JP2002522479A - 視覚障害および記憶障害のためのｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのｎ−結合スルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、動物における視覚障害の治療、視力の向上、記憶障害の治療、または記憶能力のためのＮ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−結合スルホンアミドである新規な組成物およびその使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （１．発明の分野） 本発明は低分子量の小分子誘導体を用いた、動物の視覚損失の治療、視力変性
の防止、視覚再生の促進（「ネオプシス（ｎｅｏｐｓｉｓ）」）のための医薬組
成物および方法に関する。

【０００２】 （２．関連技術の説明） 視覚系は、眼、眼球付属器および視覚伝導路からなる。視覚系の機能不全は、
永久的または一時的視覚不全、すなわち、眼の１つ以上の機能における正常な状
態からの逸脱を招き得る。視覚不全は種々の状態で現れ、広範な視覚機能不全お
よび障害を包含する。これらの機能不全および障害には、視覚の部分的または完
全な損失、近くや遠くにある物体に対する視覚矯正の必要、視野の縮小、複視（
ｄｏｕｂｌｅ ｖｉｓｉｏｎ）を伴わない眼の運動の損失、色覚の損失またはゆ
がみ、明暗順応制限、遠近調節低減、変視症的歪曲、両眼視覚障害、遠近調節感
覚異常、虹彩麻痺、眼瞼内反、眼瞼外反、流涙、兎眼、および瘢痕が含まれるが
それらには限定されない。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅ
ｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第１６版，６：４７ペ
ージ（１９８８年）参照。視覚系は、遺伝的疾患；〔非遺伝的疾患；〕加齢性障
害または変性疾患；外力に起因する眼、頭もしくは身体の他の部分に対する物理
的損傷に関する障害；環境的要因に起因する障害；広範囲にわたる疾患に起因す
る障害；ならびに上記のいずれかの組み合わせを含むがこれらに限定されない種
々の眼科傷害、疾患、損傷および合併症によって悪影響を受け得る。

【０００３】 視覚系は、多くの構成要素からなる複雑な系である。視覚不全は、状況の厳密
な性質に応じて、視覚系全体、いずれか１つの構成要素、または複数の構成要素
の組み合わせが関与し得る。眼球は水晶体からなり、水晶体は、チン小帯中に吊
られており、毛様体によって焦点が合わされる。毛様体はさらに眼房水を分泌し
、眼房水は、後眼房を満たし、瞳孔を通過して前眼房に至り、次いで、主として
シュレム管を通って流れ去る。虹彩は、その中央開口部である瞳孔の大きさを調
整することにより眼に入ってくる光の量を調節する。視覚の像は、網膜上で焦点
が合わされ、網膜の中心窩は最も鋭い視力を有する網膜領域である。結膜は、眼
瞼および眼球を覆い、角膜縁で急に終端する粘膜であり、結膜の縁は角膜と重な
っている。角膜は、眼の線維性被膜の清澄透明な前部である。角膜は光の屈折に
重要であり、結膜上皮とは多くの点で異なる上皮で覆われている。

【０００４】 網膜は、眼の最も内部にある感光性部分であり、２種の光受容体、つまり明所
での色覚に役立つ錐状体と、暗所視を司るが色は知覚しない杆状体とを含んでい
る。光は、角膜、水晶体系および硝子体を通過した後、内側から網膜に入る。す
なわち、光は、神経節細胞および神経線維、内および外網状層、内および外顆粒
層、ならびに内および外境界膜を通過し、最終的に、網膜の外側近くの、最も外
側の色素上皮層のすぐ内側に位置する光受容体層に到達する。色素上皮層の細胞
は、「血液−網膜」関門を形成して、目の外側に位置する液体および物質に対す
る解剖学的関門としての働きをし、栄養、酸素、機能的に有用なビタミンＡなど
の物質源、および光受容体細胞への分解生成物の食作用を提供する。色素上皮と
光受容体層とは解剖学的に連結しておらず、病的状況では、これらの層の分離が
可能である。

【０００５】 杆状体または錐状体が光によって刺激を受けると、シグナルが、網膜自体の連
続ニューロンを経て視神経線維へ伝達され、最終的に大脳皮質に伝達される。杆
状体も錐状体も、光に暴露されると分解する分子であって、そのプロセス中に眼
からつながる神経線維を興奮させる分子を含んでいる。杆状体にある分子はロド
プシンである。錐状体にある３種の感光性分子は、集合的にヨードプシンと称さ
れる。ヨードプシンの組成は、ロドプシンと極くわずかに異なるだけであり、ヨ
ードプシンはそれぞれ赤色、青色または緑色の光で最大に興奮する。

【０００６】 杆状体も錐状体も活動電位は発生しない。そうではなく、杆状体または錐状体
の細胞の感光性外部セグメントで発生した光誘発性の膜過分極が、電気緊張性伝
導と称されるプロセスである電位差自体の直流伝導により外部セグメントから内
部セグメントを経てシナプス体に伝達される。シナプス体では、膜電位により未
知の伝達物質分子の放出が制御される。暗所では、杆状体および錐状体の細胞膜
が脱分極され、伝達物質の放出速度も最大である。光誘発性の過分極は伝達物質
分子の放出を著しく減少させる。

【０００７】 杆状体および錐状体の細胞により放出された伝達物質は、双極ニューロンおよ
び水平細胞中でシグナルを誘発させる。これら両細胞のシグナルも活動電位では
なく電気緊張性伝導により伝達される。

【０００８】 杆状体の双極ニューロンは、５０個もの多さの杆状体細胞と連結しているのに
対し、萎縮および散在双極細胞は１個または数個の錐状体細胞としか連結してい
ない。脱分極性双極ニューロンは、それが連結している杆状体または錐状体が光
に暴露されると刺激される。伝達物質分子の放出により脱分極性双極細胞が抑制
される。従って、暗所では、杆状体および錐状体が大量の伝達物質分子を分泌し
ているときに、脱分極性双極細胞が抑制される。明所では、杆状体および錐状体
からの伝達物質分子の放出が低減することにより、双極細胞の抑制が低下し、双
極細胞が興奮状態になる。このように、正および負のシグナルが、杆状体および
錐状体の異なる双極細胞を介して無軸索細胞および神経節細胞に伝達され得る。

【０００９】 水平細胞は、その名前が示すように、網膜中を水平に突出しており、網膜にお
いて、水平細胞は、杆状体、錐状体、他の水平細胞、または細胞型の組み合わせ
とシナプスを形成し得る。水平細胞の機能はまだ明らかにされていないが、光受
容体のシグナリングの収束における機構を想定する仮説がある。

【００１０】 すべての種類の双極細胞は、２つの主な種類に大別される神経節細胞と連結し
ている。Ａ型神経節細胞は主として杆状体の双極細胞と連結しているのに対し、
Ｂ型神経節細胞は主として萎縮および散在双極細胞と連結している。Ａ型神経節
細胞は、コントラスト、光度および運動知覚に対して感受性であるように見える
のに対し、Ｂ型神経節細胞は、色覚および視力により強く関与しているように見
える。

【００１１】 水平細胞と同様に、無軸索細胞も、水平方向に、数個から多数個の他の細胞、
この場合、双極細胞、神経節細胞および他の無軸索細胞とシナプスを形成してい
る。無軸索細胞の機能も未解明である。

【００１２】 神経節細胞の軸索は、シグナルを眼の神経線維層に運び、そこで、軸索は線維
に収束し、線維は視神経円板でさらに収束し、そこで視神経として眼から出て行
く。神経節細胞は、それらのシグナルを活動電位の形態で視神経線維を介して脳
まで伝達する。これらの細胞は、刺激されなくても、平均して１秒当たり約５の
ベースライン速度で連続神経インパルスを伝達する。このベースラインレベルの
神経節細胞刺激の上に視覚シグナルが追加される。視覚シグナルは、インパルス
数がベースライン速度以上に増大する興奮性シグナルであってもよいし、神経イ
ンパルス数がベースライン速度以下に減少する抑制性シグナルであってもよい。

【００１３】 中枢神経系の一部として、眼はある意味で脳の延長部である。従って、眼の再
生能力は限られている。このように再生能力が限られているため、視力の向上、
視覚系の機能不全の解決、および／または眼科障害の治療もしくは防止という骨
の折れる仕事がさらに難しいものとなっている。光による網膜損傷、網膜虚血誘
発性眼損傷、加齢性黄斑変性、フリーラジカル誘発性の眼疾患などの多くの眼の
障害ならびに他の多くの障害は、完全に治療することは不可能であると考えられ
ている。他の眼科障害、例えば、永久的な視覚不全を引き起こす障害は、眼科装
置および／または手術を用いることによってのみ矯正されており、成功の程度は
様々である。

【００１４】 免疫抑制剤、ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびシクロスポリンは、強力なＴ細
胞特異的免疫抑制剤として周知であり、自己免疫、移植組織または移植片拒絶反
応、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫媒介性疾患、および感染性
疾患に対して有効である。シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ブス
ピロン、スピペロン、および／またはそれらの誘導体の適用は、これらのタイプ
の眼科障害の治療に有効であることが開示されている。いくつかの眼科障害また
は視力の問題は、自己免疫および免疫媒介活性と関連することが知られている。
従って、免疫調節化合物は、これらのタイプの眼科障害または視覚問題の治療に
効力を示すと予想される。

【００１５】 眼科疾患の治療におけるＦＫ−５０６、ラパマイシンおよび関連物質の効果が
、いくつかの米国特許に開示されている〔グーレット（Ｇｏｕｌｅｔ）らに付与
された米国特許第５，５３２，２４８号、望月（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ）らに付与
された米国特許第５，５１４，６８６号、ジュライ（Ｊｕｌｙ）らに付与された
米国特許第５，４５７，１１１号、ラッソ（Ｒｕｓｓｏ）らに付与された米国特
許第５，４４１，９３７号、カルカーニ（Ｋｕｌｋａｒｎｉ）に付与された米国
特許第５，３８７，５８９号、朝倉（Ａｓａｋｕｒａ）らに付与された米国特許
第５，３６８，８６５号、グーレットらに付与された米国特許第５，２５８，３
８９号、アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）らに付与された米国特許第５，
１９２，７７３号、グーレットらに付与された米国特許第５，１８９，０４２号
、およびフェ−ル（Ｆｅｈｒ）に付与された米国特許第５，０１１，８４４号〕
。これらの特許は、ＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物の権利を主張し、
ＦＫ５０６およびラパマイシンの既知の免疫抑制効果と関連した眼科障害の治療
におけるＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物の既知の使用を開示している
。これらの特許に開示されている化合物は比較的大きい。さらに、引用したこれ
らの特許は、ＦＫ５０６およびラパマイシンの効力が周知である自己免疫もしく
は関連疾患、または免疫媒介性疾患の治療に限定された免疫調節化合物に関する
。

【００１６】 他の米国特許は、眼科疾患の治療に用いるためのシクロスポリン、スピペロン
、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制化合物の使用を開示してい
る〔シャープ（Ｓｈａｒｐｅ）らに付与された米国特許第５，７０３，０８８号
、シャープらに付与された米国特許第５，６９３，６４５号、サリバン（Ｓｕｌ
ｌｉｖａｎ）に付与された米国特許第５，６８８，７６５号、サリバンに付与さ
れた米国特許第５，６２０，９２１号、シャープらに付与された米国特許第５，
５７４，０４１号、エバール（Ｅｂｅｒｌｅ）に付与された米国特許第５，２８
４，８２６号、シャープらに付与された米国特許第５，２４４，９０２号、チョ
ウ（Ｃｈｉｏｕ）らに付与された米国特許第５，１９８，４５４号および同第５
，１９４，４３４号、ならびにカスワン（Ｋａｓｗａｎ）に付与された米国特許
第４，８３９，３４２号〕。これらの特許はさらに、自己免疫疾患の治療に有用
な化合物にも関し、眼の炎症および他の免疫媒介性眼科疾患の治療へのシクロス
ポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体ならびに他の免疫抑制化合物
の既知の使用を引用している。

