JP2002523733A - 酸化酵素に基づく光学センサ - Google Patents

酸化酵素に基づく光学センサ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、酸化酵素のための基質である血液成分を検出するための酵素に基づく光学センサを開示し、このセンサは、薄く急速に応答し、光学的な、酸素センシング層を特徴とする多層構造を、有利に使用する。このセンサは、ａ）水および酸素透過性マトリクス中に酸化酵素または酵素カスケードを含む酵素層；ｂ）光透過性で、酸素透過性のマトリクス中に発光色素を含む酸素センシング層（これは、好ましくはｃ）光透過性基板上に堆積される）を順に備える。本発明の実施態様は、酵素層上に堆積した、急速水和するガス浸透性のカバー、またはスペーサー、層をさらに含み得る。粒子状充填材料は、サンプルの光散乱効果を減少するために酸素センシング層内に有効な量で含まれ得る。本開示のセンサは、クレアチニン、およびグルコース、ラクテートまたはコレステロールのような他の酵素酸化可能な分析物を検出するために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は一般に、種々の血液分析物をセンシングするためのための機器に関し
、より詳細には、酸化酵素のための基質である血液成分を検出するための光学セ
ンサに向けられる。
【０００２】 酵素学的に酸化され得る基質の存在を測定するための種々のセンサが、当該分
野で記載されている。例えば、電気化学的グルコースセンサを開示する米国特許
５，４９４，５６２号において、永久使用または複数回使用のセンサが作製され
、ここで、酵素グルコースオキシダーゼが電極と接触する白金炭素ペースト内に
共固定化される。水和したグルコースおよび酸素ガスのペーストへの移動を可能
にするために、このペーストは半透性の多孔質ポリマーでさらに被覆され、ここ
で活性酵素はこれらの基質を過酸化物およびグルコネート（ｇｌｉｃｏｎａｔｅ
）に変換する。次いで、この分極した電極は電流を送達し、そして過酸化物から
酸素への再酸化は電流測定によって測定され得る。他の電流測定センサ技術の例
が、米国特許４，６８０，２６８号、同第５，３５２，３４８号および同第５，
２９８，１４４号に記載されている。これらのセンサは、使い捨て可能な用途で
の使用の場合、不利益である。なぜなら、それらは多目的な形式で精巧な装置シ
ステムによって機能するように設計され、それらが高価な材料および製造方法を
使用し、そして使用前のウェットアップ（ｗｅｔ ｕｐ）および較正を必要とし
たためである。
【０００３】 光ファイバーグルコースセンサを使用する永久使用または複数回使用のセンサ
の別の例が、二重被覆壁によって囲まれたファイバーの末端に酸素消光性色素を
充填したチャンバを記載する米国特許４，９７４，９２９号に開示される。酵素
グルコースオキシダーゼを含む架橋ポリマー層が、壁被覆間に挟まされる。シリ
ンダー壁におけるグルコースおよび酸素の消費は、シリンダー空間内への酸素拡
散を低下させる。このセンサは、相当な手動アセンブリを必要とし、そしてまた
、安価な慣用の一回使用の測定用途に適していない。各センサはまた、使用前に
個別に較正されなければならず、色素較正にために大きな円柱状容量を使用し、
従ってバルク平衡効果の必要性による、応答速度を欠点としてもつ。
【０００４】 他方で、米国特許第５，２０８，１４７号に記載の比色センサなどの使い捨て
可能なセンサまたは「ワンショット」センサもまた開示されている。使い捨て可
能な乾燥試薬片（例えば、米国特許第３，９９２，１５８号、同第４，６８９，
３０９号および同第５，５２０，８８３号）は、特に単一使用の用途のために開
発された。作動中、サンプルが試験片を水和し、そして試薬が過酸化物化学に基
づく比色変化の展開の間、消費される。それらは、乾燥状態で保存され得、需要
の際に使用の準備がなされ、そして「湿式（ｗｅｔ）」血液または血清化学の使
用を見出し、ここでこの片は使用の間浸される。しかし、これらの片中の反応性
化学試薬の水和および消耗が、効果的にそれらの再使用を妨げる。慣用的に生じ
る、多くの個々に使用される試験要素の処理およびバイオハザード処分が欠点で
ある。
【０００５】 製造が安価であり、そしてケアセッティング（ｃａｒｅ ｓｅｔｔｉｎｇ）の
急速点（ｒａｐｉｄ ｐｏｉｎｔ）にて使用され得る光学センサの開発において
、血液中のＯ2の検出および測定のための、光透過性基板上に発光色素を含む光
学コーティングおよび膜が開発され、米国特許出願番号０８／６１７，７１４に
参考として援用される。これらのセンサの利点は、センサの背面から透明基板を
通って励起光を透過する間、センサを血液サンプルとの密接に接触させ、これに
よってセンサの同じ面からの発光色素から発した発光放射の後の検出が可能とな
ることである。このようなコーティングまたは膜は非常に薄く、ｐＨおよび酸素
センサの場合、典型的には１〜５μｍであり、極度に急速な応答を示す。
【０００６】 しかし、このような薄い光学コーティングに基づく技術のグルコース測定の分
野への適用は、簡単ではない。第１に、血液中の酸素取り込みの測定は、血液サ
ンプル自体の酸素緩衝能力によって直接に影響される。血液が光学センサを含む
測定システムに導入される場合、赤血球細胞（ＲＢＣ）はセンサと接触する。光
