SK3732001A3 - Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors - Google Patents

Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK3732001A3
SK3732001A3 SK373-2001A SK3732001A SK3732001A3 SK 3732001 A3 SK3732001 A3 SK 3732001A3 SK 3732001 A SK3732001 A SK 3732001A SK 3732001 A3 SK3732001 A3 SK 3732001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
amino
mmol
quinoline
Prior art date
Application number
SK373-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Jaroch
Hartmut Rehwinkel
Peter Holscher
Detlev Sulzle
Margit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Macdougall Mcdonald
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK3732001A3 publication Critical patent/SK3732001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 3,4-dihydrochinolínu, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách.
Doterajší stav techniky
V ľudských bunkách existujú minimálne tri formy syntáz oxidu dusnatého, ktoré prevádzajú arginín na oxid dusnatý (NO) a citrulín. Boli identifikované dve konštitutívne NO-syntázy, ktoré sa vyskytujú ako kalcium/calmodulin závislé enzýmy v mozgu (ncNOS alebo NOS 1), prípadne v endoteli ( ecNOS alebo NOS 3). Ďalšou izoformou je indukovateľná NOS (IOS alebo NOS 2), čo je prakticky Ca++ nezávislý enzým a je indukovaný po aktivácii rôznych buniek endotoxínom alebo inými látkami.
NOS-inhibítory obzvlášť inhibítory NOS 1, NOS 2 alebo NOS 3 sú teda vhodné na terapiu rôznych ochorení, ktoré sú vyvolávané alebo zhoršované patologickými koncentráciami oxidu dusnatého v bunkách.
O účinkoch a inhibítoroch NO-syntáz informuje rad článkov. Uviesť je možno príklad Drugs 1998, I, 321 alebo Current Pharmac. Design 1997, 3, 447.
Ako NOS-inhibítory sú známe rôzne zlúčeniny. Napríklad sú popísané deriváty arginínu, aminopyridíny, cyklické amidinové deriváty, fenylimidazoly a ďalšie.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že sa podľa predloženého vynálezu substituované heterocyklusy môžu oproti známym zlúčeninám obzvlášť výhodne použiť ako liečivá.
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty aminoalkyl-3,4dihydrochinolínu všeobecného vzorca I, ich tautoméry, izomérne formy a soli
31679/H ·· · · · ·· ·· • · ·· · · · ··· • · · · · ··· · · • · · · · · · · · • ··· «· ·· ·· ·
(i) i' v ktorom
R1 a R2 znamenajú nezávisle na sebe * a) vodíkový atóm,
b) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
c) skupinu OR7,
d) skupinu NR7R8,
e) kyanoskupinu,
f) acylovú skupinu,
g) skupinu CO2R9,
h) skupinu CONR7R8 alebo
i) skupinu CSNR7R8,
R3 znamená nasýtený alebo nenasýtený alkylénový zvyšok s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť raz až štyrikrát substituovaný skupinou OR7, NR11R12 alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a u ktorého môže byť jedna alebo dve CH2skupiny nahradené kyslíkovým atómom, skupinou S(O)n, NR8, =Nalebo karbonylovou skupinou alebo môže byť premostený metanoskupinou, etanoskupinou alebo propanoskupinou,
R4 znamená alkylovú skupinu, substituovanú skupinou NR14R15, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne s dvomi susednými uhlíkovými atómami päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklus, ktorý môže byť substituovaný skupinou NR14R15,
31679/H • · • · ·· · ·· ·· • · ·· · · · • · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
R5 a R6 znamená nezávisle na sebe
a) vodíkový atóm,
b) atóm halogénu,
c) skupinu OR7,
d) alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
e) trifluórmetylovú skupinu alebo
f) skupinu OCF3,
R7, R18 a R19
a)
b) znamená nezávisle na sebe vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo
c) arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R8, R11 a R12 znamená nezávisle na sebe
a) vodíkový atóm,
b) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
c) arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
d) skupinu COR10,
e) skupinu CO2R10,
f) skupinu CONR18R19 alebo
g) skupinu CSNR18R19,
R9, R10 a R20 znamená nezávisle na sebe
a) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo
3I679/H ·· • · • · • · · • · ·· ·· • · · • · ··· ·· ·· ·· ·
b) arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R14 a R15 znamená nezávisle na sebe
a) vodíkový atóm,
b) skupinu CO2R20 alebo
c) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxamidovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, indanylovou skupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, ktorá môže byť anelovaná s benzénom, pričom arylový a heteroarylový zvyšok môže byť substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo karboxylovou skupinou, alebo
R14 a R15 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, síry alebo dusíka a môže byť substituovaný alkylovou skupinou alebo prípadne halogénom substituovanou fenylovou,
31679/H » · 9 » · ··· » · · «
». · · a ·· ·· ·· · benzylovou alebo benzoylovou skupinou, alebo nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy dusíka a môže byť substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo hydroxymetylovou skupinou ·· n znamená číslo 0,1 alebo 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať ako tautoméry, stereoziméry alebo geometrické izoméry. Predložený vynález zahrňuje tiež všetky možné izoméry, ako sú E a Z izoméry, S a R izoméry, cis a trans diastereoméry, racemáty a ich zmesi, za zahrnutia tautomerných zlúčenín vzorcov la a Ib (pre R2 = vodíkový atóm)
Fyziologicky prijateľné soli sa môžu tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina šťaveľová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina fumárová, kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a podobne.
Na tvorbu solí zlúčenín s kyslými skupinami sú tiež vhodné anorganické alebo organické bázy, ktoré sú známe pre tvorbu fýziologicky prijateľných solí, napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý, amoniak, amíny
31679/H • · • · · • · ·· · • · · · • · · • · ·· • · · • · ··· • · · ·· ··· • · · · ·· ·· ako je etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, N-metylglukamín, tris(hydroxymetyl)-metylamín a podobne.
Alkylová skupina znamená vždy priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová, n-pentylová, sek-pentylová, terc-pentylová, neopentylová, n-hexylová, sek-hexylová, heptylová a oktylová skupina.
Pod pojmom cykloalkylová skupina sa rozumie cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina.
Ako bicyklus R3 prichádza do úvahy napríklad bicyklo[2.2.1]heptán, bicyklo[2.2.2]oktán a bicyklo[3.2.1]oktán.
Halogén znamená vždy atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Pod pojmom arylová skupina sa rozumie naftylová a obzvlášť fenylová skupina, ktoré môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne v ľubovolnej polohe substituované.
Heteroarylový zvyšok môže obsahovať nakondenzovaný benzénový kruh a môže byť raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaný. Napríklad sú vhodné nasledujúce päťčlenné a šesťčlenné heteroaromáty:
imidazol, indol, izooxazol, izotiazol, furán, oxadiazol, oxazol, pyrazín, pyridazín, pyrimidín, pyridin, pyrazol, pyrol, tetrazol, tiazol, triazol, tiofén, tiadiazol, benzimidazol, benzofurán, benzoxazol, izochinolín a chinolín. Výhodné sú päťčlenné a šesťčlenné heteroaromáty s 1 až 2 atómami dusíka, kyslíka alebo síry a obzvlášť furanyl a tienyl. Ako substituenty heteroarylových zvyškov je obzvlášť vhodná nitroskupina, kyanoskupina, atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami a trifluórmetylová skupina.
Ako nasýtené heterocyklény NR14R15' je možné uviesť napríklad piperidín, pyrolidín, morfolín, tiomorfolín, hexahydroazepín a piperazín. Heterocyklus môže byť raz až trikrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo prípadne halogénsubstituovanou fenylovou, benzylovou alebo benzoylovou skupinou. Ako príklady je možné uviesť Nmetylpiperazín, 2,6-dimetylmorfolín, fenylpiperazín alebo 4-(4-fluórbenzoyl)piperidín.