【００１７】 従来技術に開示されている免疫抑制化合物は、免疫系を自明のこととして抑制
すると共に、他の有害な副作用を示す。従って、視力の向上、視覚不全または視
覚系機能不全の防止、治療および／または修復、ならびに、眼科障害の防止、治
療および／または解決に有用な、非免疫抑制性の小分子化合物および組成物、な
らびにそのような化合物の使用法が求められている。

【００１８】 非免疫抑制化合物については多くの特許が存在し、それらの特許は、（損傷ま
たは手術による）創傷の治癒の実現もしくは促進；（緑内障に起因することが多
い）眼圧の調節；網膜神経細胞に対する傷害または損傷、網膜神経節細胞に対す
る傷害または損傷、および黄斑変性を初めとする神経変性眼障害の抑制；神経突
起生長の刺激；フリーラジカルによって引き起こされる酸化性傷害の防止または
低減；ならびに酸素や栄養の供給不全および低血流に起因する老廃生成物除去不
全の治療；のために有用な上記化合物の使用法を開示している。これらの非免疫
抑制物質は、２つの一般的な種類である、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド
、ホルモンおよび成長因子などの天然分子と、合成分子とのうちの１つに分類さ
れる。

【００１９】 天然の非免疫抑制分子群のうち、ホルモン、成長因子およびシグナリング分子
のうちのいくつかは、そのような分子の天然産生量への補充として用いるために
、ならびに特定の分子が成熟個体中で産生しない特定の細胞を標的とするために
、特許が与えられている。これらの特許は一般に、眼疾患の症状を軽減もしくは
防止するか、または視覚損失を停止もしくは逆転させるための使用法について権
利を請求している。

【００２０】 特に、ルイス（Ｌｏｕｉｓ）らに付与された米国特許第５，７３６，５１６号
および同第５，６４１，７４９号は、緑内障によって引き起こされる網膜ニュー
ロン（すなわち、光受容体）および網膜神経節細胞の変性、または他の変性もし
くは外傷性網膜疾患もしくは損傷を停止または逆転させるためのグリア細胞系由
来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）の使用を開示している。オブライエン（Ｏ’Ｂｒ
ｉｅｎ）らに付与された米国特許第５，７１４，４５９号および同第５，７００
，９０９号は、神経突起の生長を刺激し、有髄化を増大させるための糖タンパク
質であるサポシンおよびそれらの誘導体の使用を開示している。ラベイル（Ｌａ
Ｖａｉｌ）らに付与された米国特許第５，６６７，９６８号は、網膜ニューロン
の変性を停止または逆転させるために、脳由来の神経栄養因子、毛様体神経栄養
因子、ニューロトロフィン−３またはニューロトロフィン−４、酸性または塩基
性線維芽細胞増殖因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インスリン様成
長因子−２および他の成長因子を含めた多様な神経栄養タンパク質の使用を開示
している。ウォン（Ｗｏｎｇ）らに付与された米国特許第５，６３２，９８４号
は、出血を低減させかつ血管新生を制限することにより黄斑変性の症状を治療す
るための、インターフェロン、特に、インターフェロンα−２ａの使用を開示し
ている。最後に、ウォーレス（Ｗａｌｌａｃｅ）らに付与された米国特許第５，
４４１，９３７号は、毛様体神経節細胞および副交感神経細胞の機能性を維持す
るための肺由来の神経栄養因子（ＮＴＦ）の使用を開示している。

【００２１】 特定の細胞系由来の因子の基本特性は、特定の細胞系または組織に対するそれ
らの局所化である。これらの分子を用いた全身治療は、これらの分子をコードす
る遺伝子が不活性である細胞系において、意図せず潜在的に危険な作用を及ぼす
という危険を冒す可能性がある。同様に、ホルモンおよび成長因子は、多くの細
胞系において大量の遺伝子を活性化することが多い。この場合も、これらの分子
の非局所的適用は、不適切かつ潜在的に危険な応答を引き起こすという危険を冒
すことになるであろう。

【００２２】 上述の合成分子のうち、特許を受けた化合物の大部分は免疫抑制性であり、炎
症応答、自己免疫応答、およびアレルギー応答の治療における使用方法が開示さ
れている。他の少数の化合物は非免疫抑制性であり、細胞変性の治療能が権利請
求されているが、通常これらの化合物の抗酸化特性に関連して細胞変性を促進す
る場合がある。

【００２３】 特に、ツォ（Ｔｓｏ）らに付与された米国特許第５，５２７，５３３号は、フ
リーラジカルの存在に起因する光受容体の損傷を防止または低減するためのアス
タキサンチン、カロチノイド抗酸化剤の使用を開示している。同様に、バブコッ
ク（Ｂａｂｃｏｃｋ）らに付与された米国特許第５，２５２，３１９号は、酸化
性損傷に対する耐性を増強することにより眼の傷害および損傷を治療するための
抗酸化性アミノステロイドの使用を開示している。フリーマン（Ｆｒｅｅｍａｎ
）に付与された米国特許第５，４６８，７５２号は、異常に増大した眼圧を低減
させるための抗ウイルス性ホスホニルメトキシアルキルシトシンの使用を開示し
ている。

【００２４】 ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）およびシュタイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ）は、
米国特許第５，６１４，５４７号において、イムノフィリン ＦＫＢＰ１２に結
合して神経の生長を刺激するが、免疫抑制作用を欠く新規なピロリジンカルボキ
シレート化合物を開示している。期せずして、これらの非免疫抑制化合物が、視
覚を改善し、眼科障害を解決することが見出された。さらにこれらの化合物は、
その新規な小分子構造および非免疫抑制特性により、従来技術で見出されたＦＫ
５０６および関連免疫抑制化合物から区別される。

【００２５】 さらにこれらの化合物は、新規な小分子構造を有していることおよび全身性作
用が欠如していることにより、視覚障害の治療に用いられる非免疫抑制化合物か
ら区別し得る。天然のホルモン、成長因子およびシグナリング分子は一般に多機
能性であり、多様な細胞系において多くの遺伝子を活性化させる。本発明の化合
物は多様な細胞系において多くの遺伝子を活性化させず、従って、全身性使用に
関する予期しない潜在的に危険な副作用が回避される。同様に、本発明の化合物
により、細胞系特異的分子が、これらの分子を天然に産生しない他の細胞系中に
導入されるという予期しない潜在的副作用も回避される。

【００２６】 （発明の概要） 本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−結合スルホン
アミドが、動物の視覚障害の治療、視力向上、記憶障害の治療、または記憶能力
の向上に有効となり得るという驚くべき発見に関する。したがって、Ｎ−複素環
式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−結合スルホンアミドを用いた新規な組
成物および方法を提供する。本発明の化合物の好ましい特徴は、同化合物が有意
な免疫抑制活性を起こさないことにある。

【００２７】 本発明の好ましい実施形態は、下記の式（Ｉ）を有する化合物か、または医薬
として許容される同化合物の塩、エステル、もしくは溶媒和物を含む方法および
組成物を包含する。

【００２８】

【化５】 式中、ｎは１〜３である。 Ｒ₁ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₉ の直鎖
もしくは分岐鎖アルケニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、または複素環から
成る群より選択される。

【００２９】 Ｄは結合であるか、Ｃ₁ −Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀ のアルケニル、またはＣ₂ −Ｃ₁₀のアルキニルである。 Ｒ₂ は、カルボン酸またはカルボン酸イソスターである。 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複
素環、またはカルボン酸イソスターはＲ³ から選択された１または複数の置換基
により任意に置換される。

【００３０】 Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
シ、アルケンオキシ、アルキルアリルオキシ、アリルオキシ、アリルアルキルオ
キシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプト
、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖
アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル
、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素環、またはＣＯ₂ Ｒ⁴ であり、Ｒ⁴ は
水素またはＣ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニルであ
る。

【００３１】 本発明の特に好ましい実施形態は、下記の群から選択される。

【化６】 前記環構造Ｒ₂ の原子が、Ｒ³ に関する１または複数の位置において任意に置
換される。

【００３２】 この場合、Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル
、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキルアリルオキシ、アリルオキシ、アリル
アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、
メルカプト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖もし
くは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくは
アルキニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素環、およびＣＯ₂ Ｒ⁴ であ
り、Ｒ⁴ は水素またはＣ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはア
ルケニルである。

【００３３】 本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ₂ が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃ Ｈ、−Ｓ
Ｏ₂ ＨＮＲ³ 、−ＰＯ₂ （Ｒ³ ）₂ 、−ＣＮ、−ＰＯ₃ （Ｒ³ ）₂ 、−ＯＲ³ 、
−ＳＲ³ 、−ＮＨＣＯＲ³ 、−Ｎ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯＮ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯＮＨ
（Ｏ）Ｒ³ 、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ₂ Ｒ³ 、−ＣＯＨＮＳＯ₂ Ｒ³ 、および−ＣＯ
ＮＲ³ ＣＮから成る群より選択される。

【００３４】 （発明の詳細な説明） （定義） 「眼」とは、ヒトおよび他の動物の視覚に関与する解剖学的構造を指し、以下
の解剖学的構造を含むがそれらには限定されない：水晶体、硝子体、毛様体、後
眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、角膜縁、結膜、脈絡
膜、網膜、網膜の中心血管、視神経、中心窩、黄斑、および強膜。 「アルキル
」とは、指定数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味す
る。例えば、１〜６個の炭素原子を含むＣ₁ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアル
キル炭化水素鎖には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の置換基が含まれるが、こ
れらに限定されるわけではない。「アルキル」という用語が、同アルキルの任意
の炭素原子をＯ、ＮＨ、Ｓ、またはＳＯ₂ と任意に置換し得る炭化水素鎖のこと
も指すことも、本発明の範囲内にあるものとする。例えば、ｎ−ペンチルの２位
の炭素をＯと置換して、プロピルオキシメチルを生成することが可能である。

【００３５】 「アルケニル」とは、指定数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭
化水素鎖を意味する。例えば、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭
素原子を含むＣ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル炭化水素鎖には、エ
テニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、第三ブテニル
、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル等の置換基が含まれるが、これらに限定され
るわけではない。「アルケニル」という用語が、同アルケニルの任意の炭素原子
をＯ、ＮＨ、Ｓ、またはＳＯ₂ と任意に置換し得る不飽和炭化水素鎖のことも指
すことも、本発明の範囲内にあるものとする。例えば、４−ペンテンの２位の炭
素をＯと置換して、（２−プロペン）オキシメチルを生成することが可能である
。

【００３６】 「アルコキシ」とは、本明細書中に定義するようにＲがアリルである−ＯＲ基
を意味する。好ましくはＲは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の
飽和炭化水素鎖である。

【００３７】 アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素環は、１つの環または縮合環を意味し、
それには単環式、二環式、三環式の炭素環または複素環が含まれる。この場合、
前記環は、１または複数の位置で、水素、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、ア
ミド、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミ
ノ、アゾ、ジアゾ、スルホニル、メルカプト、スルフォキシ、チオ、チオカルボ
ニル、チオシアノ、ホルムアニリド、チオホルムアミド、メルカプト、ハロ、ハ
ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキルアリ
ルオキシ、アリルオキシ、アリルアルキルオキシ、アルキルアミノ、アミノアル
キル、チオアルキル、アルキルチオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
、Ｃ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル、アリル
、ヘテロアリル、炭素環、複素環、またはＣＯ₂ Ｒ⁴ により置換されてもされ
なくてもよく、Ｒ⁴ は水素であるか、Ｃ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖のアル
キルや炭素環および複素環の部分である。炭素環の部分には、脂環式および芳香
族の構造が包含され、個々の環の大きさは５−８員環であり、複素環はＯ、Ｎ、
またはＳから成る群より選択された１〜４のヘテロ原子を有し、芳香族アミンま
たは第三アルキルアミンが任意に酸化されて、対応するＮ−オキシドとなる。有
効なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
第三ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル等が含まれるが、これらに限定
されるわけではない。有効な脂環式および複素環式の部分の例には、フェニル、
ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル
、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロヘキシル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリ
ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロ
リジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル
、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソ
トリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル
、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフ
チリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ
ノチアジニル、フェノキサジニル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに
限定されるわけではない。