学グルコースセンサの作動原理は、センサ内に固定化されたグルコースオキシダ
ーゼによる血液サンプル中の有効なグルコースの酸化に基づくため（すなわち、
酸素の検出はグルコース濃度に直接に相関する）、膜近傍の酸素の消耗は高い。
このようにして、センサと接触する赤血球細胞（ＲＢＣ）は、膜表面の低酸素濃
度を検知し、そして結合した酸素を放出することによって応答し、従って酸素緩
衝として作用し、得られる結果をねじ曲げる。
【０００７】 第２に、励起光の大部分（幾つかの場合、９０〜９５％程度）およびこれらの
薄膜のセンシング層から発せられる発光エネルギーが、サンプル（血液）内へ通
過し、吸収され、散乱され、またはセンシング層内にそして検出オプティクス内
に反射されて戻る。これらの効果は一緒になって、完全に吸収するサンプルと完
全に反射するサンプルとの間で、発光シグナルレベルの４倍の変化を生じ得、し
たがって特に最も単純な振幅読み出しモードで使用される場合、発光光学センサ
における使用の不確定性の重要な源を提供する。
【０００８】 従って、光学センサを使い捨て可能にし、上記の欠点を回避し、そしてまた所
望される場合複数回の使用を可能にするために設計そして製造するのに十分に安
価な酸化可能な分析物を測定するための光学センサを得ることが所望されている
。
【０００９】 （発明の要旨） 本発明は、酸化酵素のための基板である血液成分を検出するための酵素に基づ
く光学的センサに関し、このセンサは、薄く、急速に応答する、光学的な酸素セ
ンシング層を特徴とする多層構造を有利に使用する。１実施態様ににおいて、こ
のセンサは、以下を順に備える：ａ）急速水和するガス浸透性カバー層またはス
ペーサー層；ｂ）水および酸素透過性マトリクス内にも酸化酵素を含む酵素層；
ｃ）光透過性で酸素透過性のマトリクス内に発光色素を含む酸素センシング層；
および好ましくはｄ）光透過性基板。別の実施態様において、酸素センシング層
は、サンプルの光散乱効果を減少し、または排除するための有効な量の粒子状充
填材料をさらに含む。本発明のセンサは、グルコースおよび他のラクテート（ｌ
ａｃｔａｔｅ）またはコレステロールのような酵素酸化可能な分析物を検出する
ために使用され得る。
【００１０】 なお別の実施態様において、センサは、水および酸素透過性マトリクスを含む
酵素層中に単一の酸化酵素の代わりに酵素「カスケード」システムをさらに含む
。これらのセンサは、クレアチニンのような分析物を検出するために使用され得
、このクレアチニンは、単一の酵素によって酵素学的に酸化され得ないが、酸化
可能な分析物誘導体を発生するための幾つかの酵素学的工程を必要とする。
【００１１】 この開示のセンサは、当該分野で公知の標準コーティング技術を使用して容易
に作製され得る。このセンサは、再利用に適しているが、その上、有用な材料お
よび方法によりセンサを使い捨て可能にすることができ、医療および分析の用途
における広範囲の使用を可能にする。
【００１２】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される「ポリマー性センシング層」は、酸素（Ｏ2）のよう
なガスによって発光エネルギーのクエンチングを示す組成物からなる膜または薄
膜検出層のようなものをいい、そして測定環境における、ガス濃度の定量測定お
よび定性測定に使用され得る。このセンシング層または膜は、ポリマー性材料中
に好ましくは高度に分散される少なくとも１つの発光色素を含むポリマー性材料
を含む。
【００１３】 本明細書中で使用される「発光」は、電子的に励起した状態からのエネルギー
の放射散逸によって分子から発せられる光をいう。本明細書中で使用される「蛍
光」は同一の多重度の状態間（典型的には、分子の最低励起一重項状態と一重項
基底状態との間）の遷移から生じる発光を意味する。本明細書中で使用される「
りん光」は、異なる多重度の状態間（典型的には、最低励起三重項状態と一重項
基底状態との間）の遷移から生じる発光をいう。
【００１４】 本明細書中で使用される「光透過性材料」は、透過モードによって測定される
場合に、より好ましくは少なくとも約９９％の発光を生じる発光材料内の電子的
励起を誘導するために使用される好ましくは電磁放射の少なくとも約９５％を透
過する材料をいう。
【００１５】 図１は、簡略化した断面図内の本開示に従う光学センサ２０の実施態様を示す
。センサ２０は、（上から底まで）急速水和するガス浸透性カバー層１０；水浸
透性かつ酸素透過性のマトリクス中にも酸化酵素を含む酵素層１１；光透過性で
酸素透過性のマトリクス中に発光色素を含む酸素センシング層１２；および光透
過性基板１３を備える。各層のさらなる説明は以下に記載される。
【００１６】 光透過性基板１３は、好ましくは酸化酵素センサの他の層の堆積のための層を
提供するために供給される。基板のコートされていない面上に置かれる源からの
励起放射が酸素センシング層１２を通過することを可能にし、そして酸素センシ
ング層１２から発する発光エネルギーがまた、基板のコートされていない面上に
置かれる検出オプティクスに通過して戻ることを可能にするために、この光透過
性基板１３は、光透過性でなければならない。この基板は、酸素センシング層の
応答に有意に影響を及ぼさないように、ガス（特に酸素）に対して比較的低い浸
透性を有するべきである。適切な基板の代表的かつ非制限的な例として、ＭＹＬ