31679/H ·· · • · · · • · · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· • · ·· ·
Keď tvoria NR14R15 spoločne s dusíkovým atómom nenasýtený heterocyklus, tak je možné uviesť napríklad imidazol, pyrol, pyrazol, triazol, benzimidazol a indazol, ktoré môžu byť raz až dvakrát substituované fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, obzvlášť chlóru, alebo hydroxymetylovou skupinou.
Keď znamená R14 alebo R15 indanyl alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tak môže byť tento zvyšok pripojený v polohe 1- alebo 2-.
Keď tvorí R4 a R5 spoločne s dvomi susednými uhlíkovými atómami karbocyklus, tak môže byť tento v ľubovolnej polohe a môže byť v ľubovolnej polohe raz alebo dvakrát substituovaný NR14R15, pričom výhodná je jednoduchá substitúcia. Výhodne znamená R4 a R5 alkylénovú skupinu s 3 až 4 uhlíkovými atómmi.
Acylový zvyšok sa odvodzuje od priamych alebo rozvetvených alifatických karboxylových kyselín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina trimetyloctová alebo kyselina kapronová, alebo od známych benzénsulfónových kyselín, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako i od alkánsulfónových kyselín s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová. Výhodné sú alkanoyly.
Výhodne znamená R1 a R2 vodíkový atóm.
R3 znamená výhodne alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, u ktorej môže byť 1 alebo 2 CH2-skupiny nahradené kyslíkom alebo sírou a obzvlášť alkylénovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómmi.
R5 znamená obzvlášť vodíkový atóm alebo tvorí spoločne s R4 a s dvomi susednými uhlíkovými atómami päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklus, ktorý je substituovaný skupinou NR14R15.
Výhodné formy uskutočnenia pre R6 sú vodíkový atóm a atóm halogénu a pre R14 vodíkový atóm a skupina CO2R20.
Vynález sa týka tiež použitia zlúčenín podľa predloženého vynálezu na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení, ktoré sú vyvolávané účinkom oxidu
31679/H ·· ·· • ·
I · ··· dusnatého v patologických koncentrátoch. K tomu sa počítajú neurodegeneratívne ochorenia, inflamatorické ochorenia, autoimunitné ochorenia a ochorenia srdcového krvného obehu.
Ako príklady je možné uviesť:
cerebrálna ischémia, hypoxia a ďalšie neurodegeneratívne ochorenia, ktoré sa vyskytujú v spojení so zápalmi, ako je skleróza multiplex, amyotropná iaterárna skleróza a porovnateľné sklerotické ochorenia, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Korksakoffova choroba , epilepsia, vracanie, stres, poruchy spánku, schizofrénia, depresia, migrény, bolesti, hypoglykémia a demencia, ako je napríklad Alzheimerova choroba, HlV-demencia a presenilná demencia.
Ďalej sú vhodné na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému a na ošetrenie autoimunitných a/alebo inflamatorických ochorení, ako je hypotenzia, ARDS (adult respirátory distress syndróme), sepsa alebo septický šok, reumatoidná artritída alebo osteoartritída, na inzulíne závislý diabetes mellitus (DDM), zápalových ochorení panvy/čriev (bowelova choroba ), meningitídy, glomerulonefritídy, akútnych a chronických ochorení pečene, ochorení odmietaním (napríklad allogénna transplantácia srdca, obličiek alebo pečene) alebo zápalové ochorenia kože, ako je psoriasis a podobne.
Na základe svojho profilu účinku sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu veľmi dobre vhodné na inhibíciu neuronálnej NOS.
Na použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako liečiv sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré okrem účinnej látky obsahujú nosiče, pomocné látky a/alebo prísady, vhodné na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Aplikácia sa môže uskutočňovať orálne alebo sublinguálne ako pevná látka vo forme kapsulí alebo tabliet alebo ako kvapalina vo forme roztokov, suspenzií, elixírov, aerosólov alebo emulzií, alebo rektálne vo forme čapíkov alebo vo forme prípadne tiež subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne použiteľných injekčných roztokov, alebo topicky vo forme transdermálnych systémov a sprayov alebo intratekálne. Ako pomocné látky pre požadované liečivé prípravky sú vhodné pre odborníkov známe inertné organické a anorganické nosné materiály ako je napríklad voda, želatína,
31679/H
·· · ·· ·· ·· •
• · · · • • • • • ··
• · · • • ··· • • •
·· ··· ·· ·· ·· ···
arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Prípadne môžu byť obsiahnuté okrem toho tiež konzervačné látky, stabilizačné prostriedky, zmáčadlá, emulgátory, soli na zmenu osmotického tlaku alebo pufry.
Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné obzvlášť injekčné roztoky alebo suspenzie, obzvlášť vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú soli žlčových kyselín alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy alebo ich zmesi, ako i lipozómy, alebo ich súčasti.
Na orálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné tablety, dražé alebo kapsulé s mastencom a/alebo uhľovodíkovým nosičom alebo spojivom, ako je napríklad laktóza, kukuričný alebo zemiakový škrob. Podávanie sa môže vykonávať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridáva sladidlo.
Dávkovanie účinných látok sa môže meniť podľa spôsobu aplikácie, veku a hmotnosti pacienta, druhu a ťažkosti ošetrovaného ochorenia a podobných faktorov. Denná dávka predstavuje 1 až 2000 mg a výhodne 20 až 500 mg, pričom táto dávka sa môže podávať ako jednorázovo aplikovaná dávka alebo ako rozdelená na dve alebo viac denných dávok.
NOS-inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí sa môže stanoviť podľa metódy Bredta a Syndera (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033). bNOS-inhibícia podľa príkladu 8 (4amino-8-chlór-7-(3-chlórbenzylamino)-etyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro-1Hcyklopenta[c]chinolín dihydrochlorid) predstavuje ICso=19O nM.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov aminoalkyl-3,4-dihydrochinolínu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II alebo jej soľ
31679/H
ΙΟ
·· · • · ·· • · · ·· • · • · ·· • ··· • · • · ··
·· ··· ·· ·· ·· ··
alebo
v ktorých majú R3 a R6 vyššie uvedený význam,
R znamená metylovú alebo etylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru, s amoniakom, primárnymi alebo sekundárnymi amínmi, hydroxylamínom a jeho derivátmi alebo hydrazínom a jeho derivátmi a podľa potreby sa potom delia izoméry alebo sa tvoria soli.
Reakcia s amoniakom prebieha za tlaku vautokláve pri nízkych teplotách (-78°C) alebo miešaním v amoniakom nasýtenom metylalkohole pri teplote miestnosti. Výhodne sa nechajú reagovať tiolaktamy. Keď sa nechajú reagovať amíny, tak sa vyrobí z laktamu alebo tiolaktamu najprv iminoéter alebo iminotioéter ako medziprodukt (napríklad s metyljodidom alebo dimetylsulfátom) a tento sa po izolácii alebo bez izolácie nechá reagovať so zodpovedajúcimi amínmi alebo ich soľami.
Zmesi izomérov sa môžu deliť pomocou obvyklých metód, ako je napríklad kryštalizácia, chromatografia alebo tvorba solí, na enantioméry, prípadne E/Z-izoméry. Enantioméry sa môžu získať tiež chromatografiou na chirálnych fázach, ako i stereoselektívnou syntézou.
Výroba solí sa uskutočňuje obvyklým spôsobom tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I zmieša s ekvivalentným množstvom alebo s prebytkom kyseliny, ktorá je prípadne v roztoku, na čo sa zrazenina oddelí alebo sa roztok spracuje obvyklým spôsobom.
Pokiaľ výroba východiskových zlúčenín nie je popísaná, sú tieto známe a komerčne dostupné, alebo sú vyrobiteľné analogicky ako známe zlúčeniny pomocou tu popísaných postupov.
Na predstupňoch sa podľa potreby sulfidy oxidujú, estery zmydelňujú , kyseliny esterifikujú, hydroxyskupiny éterifikujú alebo acylujú, amíny acylujú,
31679/H
II
• • ·· • • • ·· • ·· ·· • ··· ·· • · • · • ·
• • • •
• • • • • • · • ·
·· ··· ·· ·· ·· • ·
alkylujú, diazotujú, halogénujú, zavádza sa nitroskupina alebo sa redukujú, nechajú sa reagovať s izokyanátmi alebo izotokyátmi, oddeľujú sa izoméry alebo sa tvoria soli.