【００３８】 「ハロ」とは、少なくとも１つのフッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素
（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）部分を意味する。 「医薬として許容される塩、エステル、または溶媒和物」とは必要な薬理学的
活性を有し、かつ生物学的にも他の点でも有害ではない主題化合物の塩、エステ
ルまたは溶媒和物を指す。そのような塩、エステル、または溶媒和物は、酢酸塩
、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン
酸塩、シクロぺンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナフチレート、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩等の
ように、無機酸を用いて形成し得る。塩基の塩、エステル、または溶媒和物の例
には、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカ
リ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩等の有機塩基を有する塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ア
ルギニン、リジン等のアミノ酸を有する塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基
は、１）メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨ
ウ化物を初めとする低級アルキルハロゲン化物、２）ジメチル、ジエチル、ジブ
チル、およびジアミルの硫酸塩を初めとするジアルキル硫酸塩、３）１または複
数の塩素、臭素、およびヨウ素で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチル、ス
テアリルのを初めとする長鎖ハロゲン化物、および４）ベンジルおよびのフェネ
チル臭化物を初めとするアリルまたはアリルアルキルハロゲン化物、ならびにそ
の他のような試薬と４級化され得る。

【００３９】 本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し得るため、立体異性体の
混合物として、または個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として製造さ
れ得る。個々の立体異性体は、光学活性のある出発物質を使用したり、合成の適
当な段階で中間生成物のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割したり、式（
Ｉ）の化合物を分離したりすることにより得ることが可能である。個々の立体異
性体のみならず、立体異性体の混合物（ラセミ混合物および非ラセミ混合物）も
、本発明の範囲に包含することが理解される。式（Ｉ）の１位の原子におけるＳ
−立体異性体が、本発明の最も好ましい実施形態である。

【００４０】 「立体異性体」とは、原子が空間で配列される方法のみにおいて異なる異性体
である。 「異性体」とは、同一の分子式を有する異なる化合物を指す。 「鏡像異性体」とは、互いに重ね合せできない鏡像である１組の立体異性体で
ある。

【００４１】 「ジアステレオ異性体」とは、互いに鏡像ではない立体異性体である。 「ラセミ混合物」とは、個々の鏡像異性体を等量に含む混合物を意味する。「
非ラセミ混合物」とは、個々の鏡像異性体または立体異性体を非等量に含む混合
物である。

【００４２】 「イソスター」とは、分子式は異なるが同一または類似の性質を示す、異なる
化合物のことである。例えば、テトラゾールはカルボン酸の性質を模倣している
ため両者は分子式が非常に異なってはいるが、テトラゾールはカルボン酸のイソ
スターである。テトラゾールはカルボン酸の多くのイソスター代替物のうちの１
つである。本発明の他のカルボン酸イソスターには、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃ Ｈ、
−ＳＯ₂ ＨＮＲ³ 、−ＰＯ₂ （Ｒ³ ）₂ 、−ＣＮ、−ＰＯ₃ （Ｒ³ ）₂ 、−ＯＲ ³ 、−ＳＲ³ 、−ＮＨＣＯＲ³ 、−Ｎ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯＮ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯ
ＮＨ（Ｏ）Ｒ³ 、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ₂ Ｒ³ 、−ＣＯＨＮＳＯ₂ Ｒ³ 、および−
ＣＯＮＲ³ ＣＮが含まれる。

【００４３】 また、カルボン酸イソスターは、ＣＨ₂ 、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組み合わ
せを任意の化学的に安定な酸化状態で含む５〜７員環の炭素環または複素環を包
含し得る。この場合、前記環構造の原子のうちの任意のものが、１または複数の
位置において任意に置換される。以下の構造は、本発明の好ましい炭素環および
複素環イソスターの非限定的な例である。

【００４４】

【化７】 式中、前記環構造の原子は、Ｒ³ に関する１または複数の位置において任意に
置換され得る。本発明では、化学置換基がカルボン酸イソスターに加えられた時
に、本発明の化合物がカルボン酸イソスターとしての性質を保持するものとする
。本発明では、カルボン酸イソスターをＲ³ から選択された１または複数の置換
基により任意に置換した時に、その置換基により本発明の化合物のカルボン酸イ
ソスターとしての性質が除去されないものとする。本発明では、炭素環または複
素環のカルボン酸イソスターにまたは複数のＲ³ 置換基が、もしそのような置換
基によって本発明の化合物のカルボン酸イソスターとしての性質が損なわれてし
まうとすれば、本発明の化合物のカルボン酸イソスターとしての性質を維持する
原子または同カルボン酸イソスターとしての性質に不可欠な原子の位置には配置
されないものとする。

【００４５】 本明細書に特に例として挙げていないか記載していない他のカルボン酸イソス
ターも、本発明に包含される。 本明細書に使用する場合、「治療（処理）」という用語は、特に人間を初めと
する動物の疾病または病態の少なくとも一方に対する任意の治療（処理）を包含
し、以下の事項を含む。

【００４６】 （ｉ）疾病または病態の少なくとも一方が、疾病または病態の少なくとも一方
に対して素因を有し得るがまだそれらを保有しているとは診断されていない患者
において、そのような疾病または病態の少なくとも一方が発生するのを防止する
こと。

【００４７】 （ｉｉ）疾病または病態の少なくとも一方を抑制すること、すなわち、進行を
抑えること。 （ｉｉｉ）疾病または病態の少なくとも一方を軽減すること、すなわち、疾病
または病態の少なくとも一方を緩解させること。

【００４８】 本発明の化合物の命名に使用するシステムを、式Ｉの化合物を例として用いて
以下に示す。 本発明の化合物、特に式Ｉの化合物は、ｎが１、Ｄが結合、Ｒ₁ がフェニルメ
チル、Ｒ₂ が−ＣＮの場合、（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２
−ピロリジンカルボニトリルと命名される。

【００４９】 「記憶能力を向上する」とは、過去の経験、知識、観念、感覚、思考または印
象を記銘、保持または想起する精神的能力を改善または増強することを指す。 「記憶障害」とは、過去の経験、知識、観念、感覚、思考または印象の精神的
記銘、保持または想起の減退を指す。記憶障害は、短期および長期の情報保持、
空間的関係運用能力、記憶（繰返し）戦略、ならびに言語記憶追想および表出に
影響を与え得る。記憶障害の一般的な原因は、加齢、重度の頭部外傷、脳酸素欠
乏症または虚血、アルコール性栄養障害、および薬物中毒である。記憶障害の例
としては、良性の物忘れ、健忘症、ならびにコルサコフ精神病、痴呆、および学
習障害などの記憶欠落が存在する障害が挙げられるがそれらには限定されない。

【００５０】 「ネオプシック因子」（ｎｅｏｐｓｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）または「ネオプシ
ックス」（ｎｅｏｐｓｉｃｓ）とは、視覚損失の治療、視覚変性の防止、または
視覚再生の促進に有用な化合物を指す。

【００５１】 「ネオプシス」とは、視覚損失の治療、視覚変性の防止、または視覚再生の促
進の過程を指す。 「眼科の」とは、眼についてまたは眼に関連するすべてのものを非制限的に指
し、「眼球の」、「眼の」、「眼科の」およびそれらには限定されない他のその
ような用語と交換可能に用いられる。

【００５２】 「視覚変性を防止する」とは、視覚に影響を与える変性疾患を有すると新たに
診断された患者、または視覚に影響を与える新たな変性疾患を発症する恐れがあ
ると診断された患者の視覚変性を防止する能力、および視覚に影響を与える変性
疾患にすでに罹患しているか、そのような症状を有する患者の視覚のさらなる変
性を防止する能力を指す。

【００５３】 「視覚再生を促進する」とは、眼科の障害、疾患または損傷の存在下または不
在下に、視覚を改善もしくは強化するように、視覚系の１つ以上の構成要素の回
復を維持、改善、刺激もしくは促進するか、またはそのような構成要素を蘇生さ
せることを指す。

【００５４】 本明細書に使用する場合、「治療（処理）」という用語は、特に人間を初めと
する動物の疾病または病態の少なくとも一方に対する任意の治療（処理）を包含
し、以下の事項を含む。

【００５５】 （ｉ）疾病または病態の少なくとも一方が、疾病または病態の少なくとも一方
に対して素因を有し得るがまだそれらを保有しているとは診断されていない患者
において、そのような疾病または病態の少なくとも一方が発生するのを防止する
こと。

【００５６】 （ｉｉ）疾病または病態の少なくとも一方を抑制すること、すなわち、進行を
抑えること。 （ｉｉｉ）疾病または病態の少なくとも一方を軽減すること、すなわち、疾病
または病態の少なくとも一方を緩解させること。

【００５７】 を指す。 「視覚」とは、ヒトおよび他の動物が持つ像を結ぶ能力を指し、「視力」、「
見ること」を含むがそれらには限定されない他のそのような用語と交換可能に用
いられる。

【００５８】 「視覚障害」とは、視覚不全、眼窩障害、涙器障害、眼瞼障害、結膜障害、角
膜障害、白内障、ブドウ膜系の障害、網膜の障害、視神経または視覚伝導路の障
害、フリーラジカル誘発性眼障害および疾患、免疫媒介性眼障害および疾患、眼
損傷、ならびに、眼の疾患、眼の障害または眼の損傷の症状および合併症を含む
がそれらには限定されない、視覚に影響を与えるかまたは視覚が関与する障害を
指す。

【００５９】 「視覚不全」とは、視覚（例えば、両眼視、中心視、周辺視、暗所視）、近く
または遠くの物体に対する視力、視野、眼球運動性、色覚、明暗順応、（距離に
対する）調節、屈折、および流涙における障害または減退を含むがそれらには限
定されない視覚の機能不全を指す。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆ
ｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第１６版，６：
４７ページ（１９８８年）参照。

【００６０】 （発明の方法） 本発明は、動物の視覚障害の治療、視力の向上、記憶障害の治療、または記憶
能力の向上のための方法に関し、この方法は、同動物に誘導体を有効量投与する
ことを含む。

【００６１】 本発明の方法は、視覚の障害、疾患、損傷、および合併症；遺伝的疾患；加齢
または変性による視覚疾患に関わる障害；外力に起因する眼、頭もしくは身体の
他の部分に対する物理的損傷に関する視覚障害；環境的要因に起因する視覚障害
；広範囲にわたる疾患に起因する視覚障害；ならびに上記のいずれかの組み合わ
せを含むがそれらには限定されない種々の眼の障害の治療に特に有用である。

【００６２】 特に、本発明の組成物および方法は、視力の向上や、永久および一時的視覚不
全を含むがそれらに限定されない視覚（眼球）不全または視覚系の機能不全の矯
正、治療または防止に有用である。本発明はまた、眼科疾患および障害の防止お
よび治療、傷害および損傷を受けた眼の治療や、視覚障害、視覚損失、または見
たり像を結んだりする能力の減退を生じる障害、疾患および損傷、ならびにそれ
らに起因する症状および合併症の防止および治療にも有用である。本発明の組成
物および方法によって治療または防止し得る眼の疾患および障害は、上述の疾患
または障害の原因に関して制限はない。従って、上記組成物および方法は、眼の
疾患または障害が遺伝的または環境的な要因によるものであろうと、他の影響下
に引き起こされたものであろうと適用可能である。本発明の組成物および方法は
、加齢、細胞または生理学的変性、中枢神経系または神経系の障害、血管欠損、
筋肉欠損および悪い環境条件または物質への暴露に関するがそれらには限定され
ない眼の問題または視覚の損失または欠落に特に有用である。

【００６３】 本発明の組成物および方法は、視覚障害（それには限定されない）の矯正、治
療または改善に特に有用である。様々な程度の視覚障害が、（１）遠くおよび近
くの物体に対する視力、（２）視野、および（３）複視を含まない眼球運動性を
含めた眼の１つ以上の機能が正常な状態から偏位したときに発生する。Ｐｈｙｓ
ｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈ
ａｌｍｏｌｏｇｙ，第１６版，６：４７ページ（１９８８年）参照。視覚は、上
記３つの機能が共調しなければ不完全になる（前掲）。