ＡＲ（登録商標）；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）；ＳＡＲＡＮ（登録
商標）；およびガラスが挙げられる。この基板は、所望の目的の使用の特定の要
求に従って、可撓性または剛性であってもよい。この光透過性基板は、好ましく
はポリマーであり、そしてＪ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．９，５３（１９８１
）に記載の方法によって測定される場合、せいぜい約０．０５Ｂａｒｒｅｒ、よ
り好ましくはせいぜい約０．００５Ｂａｒｒｅｒ、そして最も好ましくはせいぜ
い約０．０００５Ｂａｒｒｅｒの浸透性を有する。他の適切な材料は、当業者に
とって明らかであり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００１７】 酸素センシング層１２は、光透過性の酸素透過性マトリクス内に発光色素を含
む。励起、酸素消光性発光（ｏｘｙｇｅｎ ｑｕｅｎｃｈａｂｌｅ ｅｍｍｉｓ
ｉｏｎ）を可能にし、そして選択されたマトリクス材料内に容易に分散され得る
任意の発光色素が、使用され得る。本発明で使用され得る色素として、ルテニウ
ム（ＩＩ）、オスミウム（ＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）
およびクロム（ＩＩＩ）イオンの、２，２’−ビピリジン；１，１０−フェナン
トロリン；４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン；４，７−ジメチ
ル−１，１０−フェナントロリン；４，７−ジスルホン化−ジフェニル−１，１
０−フェナントロリン；５−ブロモ−１，１０−フェナントロリン；５−クロロ
−１，１０−フェナントロリン；２，２’ビ−２−チアゾリン；２，２’−ビチ
アゾール、および例えば米国特許第４，７５２，１１５号および同第５，０３０
，４２０号に開示されるような他のジイミン配位子と錯化した金属錯体；ならび
に米国特許４，８１０，６５５号および同第５，０４３，２８６号および国際出
願番号ＰＣＴ／ＥＰ９７／０３９１５に開示されるようなＶＯ2+、Ｃｕ2+、Ｚｎ 2+ 、Ｐｔ2+およびＰｄ2+のポルフィリン、クロリンまたはフタロシアニン錯体が
挙げられるが、これらに限定されない。特定の蛍光色素物質がポリマー性センシ
ング膜の所望のＫsv（すなわち、ステルン−ボルマー定数）に基づく所定のポリ
マー性材料を用いる特定の使用のために合成され得ることに注意のこと。使用さ
れ得る特定の発光色素分子として、トリス−（４，７−ジフェニル−１，１０−
フェナントロリン）Ｒｕ（ＩＩ）；オクタエチル−Ｐｔ−ポルフィリン；オクタ
エチル−Ｐｔ−ポルフィリンケトン；テトラベンゾ−Ｐｔ−ポルフィリン；テト
ラフェニル−Ｐｔ−ポルフィリン；メソ−テトラフェニル−テトラベンゾ−Ｐｔ
−ポルフィリン；テトラシクロヘキセニル−Ｐｔ−ポルフィリン；オクタエチル
−Ｐｔ−クロリン；およびテトラフェニル−Ｐｔ−クロリンが挙げられる。
【００１８】 １実施態様において、光透過性で酸素透過性のマトリクスは、第１のモノマー
ユニット、第１の酸素透過率の値を有する第１のホモポリマーから構成される第
１のホモポリマーを選択し；第２のモノマーユニット、第１の透過率の値より高
い第２の酸素透過率の値を有する第２のホモポリマーから構成される第２のホモ
ポリマーを選択し；そして中間酸素透過率の値（すなわち第１の透過率の値と第
２の透過率の値との間）を有するコポリマーを得るために第１および第２のモノ
マーユニットを共重合することによって作製されるコポリマーを含み得、この中
間浸透性は、同時係属中である同一人に譲渡された米国特許出願番号０９／０１
０，１６１、代理人事件番号ＣＣＤ−２３９ＸＸ（この開示の全ては、本明細書
中で参考として援用される）に記載されるような所望の酸素センシング処方物に
対して所望の透過率を提供する。
【００１９】 別の実施態様において、酸素センシング層は、米国特許出願番号０９／００９
，９１４に開示され、本明細書中で参考として援用されるようなサンプル吸光度
および反射率特性における変化の影響を妨げるのに有効な量の粒子状充填材料を
さらに含む。この充填材料は、センサを通る光透過を効果的に除去するようであ
る。散乱充填剤の封入は、発光振幅または振幅比に関する測定において特に有利
である。従って、例えばＴｉＯ2、酸化亜鉛、三酸化アンチモン、硫酸バリウム
、酸化マグネシウム、およびそれらの混合物、特にＴｉＯ2またはＢａＳＯ4の粒
子は、（酸素センシング層材料の総重量に基づき）０〜約９５重量％、好ましく
は１〜５０重量％、そしてより好ましくは５〜５０重量％の範囲で加えられ得る
。
【００２０】 酸素センシング層１２は、好ましくは連続層として、例えば膜として光透過性
基板１３上に堆積される。本明細書中で実施例に記載されるような、当該分野で
公知の標準コーティング技術が使用され得る。
【００２１】 酵素層１１は、急速水和される酸素透過性マトリクス内に酸素消費酵素または
オキシダーゼをベースとする酵素を含み、この酵素層１１は酸素センシング層１
２上に堆積される。（「急速水和」は、イオンおよび荷電したまたは水溶性の小
分子がほぼ水の拡散速度で膜を通って拡散するのを可能にするように、水が急速