Dodatočne sa môže elektrofilnou aromatickou substitúciou zaviesť nitroskupina alebo halogén, obzvlášť chlór a bróm. Pritom vznikajúce zmesi sa môžu deliť obvyklým spôsobom, tiež pomocou HPLC. Keď sa tu vyskytuje nitril, môže sa tento pomocou známych spôsobov zmydelniť, alebo sa môže previesť na zodpovedajúci amin, tetrazol alebo amidoxim.
Redukcia nitroskupiny alebo prípadne kyanoskupiny na aminoskupinu sa uskutočňuje katalytický v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote za tlaku vodíka. Ako katalyzátory sú vhodné kovy, ako je Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako je palládium alebo platina, prípadne za prítomnosti síranu bárnatého, alebo na nosičoch. Namiesto vodíka sa môže tiež známym spôsobom použiť mravčan amónny alebo kyselina mravčia. Rovnako tak sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cínatý alebo chlorid titanitý, ako i komplexné kovové hydridy, eventuálne za prítomnosti solí ťažkých kovov. Môže byť výhodné pred redukciou zaviesť esterovú skupinu. Pre nitroskupiny sa osvedčila redukcia zinkom alebo železom v kyseline octovej.
Keď sa požaduje jednoduchá alebo viacnásobná alkylácia aminoskupiny alebo CH-kyslej pozície uhlíka, tak sa môže alkylovať obvyklými metódami, napríklad pomocou alkylhalogenidov. Prípadne je potrebná ochrana laktámovej skupiny ako aniónu dvomi ekvivalentami bázy, alebo vhodnou ochrannou skupinou.
Acylácia aminoskupiny sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, napríklad halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, prípadne za prítomnosti bázy.
Zavedenie halogénov chlóru, brómu alebo jódu cez aminoskupinu sa môže napríklad uskutočňovať podľa Sandmayera tak, že sa diazóniové soli, vytvorené intermediárne pomocou dusitanov, nechajú reagovať s chloridom meďnatým alebo bromidom meďnatým za prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, alebo sjodidom draselným.
31679/H
·· • • • ·· ·· • · ·· • ·· • · ··
• • • • • ··· • •
• • • • • • · • •
·· ··· ·· ·· ·· e·
Zavedenie nitroskupiny sa uskutočňuje radom známych nitračných metód. Napríklad sa môže nitrovať pomocou nitrátov alebo nitroniumtetrafluoroborátu v inertných rozpúšťadlách, ako sú halogénové uhľovodíky alebo vsulfolane alebo ľadovej kyseline octovej. Možné je tiež zavedenie napríklad nitračnou kyselinou vo vode, kyseline octovej alebo koncentrovanej kyseline sírovej ako rozpúšťadle pri teplote v rozpätí -10° C až 30° C.
Tiolaktamy všeobecného vzorca llb (X = S) sa získajú napríklad z laktamu so sírnikom fosforečným (P4S10) alebo Lavessonovým činidlom (2,4bis-(4-metoxyfenyl)-1,3,2,4-ditiafosfetan-2,4-disulfid) vo vhodných rozpúšťadlách a zlúčeniny všeobecného vzorca lla sa môžu napríklad získať reakciou s Meerweinovým činidlom (trimetyloxoniumtetrafíuoroborát).
Vynález sa týka tiež zlúčenín vzorca llb
v ktorom majú R3 až R6 vyššie uvedený význam a X znamená kyslík alebo síru, ktoré predstavujú medziprodukty pri výrobe farmakologicky účinných zlúčenín a získajú sa a ďalej spracujú pomocou popísaných spôsobov.
Výroba zlúčenín vzorca llb, kde X = 0, sa uskutočňuje spôsobom pre odborníkov známym. Môže sa napríklad uskutočňovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III
redukuje alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy alebo ich amalgámom v alkohole na laktam (II) (viď B.K. Blount, W. H. Perkin, S. G. P.
31679/H
·· • • · ·· ··
• • ·· • • • • • • ·
• • • • • ··· e •
·· ··· ·· ·· ·· • ·
Plánt, J. Chem. Soc. 1929, 1975; R. Brettle, S. M. Shibib, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1981,2912).
Výroba chlnolonov typu (III) sa uskutočňuje spôsobom pre odborníkov známym, napríklad podľa B.K. Blount, W. H. Perkin, S. G. P. Plánt, J. Chem. Soc. 1929,1975; W. Ried, W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688,177; L. A. White, R. C. Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117.
Zavedenie substituentov R4 až R6 sa môže uskutočniť tiež na stupni zlúčeniny všeobecného vzorca III a uskutočňuje sa ako je uvedené vyššie.
Napríklad môže výroba zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom znamená R4 alkylový zvyšok, substituovaný skupinou NR14R15, prebiehať reduktívnou amináciou zodpovedajúceho aldehydu, prípadne keď R4 a R5 tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklus, ktorý je substituovaný skupinou NR14R15, reduktívnou amináciou zodpovedajúceho ketónu. Keď je požadované zavedenie heteroarylového zvyšku NR14R15, tak sa môže zodpovedajúci halogénderivát nukleofilne substituovať. Keď je prítomná primárna alebo sekundárna aminoskupina, tak môže byť výhodné tieto intermediárne chrániť, napríklad zavedením terc-butoxykarbonylovej skupiny, ktorá sa po vytvorení amidínu obvyklým spôsobom odštiepi.
Nové zlúčeniny boli charakterizované raz alebo viackrát z nasledujúcich metód: teplota topenia, hmotová spektroskopia, infračervená spektroskopia a nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia (NMR). NMR spektrá sa merajú pomocou prístroja Bruker 300 MHz, (deuterizované) rozpúšťadlá sú uvádzané pod skratkami CDCI3 (chloroform), CD3OD ([D4]-metanol), DMSO (dimetylsulfoxid). Posuny sú uvádzané v delta a ppm. Tu znamená: m (multiplett, viac signálov), s (singulett), d (dublett), dd (doppeldublett atď), t (triplett), q (quartett), H (vodíkové protóny). Ďalej znamená: THF (tetrahydrofurán), DMF (Ν,Ν-dimetylformamid), MeOH (metylalkohol), ml (mililiter). Všetky rozpúšťadlá sú kvality p.a., pokiaľ nie je uvedené inak. Všetky reakcie sa uskutočňujú pod atmosférou inertného plynu, ide o vodné roztoky. Teploty topenia sa uvádzajú v stupňoch Celzia a nie sú korigované.
V nasledujúcom je príkladne popísané získavanie niektorých predstupňov, medziproduktov a produktov.
31679/H
·· • • • • • • e • ·· • • • • ·· • ··· ·· • ·
• • • •
• • • • • • · • •
·· ··· • · ·· ·· ··
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
7-bróm-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
K roztoku 20,0 g (101 mmol) 3-brómfenylizokyanátu v 100 ml chloroformu sa opatrne prikvapká 15,2 ml (101 mmol) 1-morfolino-1cyklopenténu. Vsádzka sa mieša po dobu 15 minút za varu pod spätným chladičom a vo vákuu sa zahustí. Pri stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 25,0 g (88,6 mmol) (3brómfenyl)amidu kyseliny cyklopentán-2-on-1-karboxylovej. Táto sa zmieša s 83 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 90° C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vsádzka vleje na 600 g ľadu, vyzrážaná pevná látka sa odsaje a kryštalizuje sa z etanolu. Získa sa takto 17,0 g produktu.
1H-NMR ([D6]DMSO): 2,11 (pent., 2H), 2,74 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,52 (d, 1 H), 11,68 (s, 1H).