【００６４】 上述の有用な組成物および方法は、色覚、明暗順応、遠近調節、変形視および
複視を含むがそれらには限定されない眼の他の機能の矯正、治療または改善にも
有用である。上述の有用な組成物および方法は、調節麻痺、虹彩麻痺、眼瞼内反
、眼瞼外反、流涙、兎眼、瘢痕、硝子体の混濁、非反応瞳孔、角膜または他の膜
の光散乱不全、および眼窩の永久変形を含むがそれらには限定されない眼の障害
の治療、矯正、または防止に特に有用である。

【００６５】 本発明の有用な組成物および方法は、視力の向上および視覚損失の治療にも極
めて有用である。わずかな損失から完全損失にわたる範囲の視覚損失は、上述の
有用な組成物および方法を用いて治療または防止し得る。視覚は、本発明の組成
物および方法を用いて眼の障害、疾患および損傷を治療することにより改善し得
る。しかし、上述の有用な組成物および方法を用いた視力の向上はそれ程限定さ
れたものではなく、上述の障害、疾患または損傷が存在しない場合でも起こり得
る。

【００６６】 本発明の組成物および方法は、以下に非限定的に例示する疾患および障害、な
らびにそれらに起因する症状および合併症の治療または防止にも有用である。 視覚障害には以下のものが含まれるがそれらには限定されない。 ・近くまたは遠くの物体に対する視力、視野および眼球運動性の減退などの視覚
障害

【００６７】 ・眼窩蜂巣炎、眼窩周囲蜂巣炎、海綿静脈洞血栓症、および眼球突出症などの眼
窩障害 ・涙管狭窄症、先天性涙管狭窄症、および（急性および慢性）涙のう炎などの涙
器の障害

【００６８】 ・眼瞼浮腫、眼瞼炎、眼瞼下垂、ベル麻痺、眼瞼麻痺、麦粒腫（ものもらい）、
外麦粒腫、内麦粒腫（マイボーム腺麦粒腫）、さん粒腫、眼瞼内反（眼窩の内反
）、眼瞼外反（眼窩の外転）、（良性および悪性）腫瘍、眼瞼黄色腫症、基底細
胞ガン、扁平上皮細胞ガン、マイボーム腺ガン、および黒色腫などの眼瞼の障害

【００６９】 ・眼裂斑、翼状片、および他の腫瘍、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌性結膜
炎、新生児結膜炎、トラコーマ（顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎）、封入体結
膜炎（封入体膿漏またはプール結膜炎）、新生児封入体結膜炎、成人封入体結膜
炎、春季角結膜炎、乾性角結膜炎（乾性角膜炎またはドライアイ症候群）、上強
膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡（眼瘢痕性類天疱瘡または良性粘膜性類天疱瘡）
、ならびに結膜下出血などの結膜の障害

【００７０】 ・点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛性潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮基底膜ジス
トロフィー、角膜内皮細胞ジストロフィー、単純疱疹角膜炎（単純疱疹角結膜炎
）、樹枝状角膜炎、円板状角膜炎、眼帯状疱疹、水疱性角結膜炎（水疱性または
湿疹性結膜炎）間質性角膜炎（角膜間質炎）、周縁潰瘍性角膜炎（周縁表皮剥脱
または周縁リウマチ様潰瘍形成）、角膜軟化症（乾性角膜炎）、眼球乾燥症、円
錐角膜、ブラ様角膜症などの角膜の障害

【００７１】 ・後天性または先天性白内障、若年性または成人性白内障、核性白内障、水晶体
後嚢下白内障を含む白内障 ・ブドウ膜炎（ブドウ膜系または網膜の炎症）、前ブドウ膜炎、中ブドウ膜炎、
後ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、脈絡膜炎、強直性脊髄炎、ライター症候群、
毛様体症（ｐａｒｓ ｐｒａｎｉｔｉｓ）、トキソプラスマ症、サイトメガロウ
イルス（ＣＭＶ）、急性網膜壊死、トリソカラ症、バードショット（ｂｉｒｄｓ
ｈｏｔ）脈絡膜疾患、ヒストプラスマ病（推定眼ヒストプラスマ症候群）、ベー
チェット症候群、交感性眼炎、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイ
ドーシス、網膜細胞肉腫、大細胞型リンパ種、梅毒、結核、若年性リウマチ関節
炎、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒色腫などのブドウ膜系の障害

【００７２】 ・血管網膜症（例えば動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症）、中心および分
枝網膜動脈閉塞、中心および分枝網膜静脈閉塞、糖尿病性網膜症（例えば増殖性
網膜症および非増殖性網膜症）、高齢者に関する黄斑変性（加齢性黄斑変性また
は老人性黄斑変性）、血管新生黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、光による網
膜損傷、網膜虚血誘発性眼損傷、ならびに緑内障（例えば初期緑内障、慢性開放
隅角緑内障、急性または慢性の閉塞隅角緑内障、先天性（乳児）緑内障、続発緑
内障、および絶対緑内障）

【００７３】 ・乳頭水腫（円板の閉塞）、乳頭炎（視神経炎）、球後視神経炎、虚血性視神経
障害、中毒性弱視、眼の萎縮、視路の病変の進行、眼の運動障害（例えば、第三
脳神経麻痺、第四脳神経麻痺、第六脳神経麻痺、核間眼筋麻痺、および凝視麻痺
）などの視神経または視路の疾患

【００７４】 ・フリーラジカル誘発性眼障害および疾患 ・グレーブス眼病、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン
潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスなどの免疫媒介性眼障害および疾患〔Ｔ
ｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１６版，２１７：２３６５−２３９７ペー
ジ（１９９２年），ならびにＴｈｅ Ｅｙｅ Ｂｏｏｋ，Ｃａｓｓｅｌ，Ｂｉｌ
ｌｉｇ，およびＲａｎｄａｌｌ，Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９８年）参照〕

【００７５】 本発明の組成物および方法は、以下の非限定的眼損傷ならびにそれらに起因す
る症状および合併症の治療にも有用である：結膜および角膜の異物損傷、角膜剥
離、眼球内異物損傷、断裂、眼窩断裂、挫傷、眼窩挫傷（眼の周りの黒あざ）、
眼球に対する外傷、虹彩の断裂、白内障、水晶体脱臼、緑内障、硝子体出血、眼
窩底裂傷、網膜の出血または剥離、ならびに眼球の破裂、前眼房出血（外傷性出
血）、熱傷、眼窩熱傷、化学的熱傷、角膜および結膜の化学的熱傷、および紫外
線熱傷（日焼け）〔Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１６版，２１７：２
３６４−２３６５ページ（１９９２年）参照〕。

【００７６】 本発明の組成物および方法は、以下に非限定的に示す眼の症状および合併症、
眼の障害または眼の損傷の治療および／または防止にも有用である：結膜下出血
、硝子体出血、網膜出血、浮遊物、網膜剥離、まぶしがり症、眼痛、（虚性およ
び実性）暗点、屈折異常、正視、非正視、遠視（ｆａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ
）、近視（ｎｅａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ）、乱視、屈折不同症、不等像症、
老視、出血、再発性出血、交感性眼炎、炎症、膨脹、眼の発赤、眼の刺激、角膜
の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体炎、眼球の穿孔、眼窩変形、眼球突出、眼の
運動性不全、眼窩膨脹、結膜水腫、不完全または完全失明を含めた視覚損失、視
神経炎、発熱、倦怠感、血栓性静脈炎、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜およ
び脳の感染症、乳頭水腫、重度の脳症状（頭痛、意識の低下、および痙攣）、脳
神経麻痺、流涙（慢性または継続的流涙）、多量の粘液または膿の逆流、結膜下
濾胞過形成、角膜血管新生、結膜、角膜および眼窩の瘢痕形成、パンヌス、前房
蓄膿、兎眼、小水疱、虹彩ルベオーシス、両耳側半盲、ならびに同側半盲。Ｔｈ
ｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１６版，２１７：２３６２−２３６３ページ
（１９９２年）参照。

【００７７】 視覚障害の治療、視力の向上、記憶障害の治療または記憶能力の向上に有用な
１種以上の有効量の要素と組み合わせてその誘導体を投与し得る。 好ましい実施態様において、誘導体と組み合わせる１種以上の要素は、自己免
疫、炎症性の免疫媒介性障害を治療するための免疫抑制剤；損傷または手術に起
因する創傷を治療するための創傷治癒剤；異常に高くなった眼球内圧を治療する
ための抗緑内障薬；神経変性障害を治療するため、または神経突起の生長を刺激
するための神経栄養因子および成長因子；黄斑変性を治療するための出血または
血管新生の制限または防止に有効な化合物；ならびに眼の組織に対する酸化性傷
害を治療するための抗酸化剤からなる群から選択される。

【００７８】 （本発明の医薬組成物） さらに、本発明は、（ｉ）動物の視覚障害の治療、視力の向上、記憶障害の治
療、または記憶能力の向上のために有効な量の誘導体と、（ｉｉ）医薬として許
容される担体と、を含む医薬組成物に関する。

【００７９】 この誘導体は、視覚障害の治療、視力の向上、記憶障害の治療、または記憶能
力の向上に有用な有効量の１または複数の要素と組み合わせて投与し得る。

【００８０】

【表１】 （ＦＫＢＰ１２への親和性） 本発明の方法および医薬組成物に使用する化合物は、ＦＫ５０６結合タンパク
質、特にＦＫＢＰ１２に対する親和性を有する。ＦＫＢＰのプロリルペプチジル
シス−トランス イソメラーゼ活性の阻害を、この親和性の指標として測定す
ることが可能である。

【００８１】 （Ｋ_i 試験手順） 文献（ハーディング（Ｈａｒｄｉｎｇ）他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１
９８９年、３４１巻、７５８−７６０頁、ホルト（Ｈｏｌｔ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１５巻、９９２３−９９３８頁）に記載の公知の方法に
より、本発明の方法および医薬組成物に使用する化合物のペプチジル−プロリル
イソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の阻害を評価することができる。これらの値
は、見かけのＫ_i の値として得られる。

【００８２】 モデル基質であるＮ−スクシニル−アラニン−アラニン−プロリン−フェニル
アラニン−パラ−ニトロアニリド( Ｎ−ｓｕｃｃｉｎｙｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅ) におけるアラニン−プロリン結
合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン結合検定（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓ
ｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ａｓｓａｙ）において、分光測光法で監視する。キモト
リプシン結合検定では、基質のトランス形からパラ−ニトロアニリドが解離され
る。異なる濃度の阻害剤の添加によって生じるこの反応の阻害を測定し、データ
は、見かけのＫ_i 値をもたらす阻害剤濃度の関数としての一次速度定数の変化と
して解析される。

【００８３】 プラスチックのキュベット中に、氷冷検定緩衝溶液９５０ｍＬ（２５ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ塩化ナトリウム）、ＦＫＢＰ１０ｍＬ（１０
ｍＭトリス塩酸緩衝液（Ｔｒｉｓ−Ｃｌ）ｐＨ７．５、１００ｍＭ塩化ナトリウ
ム、１ｍＭジチオトレイトール中に２．５ｍＭ）、キモトリプシン２５ｍＬ（１
ｍＭ塩酸中に５０ｍｇ／ｍＬ）およびジメチルスルフォキシドに溶解させた様々
な濃度の試験化合物１０ｍＬを加える。反応を、基質５ｍＬ（２．３５ｍＭ塩化
リチウムのトリフルオロエタノール溶液に５ｍｇ／ｍＬのスクシニル−アラニン
−フェニルアラニン−プロリン−フェニル−アラニン−パラ−ニトロアニリド）
の添加により開始する。

【００８４】 分光光度計を用いて、時間に対する３９０ｎｍにおける吸光度を９０秒間監視
し、速度定数を時間のデータファイルに対する吸光度により決定する。 （投与経路） 視覚損失を有効に治療するか、または視覚再生を有効に促進するために、本発
明の方法および医薬組成物に使用する化合物は、標的部位に容易に作用しなけれ
ばならない。このような目的のために、好ましくは、本化合物は［地肌に局所的
に］塗布される。

【００８５】 ［地肌へ局所的に塗布するために、本化合物は、例えば、鉱油、液体ワセリン
、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロ
ピレン化合物、乳化ろうおよび水のうちの１または複数を備えた混合物中に本化
合物を懸濁または溶解させた形で含有する適当な軟膏に処方され得る。代わりに
、本化合物は、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアリン酸塩、ポリソルベート
６０、セチルエステル系ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコールおよび水のうちの１または複数の混合物中に活性化
合物を懸濁または溶解させた形で含有する適当なローションまたはクリームに処
方され得る。］