に吸収されることを意味する）。酵素層内に酵素を包埋するために使用され得る
急速水和材料として、ポリ（ビニルアルコール）もしくは（ＰＶＯＨ）、架橋ポ
リ（ビニルアルコール）もしくは（ｘ−ＰＶＯＨ）、親水性ポリウレタン、ポリ
アクリルアミドまたはゼラチンが挙げられる。酵素層１１のマトリクスは、水和
後、水に対して、そして例えば酸素およびグルコースなどのオキシダーゼ酵素の
基質に対して自由に浸透性であるべきであるが、このマトリクスは光透過性であ
る必要はない。本開示のセンサの１つの利点は、酵素層が「光遮蔽」としても機
能する必要はなく、すなわち、本明細書で前述したようにサンプルの光散乱の効
果を減衰する必要がないことである。その代わりに、酵素層は、特に、酵素層内
に固定化された酵素に、例えば、グルコース、ラクテート、クレアチニンおよび
酸素などの基質および生成物を通過させ、そして酵素を活性化状態に維持するよ
うに最適化され得る。
【００２２】 本開示の酵素に基づく光学センサは、固定化された酸化酵素の基質である分析
物の濃度を測定するのに有用である。このような酵素として、グルコースオキシ
ダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ラクテートオキシダーゼおよびサルコシ
ンオキシダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】 酵素層はまた、酵素カスケードなどの酵素混合物を含み得、これは、直接に、
実際にまたはおそらく、クレアチニンなどの酵素酸化の対象であり得ない分析物
の検出を可能にする。クレアチニンは、窒素代謝の最終生成物である。健康な個
体において、クレアチニンは腎臓糸球体によって血液から尿へ輸送され、次いで
再吸収なしに尿中に排泄される。このように、クレアチニンは腎臓機能および筋
肉疾患の重要な診断指数である。例えばクレアチニンアミドヒドラーゼ（「ＣＡ
」）、クレアチンアミジノヒドロラーゼ（「ＣＩ」）、およびサルコシンオキシ
ダーゼ（「ＳＯ」）を含む酵素カスケードシステムを提供することによって、ク
レアチニンは、以下のようにグリシン、ホルムアルデヒドおよび過酸化水素に酵
素学的に転化される。
【００２４】
【化１】 最終反応において、酸素または（Ｏ2）の減少は、酸素センシング層によって測
定可能である。従って、サンプル中のクレアチニンの量（酸化されるサルコシン
の量に直接に比例する）は、定量的に測定され得る。
【００２５】 本発明の別の実施態様は、酵素層１１上に、急速水和するカバーまたはスペー
サー層１０を含む。カバー層１０は、より正確な酸素読み出しを保証し、すなわ
ちその酸素読み出しは、センサと接触する赤血球細胞によって引き起こされる酸
素濃度効果によってねじ曲げられない。血液が本明細書中で開示されるような光
学センサを含むシステム内に導入される場合、赤血球細胞（ＲＢＣ）は、センサ
と、すなわちカバー層１０において接触する。本願の作動原理は、例えば固定化
されたグルコースオキシダーゼによる血液サンプル中の有効なグルコースの酸化
に基づく（すなわち、酸素の検出はグルコース濃度に直接に相関する）ため、膜
近傍の酸素の減少は高い。カバー層１０がない場合、センサと接触する赤血球細
胞（ＲＢＣ）は酵素層表面における低酸素レベルに応答し、それらの結合した酸
素を放出し、従って得られる結果をねじ曲げる。しかし、酵素層１１上のスペー
サー層１０の設置は、スペーサー層１０の近傍にあるＲＢＣから放出された任意
の酸素が、短期「ウェットアップ（ｗｅｔ ｕｐ）」および標準測定条件下で、
血漿からの溶存酸素が膜センサ内に移動するよりも長い拡散経路に従わせられる
ことを保証する。従って、このＲＢＣは、平衡濃度効果を介して、膜内への酸素
のそれらのペイロード（ｐａｙ ｌｏａｄ）の「減衰」から効果的に遅延または
阻止され、酸素センサ層のすぐ近辺の酸素の損失を計測する。従って、血液サン
プルがセンサ２０上を通過する際、血液サンプル中の酸素濃度は、測定を行うの
に十分な時間の間、不変のままである。スペーサー層のための適切な材料として
、好ましくは化学的および物理的耐久性のために架橋され得るポリ（ビニルアル
コール）が挙げられる。他の適切な材料として、酵素層１１自体に使用され得る
、いかなる急速水和材料が挙げられる。
【００２６】 本発明のセンサの作動中、図８は、本発明の光学センサ２０の発光振幅応答を
測定するための適切なデバイスを記載する。測定装置１４０は、フローセルアセ
ンブリ６０および光源および検出器サブシステム１００から構成される。光源と
検出器サブシステム１００に関して、ＬＥＤ源１５２およびレンズ１５４は、励
起光を、フィルター１６２を通して、光ファイバースプリッタ１８０の１８２（
例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌａｕｂｓｃｈｅｒ Ｃｏｒｐ．，Ｆａｒｍｉｎｇ
ｄａｌｅ．，ＮＹ）の一方のレッグに向ける。センサ２０からファイバーケーブ
ル８０およびレッグ１８４を通して戻る発光シグナルが、フィルター１６８およ
び開口部１５８を通過してフォトダイオード１７２（例えば、Ｈａｍａｍａｔｓ
ｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）によって検出さ