7-(2-furanyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Suspenzia 1,32 g (5,0 mmol) 7-bróm-1,2,3,5tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu sa v 200 ml toluénu zmieša s 1,7 ml (5,5 mmol) 2-(tributylstannyl)furánu a 0,29 g (0,25 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia. Reakčná zmes sa potom zbaví plynu, prevetrá sa dusíkom, mieša sa po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva po dobu 4,5 hodiny na teplotu 110° C. Vsádzka sa zmieša so silikagélom a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii získaného zvyšku sa na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu získa 1,33 g produktu.
31679/H
·· • · • e • • · • • · ·· • ··· ·· • · • e • ·
• • • •
·· ··· • · ·· ·· ··
1H-NMR ([D6]DMSO/CDCI3): 2,00 (pent., 2H), 2,70 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 11,09 (br. s., 1H).
7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]-chinolin-4-on
Roztok 1,32 g (5,3 mmol) 7-(2-furanyl)-1,2,3,5tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 300 ml metanole sa zmieša s 2,58 g (10,6 mmol) horčíka a 0,06 ml kyseliny octovej. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá ďalších 1,29 g (5,3 mmol) horčíka. Vsádzka sa mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti, spracuje sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a extrahuje sa trikrát 300 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 0,49 g produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1,60 - 1,80 (m, 3H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,98 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,04 (br.s, 1H).
Kyselina 1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karboxylová
Suspenzia 0,37 g (1,5 mmol) 7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu sa suspenduje v 50 ml zmesi acetonitrilchlorid uhličitý-voda (2 : 1 : 2 ) a zmieša sa so 4,81 g (22,5 mmol) jodistanu sodného a 40 mg (0,3 mmol) oxidu ruteničitého. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi vodou (100 ml) a trikrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml 0,5 M roztoku hydroxidu draselného, roztok sa premyje dvakrát 100 ml metyl-terc-butyléteru, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a trikrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získa sa takto 213 mg produktu.
3I679/H
·· • ·· 99 99
• • ·· • • 9 9 • • ·
• • • • • 999 • •
• • • 9 9 9 • •
·· ··· ·· 99 ·· ··
1H-NMR ([D6]DMSO/CDCI3): 1,38 - 1,58 (m, 3H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,71 (td, 1H), 3,08 (q, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H).
7-hydroxymetyl-1,2,3,3a,5,9b- hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 150 mg (0,65 mmol) kyselina 1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karboxylovej v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti zmieša s 0,10 (0,70 mmol) trietylamínu a 0,07 ml (0,70 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej. Po 10 minútach sa privedie 76 mg (2,0 mmol) nátriumborhydridu a počas 20 minút sa prikvapká 10 ml metanolu. Vsádzka sa potom mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom (100 ml), premyje sa 20 % kyselinou citrónovou (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 65 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1,54 - 1,79 (m, 3H), 2,02 - 2,18 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,93 (td, 1H), 3,24 (q, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (d, 1 H), 8,26 (s, 1H).
1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karbaldehyd
Roztok 187 mg (0,86 mmol) 7-hydroxymetyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 20 ml zmesi chloroform - dichlórmetán - acetonitril (2 : 1 : 1) sa zmieša so 151 mg (1,29 mmol) N-metylmofrolin-Noxidu a 1,5 g molekulového sita 4 d. Po prídavku 15 mg (0,043 mmol) tetrapropylammóniumperrutenátu (TPAP) sa vsádzka mieša po dobu 2,5 hodiny pri teplote miestnosti, na čo sa pridá ďalších 10 mg (0,028 mmol) TPAP. Po 1,5 h. sa k reakčnej zmesi pridá silikagél a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí.
31679/H ·· · ·· ·· ·· ···· ·«· «·· • · · · · ··· · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· ·· ·
Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 156 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1,60 - 1,83 (m, 3H), 2,08 - 2,23 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,01 (td, 1H), 3,34 (q, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,63 (br.s, 1H), 9,96 (s, 1H).
7-(3-chlórbenzylamino)metyl-1,2,3,3a,5l9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 150 mg (0,70 mmol) 1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karbaldehydu v 15 ml 1,2-dichlóretánu sa zmieša s 0,10 ml (0,84 mmol) a 267 mg (1,26 mmol) nátrium(triacetoxy)borhydridu. Po prídavku 0,04 ml kyseliny octovej sa vsádzka mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa 100 ml etylacetátu, premyje sa 20 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán - etanol sa získa 214 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1,58 - 1,78 (m, 3H), 2,03 - 2,19 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,95 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 8,41 (br.s, 1H).
7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino),etyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 207 mg (0,61 mmol) 7-(3-chlórbenzylamino)metyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 20 mi tetrahydrofuránu sa zmieša s 201 mg (0,92 mmol) anhydridu kyseliny di-terc-butyluhličitej a 4 mg (0,03 mmol) 4-(dimetylamino)pyridinu a mieša sa po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa pridá ďalších 201 mg (0,92 mmol) anhydridu kyseliny di-terc-butyluhličitej. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50 ml 20 % kyseliny citrónovej a 20 ml nasýteného roztoku NaCI,
31679/H ·· · ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · t ··· ······ ·· ··· ·· ·· ·· · vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 76 mg produktu.
1H-NMR (CDCfe): 1,52 (s, 9H), 1,40 - 1,80 (m, 3H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,95 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 4,32 (br, 2H), 4,40 (br, 2H), 6,55 (br, 1H), 6,85 (br, 1 H), 7,08 (br, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 3H), 7,56 - 7,70 (br, 1H).
MS (FAB m/e = 441 (M+)
Okrem toho sa izoluje 104 mg 5-terc-butoxykarbonyl-7-(N-tercbutoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino),etyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu
7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)metyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-tion
Roztok 75 mg (0,17 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)metyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 5 ml 1,2-dimetoxyetánu sa zmieša so 138 mg (0,34 mmol) Lawessonovho reagens. Po 1,5 hodine pri teplote miestnosti sa vsádzka zahrieva po dobu 0,75 hodiny za varu pod spätným chladičom a potom sa vo vákuu zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 65 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1,53 (s, 9H), 1,48 - 1,78 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,10 - 2,39 (m, 2H), 3,23 - 3,36 (m, 2H), 4,33 (br., 2H), 4,49 (br., 2H), 6,58 a 6,68 (br., 1H), 6,95 (br.d, 1H), 7,08 (br., 1H), 7,17 (br., s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 2H), 9,40 (s, 1H).
MS (FAB) m/e = 457 (M+)
31679/H
• e · ·· ·· •
• · ·· • · · • ·
• · • • ··· • ·
·· ··· • · ·· • · ·
7-vinyl-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 2,0 g (7,6 mmol) 7-bróm-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin4-onu, 2,6 ml (9,9 mmol) vinyltributylzínu a 0,44 g (0,38 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-paládia sa zbaví plynov a prevetrá sa dusíkom. Po šesťhodinovom zahrievaní na teplotu 110° C sa vsádzka zahustí a získaný zvyšok sa nanesie na silikagél. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 1,41 g produktu.
1H-NMR (CDCb): 2,26 (pent., 2H), 3,05 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,22 (br.s, 1H).
7-oxiranyl-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 1,41 g (6,7 mmol) 7-vinyl-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin4-onu v 200 ml chloroformu sa pri teplote miestnosti zmieša s mCPBA. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzky premyje nasýteným roztokom Na2SO3 (2 x 100 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 0,59 g produktu.
1H-NMR (CDCb): 2,25 (pení, 2H), 2,85 (dd, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,44 (br.s., 1H).
7-hydroxyetyl-1I2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]-chinolin-4-on
Roztok 0,59 g (2,6 mmol) 7-oxiranyl-1,2,3,5tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 100 ml metanolu sa zmieša s 1,26 g (52,0 mmol) horčíka a 0,06 ml kyseliny octovej. Vsádzka sa mieša po dobu 4 hodín pri teplote miestnosti a zmieša sa s ďalšími 0,63 g (26,0 mmol) horčíka.
31679/H ·· · ·· ·· • · · · · · · • · a a a aaa ·· • · a a ·· ··· ·· ··
Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes okyslí 200 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Po chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexán-etylacetát sa získa 0,39 g produktu.