【００８６】 本発明により、製薬の分野において公知の他の投与経路も考慮される。 （投与量） 活性成分化合物が約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇのオーダーの投与量レ
ベルが上記の病態の治療に有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇから約１
，０００ｍｇである。任意の特定患者に対する特効のある投与量レベルは、使用
される特定化合物の活性を含めた様々な要因、すなわち、患者の年齢、体重、身
体全体の健康、性別および食事や、投薬の期間、排泄の割合、薬剤の組合せ、治
療される特定の疾病の重症度、および投薬の形式により変化する。通常、インビ
トロでの投与量−効果の成績は、患者に投薬するための適切な投与量に対する有
用な指標となる。また、動物モデルにおける研究も役立つ。適切な投与量レベル
を決定するための研究は当業において公知である。

【００８７】 化合物は、視覚損失の治療、視覚変性の防止、または視覚再生の促進のための
他の薬剤と共に投与してもよい。 このような他の薬剤の特効のある投与量レベルは、先に述べた要因や薬剤の組
合わせの有効性に依存して変更される。

【００８８】 以下の実施例は本発明の例証的または好ましい実施形態であり、これらに本発
明を限定するものとして解釈されるべきではない。重合体の分子量はすべて平均
分子量である。すべてのパーセンテージは、別段の定めがないかぎり最終の送達
システムまたは調製された調剤の重量と、１００重量％に等しいすべての合計と
の重量パーセントに基づく。

【００８９】 （実施例） 本発明の化合物は、既に確率された化学変換を利用した種々の合成順序によっ
て調製することが可能である。本発明の化合物に対する例証的な一般的経路を図
式Ｉ、図式ＩＩ、図式ＩＩＩに示す。

【００９０】

【化８】

【化９】

【化１０】 （実施例１） （２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ピロリジンカルボキシレート（
化合物１）（Ａ）の合成

【００９１】 プロリンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ）の２００ｍ
Ｌ塩化メチレン冷溶液（０℃）に、トリエチルアミン（３５ｍＬ）および塩化ベ
ンゼンスルホニル（５．７５ｇ、３０．１９ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０
℃で１時間撹拌し、２×１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。
５０％酢酸エチル／ヘキサンのクロマトグラフィーにより、８．１４ｇ（５％）
のＮ−スルホンアミドメチルエステルを溶出した。これを、１２０ｍＬのメタノ
ールに溶解し、０℃まで冷却し、４０ｍＬの１Ｎ水酸化リチウムで処理した。混
合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応混
合物を酸性（ｐＨ１）にした後、生成物を塩化メチレンに抽出し、乾燥、濃縮し
、４．２５ｇの（２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ピロリジンカルボ
キシレート( Ａ) を白色固体として得た。

【００９２】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_{3 、}４００ＭＨｚ）: ｄ１．８５−１．９０（ｍ、２
Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）； ３．０４（ｍ、１Ｈ）
；３．２７（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．３５（ｍ、２Ｈ）；４．４５（ｍ、１
Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．４８（ｍ、２Ｈ）；
１０．９８（ｂｒ、１Ｈ）。

【００９３】 （実施例２） （２Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホニル）−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（化合物９５）（Ｅ）の合成 （Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の３０ｍｌ塩化メチレン溶
液に、１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）α−塩化トルエンスルホニルを０℃にて撹拌さ
せながら加えた。反応物を徐々に室温まで上昇させ、一晩撹拌した。混合物を水
で希釈し、２００ｍｌ塩化メチレンに抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲ
ルカラムでさらに精製し、１．５ｇの生成物を白色固体として得た（収率５８．
９％）。

【００９４】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）: ｄ０１．７１−１．８８ （ｍ、４Ｈ）；２．
０５（ｂｒ、１Ｈ、ＯＨ）；３．２２（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；３
．６７（ｍ、１Ｈ）；４．３５（ｓ、２Ｈ）；７．２６−７．４４（ｍ、５Ｈ、
芳香族）。

【００９５】 （実施例３） （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボアミド
（化合物９６）（Ｂ）の合成 Ｌ−プロリンアミド（２．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
５．７６ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）の４０ｍｌ塩化メチレン溶液に、３．９２ｇ（２
０ｍｍｏｌ）α−塩化トルエンスルホニルを０℃にて撹拌させながら加えた。反
応物を徐々に室温まで上昇させ、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、２００ｍ
ｌ塩化メチレンに抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムでさらに精
製し、３．０ｇの生成物を白色固体として得た（収率５５．７％）。

【００９６】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）: ｄ０１．８９（ｍ、３Ｈ）；２．２５（ｍ、１
Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｍ、１Ｈ）；
４．３５（ｓ、２Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ、５Ｈ、芳香族）。

【００９７】 （実施例４） （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリ
ル（化合物９７）（Ｃ）の合成 ０℃の０．６７ｍｌ ＤＭＦ（８．７ｍｍｏｌ）の１０ｍｌアセトニトリル溶
液に０．７０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。すぐに白色沈
殿物が生じ、それに伴いガスが発生した。これが完了した後、２．０ｇ（７．５
ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカ
ルボアミドの５．０ｍｌアセトニトリル溶液を加えた。混合物を均質にした後、
１．３５ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた。５分後、混合物を水で
希釈し、２００ｍｌ酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム
でさらに精製し、１．５ｇの生成物を白色固体として得た（収率８０％）。

【００９８】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）: ｄ０１．９２（ｍ、２Ｈ）；２．０１（ｍ、１
Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｓ、２Ｈ）；４．３５（ｓ、２Ｈ）；
４．６５（ｍ、１Ｈ）；７．２６−７．４５（ｍ、５Ｈ、芳香族）。

【００９９】 （実施例５） （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンテトラゾール
（化合物４）（Ｄ）の合成 （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリ
ル（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ₃ （８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および
ＮＨ₄ Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を３ｍｌにＤＭＦを溶解させた混合物
を、１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し
、１２０ｍｇの生成物を白色固体として得た（収率４１．１％）。

【０１００】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）: ｄ０１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．２１（ｍ、１
Ｈ）；２．９０（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｍ、２Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；
５．０４（ｍ、１Ｈ）；７．３６−７．４１（ｍ、５Ｈ、芳香族）：８．０５（
ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。

【０１０１】 （実施例６） ３−フェニル−１−プロピル （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成 メチル （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート

【０１０２】 Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．０８ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）の乾
燥塩化メチレン溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．
７４ｍｍｏｌ、２．１等量）で処理した。生成したスラリーを窒素雰囲気下で１
５分間撹拌した後、メチル塩化オキサリル（３．２０ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（４５ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時
間撹拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ に
通じて乾燥、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムで精製し、５０％の酢酸エ
チルのヘキサン溶液で溶出し、３．５２ｇ（８８％）の生成物を赤茶色の油とし
て得た。

【０１０３】 シス−トランスアミド回転異性体の混合物：トランス回転異性体のデータを示
す。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）２．１７（ｍ、２
Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ
、３Ｈトータル）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。

【０１０４】 メチル （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−
２−ピロリジンカルボキシレート （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジン
カルボキシレート（２．３５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の３０ｍｌテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）溶液を−７８℃まで冷却し、１４．２ｍｌの１．０Ｍ １，１
−ジメチルプロピル塩化マグネシウムのＴＨＦ溶液で処理した。生成した均質な
混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００
ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濃縮し
た。溶媒を除去して得られた粗物質をシリカゲルカラムで精製し、２５％の酢酸
エチルのヘキサン溶液で溶出し、２．１０ｇ（７５％）のオキサミドを無色の油
として得た。

【０１０５】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６
（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；
２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５
２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。

【０１０６】 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレートの合成 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート（２．１０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（
１５ｍｌ）、およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した
後、室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ１まで酸性にし、水で希
釈し、１００ｍｌの塩化メチレンに抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、濃縮
し、さらなる精製を必要としない１．７３ｇ（８７％）の純白の固体を得た。

【０１０７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５
（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（
ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７
．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。

【０１０８】 ３−フェニル−１−プロピル （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１） （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジン−カルボン酸（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プ
ロパノール（５０８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（８２２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ショウノウスルホン酸（１９０ｍｇ、０
．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた混合物を、窒素雰囲気下で一晩撹
拌した。反応混合物をセライト（商標）で濾過して固形物を除去し、真空中で濃
縮した。粗物質を流過カラム（２５％酢酸エチル−ヘキサン溶液）で精製し、７
２０ｍｇ（８０％）の実施例１を無色の油として得た。

【０１０９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ
）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；
２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．１
４（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ
、２Ｈ）。

【０１１０】 図１：ＧＰＩ １０４６が網膜虚血後の変性から網膜神経節細胞を保護する。 複数の成体ラットに対して、それらの外側膝状体（ＬＧＮｄ）にフルオロゴー
ルドを左右対称に注射することにより、網膜神経節細胞を逆行的に標識した。標
識された神経節細胞は正常ラット網膜においては、黒い背景に白の輪郭として現
れた（図１Ａ）。眼圧が動脈血圧を超えるまで、各眼の網膜硝子体腔に通常の食
塩水を注入することにより、完全な網膜虚血を生じさせた。虚血エピソードの２
８日後、広範囲にわたる網膜神経節細胞の変性が、フルオロゴールド標識された
細胞の大幅な密度低下により確認された（図１Ｂ）。虚血エピソードの１時間前
（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）と、それに続く４日間（１０ｍｇ／ｋｇ／日）Ｇ
ＰＩ １０４６を投与することにより、脆弱な神経節細胞集団の大部分に顕著な
保護効果が確認された（図１Ｃ）。

【０１１１】 図２：ＧＰＩ １０４６が網膜虚血後の視神経の軸索およびミエリンの変性を
防止する。 同一の網膜虚血症例における視神経を調べた結果、ＧＰＩ １０４６が、視神
経の構成要素を虚血性変性から劇的に保護することが判明した。視神経断面に包
埋されたエポンのトルイジンブルー染色により、正常ラット視神経におけるミエ
リン鞘（白色の円）および視神経軸索（黒色中心）の詳細が明らかになった。賦
形剤処理した視神経を、１時間の網膜虚血エピソードの２８日後に調べた結果、
視神経軸索密度の減少と、多数の変性ミエリン像（明白色で塗り潰された円）の
出現という特徴を呈した。ＧＰＩ １０４６で処理した場合、大部分の視神経軸
索の変性が保護され、変性ミエリン像の密度も劇的に減少した。

【０１１２】 図３：ＧＰＩ １０４６が、視神経横断後の網膜神経節細胞死に対し適度な保
護効果をもたらす。 視神経５ｍｍを眼球から完全に横切した結果、網膜神経節細胞の大部分が変性
し、損傷９０日後では正常神経節細胞集団の８７％を超える部分が損失した（表
１）。賦形剤処理例において、フルオロゴールドで予め標識された神経節細胞は
、変性細胞の残骸を消化してフルオロゴールド標識を取り込む小さな小膠細胞か
らなる集団中に、ごくわずかに残存するのみであった（図３Ａ）。ＧＰＩ １０
４６で１４日間処理した場合、横切後９０日において生存している網膜神経節細
胞の密度が、有意とは言えないがわずかに増加していることが確認され（表１）
、横切後２８日間ＧＰＩ １０４６で処理した場合、脆弱な神経節細胞集団の１
２．６％が保護されるという適度ではあるが有意な結果が得られた（表１、図３
Ｂ）。

【０１１３】 図４：ＧＰＩ １０４６処理期間が横切後の視神経軸索変性過程に有意な影響
を及ぼす。 同一症例に関し、視神経の近位断端における視神経軸索密度を調べた結果、Ｇ
ＰＩ １０４６によって、より劇的な保護効果がもたらされることが判明した。
横切９０日後において、視神経内に残存している神経節細胞軸索は極わずかであ
り、正常集団のわずか５．６％であった（図４Ｂ）。軸索の消失は、網膜神経節
細胞の死と、生き残った小さい神経節細胞集団のうちの７０％に至る軸索が網膜
自体へ後退または「戻って死んでいく（ｄｙｉｎｇ ｂａｃｋ）」することを反
映している（表１）。視神経横切後の最初の１４日間をＧＰＩ １０４６で処理
することにより、視神経軸索の５．３％が保護されるというわずかではあるが有
意な効果が得られた（図４Ｄ、表１）。また、ＧＰＩ １０４６投与量を同一に
して２８日間処理を続けると、生存した網膜神経節細胞の大部分（８１．４％）
に関して視神経軸索を保護することができた（図４Ｃ、表１）。