れる。発光検出器１７２の出力電流は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ＳＲ５７０電流前置増幅器（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）などの前置増幅器１７４で増幅さ
れ、そして電圧に変換され、分析の使用のために記録される。
【００２７】 例えば、発光色素メソ−テトラフェニル−テトラベンゾ−Ｐｔ−ポルフィリン
（ｍ−ＴＰＴＢＰ）と共に、スーパーブライトオレンジ（ｓｕｐｅｒ ｂｒｉｇ
ｈｔ ｏｒａｎｇｅ）ＬＥＤ（Ｍａｒｋｔｅｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃｏｒｐ，Ｌａｔｈａｍ，ＮＹから入手可能なＴＬＯＨ１８０Ｐ）が光源１５
２のために使用された。５８０ｎｍの中心波長および１００ｎｍの半値幅を有す
る干渉フィルター（例えば、Ｏｍｅｇａ Ｏｐｔｉｃａｌ，Ｂｒａｔｔｌｅｂｏ
ｒｏ，ＶＴ）がフィルター１６２のために使用され、そして７１０ｎｍを超える
発光のための７１０ＥＦＬＰ長波長パスフィルター（Ｏｍｅｇａ Ｏｐｔｉｃａ
ｌ，Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ，ＶＴ）をフィルター１６８のために使用した。発
光物質２としてオクタエチル−Ｐｔ−ポルフィリン（ＯＥＰ）などの異なる色素
を使用する各個々のセンサ検出層１４は、典型的には、それが所有する好ましい
ＬＥＤ源１５２、励起フィルター１６２および発光フィルター１６８を必要とす
る。
【００２８】 光学センサ２０のセンサ検出層１４は、フローセルアセンブリ６０によってサ
ンプルと接触される場合、発生した後、光ファイバー（ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ
）８０によって光源と検出器サブシステム１００へ伝送される光学発光シグナル
は、発光振幅応答を表す。周波数に基づく測定の場合、当業者は米国特許出願番
号０８／６１７，７１４に記載される装置を使用し得る。
【００２９】 以下の例示的かつ非限定的な実施例は、本発明の特定の局面を証明することが
意図される。
【００３０】 （実施例１） グルコースセンサを幾つかの工程で作製した。第１の工程において、酸素セン
シング層を以下のように調製し、そして光透過性基板上にコートした。開始モノ
マーをバルクから再結晶するか、または純度を保証するために新しく蒸留した。
スチレン（５８％）およびアクリロニトリル（４２％）から構成されるコモノマ
ー混合物、ならびに有効量約０．０７０ｇの開始剤アゾ−ビス−イソブチロニト
リル（ＭＷ＝１９２．３）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、均一な溶
液を形成した。２枚のガラス板の面を約２ｍｍ間隔で分離することによって型（
ｆｏｒｍ）を作製し、そしてその間にゴムシーリングガスケットを設け、そのガ
スケット内に空間を設け、材料がこの型に加えられ得る。この型を、約３２ｇの
上記溶液で充填し、窒素でフラッシュしたドライボックス中で４２時間６０℃ま
で加熱した。この混合物を重合して固形物を形成し、次いでこの材料を除去し、
そして約１５０ｍｌのクロロホルムに溶解し、ガラスフィルターに通し、そして
４リットルのメタノールにクロロホルム溶液を加えることによって沈殿させた。
この沈殿物を真空下、４０℃で３日間乾燥した。２ｍｇの色素オクタエチル−Ｐ
ｔ−ポルフィリン色素（ＯＥＰ）および１００ｍｇのスチレン／アクリロニトリ
ルコポリマーを１ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、薄膜を２０秒
間２０００ＲＰＭ．で清浄なＭＹＬＡＲ（登録商標）基板上にスピンキャストし
た。
【００３１】 第２の工程において、グルコースオキシダーゼを含む酵素層を、以下のように
作製し、酸素センシング層上に堆積した。２ｍｇのグルコースオキシダーゼを２
００ｍｇの脱イオン水に溶解した。開始モノマーであるＮ，Ｎ−ジメチルアクリ
ルアミド（１５％）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドモノマーから作製し
たランダムコポリマーの１．８ｇのメタノール溶液を、グルコースオキシダーゼ
溶液に加え、ボルテックス後、均一な薄黄色溶液を得た。この薄黄色溶液を酸素
センシング層上に２０秒間２０００ＲＰＭでスピンキャストすることによって酵
素層を形成した。この仕上がったセンサを、試験前の３時間、真空下室温で乾燥
した。
【００３２】 図２は、センサのための標準緩衝溶液中の種々のレベルのグルコースに対する
蛍光シグナル応答の線形性を示すグラフである。この応答は、約２０分の試験後
、安定し、そしてウェットアップが起こった後の約２時間の試験後に、シグナル
損失に対応する酵素損失は、観察されなかった。
【００３３】 （実施例２） グルコースセンサの別の実施態様を、以下のことを除いて実施例１とほとんど
同様の様式で作製した：１３％の「架橋ＰＶＯＨ」（Ｎ−メチル−４（−ホルマ
ル−スチリル）ピリジニウム架橋剤を含むポリ（ビニルアルコール））（Ｐｏｌ
ｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）の２ｇの水溶液、２ｍｇのグルコースオキシダ
ーゼ、および１ｇの脱イオン水を合わせて溶液を形成し、この溶液から酸素層を