’H-NMR (CDCb): 1,57 - 1,78 (m, 3H), 2,01 - 2,18 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,93 (td, 1H), 3,23 (q, 1H), 3,86 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,31 (br.s., 1H).
7-(3-chlórbenzylamino)etyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 0,19 g (0,82 mmol) 7-hydroxyetyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0° C zmieša s 0,38 g (0,90 mmol) 1,1,1,-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-onu (D.B. Dess. J. C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277). Vsádzka sa mieša po dobu 10 minút pri 0° C a po dobu 40 minút pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom (100 ml), premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 (30 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahusti. Získaný zvyšok sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (20 ml) a zmieša sa s 0,11 ml (0,90 mmol) 3-chlórbenzylamínu, 0,30 g (1,40 mmol) nátriumtriacetoxy)borhydridu a 0,05 ml (0,85 mmol) kyseliny octovej. Po 20 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi etylacetátom, premyje sa dvakrát 50 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán-etanol sa získa 69 mg produktu.
1H-NMR (CDCb): 1,54 - 1,77 (m, 3H), 2,01 - 2,17 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,90 (td, 1H), 2,94 (t, 2H), 3,20 (q, 1 H), 3,87 (, 2H), 5,13 (br.), 6,65 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,19 (d, 1 H). 7,22 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 8,80 (br.s, 1H).
31679/H ·· · ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · · »· ··· ·· ··
7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4tion
Roztok 69 mg (0,19 mmol) 7-(3-chlórbenzylamino)etl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml dichlórmetáne sa zmieša so 46 mg (0,21 mmol) anhydridu kyseliny di-terc-butyluhličitej a 2 mg (0,02 mmol) 4(dimetylamino)pyridinu. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi 100 ml metyl-terc-butyléteru, premyje sa 10 % kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 1,2-dimetoxyetáne (10 ml) a spracuje sa 202 mg (0,5 mmol) Lawessonovho reagens. Po 6 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zahustí a čistí sa pomocou stĺpcovej chromatografie použitím zmesi hexán-etylacetát. Získa sa takto 48 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1,45 (s, 9H), 1,54 - 1,75 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,07 - 2,36 (m, 3H), 2,55 (br., 2H), 3,21 - 3,48 (m, 4H), 4,35 (br., 2H), 6,52 (br., 1H), 6,88 (br., 1H), 7,09 (br., 1H), 7,15 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 9,32 (s, 1H).
Príklad 1
4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)metyl-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin
V 10 ml 7 M amoniakalizovaného metylalkoholu sa suspenduje 60 mg (0,13 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)metyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-tionu a po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčný roztok zahustí a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán-etanol, pričom sa získa 47 mg produktu.
31679/H ·· • · • · ·· ·· • · · • · ··· 1H-NMR (CDCI3): 1,50 (s, 9H), 1,63 - 2,00 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,77 (q, 1H), 3,29 (q, 1H), 4,29 (br., 2H), 4,38 (br., 2H), 4,73 (br., 2H), 6,85 (br., 2H), 7,09 (d, 1H), 7,01-7,30 (m, 4H).
MS (FAB) m/e = 440 (M*)
Príklad 2
Dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlórbenzylamino)metyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1Hcyklopenta[c]chinolinu mg (0,10 mmol) 4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)metyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolinu sa mieša pri teplote miestnosti v 3 ml 4M dioxánu v kyseline chlorovodíkovej pod dobu 2 hodín. Po prídavku 1 ml toluénu sa roztok zahustí na 1 ml a dekantuje. Získaný zvyšok sa rozpustí v 3 ml metanolu a roztok sa zahustí. Získaný zvyšok sa spracuje 1 ml chloroformu a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa takto 40 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1,53 - 1,79 (m, 3H), 20,6 (m, 1H), 2,17 - 2,33 (m, 2H), 3,19 (q, 1H), 3,49 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (s, 3H), 7,40 (d, 1 H), 7,50 (s, 1H).
MS (FAB) m/e = 340 ([M - 2 HClf)
Príklad 3
4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin mg (0,096 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-tionu sa rozpustí v 20 ml 6M
3I679/H ·· · ·· ·· • · ·· · · · • · · · · ··· ·· ··» ·· ··
amoniakalizovaného metanolu a po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zahustí a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie použitím zmesi dichlórmetán - etanol - 33 % NH4OH, pričom sa získa 25 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): 1.38 - 1,55 (br., 9H), 1,60 - 1,95 (m, 4H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 2,66 - 2,82 (m, 3H), 3,22 - 3,48 (m, 3H), 4,03 (br., 2H), 4,25 - 4,40 (br., 2H), 6,70 - 6,85 (br., 2H), 7,04 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 3H).
MS (FAB) m/e = 454 (IVľ)
Príklad 4
Dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlórbenzylamino)etyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1Hcyklopenta[c]chinolinu mg (0,042 mmol) 4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)etyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyklopetan[cjchinolinu sa rozpustí v 3 ml 4M dioxáne v kyseline chlorovodíkovej. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčný roztok zahustí na 1 ml a rozpúšťadlo sa dekantuje. Získaný zvyšok sa suspenduje v chloroforme a zahustí sa. Získa sa takto 17 mg sklovitej pevnej látky.
1H-NMR (CD3OD): 1,60 - 1,88 (m, 3H), 2,10 - 2,42 (m, 3H), 3,06 (t, 2H), 3,24 (q, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,17 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,48 (s, 3H), 7,61 (s, 1H).
MS (El) m/e = 353 ([M - 2 HCI]+)
31679/H
• · • · • · • • · • • a ·· • · · • · ··· • · • a a • ·
·· a · » ·· ·· ·· ·
Príklad 5
4-amino-7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-propyl]-2,3l3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin
Východiskové zlúčeniny
7-(metoxykarbonyletenyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Suspenzia 528 mg (2,0 mmol) 7-bróm-1,2,3,5tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu, 0,36 ml (4,0 mmol) metylesteru kyseliny akrylovej, 116 mg (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 0,56 ml (4,0 mmol) trietylamínu v 25 ml dimetylformamide sa mieša po dobu 3 hodín pri teplote 120° C. Vsádzka sa potom zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po čistení získaného zvyšku na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán - etanol sa získa 550 mg produktu.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ = 2,12 (pent, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 7,52 (s, 1 H). 7,56 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 11,19 (br.s, 1H).
7-(metoxykarbonyletyl)-1,2,3,38,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 550 mg (2,0 mmol) 7-(metoxykarbonyletenyl)-1,2,3,5tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 130 ml zmesi metanol-THF 3 : 1 sa zmieša s 972 mg (40,0 mmol) horčíka a mieša sa po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje cez sklenené vlákna, zvyšok na filtri sa premyje zmesou dichlórmetán-metanol a spojené filtráty sa vo vákuu zahustia. Po čistení získaného zvyšku na silikagéli sa získa 120 mg produktu.
31679/H • · ·· · ·· ·· • · ·· · · · · e · β ··· ·· ·· ··· ·· ·· 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,57 - 1,77 (m, 3H), 2,02 - 2,18 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,94 (td, 1H), 3,23 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 8,11 (br.s, 1H).
7-[1-(3-chlórbenzylamino)propyl]-1,2I3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin4-on
K roztoku 510 mg (1,9 mmol) 7-(metoxykarbonyletyl)- 1,2,3,38,5,95hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 50 ml toluénu sa pri teplote -70° C prikvapká 1,6 ml (1,9 mmol) 1,2 M diizobutylalumíniumhydridu (DIBAH) v toluéne. Po 2 hodinách pri teplote -70° C sa vsádzka zmieša s 0,75 ml (0,9 mmol) DIBAH, mieša sa po dobu 15 minút, spracuje sa 3 ml izopropanoiu a 1 ml vody a mieša sa po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa prefiltruje a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 50 ml 1,2dichlóretánu, zmieša s 0,38 ml (3,1 mmol) 3-chlórbenzyIamínu, 0,91 g (4,3 mmol) nátrium(triacetxy)borhydridu a 0,017 ml (0,29 mmol) kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli použitím zmesi etylacetát-metylakohol sa získa 290 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 369 (M+)
7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)propyl]-1,2,3,38,5,95hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 290 mg (0,79 mmol) 7-[1-(3-chlórbenzylamino)-propyl]1,2,3,3a,5,9bňhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 20 ml dichlórmetánu sa zmieša s 206 mg (0,94 mmol) anhydridu kyseliny di-terc-butyluhličitej a zmes sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu
31679/H ·· · ·· · • · ·· · · · • 9 · 9 9 999
999 99 99 ·· · sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexán-etylacetát sa získa 260 mg produktu.