【０１１４】 図５：ＧＰＩ １０４６は、神経節細胞体よりも視神経軸索に大きな影響を及
ぼす。 この一覧図は、図３の神経節細胞保護に関するデータと、視神経軸索保護を示
す更に高倍率の顕微鏡写真である（上段、図５ＡおよびＢ）。ＧＰＩ １０４６
で２８日間処理した場合、大口径ならびにとりわけ中小口径の視神経軸索の密度
が著しく増加している（下段、図５ＣおよびＤ）。

【０１１５】 図６：視神経横切後２８日間のＧＰＩ １０４６処理が、近位断端におけるミ
エリン変性を防止する。 ミエリン塩基性タンパク質で、正常視神経における有髄軸索の束を免疫組織化
学法標識する（黒く標識された「島」になっている部分）（図６Ａ、左上）。横
切から９０日後、賦形剤処理例においては、繊維束組織の消失と、多数の大きく
緻密な変性ミエリン像の出現とを特徴とする広範囲にわたるミエリン変性が明ら
かである（図６Ｂ、右上）。視神経横断後、最初の１４日間ＧＰＩ １０４６で
処理した場合、ミエリン変性のパターンは変わらず（図６Ｃ、左下）、わずか１
．６％のミエリン密度を回復しただけであった。ＧＰＩ １０４６処理期間を、
視神経横断後最初の２８日間に延長すると、視神経近位断端におけるミエリン塩
基性タンパク質に関する繊維束染色パターンが劇的に保存され、変性ミエリン像
の密度が低下し（図６Ｄ、右下）、７０％のミエリン密度回復を示した（表１）
。

【０１１６】 図７：ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学法により、視神経繊維束間に位置するミエ
リンを生じる細胞である乏突起膠細胞（繊維性突起を有する大きな暗細胞）と、
視神経軸索の一部とが標識される。

【０１１７】 図８：視神経横切後２８日間のＧＰＩ １０４６処理が、遠位断端におけるミ
エリン変性を防止する。 視神経の完全な横切は、遠位切片（神経節細胞体から切断された軸索断片）の
変性ならびにそれらのミエリン鞘の変性を引き起こす。横切９０日後において（
図８Ｂ）、ミエリン塩基性タンパク質による免疫組織化学法により、繊維束組織
（正常視神経において存在、図８Ａ）がほぼ完全に消失し、多数の緻密な変性ミ
エリン像が存在していることが明らかとなった。定量分析により、横切された遠
位断端の断面積は３１％収縮し、そのミエリンが約１／２消失していることが明
らかとなった（表１）。横切後最初の１４日間ＧＰＩ １０４６による処理を行
った場合では、遠位断端の収縮を防ぐことができないが、一方で変性ミエリン像
の密度は依然として高いままであったがミエリン密度はわずかに増加した（図８
Ｃ、表１）。ＧＰＩ １０４６による処理を最初の２８日間継続すると、ミエリ
ン標識の繊維束パターンが劇的に保存され、変性ミエリン像の密度が減少し、横
切神経の遠位断端断面積の収縮が防止され、正常レベルの９９％のミエリンレベ
ルが維持された（図８Ｄ、表１）。

【０１１８】 図９：ストレプトゾトシン誘発型糖尿病の発症８週間後からＧＰＩ １０４６
処理を２８日間続けると、網膜の内側および外側における血管新生度が減小し、
内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）のニューロンが変性から保護さ
れる。

【０１１９】 クレシルバイオレット染色した接線網膜断面のネガ像によれば、核周部に三種
の細胞層があることが明らかである（図９Ａ）。賦形剤のみを投与したストレプ
トゾトシン処理動物の網膜（図９Ｂ）では、ＯＮＬおよびＩＮＬから細胞が消失
し、外網状層（ＯＮＬとＩＮＬとの間の暗い領域）の厚さが減少し、ＩＮＬ、Ｏ
ＰＬ、ＯＮＬおよび光受容層（ＰＲ；ＯＮＬ上側の灰色の曖昧な領域）における
網膜血管（大きな黒色円形輪郭）の大きさおよび密度が劇的に増加していた。Ｇ
ＰＩ １０４６処理により、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰＬおよびＩＮＬにおける血管新
生が減少した（すなわち血管増殖が防止された）。ＧＰＩ １０４６は、ＯＮＬ
におけるニューロン消失に対する保護効果を示さなかったが、ストレプトゾトシ
ン／賦形剤処理コントロールと比較してＩＮＬおよびＧＣＬ両層におけるニュー
ロン消失を減少させると観察された。

【０１２０】 （実施例７） 網膜神経節細胞および視神経軸索のインビボ試験 網膜神経節細胞および視神経軸索における変性の防止または減少の程度を、外
科的視神経横切により視神経に機械的な損傷を擬似的に与える視覚損失モデルを
使用して調べた。いくつかのニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドが網膜神
経節細胞神経保護および視神経軸索密度に及ぼす影響を、１４日間および２８日
間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド処理を比較することにより実験的
に判定した。ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドによる処理が網膜神経節
細胞と視神経軸索とへそれぞれ及ぼす影響は相関していた。

【０１２１】 外科的処置 成体オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（生後３ヶ月、２２５−２５０
グラム）を、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）との
混合物で麻酔した。網膜神経節細胞は、逆輸送性蛍光マーカーであるフルオロゴ
ールド（ＦＧ、２．５％塩水溶液を０．５μｌ）をＬＧＮｄの座標（βの後方４
．５ｍｍ、側方３．５ｍｍ、硬膜下４．６ｍｍ）で左右に定位注射することによ
り予め標識した。４日後、ＦＧ標識したラットに二度目の手術を施し、眼窩内視
神経を眼窩の後方４−５ｍｍを顕微手術により左右に切断した。

【０１２２】 実験動物を６種の実験群に分け、一群につき６匹のラット（眼は１２個）とし
た。ある群は、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（１０ｍｇ／ｋｇ／日
をＰＥＧ賦形剤（ポリエチレングリコール２０％、エタノール２０％、食塩水６
０％）に溶解させて皮下注射）を１４日間受けた。別の群は、同じ量のニューロ
イムノフィリンＦＫＢＰリガンドを２８日間受けた。各処理群は、対応するシャ
ム群／手術群および横切コントロール群を持ち、該コントロール群にはそれぞれ
１４日または２８日間、賦形剤のみを投与した。

【０１２３】 すべての動物を視神経横切９０日後に屠殺し、ホルマリンによる心臓周囲潅流
を施した。すべての眼および視神経断端を取り出した。視神経脈管構造が損傷し
ていたり、網膜にＦＧ標識が欠如していた場合は、調査対象から除外した。

【０１２４】 網膜神経節細胞数 網膜を眼から除去し、ホールマウント分析用に調製した。各群について、２０
倍率の対物レンズを用いた定量分析用の緻密且つ強いＦＧ標識を有する５個の眼
を選択した。網膜中心部（視神経乳頭周囲３−４ｍｍ）の５つの領域からデジタ
ル画像を得た。ＦＧ標識した大型（１８μｍ超）、中型（１２−１６μｍ）およ
び小型（１０μｍ未満）の神経節細胞および小膠細胞を、一つの群につき５例、
１例につき５つの４００μｍ×４００μｍ領域内で計上した。

【０１２５】 視神経の調査 視神経の近位断端および遠位断端を識別し、測定し、３０％ショ糖塩類溶液に
移した。５つの神経の近位断端をブロックし、チャックに固定した。１０μｍの
横切切片をクリオスタット上で切り出し、１セット毎に１０切片のうちの１切片
を保存した。眼窩後方１−２ｍｍの領域を含む切片は、ＲＴ９７によるニューロ
フィラメント免疫組織化学法に対して反応性を示した。視神経軸索密度の解析を
、６３倍率の油浸レンズ、Ｄａｇｅ８１カメラ、およびシンプルイメージアナリ
シス（Ｓｉｍｐｌｅ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ）プログラムを使用して実
施した。ＲＴ９７陽性視神経軸索を、一つの神経につき３つの２００μｍ×２０
０μｍ視野内で計上した。神経の面積も、各例につき１０倍率で測定した。

【０１２６】 表ＩおよびＩＩに示されるように、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド
を用いた１４日間の処理期間は、視神経横切２８日後に観察した網膜神経節細胞
に関し適度な神経保護をもたらした。しかしながら、横切９０日後までに、神経
節細胞集団のわずか５％しか生存していなかった。

【０１２７】 視神経横切９０日後、視神経近位断端に生存している軸索数は、賦形剤のみを
受けた動物群またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドで１４日間処理し
た動物群では、生存している神経節細胞数のほぼ１／２であった。この結果は、
神経節細胞の半数を超える軸索が視神経乳頭を超えて後退し、視神経横切後の最
初の１４日間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドによる処理は、この後
退を抑制するには不十分であることを示している。

【０１２８】 表ＩおよびＩＩに示されるように、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド
による処理を更に延長して２８日間の処理期間にすると、網膜神経節細胞神経保
護効果が適度に向上した。脆弱な網膜神経節細胞集団のほぼ１２％が保護された
。同様な比率（５０％）で視神経軸索密度が維持されていることも観察された。
これらの結果は、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドによる処理を横切後
２８日まで延長することにより、生存する網膜神経節細胞集団のほぼ全体に関し
て、損傷を受けた軸索の後退が完全に抑制されるという、驚くべき結果を示して
いる。

【０１２９】 その他の結果は表ＩＩＩおよびＩＶに記載している。

【０１３０】

【表２】

【０１３１】

【表３】

【０１３２】

【表４】

【０１３３】

【表５】 （実施例８） ある患者は、黄斑変性に罹患している。上記に同定した誘導体を単独で、また
は１または複数の他のネオプシック因子と組み合わせて、もしくは同誘導体を含
有する医薬組成物として、この患者に投与することができる。処理後は、視覚損
失の減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の増進が期待される。

【０１３４】 （実施例９） ある患者は緑内障に罹患し、視神経乳頭の陥凹を起こし、神経繊維が損傷を受
けている。上記に同定した誘導体を単独で、または１または複数の他のネオプシ
ック因子と組み合わせて、もしくは同誘導体を含有する医薬組成物として、この
患者に投与することができる。処理後は、視覚損失の減少、視覚変性の防止、お
よび／または視覚再生の促進が期待される。

【０１３５】 （実施例１０） ある患者は、手術が必要な白内障に罹患している。術後、上記に同定した誘導
体を単独で、または１または複数の他のネオプシック因子と組み合わせて、もし
くは同誘導体を含有する医薬組成物として、この患者に投与することができる。
処理後は、視覚損失の減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が
期待される。

【０１３６】 （実施例１１） ある患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経障害または網膜動静脈遮断に関連
する網膜血管分布の遮断または障害に罹患している。上記に同定した誘導体を単
独で、または１または複数の他のネオプシック因子と組み合わせて、もしくは同
誘導体を含有する医薬組成物として、この患者に投与することができる。処理後
は、視覚損失の減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が期待さ
れる。

【０１３７】 （実施例１２） ある患者は、網膜剥離に罹患している。上記に同定した誘導体を単独で、また
は１または複数の他のネオプシック因子と組み合わせて、もしくは同誘導体を含
有する医薬組成物として、この患者に投与することができる。処理後は、視覚損
失の減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が期待される。

【０１３８】 （実施例１３） ある患者は、ブドウ膜炎または結膜炎に伴う炎症により引き起こされた組織損
傷に罹患している。上記に同定した誘導体を単独で、または１または複数の他の
ネオプシック因子と組み合わせて、もしくは同誘導体を含有する医薬組成物とし
て、この患者に投与することができる。処理後は、視覚損失の減少、視覚変性の
防止、および／または視覚再生の促進が期待される。