上記のように酸素センシング層をコートした基板にスピンキャストすることによ
って酵素層を調製した。このグルコースセンサをＵＶ箱内に１０分間設置し、Ｐ
ＶＯＨを架橋し、取り出し、そして室温で一晩真空下で保存した。このセンサを
３ヶ月半引き出し内のカバーされていないペトリ皿に保存し、このときセンサ応
答、ウェットアップ、および安定性を上記のように試験した。
【００３４】 図３は、実施例２の試験結果を示す。試験を図８に記載した光学機器を用いて
実施した。保存条件に関わらず、このグルコースセンサは、グルコースのレベル
の変化に晒したとき、優れたアクティビティ（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示した。こ
の応答は、実施例１で作製したセンサに匹敵することが見出され、実際に、アク
リルアミドマトリクスを用いて作製したセンサを比較して、使用される酵素の単
位量あたりのより急速な酸素取り込みが見出された。また、乾燥センサが第１の
水性サンプル添加時に同様に速い速度論を与えたため、ウェットアップ時間はほ
ぼ一瞬であることが見出された。
【００３５】 （実施例３） 本明細書中に開示されるスペーサー層によって提供される利点を証明するため
に、実施例１で作製されるグルコースセンサに以下のようなスペーサー層を備え
た。２５０ｍｇの架橋剤ＰＶＯＨ溶液を、７５０ｍｇのＰＶＯＨ（ポリマー鎖の
平均分子量１２４，０００〜１８６，０００）の５％水溶液と混合することによ
って調製した溶液から、架橋したＰＶＯＨの層を縞状に敷いた。この縞を数分間
ベンチトップ上で乾燥し、その後ＵＶ硬化し、真空保存した。１００ｐＡ／Ｖの
感度の前置増幅器１７４を備える、図８に記載の光学機器を用いて、試験を実施
した。この場合、血液サンプルを含むグルコースが、水和したセンサ上を通過さ
せたところで、単一ショットプロトコルを使用した。図４に示されるように、血
液は、測定した最初の３０秒内ではグルコースセンサの初期応答を抑制すること
にほとんど影響を及ぼさない。むしろ、グルコースレベルの増加が、発光シグナ
ルレベルを急速に上昇させることによって証明される酸素消費速度の増加を引き
起こす。
【００３６】 （実施例４） ラクテートセンサを上記の実施例２とほとんど同じ様式で作製した。２ｇのラ
クテートキシダーゼ、１ｇの架橋剤ＰＶＯＨ溶液、１ｇのＰＶＯＨの７％水溶液
、および１ｇの脱イオン水を合わせることによって、酵素層溶液を調製した。こ
のセンサを上記のように試験し、このデータを図５および６に示した。図５およ
び６は、これらのセンサの優れた応答および線形性を証明する。
【００３７】 （実施例５） 酵素層中にコレステロールオキシダーゼを含むセンサを、ほぼ上記のように作
製し、コレステロールセンサを作製した。この応答曲線を上記のように測定し、
このデータを図７のグラフに示す。
【００３８】 （実施例６） 酸素センシング層を作製する際に、２ｍｇの色素メソ−テトラフェニル−テト
ラベンゾ−Ｐｔ−ポルフィリン（ｍＴＰＴＢＰ）をオクタエチル−Ｐｔ−ポルフ
ィリン（ＯＥＰ）の代わりに置き換えたことを除いて、酵素センサを作製するた
めの実施例１および２で概要を述べた同じ基本的な手順を使用して、クレアチニ
ンを測定するための光学センサを調製した。まず、酸素センシング薄層を清浄な
ＭＹＬＡＲ（登録商標）基板上に膜としてスピンキャストした。１３ｍｇのクレ
アチニンアミドヒドラーゼ（「ＣＡ」）、２０ｍｇのクレアチンアミジノヒドロ
ラーゼ（「ＣＩ」）、および２３ｍｇのサルコシンオキシダーゼ（「ＳＯ」）を
１ｍｇのＰＶＯＨの７％水溶液に添加することによって酵素層を調製した。この
溶液を、透明基板上に残存する酸素センシング層（前に調製された）上にスピン
コートした。ポリヒドロキシエチルメタクリレートの１０％メタノール溶液から
、第３のスペーサーまたはカバー層を酵素層上にスピンコートし、その後センサ
を、周囲の条件下でヒュームフード中で乾燥することによって硬化した。このセ
ンサを、２．５ｍｇ／ｄｌから５．０ｍｇ／ｄｌ、１２．５ｍｇ／ｄｌ、２５ｍ
ｇ／ｄｌそして最終的に５０ｍｇ／ｄｌの範囲にクレアチニンが増加したレベル
にセンサを曝すことによって、クレアチニンを含まない０．０５Ｍリン酸緩衝サ
ンプルで分散した。このセンサに使用される励起波長は６１２ｎｍであり、一方
で、７７５ｎｍにおける発光強度を、センサおよびサンプルを保持するためのフ
ローセルを装備したモデルＬＳ５０−ｂ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅ
ｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｎｏｒｗｌｋ ＣＴから入手可能である）で測
定した。このようなセンサの実際の発光応答を図９に示し、そしてその応答が急
速であり、かつクレアチニンのレベルの増加に対して比例することを示す。図１
０中のプロットは、幾つかのこのようなクレアチニンセンサの応答を示す。
【００３９】 このように本発明の特定の実施態様について記載したが、種々の代替、改変お
よび改良が当業者によって容易に行われる。このような代替、改変および改良は
、本開示の一部であることが意図され、そして本発明の趣旨および範囲内にある
ことが意図される。例えば、本質的な発明の概念からそれない追加のまたは介在