MS (FAB) m/e = 469 (M+)
7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)propyl]-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4t-ion
Roztok 260 mg (0,55 mmol) 7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocykloperita[c]chinolin-4-onu a 597 mg (1,48 mmol) Lawessonova reragens v 30 ml tetrahydrofuránu sa zahrieva po dobu 1 hodiny za varu pod spätným chladičom. Po zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok čistí pomocou stĺpcovej chromatografie použitím zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 230 mg produktu.
MS (FAB) m/e = 485 (M*)
4-amino-7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-propyl]-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin
230 mg (0,47 mmol) 7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-tionu sa v 20 ml 7M amoniakálneho metanolu mieša po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní prchavých súčastí vo vákuu sa získaný zvyšok čistí pomocou stĺpcovej chromatografie použitím zmesi dichlórmetán-metanol na silikagéli, pričom sa získa 150 mg produktu.
MS (FAB) m/e = 468 (M+)
31679/H
·· • • · • · ··
• • ·· • • • • · • ·
• • • • • ··· • •
v • • • • • · • •
• · ··· ·· ·· ·· ··
Príklad 6
4-amino-7-[1-(3-chlórbenzylamino)propyl]-2,3,3a,9b-tetrahydro-1Hcyklopenta[c]chinolin
150 mg (0,32 mmol) 4-amino-7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)propyl]-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyklopeinta[c]chinolinu sa mieša v 5 ml 4M dioxáne v kyseline chlorovodíkovej po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Prchavé súčasti sa vo vákuu odstránia a získa sa 140 mg produktu.
1H-NMR (De-DMSO): 1,53 (m, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,91 - 2,05 (m, 3H), 2,12 2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,20 (q, 1 H), 3,43 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,43 - 7,55 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,93 (s,1H), 9,29 (br.,2H), 9,70 (s, 1H).
MS (FAB) m/e = 367 ([M - 2 HCI]*)
Príklad 7
4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-8-chlór-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin
Východiskové zlúčeniny
7-acetoxyetyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 560 mg (2,4 mmol) 7-hydroxyetyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml pyridinu sa mieša s 5 ml acetanhydridu po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom vo vákuu zahustí a čistí sa pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, pričom sa získa 500 mg produktu.
31679/H
• · ·· • · ··
• · ·· • · · • · ··
· · • • ··· • ·
·· ··· ·· ·· ·· ··
’H-NMR (CDCb): 1,59 - 1,81 (m, 3H), 2,02 - 2,19 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,25 (q, 1H), 4,28 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,25 (br.s, 1H).
7- acetoxetyl-8-chlór-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 400 mg (1,5 mmol) 7-acetoxyetyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu a 193 mg (1,5 mmol) N-chlórsukcinimídu v 40 ml dimetylformamidu sa zahrieva po dobu 6 dní na teplotu 100° C. Vsádzka sa potom vleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10 % kyselinou sírovou a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 380 mg produktu.
1H-NMR (CDCb): 1,59 - 1,78 (m, 3H), 2,02 - 2,20 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,93 (td, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,23 (q, 1H), 4,29 (t, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 8,51 (br.s, 1H).
8- chlór-7-hydroxyetyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
380 mg (1,2 mmol) 7-acetoxyetyl-8-chlór-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu sa rozpustí v 30 ml metanole a zmieša sa s 341 mg (2,5 mmol) uhličitanu draselného. Po 3 dňoch pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahusti. Po chromatografii na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a etylalkoholu sa získa 270 mg produktu.
31679/H ·· · ·· ·· ·· ···· · · · · · · • · · · t ··· · · ·· · · · 9 · · ··· ·· ·· ·· · 1H-NMR (D6-DMSO/CDCI3): 1,38 - 1,63 (m, 3H), 1,85 (rn, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,72 (td, 1 H). 2,78 (t, 2H), 3,07 (q, 1H), 3,60 (q, 2H), 4,14 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).
8-chlór-7-(3-chlórbenzylamino)etyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
K roztoku 0,18 ml (2,04 mmol) oxalylchloridu v 4 ml 1,2 dichlóretánu sa pri teplote -70° C prikvapká 0,22 ml (3,12 mmol) dimetylsulfoxidu v 2 ml 1,2dichlóretánu. Po 10 minútach pri teplote -70° C sa prikvapká roztok 270 mg (1,02 mmol) 8-chlór-7-hydroxyetyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chínolin-4-onu v 5 ml 1,2-dichlóretánu a 2 ml dimetylsulfoxidu. Po 2 hodinách pri teplote -70° C sa vsádzka zriedi 30 ml dichlórmetánu a mieša sa po dobu 3 hodín pri teplote -70° C. Po prídavku 1,27 ml (9,18 mmol) trietylamínu sa reakčný roztok mieša po dobu 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1,2-dichlóretánu a 20 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 0,14 ml (1,53 mmol) 3-chlórbenzylamínu, 323 mg (1,53 mol) nátrium(triacetoxy)borhydridu a 0,6 ml (10,2 mmol) kyseliny octovej. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu sa získa 220 mg produktu.
’H-NMR (D6-DMSO/CDCI3): 1,33 - 1,66 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,96 (br., 2H), 3,12 (q, 1H), 4,25 - 4,36 (m, 4H), 5,72 (br., 1H), 7,07-7,23 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).
7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-8-chlór-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 220 mg (0,57 mmol) 8-chlór-7-(3-chlórbenzylamino)etyl1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolÍn-4-onu v 20 ml dichlórmetánu sa
31679/H
• a • • • • • • a • • · • a • ··· ·· a e e a a
• • • •
• • • • • • · ä ·
• a ··· ·· ·· • a a
zmieša so 149 mg (0,68 mmol) anhydridu kyseliny di-terc-butyluhličitej. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexán-etylacetát sa získa 90 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 489.
7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-8-chlór-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-tion
Roztok 90 mg (0,18 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-8-chlór-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu a 194 mg (0,48 mmol) Lawessonovho reagens sa mieša po dobu 1 hodiny pri teplote miestnosti a po dobu 1 hodiny sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok čistí pomocou stĺpcovej chromatografie použitím zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 80 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 505.
4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-8-chlór-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin mg (0,16 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-8chlór-1,2,3,3am5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-tionu sa v 20 ml 7M amoniakalizovaného metanolu mieša po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa vsádzka zahusti a čistí sa pomocou stĺpcovej chromatografie použitím zmesi dichlórmetán - metanol, pričom sa získa 80 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 488 (M+).
31679/H ·· • ·
Z·· ·· ·· • · · · · · • λ · ··· · ·*···· · J ··· ·· ·· ·· ·
Príklad 8
Dihydrochlorid 4-amino-8-chlór-7-(3-chlórbenzylamino)etyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyklopenta[c]chinolinu mg (0,16 mmol) 4-amino-7-(N-t.erc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)etyl-8-chlór-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolinu sa mieša v 2,5 ml 4M dioxáne v kyseline chlorovodíkovej po dobu 30 minút, na čo sa prchavé súčasti vo vákuu oddestiiujú a získa sa 90 mg produktu.
MS (Cl) m/e = 388 ([MH+ - 2 HCI]).
