢、C_1-6烷基和任选被卤素取代的苄基。

3、如权利要求1所述的化合物，其是：

4-氨基-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-3a，6-二氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-8-溴-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-8-氯-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉，

4-氨基-7-甲基氨基甲基-3a-氟-2，3，3a，5，9b-五氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐，

4-氨基-7-[2-(甲基氨基)乙基]-3a-氟-2，3，3a，5，9b-五氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐，

4-氨基-7-[3-(3-氯苄基氨基)丙基]-3a-氟-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐。

4、药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及药物学上常规载体和辅剂。

5、制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，使通式(IIa)或(IIb)的化合物或其盐与氨反应，

或

其中：R³-R⁷的定义如权利要求1所述，R代表甲基或乙基，而X为O或S，然后根据需要分离异构体及形成盐。

6、如权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗由NO合成酶引发的疾病的药物组合物中的应用。

7、如权利要求6所述的应用，其中所述组合物是用于治疗神经变性疾病。

8、式IIb的化合物：

其中R³-R⁷的定义如权利要求1所述，而X为氧或硫原子。

9、式IVa的化合物：

其中R^3a是-(CH₂)₃-，而R⁴、R⁵、R⁶和R⁷与权利要求1中的定义相同，

其中R⁴、R⁵和R⁷不同时为氢。