【０１３９】 （実施例１４） ある患者は、慢性または急性の紫外光照射により引き起こされた光受容体損傷
に罹患している。上記に同定した誘導体を単独で、または１または複数の他のネ
オプシック因子と組み合わせて、もしくは同誘導体を含有する医薬組成物として
、この患者に投与することができる。処理後は、視覚損失の減少、視覚変性の防
止、および／または視覚再生の促進が期待される。

【０１４０】 （実施例１５） ある患者は、視神経炎に罹患している。上記に同定した誘導体を単独で、また
は１または複数の他のネオプシック因子と組み合わせて、もしくは同誘導体を含
有する医薬組成物として、この患者に投与することができる。処理後は、視覚損
失の減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が期待される。

【０１４１】 （実施例１６） ある患者は、「ドライアイ」障害に伴う組織損傷に罹患している。上記に同定
した誘導体を単独で、または１または複数の他のネオプシック因子と組み合わせ
て、もしくは同誘導体を含有する医薬組成物として、この患者に投与することが
できる。処理後は、視覚損失の減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生
の促進が期待される。

【０１４２】 （実施例１７） 異なるイムノフィリンリガンド系列の代表的な化合物について、網膜神経節細
胞軸索を視神経横切後の変性から保護する効果を表Ｖに記載した。

【０１４３】

【表６】 （実施例１８） ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンド ＧＰＩ−１０４６が、網膜神経節
細胞の生存率を向上させ、視神経横切後の軸索が戻って死んでいくことを抑制す
る

【０１４４】 哺乳類の視神経を横切すると、短期間の不全再生があるが、軸索切断された神
経の大半は死亡し、多くの残存神経節細胞から軸索が視神経乳頭を越えて死んで
いく。本実施例は、視神経横切後のＧＰＩ−１０４６の神経保護効果を調べるこ
とを目的としている。

【０１４５】 成体オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの網膜神経節細胞を、ＬＧＮｄ
へのフルオロゴールド注入により逆行的に標識し、４日後に視神経を眼球の後ろ
５ｍｍを切断（横切）した。動物群に、ＧＰＩ−１０４６（皮下注射で１０ｍｇ
／ｋｇ／日）か賦形剤のどちらかを２８日間投与した。すべての実験動物および
コントロールは、切断９０日後に屠殺した。

【０１４６】 ９０日間で、ＦＧ標識された神経節細胞集団のわずか１０％が生存したが、Ｒ
Ｔ９７ニューロフィラメント免疫組織化学法により検出されるように、視神経乳
頭を越えて延びる軸索を維持していたのは、当該ニューロンの半数に満たなかっ
た。ＧＰＩ−１０４６処理は、神経節細胞集団の２５％を生存させる適度な核周
部神経保護をもたらし、横切神経の近位断端の保護されたニューロンの軸索を実
質上すべて保護する。これらの結果は、ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガン
ドＧＰＩ−１４０６による処理が、ＣＮＳ（中枢神経系）束損傷後の病理学的経
過に重要な変化をもたらすことを示している。

【０１４７】 また上記結果は、小分子のＦＫＢＰニューロフィリンリガンドＧＰＩ １０４
６が、軸索の培養での成長を促進し、末梢神経の再生を促進し、部分的な求心路
遮断後のＣＮＳ内の発芽を刺激することを示している。

【０１４８】 （実施例１９） ニューロイムノフィリンリガンドが、ストレプトゾトシン誘発型糖尿病に伴う
末梢感覚神経障害からの回復を促進する 末梢神経障害は、糖尿病患者の３０−４０％に普通に見られるＩＩ型糖尿病の
衰弱性合併症である。神経成長因子（ＮＧＦ）のような神経栄養因子は、末梢神
経系（ＰＮＳ）の成長中および完成後のニューロンの生存率を高めることが知ら
れており、糖尿病性末梢神経障害の治療物質として評価されてきた。小分子ＧＰ
Ｉ−１０４６を初めとするニューロイムノフィリンＦＫＢＰ−１２におけるいく
つかの選択性リガンドも、中枢神経系および末梢神経系における修復および再生
を促進することが確認されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ９４、２０１９−２０２４ページ、１９９７年）。

【０１４９】 本実施例においては、ＧＰＩ−１０４６の治療効果を、ストレプトゾトシン誘
発型糖尿病ラットにおける感覚機能を向上させる能力に関して評価した。この手
順に関して、ストレプトゾトシンの単一注射（静脈注射、６５ｍｇ／ｋｇ）を施
したオスのＷｉｓｔｅｒラットを使用した。血糖値は、実験開始直後３週間と最
後の週に週単位で測定した。動物は、従来のホットプレート・テールフリック装
置検査法を使用して、感覚神経障害の兆候を週単位で調べた。６週間後、ＧＰＩ
−１０４６または賦形剤による処理を開始した。

【０１５０】 結果は、ＧＰＩ−１０４６を皮下注射で１０ｍｇ／ｋｇ、６週間投与した病変
動物では、ホットプレート・テールフリック装置を使用した行動試験が、潜在的
な向上を示すものであった。またこの結果は、ＧＰＩ−１０４６が、糖尿病性感
覚神経障害の行動上の後遺症を改善し、糖尿病性末梢神経障害に罹患している患
者の負担を軽減し得ることも示した。

【０１５１】 モリス水迷路／老化・記憶試験の手順 老齢のげっ歯類は、変形Ｔ型迷路内での二者択一式空間識別、円形台作業にお
ける空間識別、受動的回避、放射型迷路における作業、および水を張ったプール
での方向認識等、種々の行動的作業の遂行において著しい個体差を示す。

【０１５２】 上記作業のすべてに関して、一部の老齢ラットまたはマウスは、大多数の若い
コントロールラットまたはマウスと同様に行動するが、他の老齢ラットまたはマ
ウスは、若いラットまたはマウスに比べて記憶機能に深刻な障害を示す。例えば
、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）らは、空間認識に深刻な障害を示すラットの
割合は、加齢と共に増加することを示し、１２月齢ラット全体の８％、１８月齢
ラット全体の４５％、２４月齢ラット全体の５３％、３０月齢ラット全体の９０
％が、若いコントロールラットと比較して、モリス水中迷路作業における空間認
識に障害を示すとしている（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９１ｂ）。

【０１５３】 特に、げっ歯類の加齢による空間学習および記憶の衰退は、人間の老人性痴呆
に関する興味深い相関動物モデルとして多くの研究者に認められている。海馬に
おけるコリン作動性機能は、げっ歯類の空間学習の一要素として広く研究されて
おり、海馬コリン作動性機能の衰退は、学習および記憶障害の解明と平行して注
目されてきた。加えて、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロ
トニン作動性、ならびにグルタミン酸作動性の系のような他の神経伝達物質系も
、空間学習に寄与し、加齢と共に衰退することが示されている。

【０１５４】 また、海馬長期相乗作用（ＬＴＰ）誘発の加齢による欠乏、シータ（θ）波周
波数の減少、海馬場所単位の経験依存型可塑性の喪失、ならびに海馬タンパク質
キナーゼＣの減少に関する報告はいずれも、げっ歯類における加齢性行動障害の
原因として、ただ一つの根源的な病因を同定することはできないという考えで一
致している。しかしながら、老齢げっ歯類の記憶機能を向上させるために実施さ
れてきた各種の実験的治療アプローチは、幾分、コリン作動性仮説に傾いていた
。

【０１５５】 モリス水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および保持の評価に広く用
いられている。試験は、水槽中に沈められた避難台の位置を探し当てるために空
間的視覚情報を動物が利用する能力によって異なる。水槽自体は可能な限り際立
った視覚的特徴を排除することが重要であるため、常に円形であり、側面は平滑
であり、単一の濁色であり、水は非毒性水性顔料または粉乳で不透明化する。こ
れは、動物が、より遠くにある視覚的手掛かりまたは実験者によって与えられる
迷路内の手掛かりのみを使用して進行することを確実にするためである。

【０１５６】 水槽は、動物が水泳運動せざるを得ない水位まで満たす。正常なマウスおよび
ラットは、試験の水泳部分に回避的な反応を示し、温かい休息ケージに移動でき
る避難台によじ登り、そこに留まろうとする。

【０１５７】 避難台が目に見える（すなわち水面に出ている）場合、水槽内に入れられた動
物は避難台に向かうために素早く学習し、台に登って脱出しようとする。目に見
える避難台を使用する試験は、実験動物が盲目ではなく、その仕事を遂行するに
十分な動機と持久力とを示すことを確認するものでもあり、このことは老齢げっ
歯類を使用する実験には重要である。避難台が目に見えない（すなわち水面下に
沈んでいる）場合、正常な動物は、試験槽内で方向把握をするために試験室内に
おける遠方の視覚的手掛かりを使うことを学習するものであり、水槽内に入れら
れると、ほぼ避難台の位置に向かって素早く移動し、避難台が見つかるまでその
辺りをぐるぐる動き回る。

【０１５８】 後のコンピューター解析用に、動物の通った経路、速度、水泳時間を天井カメ
ラで追跡した。数度の連続試行を経た後、空間学習は、水槽に入れられてから見
えない避難台へ避難するまでに泳いだ距離または経過した時間として定義できる
。

【０１５９】 試験は、空間記憶のいくつかの点を評価するように計画することができる。つ
まり、ａ）手掛かりのある作業の習得；ある視覚的手掛かりを避難台と結び付け
る動物の能力が皮質機能に依存している（すなわち避難台の上にボールが吊り下
げられ、動物が避難台を見つけるためにこの手がかりを追うことを学習する）、
ｂ）空間的作業の習得；遠方の視覚的手掛かりの組合せに基づいて沈められた避
難台の位置を学習する動物の能力は、海馬機能に依存している（すなわち動物は
、ペーパータワーディスペンサー（紙を引き出す仕掛けの容器）と、ドアと、天
井灯とを視覚的に線で結んで水槽内の自身の位置を三角測量することを学習する
）、ｃ）習得した成功する空間的作業の保持；主に皮質機能に依存する（すなわ
ち動物は、数週間にわたって避難台の空間的位置を覚えていなければならない）
、ｄ）海馬依存性反転作業；動物は避難台の新しい空間的位置を再習得しなけれ
ばならない（すなわち水泳試行の間に避難台を新しい位置へ移動させるので、動
物は以前の探索戦略を捨てて新しい戦略を習得しなければならない）等を挙げる
ことができる、である。

【０１６０】 上記のようなモリス水迷路における種々の変形は、同一の実験動物群に連続し
て適用することも可能であり、動物の空間的記憶能力と正常な加齢によるその衰
退とを一貫して分析することも可能である。更に、そのような一連の連続記憶試
験は、空間的記憶の獲得および保持に必要な特定の脳系の完全な機能（例えば海
馬のコリン作動性障害を持つラットは、数週間前に獲得した避難台の位置を記憶
しているが、避難台が移動した後も古い避難台の位置を保存している場合など）
の解明に光明をもたらすものである。

【０１６１】 （実施例２０） 老齢げっ歯類における空間的学習および記憶に及ぼすＧＰＩ−１０４６長期投
与の効果 本実施例は、全身性効果を有するＦＫＢＰリガンド ＧＰＩ−１０４６の長期
投与が、老齢げっ歯類における空間的学習および記憶に及ぼす効果を示している
。

【０１６２】 この手順に関して、３−４日間の可視避難台訓練期間において１日に４回の試
行で、有名な従来のモリス水迷路に慣れさせた３月齢（若い）と１８−１９月齢
（老齢）のオス、Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａマウスを使用した。続く空間的習得
試験は、以下のように実施した。すなわち、すべてのマウスに５日間、１日４回
の試行（ブロック）を課した。最高水泳時間は９０秒であった。老齢マウスは、
習得期間のブロック４または５の間の彼らの成績に関し、若いマウスの平均から
の標準偏差が１を超える場合には、「老齢・障害あり」群に分類し、前記標準偏
差が０．５未満の場合は「老齢・障害なし」群に分類した。その後、老齢群を、
統計学的に同等の「ＧＰＩ−１０４６」群と「賦形剤」群とに分類した。

【０１６３】 １０ｍｇ／ｋｇ ＧＰＩ−１０４６の毎日の投与を、習得訓練終了後３日目か
ら開始し、保持試験の間続けた。保持試験は、投薬開始後３週間目に、習得期間
と同様の方法で開始した。水泳距離（ｃｍ）を、７×５分散分析で解析し、分析
因子として群とブロック（１−５）とを採用し、ブロックを反復単位とした。

【０１６４】 結果は、予め計画していた対比によれば、「若い」マウス群と賦形剤およびＧ
ＰＩ−１０４６で処理された「老齢・障害あり」群との間には、習得期間の終わ
りにおいて大きな差があることが示され、それぞれＦ_1.58＝２６．７５，Ｐ＝０
．０００１、Ｆ_1.58＝１７．７０，Ｐ＝０．０００１であった。同時に、２つの
「老齢・障害あり」群では有意な差がなく、Ｆ_1.58＝０．６７、Ｐ＝０．４２で
あった。しかしながら保持試験の間、「賦形剤で処理された老齢・障害あり」動
物は、「ＧＰＩ−１０４６で処理された老齢・障害あり」および「若い」動物よ
りも著しく成績が悪く、それぞれＦ_1.69＝８．１１，Ｐ＝０．００６、Ｆ_1.69＝
２５．４５，Ｐ＝０．０００１であった。保持期間においては、「若い」群と「
ＧＰＩ−１０４６で処理された老齢・障害あり」群との間には統計学的に有意な
差はなく、Ｆ_1.69＝３．０９，Ｐ＝０．０８であった。つまり、ＧＰＩ−１０４
６による全身性の治療により、加齢性空間的記憶障害を持つマウスの空間的記憶
能力が著しく向上した。

【０１６５】 以上、本発明を説明してきたが、本発明は色々な方法で変更し得ることは明ら
かである。そのような変更は、本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみ
なし、そのような変更はすべて添付の請求の範囲に包含されるものとする。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 ＧＰＩ １０４６が網膜虚血後の変性から網膜の神経節細胞を
保護することを示す。

【図１Ｂ】 ＧＰＩ １０４６が網膜虚血後の変性から網膜の神経節細胞を
保護することを示す。

【図１Ｃ】 ＧＰＩ １０４６が網膜虚血後の変性から網膜神経節細胞を保
護することを示す図。

【図２】 ＧＰＩ １０４６が網膜虚血後の視神経の軸索およびミエリンの
変性を防止することを示す図。

【図３】 ＧＰＩ １０４６が視神経の横切後の網膜神経節細胞死に対して
適度な保護をもたらすことを示す図。

【図４】 ＧＰＩ １０４６処理期間が視神経軸索の横切後の変性過程に有
意な影響を及ぼすことを示す図。

【図５】 ＧＰＩ １０４６処理が、神経節細胞体よりも視神経軸索に大き
な影響を及ぼすことを示す図。

【図６】 視神経横切後２８日間のＧＰＩ １０４６処理が、近位断端にお
けるミエリン変性を防止することを示す図。

【図７】 ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学法により、視神経繊維束間に位置す
るミエリンを生じる細胞である乏突起膠細胞（繊維性突起を有する大きな暗細胞
）と、視神経軸索の一部とが標識されていることを示す図。

【図８】 視神経横切後２８日間のＧＰＩ １０４６処理が、遠位断端にお
けるミエリンの変性を防止することを示す図。

【図９】 ストレプトゾトシン誘発性糖尿病の発症８週間後からＧＰＩ １
０４６処理を２８日間続けることにより、内側および外側網膜における血管新生
度が減小され、内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）のニューロンが
変性から保護されることを示す図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4192 Ａ６１Ｋ 31/4192 31/4196 31/4196 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/427 31/427 31/433 31/433 31/445 31/445 Ａ６１Ｐ 25/00 １７１ Ａ６１Ｐ 25/00 １７１ 27/02 27/02 27/10 27/10 27/12 27/12 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １７１ 43/00 １７１ // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/96 211/96 403/04 403/04 413/04 413/04 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サウアー、ハンスジョーグ アメリカ合衆国 20901 メリーランド州 シルバー スプリング ロレイン アベ ニュー 10617 (72)発明者 ハミルトン、グレゴリー エス． アメリカ合衆国 21228 メリーランド州 ケイトンズヴィル フレデリック ロー ド 6501 (72)発明者 スタイナー、ジョーゼフ ピー． アメリカ合衆国 21048 メリーランド州 フィンクスバーグ ルーイビル ロード 4150 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC08 DD25 DD27 DD28 DD32 EE01 FF01 4C063 AA01 BB01 CC23 CC41 CC42 CC47 CC51 CC58 CC62 CC67 DD03 EE01 4C069 AA23 BC18 4C086 AA01 AA02 BC06 BC07 BC21 BC38 BC60 BC62 BC67 BC71 BC82 BC86 GA07 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 NA14

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 動物の視覚障害の治療、視力向上、記憶障害の治療、または
   記憶能力の向上のための方法であって、前記動物に有効量のＮ−複素環式カルボ
   ン酸またはそのイソスターのＮ−結合スルホンアミドを投与する工程から成る方
   法。
2. 【請求項２】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−結
   合スルホンアミドが免疫抑制性または非免疫抑制性である請求項１に記載の方法
   。
3. 【請求項３】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−結
   合スルホンアミドがＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項１
   に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求
   項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記視覚障害が、視覚不全、眼窩障害、涙器障害、眼瞼障害
   、結膜障害、角膜障害、白内障、ブドウ膜障害、網膜障害、視神経または視路障
   害、フリーラジカル誘発性の眼の障害および疾病、免疫媒介性の眼の障害および
   疾患、眼の損傷、ならびに、眼の疾病、眼の障害、または眼の損傷の症状および
   合併症から成る群より選択される請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 眼科障害、疾病、または損傷の不在下で、動物の視力の自然
   発生を向上させるための請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−結
   合スルホンアミドが下記の式（Ｉ）を有する化合物か、または医薬として許容さ
   れる同化合物の塩、エステル、もしくは溶媒和物である請求項１に記載の方法。 【化１】 （式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ₁ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₉ の直鎖
   もしくは分岐鎖アルケニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、または複素環から
   成る群より選択され、 Ｄは結合であるか、Ｃ₁ −Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀ のアルケニル、またはＣ₂ −Ｃ₁₀のアルキニルであり、 Ｒ₂ は、カルボン酸またはカルボン酸イソスターであり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複
   素環、またはカルボン酸イソスターはＲ³ から選択された１または複数の置換基
   により任意に置換され、 Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
   シ、アルケンオキシ、アルキルアリルオキシ、アリルオキシ、アリルアルキルオ
   キシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプト
   、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖
   アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル
   、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素環、またはＣＯ₂ Ｒ⁴ であり、Ｒ⁴ は水
   素またはＣ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニルである
   。）
8. 【請求項８】 Ｒ₂ が、ＣＨ₂ 、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組み合わせを任
   意の化学的に安定な酸化状態で含む炭素環または複素環であり、前記環構造の原
   子のうちの任意のものが、Ｒ³ に関する１または複数の位置において任意に置換
   され、Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アル
   コキシ、アルケンオキシ、アルキルアリルオキシ、アリルオキシ、アリルアルキ
   ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカ
   プト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分
   岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキ
   ニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素環、およびＣＯ₂ Ｒ⁴ であり、Ｒ⁴ は水素またはＣ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニルで
   ある請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｒ₂ が、下記の群から選択され、 【化２】 前記環構造Ｒ₂ の原子が、Ｒ³ に関する１または複数の位置において任意に置換
   され、 Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
   シ、アルケンオキシ、アルキルアリルオキシ、アリルオキシ、アリルアルキルオ
   キシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプト
   、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖
   アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル
   、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素環、およびＣＯ₂ Ｒ⁴ であり、Ｒ⁴ は
   水素またはＣ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニルであ
   る請求項７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ₂ が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＨＮＲ³ 、−
    ＰＯ₂ （Ｒ³ ）₂ 、−ＣＮ、−ＰＯ₃ （Ｒ³ ）₂ 、−ＯＲ³ 、−ＳＲ³ 、−ＮＨ
    ＣＯＲ³ 、−Ｎ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯＮ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ³ 、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ₂ Ｒ³ 、−ＣＯＨＮＳＯ₂ Ｒ³ 、および−ＣＯＮＲ³ ＣＮから成
    る群より選択される請求項７に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−
    結合スルホンアミドが、 （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ヒドロキシメチルピロリ
    ジン、 （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンテトラゾール
    、 および 本明細書中に開示した化合物１〜９７ から成る群より選択される請求項７に記載の方法。
12. 【請求項１２】 動物の視覚障害の治療、視力向上、記憶障害の治療、また
    は記憶能力の向上のための医薬組成物であって、 ａ）動物の視覚障害の治療、視力向上、記憶障害の治療、または記憶能力の向
    上のための有効量のＮ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−結合ス
    ルホンアミドと、 ｂ）医薬として許容されるキャリアと を含有する医薬組成物。
13. 【請求項１３】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ
    −結合スルホンアミドが免疫抑制性または非免疫抑制性である請求項１２に記載
    の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−
    結合スルホンアミドがＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項
    １２に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請
    求項１４に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 前記視覚障害が、視覚不全、眼窩障害、涙器障害、眼瞼障
    害、結膜障害、角膜障害、白内障、ブドウ膜障害、網膜障害、視神経または視路
    障害、フリーラジカル誘発性の眼の障害および疾病、免疫性の眼の障害および疾
    患、眼の損傷、ならびに、眼の疾病、眼の障害、または眼の損傷の症状および合
    併症から成る群より選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 眼科障害、疾病、または損傷の不在下で、動物の視力の自
    然発生を向上させるための請求項１２に記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−
    結合スルホンアミドが下記の式（Ｉ）を有する化合物か、または医薬として許容
    される同化合物の塩、エステル、もしくは溶媒和物である請求項１２に記載の医
    薬組成物。 【化３】 （式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ₁ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₉ の直鎖
    もしくは分岐鎖アルケニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、または複素環から
    成る群より選択され、 Ｄは結合であるか、Ｃ₁ −Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀ のアルケニル、またはＣ₂ −Ｃ₁₀のアルキニルであり、 Ｒ₂ は、カルボン酸またはカルボン酸イソスターであり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素
    環、またはカルボン酸イソスターはＲ³ から選択された１または複数の置換基に
    より任意に置換され、 Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケンオキシ、アルキルアリルオキシ、アリルオキシ、アリルアルキルオ
    キシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプト
    、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖
    アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル
    、アリル、ヘテロアリル、炭素環、複素環、またはＣＯ₂ Ｒ⁴ であり、Ｒ⁴ は
    水素またはＣ₁ −Ｃ₉ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニルであ
    る。）
19. 【請求項１９】 Ｒ₂ が、ＣＨ₂ 、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組み合わせを
    任意の化学的に安定な酸化状態で含む炭素環または複素環であり、前記環構造の
    原子のうちの任意のものが、Ｒ³ に関する１または複数の位置において任意に置
    換される請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 Ｒ₂ が、下記の群から選択され、 【化４】 前記環構造の原子がＲ³ に関する１または複数の位置において任意 に置換される請求項１８に記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 Ｒ₂ が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＨＮＲ³ 、−
    ＰＯ₂ （Ｒ³ ）₂ 、−ＣＮ、−ＰＯ₃ （Ｒ³ ）₂ 、−ＯＲ³ 、−ＳＲ³ 、−ＮＨ
    ＣＯＲ³ 、−Ｎ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯＮ（Ｒ³ ）₂ 、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ³ 、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ₂ Ｒ³ 、−ＣＯＨＮＳＯ₂ Ｒ³ 、および−ＣＯＮＲ³ ＣＮから成
    る群より選択される請求項１８に記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 前記Ｎ−複素環式カルボン酸またはそのイソスターのＮ−
    結合スルホンアミドが、 （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ヒドロキシメチルピロリ
    ジン、 （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンテトラゾール
    、 および 本明細書中に開示した化合物１〜９７ から成る群より選択される請求項１８に記載の医薬組成物。