Príklad 9
4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10boktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin
8-(metoxykarbonyletenyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 4,0 g (15,0 mmol) 8-bróm-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu (DE-198 06 348.2) v 150 ml dimetylformamide sa zahrieva s 2,7 ml (30,0 mmol) metylesteru kyseliny akrylovej, 4,2 ml (30,0 mmol) trietylamínu, 168 mg (0,75 mmol) paládium(ll)acetáte a 457 mg (1,5 mmol) tri-o-tolylfosfínu po dobu 4 hodín na teplotu 120° C. Po prídavku 868 mg (0,75 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia sa vsádzka mieša po dobu 18 hodín pri teplote 120° C, pri teplote miestnosti sa zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 2,05 g produktu.
31679/H
·· • · • 9 • ·· • ·· • · • · ·· • ··· ·· • · • · •
·· ··· ·· ·· ·· •
1H-NMR (CDCb): δ = 1,59 - 1,80 (m, 3H), 2,14 (m, 2H). 2,34 (m, 1H), 2,98 (td, 1H), 3,29 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,64 (br.s, 1H).
8-(metoxykarbonyletyl)-1,2,3,3a,5,9-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
2,73 mg (10,1 mmol) 8-(metoxykarbonyletenyl)-1,2,3,38,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu sa rozpustí v 100 ml etylacetátu a po prídavku 273 mg 10 % Pd-C a 0,1 ml kyseliny octovej sa zmes mieša po dobu 24 hodín vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii sa filtrát zahustí a po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 2,7 g produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,57 - 1,78 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95 (td, 1 H), 3,24 (q, 1H), 3,68 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,11 (br.s, 1H).
8-(karboxyetyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on
Roztok 2,7 g (9,9 mmol) 8-(metoxykarbonyletyl)-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 30 ml tetrahydrofuránu a 50 ml metanolu sa zmieša s 19,8 ml (19,8 mmol) 1M roztoku hydroxidu sodného a mieša sa po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Hodnota pH vsádzky sa upravuje pomocou 10 % kyseliny sírovej na 5 a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Extrakty sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 2,06 g produktu.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 1,45 (pent, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,99 (m,
1H), 2,16 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,80 (td, 1H), 3,17 (q, 1H), 6,77 (d,
1H), 6,98 (dd, 1 H). 7,06 (d, 1H), 9,91 (br., 1H), 12,00 (br., 1H).
31679/H
·· · • · ·· • · · ·· • · • · ·· • ··· ··
• • • · •
·· ··· ·· ·· ·· ·
1,2,3,33,7.8,9,1 Ob-oktahyd ro-d icyklopenta[c,g]chinolin-4,7-d ion
1,0 g (3,9 mmol) 8-(karboxyetyl)1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu sa po častiach pridá k 16 g kyseliny polyfosforečnej, zahriatej na teplotu 120° C. Po jednej hodine pri teplote 120° C sa reakčný roztok vleje do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuú sa zahustia. Po stĺpcovej chromatografii získaného zvyšku na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 400 mg produktu.
1H-NMR (CDCb): δ = 1,59 - 1,83 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,98 (td, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,31 (q, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,44 (br.s, 1H).
Ako vedľajší produkt sa získa 1,2,3,38,8,9,100oktahydrodicyklopenta[c,fjchinolin-4,10-dion:
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,35 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,23 (dt, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 8,95 (br.s, 1H)
7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydrodicyklopenta[c,g]chinolin-4-on
Roztok 400 mg (1,66 mmol) 1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydrodicyklopenta[c,g]chinolin-4,7-dionu v 50 ml 1,2-dichlóretánu a 50 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 0,22 ml (1,82 mmol) 3-chlórbenzylamínu, 526 mg (2,49 mmol) natrium(triacetoxy)borhydridu a 0,01 ml (0,17 mmol) kyseliny
31679/H ·· • · • · • e • · · a · · a· ··· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · a • · • · • · ·· · octovej. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá 0,44 ml (3,6 mmol) 3chlórbenzylamínu, 1,05 g nátrium(triacetoxy)borhydridu a 0,02 ml (0,34 mmol) kyseliny octovej a mieša sa ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 360 mg 7-(3-chlórbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,1Ob-oktahydrodicyklopenta[c,g]chinolin-4-onu.
K roztoku 140 mg (0,26 mmol) 7-(3-chlórbenzylamirio)-1,2,3,3a,7,8,9,10oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4-onu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 69 mg (0,32 mmol) anhydridu kyseliny di-terc-butyluhličitej. Po 24 hodinách sa pridá ďalších 17 mg (0,08 mmol) anhydridu kyseliny di-terc-butyluhličitej, vsádzka sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 60 mg produktu.
MS (FAB) m/e = 467 (M+).
7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-1,2,3l3a,7,8,9,10b-oktahydrodicyklopenta[c,g]chinolin-4-tion
Roztok 100 mg (0,21 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3chlórbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-cyklopenta[c,g]chinolin-4-onu a 96 mg (0,23 mmol) Lawessonovho reagens v 10 ml DME sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení sa získaný zvyšok čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 70 mg produktu.
MS (FAB) m/e = 483 (M+).
31679/H
·· · ·· ·« ·· ·
• • ·· • • • • · ··
• • • • • ··· • · •
•
• • • • • • · • · •
·· ··· ·· ·· ···
4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-1,2,3,33,7,8,9,100006oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin mg (0,15 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4-tionu sa rozpustí v 15 ml 7M amoniakalizovaného metanolu a mieša sa po dobu 40 hodín pri teplote miestnosti a po dobu 16 hodín pri teplote 40° C. Po zahustení sa získaný zvyšok čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán - metanol - amoniak, pričom sa získa 60 mg produktu.
MS (ESI) m/e = 466 (M+).
Príklad 10
Dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlórbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydrodicyklopenta[c,g]chinolinu
mg (0,13 mmol) 4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl(3chlórbenzylaminoJ-I^.S.SaJ.e^.lOb-oktahydro-dicyklopentatc.gjchinolinu sa mieša v 2 ml 4M dioxánu v kyseline chlorovodíkovej po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Prchavé súčasti sa vo vákuu oddestilujú a získa sa 60 mg produktu.
MS (ESI) m/e = 366 (M+ - 2 HCI).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolínu všeobecného vzorca I, ich tautoméry, izomérne formy a soli v ktorom
    R a R znamená nezávisle na sebe
    a) vodíkový atóm,
    b) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    c) skupinu OR7,
    d) skupinu NR7R8,
    e) kyanoskupinu,
    f) acylovú skupinu,
    g) skupinu CO2R9,
    h) skupinu CONR7R8 alebo
    i) skupinu CSNR7R8,
    R3 znamená nasýtený alebo nenasýtený alkylénový zvyšok s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť raz až štyrikrát substituovaný skupinou OR7, NR11 R12 alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a u ktorého môže byť jedna alebo dve CH2-skupiny nahradené kyslíkovým atómom, skupinou S(O)n, NR8, =N- alebo karbonylovou skupinou alebo môže byť premostený metanoskupiriou, etanoskupinou alebo propanoskupinou,
    R4 znamená alkylovú skupinu, substituovanú skupinou NR14R15, alebo
    31679/H
    ·· • • • • ·· • • ·· • • ·· • ··· ·· 99 • • • • • • • • • • · • 9 ·· ··· ·· ·· 99 ··
    R4 a R5 tvoria spoločne s dvomi susednými uhlíkovými atómami päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklus, ktorý môže byť substituovaný skupinou NR14R15,
    R5 a R6 znamená nezávisle na sebe
    a) vodíkový atóm,
    b) atóm halogénu,
    c) skupinu OR7,
    d) alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    e) trifluórmetylovú skupinu alebo
    f) skupinu OCF3,
    R7, R18 a R19 znamená nezávisle na sebe
    a) ‘ vodíkový atóm,
    b) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo
    c) arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R8, R11 a R12 znamená nezávisle na sebe
    a) vodíkový atóm,
    b) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    c) arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    d) skupinu COR10,
    e) skupinu CO2R10,
    f) skupinu CONR18R19
    g) skupinu CSNR18R19,
    R9, R10 a R20 znamená nezávisle na sebe
    31679/H
    ·· • · • · ·· ·· ·· • ··· ·· • • • • • • • · • • · • • • · • • ·· ··· ·· ·· ·· ·
    a) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo
    b) arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R14 a R15 znamená nezávisle na sebe
    a) vodíkový atóm,
    b) skupinu CO2R20 alebo
    c) alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxamidovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, indanylovou skupinou, 1,2,3,4tetrahydronaftylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, ktorá môže byť anelovaná s benzénom, pričom arylový a heteroarylový zvyšok môže byť substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo karboxylovou skupinou, alebo
    R14 a R15 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, síry alebo dusíka a môže byť substituovaný alkylovou skupinou alebo prípadne halogénom substituovanou fenylovou, benzylovou alebo benzoylovou skupinou, alebo nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý
    31679/H ·· • · · • · ·· ·· • · · • · ··· obsahuje 1 až 3 atómy dusíka a môže byť substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo hydroxymetylovou skupinou ·· · • · ·· • · · • · · • · ··· • · · · ·· ·· • · ·· · a
    n znamená číslo 0,1 alebo 2.