する層が本発明の一部であることが意図されることが考慮される。従って、以上
の記載は例示の目的のみであり、限定することを意図されない。本発明は、前述
の特許請求の範囲およびそれらの等価物に規定されることによってのみ限定され
る。
【図面の簡単な説明】
本発明は、本開示および以下の添付の図面を参照してさらに理解される。
【図１】 図１は、本発明の１実施態様に従うセンサの断面図である。
【図２】 図２は、実施例１に示されるようなグルコースセンサのための標準緩衝溶液中
のグルコースの種々のレベルに対する蛍光シグナル応答の線形性を示すグラフで
ある。
【図３】 図３は、実施例２に示されるように作製されたグルコースセンサの応答を示す
グラフであり、保存後のこのようなセンサの安定性を示す。
【図４】 図４は、標準溶液と同じ濃度付近のレベルを与えるためにグルコースでドープ
した血液に対する、実施例３のようなスペーサー層を特徴とする本発明の実施態
様に従って作製されたグルコースセンサの応答を比較するグラフである。
【図５】 図５は、実施例４のように作製されたラクテートセンサの応答を示すグラフで
ある。
【図６】 図６は、実施例４のラクテートセンサの場合の、ラクテートの種々のレベルに
対する蛍光シグナル応答の線形性を示すグラフである。
【図７】 図７は、実施例５に示されるように作製されたコレステロールセンサの応答を
示す図である。
【図８】 図８は、本明細書中で記載されるような発光光学センサの出力シグナル振幅を
測定するための試験装置の概略図である。
【図９】 図９は、実施例６に示されるように作製されたクレアチニンセンサの応答を示
すグラフである。
【図１０】 図１０は、実施例６のクレアチニンセンサのためのクレアチニンの種々のレベ
ルに対する比例的蛍光シグナル応答を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ１２Ｍ 1/34 Ｃ１２Ｍ 1/34 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 100 Ｂａｙｅｒ Ｒｏａｄ， Ｐｉｔｔ ｓｂｕｒｇｈ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ 15205，ＵＳＡ (72)発明者 スロバスク， ルドルフ イー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02056， ノーフォーク， キング スト リート 60 Ｆターム(参考） 2G043 AA01 BA16 DA05 EA01 HA05 HA09 JA02 JA03 KA01 KA02 LA01 MA01 2G045 AA25 CA25 DA04 DA20 DA30 DA31 DA42 DA69 FA11 FA26 FB01 FB11 FB15 GC15 HA09 4B029 AA07 BB16 CC05 CC11 FA12

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 光学センシング膜を有する酸化酵素センサであって、以下： ａ）水和性かつ酸素透過性マトリクス内に酸化酵素を含む酵素層；および ｂ）光透過性の、酸素透過性マトリクス内に発光色素を含む酸素センシング層
    であって、ここで該酵素層は該酸素センシング層上に配置される、酸素センシン
    グ層、 の順に含む、酸化酵素センサ。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の酸化酵素センサであって、光透過性基板を
    さらに含み、ここで前記酸素センシング層が該光透過性基板上に配置される、酸
    化酵素センサ。
  3. 【請求項３】 前記酵素層上に配置される、急速水和するガス浸透性カバー
    層をさらに備える、請求項１に記載の酸化酵素センサ。
  4. 【請求項４】 前記酸素センシング層が、サンプルの光散乱効果を減少する
    ために有効な量の粒子状充填材料をさらに含む、請求項１に記載の酸化酵素セン
    サ。
  5. 【請求項５】 前記光透過性基板に隣接して配置される光源および光検出器
    をさらに備える、請求項２に記載の酸化酵素センサ。
  6. 【請求項６】 前記酵素層が、グルコース、ラクテート、リンゴ酸（ｍａｌ
    ａｔｅ）、およびコレステロールからなる群から選択される基質に対して特異的
    な酸化酵素を含む、請求項１に記載の酸化酵素センサ。
  7. 【請求項７】 前記発光色素が、以下： ルテニウム錯体；ポルフィリン誘導体；ランタノイド錯体；テトラベンゾ−Ｐｔ
    −ポリフィリン；テトラフェニル−Ｐｔ−ポルフィリン；オクタエチル−Ｐｔ−
    ポルフィリンケトン；オクタエチル−Ｐｔ−ポルフィリン；オクタエチル−Ｐｔ
    −クロリン；テトラフェニル−Ｐｔ−クロリン；（４，７−ジフェニル−１，１
    −フェナントロリン）3Ｒｕ（ＩＩ）；ルテニウム（ＩＩ）、オスミウム（ＩＩ
    ）、イリジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）およびクロム（ＩＩＩ）イオン
    と、２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、４，７−ジフェニル
    −（１，２０−フェナントロリン）、４，７−ジメチル−１，１０−フェナント
    ロリン、４，７−ジスルホン化−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、５
    −ブロモ−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロ
    リン、２，２’−ビ−２−チアゾリンおよび２，２’−ビチアゾールとの配位子
    金属錯体；メソ−テトラフェニル−テトラベンゾ−Ｐｔ−ポルフィリン；メソ−
    テトラフェニル−テトラベンゾ−Ｐｔ−ポルフィリン（ｍＴＰＴＢＰ）；および
    テトラシクロヘキセニル−メソ−テトラフェニル−Ｐｔ−ポルフィリン（ＴＣＨ
    ＰＰ）からなる群から選択される、請求項１に記載の酸化酵素センサ。
  8. 【請求項８】 前記粒子状充填材料が、ＴｉＯ2、酸化亜鉛、三酸化アンチ
    モン、硫酸バリウム、酸化マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から
    選択される、請求項４に記載の酸化酵素センサ。
  9. 【請求項９】 前記酵素層が、酸化酵素カスケードを含む、請求項１に記載
    の酸化酵素センサ。
  10. 【請求項１０】 前記酸化酵素カスケードがクレアチニンに対して特異的で
    ある、請求項９に記載の酸化酵素センサ。
  11. 【請求項１１】 光学センシング膜を有する酸化酵素センサを作製する方法
    であって、該方法が以下： ａ）光透過性で酸素透過性のマトリクス内に発光色素を含む酸素センシング層
    を調製する工程；および ｂ）前記酸素センシング層上に酵素層を堆積する工程であって、該酵素層が酸
    素透過性マトリクス内に酸化酵素または酸化酵素カスケードを含む、工程、 の順に包含する、方法。
  12. 【請求項１２】 光透過性基板上に前記酸素センシング層を堆積する工程を
    さらに包含する、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記酵素層上に急速水和するガス浸透性カバー層を堆積す
    る工程をさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記調製する工程が、サンプルの光散乱効果を減少するの
    に有効な量の粒子状充填材料を導入する工程をさらに包含する、請求項１１に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記堆積する工程が、グルコース、ラクテートおよびコレ
    ステロールからなる群から選択される基質に対して特異的な酸化酵素を含む前記
    酵素層を堆積する工程をさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記発光色素が、以下： ルテニウム錯体；ポルフィリン誘導体；ランタノイド錯体；テトラベンゾ−Ｐｔ
    −ポリフィリン；テトラフェニル−Ｐｔ−ポルフィリン；オクタエチル−Ｐｔ−
    ポルフィリンケトン；オクタエチル−Ｐｔ−ポルフィリン；オクタエチル−Ｐｔ
    −クロリン；テトラフェニル−Ｐｔ−クロリン；（４，７−ジフェニル−１，１
    −フェナントロリン）3Ｒｕ（ＩＩ）；ルテニウム（ＩＩ）、オスミウム（ＩＩ
    ）、イリジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）およびクロミウム（ＩＩＩ）イ
    オンと、２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、４，７−ジフェ
    ニル−（１，２０−フェナントロリン）、４，７−ジメチル−１，１０−フェナ
    ントロリン、４，７−ジスルホン化−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン
    、５−ブロモ−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナン
    トロリン、２，２’−ビ−２−チアゾリンおよび２，２’−ビチアゾールとの配
    位子金属錯体；メソ−テトラフェニル−テトラベンゾ−Ｐｔ−ポルフィリン；メ
    ソ−テトラフェニル−テトラベンゾ−Ｐｔ−ポルフィリン（ｍＴＰＴＢＰ）；お
    よびテトラシクロヘキセニル−メソ−テトラフェニル−Ｐｔ−ポルフィリン（Ｔ
    ＣＨＰＰ）からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記導入する工程が、ＴｉＯ2、酸化亜鉛、三酸化アンチ
    モン、硫酸バリウム、酸化マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から
    前記粒子状充填材料を選択する工程を包含する、請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記堆積する工程が、クレアチニンに対して特異的である
    酸化酵素カスケードを含む前記酵素層を堆積する工程をさらに包含する、請求項
    １１に記載の方法。
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