  2. 2. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená alkylénový zvyšok s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť premostený metanoskupinou, etanoskupinou alebo propanoskupinou.
  3. 3. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 znamenajú vodíkový atóm.
  4. 4. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R4 a R5 tvoria spoločne s dvomi susednými uhlíkovými atómami päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklus, ktorý môže byť substituovaný skupinou NR14R15.
  5. 5. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podľa nároku 1 všeobecného >
    vzorca I, ktorými sú w
    4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)metyl-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlórbenzylamino)metyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H)cyklopenta[c]chinolinu
    4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin
    31679/H
    • • • · ·· • · • · ·· • ··· ·· • • • · • • • · • · • • ··· ·· ·· ·· ·
    dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlórbenzylamino)etyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1Hcyklopenta[c]chinolinu
    4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10boktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin
    4-amino-(3-chlórbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydrodicyklopenta[c,g]chinolin
    4-amino-(7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)-propyl]-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin
    4-amino -7-[1 -(3-chlórrbenzylamino)propyl] -2,3,3a,9b-tetrahydro-1 Hcyklopenta[c]chinolín
    4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlórbenzylamino)etyl-8-chlór-2,3,3a,9btetrahydro-1H-cyklopenta[c]chinolin dihydrochlorid 4-amino-8-chlór-7-(3-chlórbenzylamino)etyl-2,3,3a,9b-tetrahydro1 H-cyklopenta[c]chinolinu
  6. 6. Liečivo, obsahujúce derivát aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podľa nároku 1 až 5 a farmaceutický obvyklé nosiče a pomocné látky.
  7. 7. Použitie derivátov aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podľa nároku 1 až 5 na výrobu liečiv.
  8. 8. Použitie derivátov aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podľa nároku 1 až 5 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení, vyvolaných NOS.
  9. 9. Použitie podľa nároku 8 na ošetrenie neurodegeneratívnych ochorení.
    31679/H
    ·· · • · ·· • · · ·· • · • · ·· • ··· ·· · • · ·· • · · ·· ··· F· ·· ·· ··
  10. 10. Spôsob výroby derivátov aminoalkyl-3,4-dihydrochinolínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca alebo jej soľ p
    »»
    Γ» (
    alebo v ktorých majú R3 až R6 vyššie uvedený význam,
    R znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    X znamená kyslík alebo síru, s amoniakom, primárnymi alebo sekundárnymi amínmi, hydroxylamínom a jeho derivátmi alebo hydrazínom a jeho derivátmi a podľa potreby sa potom delia izoméry a tvoria sa soli.
  11. 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca llb
SK373-2001A 1998-09-24 1999-09-20 Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors SK3732001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845830A DE19845830A1 (de) 1998-09-24 1998-09-24 Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
PCT/EP1999/007091 WO2000017167A1 (de) 1998-09-24 1999-09-20 Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-derivate als no synthase inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3732001A3 true SK3732001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=7883472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK373-2001A SK3732001A3 (en) 1998-09-24 1999-09-20 Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7067667B2 (sk)
EP (1) EP1115708B1 (sk)
JP (1) JP2002526478A (sk)
KR (1) KR20010075326A (sk)
CN (1) CN1137097C (sk)
AR (1) AR021824A1 (sk)
AT (1) ATE264308T1 (sk)
AU (1) AU752412B2 (sk)
BR (1) BR9914042A (sk)
CA (1) CA2340990A1 (sk)
DE (2) DE19845830A1 (sk)
DK (1) DK1115708T3 (sk)
ES (1) ES2219067T3 (sk)
HU (1) HUP0104151A3 (sk)
NO (1) NO20011506L (sk)
NZ (1) NZ510561A (sk)
PE (1) PE20001073A1 (sk)
PL (1) PL346838A1 (sk)
PT (1) PT1115708E (sk)
SK (1) SK3732001A3 (sk)
TW (1) TW565556B (sk)
WO (1) WO2000017167A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59911958D1 (de) 1998-11-13 2005-05-25 Schering Ag Fluorierte 3,4-dihydrochinolin-derivative als nos-inhibitoren
FR2865827A1 (fr) * 2004-01-29 2005-08-05 St Microelectronics Sa Securisation du mode de test d'un circuit integre

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153442B (sk) * 1981-12-22 1984-07-14 Hoechst Pharmaceuticals Limite
DE3305329A1 (de) * 1983-02-17 1984-08-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Polyzyklische bisamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1997009982A1 (fr) * 1995-09-14 1997-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Inhibiteur de monoxyde d'azote synthetase qui contient des 2-aminopyridines en tant qu'ingredient actif
DE19538088A1 (de) * 1995-10-13 1997-04-17 Bernd Prof Dr Clement Phenanthridinderivate und ihre Herstellung
PL329195A1 (en) * 1996-03-29 1999-03-15 Pfizer Derivatives of 6-phenylpyridol-2-amine
DE19806348A1 (de) * 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DE19845830A1 (de) 2000-03-30
US20040127712A1 (en) 2004-07-01
EP1115708A1 (de) 2001-07-18
PT1115708E (pt) 2004-08-31
EP1115708B1 (de) 2004-04-14
US7067667B2 (en) 2006-06-27
KR20010075326A (ko) 2001-08-09
CA2340990A1 (en) 2000-03-30
JP2002526478A (ja) 2002-08-20
DK1115708T3 (da) 2004-08-02
HUP0104151A2 (hu) 2002-03-28
NO20011506L (no) 2001-05-23
AR021824A1 (es) 2002-08-07
CN1137097C (zh) 2004-02-04
HUP0104151A3 (en) 2002-06-28
TW565556B (en) 2003-12-11
NZ510561A (en) 2003-11-28
WO2000017167A1 (de) 2000-03-30
ES2219067T3 (es) 2004-11-16
NO20011506D0 (no) 2001-03-23
CN1319093A (zh) 2001-10-24
AU6195599A (en) 2000-04-10
ATE264308T1 (de) 2004-04-15
DE59909194D1 (en) 2004-05-19
BR9914042A (pt) 2001-06-19
AU752412B2 (en) 2002-09-19
PE20001073A1 (es) 2000-10-18
PL346838A1 (en) 2002-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0980362B1 (de) Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
US6391887B1 (en) 3,4-Dihydroquinoline derivatives as nitrogen monoxide synthase (NOS) inhibitors
CZ15997A3 (en) 3-substituted derivatives of 3h-2-3-benzodiazepine, process of their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical composition containing thereof
SK3732001A3 (en) Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors
CZ20011106A3 (cs) Deriváty aminoalkyl-3,4-dihidrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
US6579883B1 (en) Fluorinated 3,4-dihydroquinoline derivatives used as NOS inhibitors
SK3712001A3 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
US7141566B1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
EP1282610B1 (de) Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
MXPA01001476A (es) Derivados de la aminoalquil-3,4-dihidroquinoleina como inhibidores no sintasa
KR20240035172A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
FR2640975A1 (sk)
CZ2000824A3 (cs) Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech