JP2002521055A - ９８個のヒト分泌タンパク質 - Google Patents

９８個のヒト分泌タンパク質

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規ヒト分泌タンパク質およびそのようなタンパク質をコードする遺伝子のコード領域を含む単離された核酸に関する。ヒト分泌タンパク質を産生するためのベクター、宿主細胞、抗体、および組換え方法がまた提供される。本発明はさらに、これらの新規ヒト分泌タンパク質に関する障害を診断および処置するために有用な診断方法および治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新たに同定されたポリヌクレオチドおよびこれらのポリヌクレオチ
ドによってコードされるポリペプチド、このようなポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドの使用、ならびにそれらの産生に関する。
【０００２】 （発明の背景） 膜によって取り囲まれる単一コンパートメントとして存在する細菌とは異なり
、ヒト細胞および他の真核生物は、膜によって多くの機能的に異なるコンパート
メントに細分される。それぞれの膜で区切られたコンパートメント、すなわちオ
ルガネラは、そのオルガネラの機能に不可欠な異なるタンパク質を含む。細胞は
、特定の細胞オルガネラにタンパク質を標的化するために、タンパク質内部に位
置するアミノ酸モチーフである「選別シグナル」を使用する。
【０００３】 シグナル配列、シグナルペプチド、またはリーダー配列と呼ばれる選別シグナ
ルの１つの型は、小胞体（ＥＲ）と呼ばれるオルガネラに１つのクラスのタンパ
ク質を指向する。ＥＲは、膜で区切られたタンパク質をすべての他の型のタンパ
ク質から分離する。一旦、ＥＲに局在すると、両方の群のタンパク質とも、ゴル
ジ装置と呼ばれる別のオルガネラにさらに指向され得る。ここで、ゴルジは、タ
ンパク質を、分泌小胞を含む小胞、細胞膜、リソソーム、および他のオルガネラ
に分布させる。
【０００４】 シグナル配列によってＥＲに標的化されたタンパク質は、分泌タンパク質とし
て細胞外間隙に放出され得る。例えば、分泌タンパク質を含む小胞は、細胞膜と
融合し得、そして細胞外間隙にその内容物を放出し得る（エキソサイトーシスと
呼ばれるプロセスである）。エキソサイトーシスは、構成的に、または誘発シグ
ナルの受け取りの後に生じ得る。後者の場合には、タンパク質は、エキソサイト
ーシスが誘発されるまで、分泌小胞（または分泌顆粒）に貯蔵される。同様に、
細胞膜上に存在するタンパク質はまた、タンパク質を膜に保持する「リンカー」
のタンパク質分解切断によって、細胞外間隙に分泌され得る。
【０００５】 近年大きく進歩したにもかかわらず、ヒトの分泌タンパク質をコードする遺伝
子は少数しか同定されていない。これらの分泌タンパク質としては、商業的価値
のあるヒトインスリン、インターフェロン、第ＶＩＩＩ因子、ヒト成長ホルモン
、組織プラスミノーゲンアクチベーター、およびエリスロポエチンが挙げられる
。したがって、ヒトの生理学における分泌タンパク質の広範な役割を考慮すると
、新規のヒトの分泌タンパク質およびそれらをコードする遺伝子を同定および特
徴付けるための必要性がある。この知見は、分泌タンパク質またはそれらをコー
ドする遺伝子を使用することによって、医学的障害を検出、処置、および予防す
ることを可能にする。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、新規ポリヌクレオチドおよびコードされたポリペプチドに関する。
さらに、本発明は、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドを産生するためのベク
ター、宿主細胞、抗体、および組換え方法に関する。このポリペプチドに関連す
る障害を検出するための診断方法、およびこのような障害を処置するための治療
方法もまた提供される。本発明は、さらに、このポリペプチドの結合パートナー
を同定するためのスクリーニング方法に関する。
【０００７】 （詳細な説明） （定義） 以下の定義は、本明細書全体を通して使用される特定の用語の理解を容易にす
るために提供される。
【０００８】 本発明において、「単離された」とは、その本来の環境（例えば、それが天然
に存在する場合は天然の環境）から取り出された物質をいい、したがって、天然
の状態から「人間の手によって」変更されている。例えば、単離されたポリヌク
レオチドは、ベクターまたは物質の組成物の一部であり得るか、あるいは細胞中
に含まれ得、そしてなお「単離されている」。なぜなら、そのベクター、物質の
組成物、または特定の細胞は、ポリヌクレオチドの本来の環境ではないからであ
る。
【０００９】 本発明において、「分泌」タンパク質とは、ＥＲ、分泌小胞、または細胞外間
隙にシグナル配列の結果として指向され得るタンパク質、ならびにシグナル配列
を必ずしも含まないが細胞外間隙に放出されるタンパク質をいう。分泌タンパク
質が、細胞外間隙に放出される場合、この分泌タンパク質は、「成熟」タンパク
質を産生するために細胞外プロセシングを受け得る。細胞外間隙への放出は、エ
キソサイトーシスおよびタンパク質分解切断を含む多くの機構によって生じ得る
。
【００１０】 特定の実施態様において、本発明のポリヌクレオチドは、長さが３００ｋｂ、
２００ｋｂ、１００ｋｂ、５０ｋｂ、１５ｋｂ、１０ｋｂ、または７．５ｋｂ未
満である。さらなる実施態様において、本発明のポリヌクレオチドは、コード配
列の少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含むが、任意のイントロンの全て
または一部を含まない。別の実施態様において、コード配列を含む核酸は、ゲノ
ム隣接遺伝子のコード配列（すなわち、ゲノムにおける遺伝子に対して５’また
は３’）を含まない。
【００１１】 本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」とは、配列番号Ｘ（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：Ｘ）に含まれる核酸配列を有する分子、またはＡＴＣＣに寄託さ
れたクローン内に含まれるｃＤＮＡをいう。例えば、ポリヌクレオチドは、５’
および３’非翻訳配列、シグナル配列を含むかもしくは含まないコード領域、分
泌タンパク質コード領域を含む全長ｃＤＮＡ配列のヌクレオチド配列、ならびに
この核酸配列のフラグメント、エピトープ、ドメイン、および改変体を含み得る
。さらに、本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」とは、広く定義される
場合、ポリヌクレオチドから生じた翻訳されたアミノ酸配列を有する分子をいう
。
【００１２】 本発明では、配列番号Ｘ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：Ｘ）として同定された全長配
列は、しばしば、複数のクローンに含まれる配列を重複させることによって生成
された（コンティグ分析）。配列番号Ｘについての配列のすべてまたはほとんど
を含む代表的クローンを、アメリカンタイプカルチャーコレクション（「ＡＴＣ
Ｃ」）に寄託した。表１に示すように、各クローンは、ｃＤＮＡクローンＩＤ（
識別子）およびＡＴＣＣ受託番号によって同定される。ＡＴＣＣは、１０８０１
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉ
ｎｉａ ２０１１０−２２０９，ＵＳＡに位置する。ＡＴＣＣ寄託は、特許手続
上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項に拠って行われた
。
【００１３】 本発明の「ポリヌクレオチド」はまた、ストリンジェントなハイブリダイゼー
ション条件下で、配列番号Ｘに含まれる配列、その相補体、またはＡＴＣＣに寄
託されたクローン内に含まれるｃＤＮＡにハイブリダイズし得るポリヌクレオチ
ドを含む。「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」とは、５０％ホ
ルムアミド、５×ＳＳＣ（７５０ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭクエン酸ナトリウム
）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハルト溶液、１０％硫
酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌ変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中で
の４２℃での一晩インキュベーション、次いで０．１×ＳＳＣ中で約６５℃にて
フィルターを洗浄することをいう。
【００１４】 より低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件で本発明のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズする核酸分子もまた意図される。ハイブリダイゼー
ションのストリンジェンシーおよびシグナル検出の変化は、主として、ホルムア
ミド濃度（より低い百分率のホルムアミドが、低下したストリンジェンシーを生
じる）；塩条件、または温度の操作を通じて達成される。例えば、より低いスト
リンジェンシー条件は、６×ＳＳＰＥ（２０×ＳＳＰＥ＝３Ｍ ＮａＣｌ；０．
２Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4；０．０２Ｍ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）、０．５％ ＳＤＳ
、３０％ホルムアミド、１００μｇ／ｍｌサケ精子ブロッキングＤＮＡを含む溶
液中、３７℃で一晩のインキュベーション；次いで１×ＳＳＰＥ、０．１％ Ｓ
ＤＳを用いた５０℃での洗浄を含む。さらに、さらにより低いストリンジェンシ
ーを達成するために、ストリンジェントなハイブリダイゼーション後に行われる
洗浄は、より高い塩濃度（例えば、５×ＳＳＣ）で行われ得る。
【００１５】 上記の条件における変化が、ハイブリダイゼーション実験においてバックグラ
ウンドを抑制するために使用される代替的なブロッキング試薬の含有および／ま
たは置換によって達成され得ることに留意すること。代表的なブロッキング試薬
としては、デンハルト試薬、ＢＬＯＴＴＯ、ヘパリン、変性サケ精子ＤＮＡ、お
よび市販の製品処方物が挙げられる。特異的ブロッキング試薬の含有は、適合性
の問題に起因して、上記のハイブリダイゼーション条件の改変を必要とし得る。
【００１６】 もちろん、ポリＡ＋配列（例えば、配列表に示されるｃＤＮＡの任意の３’末
端ポリＡ＋領域（ｔｒａｃｔ））に、またはＴ（もしくはＵ）残基の相補的スト
レッチにのみハイブリダイズするポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオ
チドが、ポリ（Ａ）ストレッチまたはその相補体を含む任意の核酸分子（例えば
、事実上任意の二本鎖ｃＤＮＡクローン）にハイブリダイズするので、「ポリヌ
クレオチド」の定義に包含されない。
【００１７】 本発明のポリヌクレオチドは、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキ
シリボヌクレオチドから構成され得、これは、非改変ＲＮＡもしくは非改変ＤＮ
Ａまたは改変ＲＮＡもしくは改変ＤＮＡであり得る。例えば、ポリヌクレオチド
は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ
、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合物である
ＲＮＡ、一本鎖、またはより代表的には二本鎖もしくは一本鎖および二本鎖領域
の混合物であり得るＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子から構成され得
る。さらに、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡおよびＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域から構成され得る。ポリヌクレオチドはまた、安定
性のために、または他の理由のために改変された１つ以上の改変された塩基また
はＤＮＡもしくはＲＮＡ骨格を含み得る。「改変された」塩基としては、例えば
、トリチル化された塩基およびイノシンのような普通でない塩基が挙げられる。
種々の改変が、ＤＮＡおよびＲＮＡに対して行われ得；したがって、「ポリヌク
レオチド」は、化学的、酵素的、または代謝的に改変された形態を含む。
【００１８】 本発明のポリペプチドは、ペプチド結合または改変されたペプチド結合、すな
わち、ペプチドアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）によって互いに連結したアミ
ノ酸から構成され得、そして遺伝子がコードする２０個のアミノ酸以外のアミノ
酸を含み得る。ポリペプチドは、翻訳後プロセシングのような天然のプロセスに
よって、または当該技術分野で周知の化学的改変技術によってのいずれかで、改
変され得る。このような改変は、基本テキスト、およびより詳細な研究論文、な
らびに多くの研究文献に十分記載される。改変は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖
、およびアミノ末端またはカルボキシル末端を含むポリペプチドのどこにでも生
じ得る。同じ型の改変が、所定のポリペプチド中のいくつかの部位で同じまたは
種々の程度で存在し得ることが理解される。また、所定のポリペプチドは多くの
型の改変を含み得る。ポリペプチドは、例えば、ユビキチン化の結果として分枝
状であり得、そしてポリペプチドは、分枝を含むかまたは含まない、環状であり
得る。環状、分枝状および分枝した環状ポリペプチドは、天然の翻訳後プロセス
から生じ得るか、または合成方法によって作製され得る。改変としては、アセチ
ル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部
分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または
脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙ
ｌｉｎｏｓｉｔｏｌ）の共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチ
ル化、共有結合架橋の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホル
ミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨ
ウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）、
タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化
、硫酸化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸のトランスファーＲＮ
Ａ媒介付加、およびユビキチン化が挙げられる。（例えば、ＰＲＯＴＥＩＮＳ−
ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，第
２版，Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）；ＰＯＳＴＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮＡ
Ｌ ＣＯＶＡＬＥＮＴ ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ，
Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
，１−１２頁（１９８３）；Ｓｅｉｆｔｅｒら，Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ １
８２：６２６−６４６（１９９０）；Ｒａｔｔａｎら，Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ
Ｓｃｉ ６６３：４８−６２（１９９２）を参照のこと）。
【００１９】 「配列番号Ｘ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：Ｘ）」とは、ポリヌクレオチド配列をい
うが、「配列番号Ｙ」とは、ポリペプチド配列をいい、両方の配列とも、表１に
特定された整数によって同定される。
【００２０】 「生物学的活性を有するポリペプチド」とは、特定の生物学的アッセイで測定
した場合、用量依存性を伴なっても伴なわなくても、本発明のポリペプチド（成
熟形態を含む）の活性と類似であるが、必ずしも同一ではない活性を示すポリペ
プチドをいう。用量依存性が存在する場合、ポリペプチドの用量依存性と同一で
ある必要はないが、むしろ本発明のポリペプチドと比較した場合に、所定の活性
における用量依存性に実質的に類似する（すなわち、候補ポリペプチドは、本発
明のポリペプチドと比較して、より大きな活性を示すか、または約１／２５以上
、そして好ましくは約１／１０以上の活性、そして最も好ましくは約１／３以上
の活性を示す）。
【００２１】 （本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチド） （遺伝子番号１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒト糖タンパク質会合アミノ酸輸送担体である（例
えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｅｍｂ｜ＣＡＡ１０１９８．１｜（ＡＪＩ１３０
７１８）を参照；この登録を通して利用される全ての引用は、これによって本明
細書中で参考として援用される）。細胞膜を横切るアミノ酸輸送は、重複する特
異性を有する複数の輸送担体によって媒介される。輸送系Ｌ（これは、大きな中
性アミノ酸のＮａ＋非依存交換を媒介する）は、表面発現および機能のために、
ｈ４Ｆ２／ＣＤ９８表面抗原のグリコシル化された重鎖とジスルフィド結合され
たヘテロダイマーの形成を必要とする新規なアミノ酸ペルミアーゼ関連タンパク
質（ＬＡＴ１またはＡｍＡＴ−Ｌ−ｌｃ）から構成される。ｈ４Ｆ２ｈｃはまた
、他の哺乳類の軽鎖、例えばマウスおよびヒトからのｙ＋ＬＡＴ１（これは、Ｌ
ＡＴ１と約４８％同一であり、従って、糖タンパク質会合アミノ酸輸送担体と同
じファミリーに属する）と会合する。
【００２２】 新規のヘテロダイマーは、カチオン性アミノ酸の細胞流出および大きい中性ア
ミノ酸のＮａ＋依存取り込みを媒介する交換体を形成する。これらの輸送特性な
らびに、動力学的および薬理学的フィンガープリントは、それらをｙ＋Ｌ型輸送
系として同定する。ｍｙ＋ＬＡＴｌをコードするｍＲＮＡは、殆どの成人組織中
で検出可能であり、そして腎臓皮質および腸において、高いレベルで発現される
。このことは、ｙ＋ＬＡＴｌ−４Ｆ２ｈｃヘテロダイマーが、多くの細胞型にお
いて、アミノ酸の取り込み／分泌に関係することの他にも、カチオン性アミノ酸
の経上皮再吸着に関係する基底外側のアミノ酸交換体であることを示し；従って
、その欠陥は、ヒト遺伝病リジンタンパク不耐症の原因となり得る。
【００２３】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１４染色体上に存在すると考え
られる。従って、本発明に関係するポリヌクレオチドは、第１４染色体に対する
連鎖分析におけるマーカーとして有用である。
【００２４】 好ましいポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む： ＬＡＬＹＳＡＬＦＳＹＳＧＷＤＴＬＮ（配列番号２３７）、ＶＴＥＥＩＫＮＰＥ
ＲＮＬＰＬ（配列番号２３８）、ＩＧＩＳＭＰＩＶＴ（配列番号２３９）、ＩＹ
ＩＬＴＮＶＡＹＹＴＶＬ（配列番号２４０）、ＳＤＡＶＡＶＴＦＡＤＱ（配列番
号２４１）、ＶＡＬＳＣＦＧＧＬＮＡＳＩ（配列番号２４２）、ＳＲＬＦＦＶＧ
ＳＲＥＧＨＬＰＤ（配列番号２４３）、ＳＦＳＹＷＦＦＶＧＬＳ（配列番号２４
４）、ＶＧＱＬＹＬＲＷＫＥＰ（配列番号２４５）、ＲＰＲＰＬＫＬＳＶＦＦＰ
ＩＶＦＣ（配列番号２４６）、ＤＴＩＮＳＬＩＧＩ（配列番号２４７）、ＬＬＡ
ＡＡＣＩＣＬＬＴＦＩＮＣＡＹＶＫＷＧＴＬＶＱＤＩＦＴＹＡＫＶＬＡＬＩＡＶ
ＩＶＡＧＩＶＲＬＧＱＧＡＳＴＨＦＥＮＳＦＥＧＳＳＦＡＶＧＤＩＡＬＡＬＹＳ
ＡＬＦＳＹＳＧＷＤＴＬＮＹＶＴＥＥＩＫＮＰＥＲＮＬＰＬＳＩＧＩＳＭＰＩＶ
ＴＩＩＹＩＬＴＮＶＡＹＹＴＶＬＤＭＲＤＩＬＡＳＤＡＶＡＶＴＦＡＤＱＩＦＧ
ＩＦＮＷＩＩＰＬＳＶＡＬＳＣＦＧＧＬＮＡＳＩＶＡＡＳＲＬＦＦＶＧＳＲＥＧ
ＨＬＰＤＡＩＣＭＩＨＶＥＲＦＴＰＶＰＳＬＬＦＮＧＩＭＡＬＩＹＬＣＶＥＤＩ
ＦＱＬＩＮＹＹＳＦＳＹＷＦＦＶＧＬＳＩＶＧＱＬＹＬＲＷＫＥＰＤＲＰＲＰＬ
ＫＬＳＶＦＦＰＩＶＦＣＬＣＴＩＦＬＶＡＶＰＬＹＳＤＴＩＮＳＬＩＧＩＡＩＡ
ＬＳＧＬＰＦＹＦＬＩＩＲＶＰＥＨＫＲＰＬＹＬＲＲＩＶＧＳＡＴＲＹＬＱＶＬ
ＣＭＳＶＡＡＥＭＤＬＥＤＧＧＥＭＰＫＱＲＤＰＫＳＮ（配列番号２４９）およ
び／またはＡＴＡＬＰＰＫＩＶＧＳＡＴＲＹＬＱＶＬＣＭＳＶＡＡＥＭＤＬＥＤ
ＧＧＥＭＰＫＱＲＤＰＫＳＮ（配列番号２４８）。これらのポリペプチドをコー
ドしたポリヌクレオチドがまた、提供される。
【００２５】 細胞と、この遺伝子産物を発現する上清との接触は、ＴＨＰ−１単核細胞の形
質膜に対するカルシウムの透過率を増加することが示された。従って、この遺伝
子産物は、産物が両方のＴＨＰ−１単核細胞の形質膜表面上のレセプター、さら
に他の細胞株または組織細胞型に結合する場合に開始されるシグナル伝達経路に
関係するようである。従って、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、単核細
胞の活性化を含むが、それだけに限定されない用途を有する。
【００２６】 この遺伝子は、主に内皮細胞および脳内で、そして、より少程度、非常に多く
のヒト組織内で、発現される。
【００２７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、および神経系または胃腸系
の障害を含むが、それに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫プローブの提供において有用であ
る。上記の組織または細胞、特に循環系または中枢神経系の多くの障害について
、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織また
は体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺
伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは
細胞型（例えば、神経組織、胃腸組織、癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしく
は細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００２８】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１２４において残基：Ｇｌｕ−１
０２〜Ａｓｎ−１１０、Ａｒｇ−２５６〜Ｌｅｕ−２６６、Ｐｒｏ−３１６〜Ｔ
ｒｐ−３２８、Ｐｒｏ−３３１〜Ａｒｇ−３３６、Ｍｅｔ−３５０〜Ｇｌｙ−３
５８として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドをコード
するポリヌクレオチドがまた、提供される。
【００２９】 アミノ酸輸送担体に対するその相同性と組合わされた脳内での組織分布および
単球内の増加するイオン流束の生物学的活性は、この遺伝子に対応するポリヌク
レオチドおよびポリペプチドは、神経腔疾患状態、行動障害、または炎症状態の
検出、処置、および／または予防に対して有用であることを示す。代表的な用途
は、以下「再生」の節および「過剰増殖障害」の節、実施例１１、実施例１５お
よび実施例１８、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。簡単に、この用途
は、以下の疾患の検出、処置、および／または予防を含むが、それらに限定され
ない：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候
群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性奇形、脊髄
損傷、虚血および梗塞、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、パラノイア、
強迫性障害、うつ病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、ならび
に栄養補給、睡眠パターン、平衡および知覚における障害を含む挙動変化。さら
に、脳領域におけるこの遺伝子産物の発現増加は、それが通常の神経機能の役割
を果たすことを示す。
【００３０】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、ホメオ
スタシス、またはニューロン分化または生存に関係する。さらに、このタンパク
質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を生じさせるために、組織マー
カーとして、同起源のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相
互作用を調節する薬剤を同定するために、さらに栄養補給剤としての用途に使用
され得る。タンパク質、およびこのタンパク質に関連する抗体は、上記の組織に
ついての腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【００３１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公的に利用可能であ
り、配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列の幾つかは、
配列番号１１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもし
れない。好ましくは、このような関係したポリヌクレオチドは、本発明の範囲か
ら特に除外される。全ての関係した配列を列挙することは煩わしい。従って、一
般式ａ−ｂによって記述されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号１１の
１〜１５５０の任意の整数であり、ｂは１５〜１５６４の整数であり、ここで、
ａおよびｂの両方は、配列番号１１に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し
、ここで、ｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドは、本
発明から除外される。
【００３２】 （遺伝子番号２によってコードされたタンパク質の特徴） 開示されるｃＤＮＡをコードする遺伝子は、Ｘ染色体上に存在すると考えられ
る。従って、本発明に関係するポリヌクレオチドは、Ｘ染色体に対する連鎖分析
におけるマーカーとして有用である。
【００３３】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む： ＡＡＲＧＳＧＶＲＤＰＬＥＥＡＶＣＰＦＳＤＬＱＬＨＡＧＲＴＴＡＬＦＫＡＶＲ
ＱＧＨＬＳＬＱＲＬＬＬＳＦＶＣＬＣＰＡＰＲＧＧＡＹＲＧＲＱＡＳＬＳＣＧＧ
ＬＨＰＶＲＡＳＲＬＬＣＬＰＫＱＡＷＡＭＡＧＡＰＰＰＶＳＬＰＰＣＳＬＩＳＤ
ＣＣＡＳＮＱＲＤＳＶＧ（配列番号２５０）。これらのポリペプチドをコードす
るポリヌクレオチドもまた、提供される。
【００３４】 この遺伝子は、主に臍帯血球、および、より少程度、脳の前頭葉において発現
される。
【００３５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のための、ならびに発達障害、生殖
障害、造血障害または神経障害を含むが、それらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系および中枢神経系
の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない
個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたは
より低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取さ
れた特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、発達組織、癌性組織および
創傷組織）または体液（例えば、リンパ、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および
髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００３６】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１２５において残基：Ｈｉｓ−５
６〜Ｇｌｎ−６５、Ｌｅｕ−８０〜Ｌｅｕ−Ｉｌｅ８５として示される免疫原性
エピトープを含む。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドがまた
、提供される。
【００３７】 臍帯血球における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、造血関連障害（例えば、貧血、汎血球減少症、白血球減少症、
血小板減少症または白血病）の処置および診断に有用であることを示す。なぜな
らば、間質細胞は、造血系統の細胞の産生に重要であるからである。代表的な使
用は、以下の「免疫活性」の節および「感染症」の節、実施例１１、実施例１３
、実施例１４、実施例１６、実施例１８、実施例１９、実施例２０、および実施
例２７、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。簡単には、この用途として
は、骨髄細胞エキソビボ培養、骨髄移植、骨髄再形成、新形成の放射線治療また
は化学療法が挙げられる。
【００３８】 この遺伝子産物はまた、リンパ球産生に関与し得、従って、これは、感染、炎
症、アレルギー、免疫不全などのような免疫障害において用いられ得る。さらに
、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方向付けられた前駆細胞の
増殖において、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
な有用性を有し得る。あるいは、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドは、癌または他の増殖性障害の診断および処置に対して有用である
。細胞増殖によって特徴付けられる胚組織および他の細胞源内での発現は、この
タンパク質が、細胞分裂の調節おいて役割を果たし得ることを示す。同様に、胚
発達はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスに関係
する決定に関係する。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織
分化に関係され得、そして癌治療において有用であり得る。さらに、このタンパ
ク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するた
めに、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセ
プターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、
使用され得る。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列
挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性
を示し得る。
【００３９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列の幾つか
は、配列番号１２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１２の１〜１７４３の任意の整数であり、ｂは１５〜１７５
７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１２に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００４０】 （遺伝子番号３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、ヒトＴ細胞リンパ腫において、主に発現される。
【００４１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびにＴ細胞リンパ腫、
免疫欠損、さらに他の免疫系障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関
連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組
織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、免疫組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例え
ば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細
胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００４２】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１２６において残基：Ｍｅｔ−１
〜Ｐｈｅ−１０として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドがまた、提供される。
【００４３】 ヒトＴ細胞リンパ腫における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオ
チドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の処置および診断に有用であるこ
とを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」の節および「感染症」の節、実
施例１１、実施例１３、実施例１４、実施例１６、実施例１８、実施例１９、実
施例２０、および実施例２７、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。簡単
に、この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系列の増殖；生存；分
化；および／または活性化を調節する役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカ
イン産生、抗原提示、または癌の治療に有効であることを示唆する他のプロセス
（例えば、免疫応答をブーストすることによって）の調節に関係する。
【００４４】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、この天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与する。従って、これをまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳの
ような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患
、敗血症、挫瘡、好中球減少、好中球増加、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介
細胞傷害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移
植片病および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不
妊症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧
血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織を含む免疫学的障害
のための薬剤として使用される。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化ま
たは活動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を漸増する分泌因
子を提示し得る。さらに、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方
向付けられた前駆細胞の増殖において、および様々な細胞型の分化および／また
は増殖において商業的有用性を有し得る。さらに、このタンパク質もまた、その
栄養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起
するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離する
ために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タン
パク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マ
ーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【００４５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列の幾つか
は、配列番号１３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１３の１〜１３５９の任意の整数であり、ｂは１５〜１３７
３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１３に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００４６】 （遺伝子番号４によってコードされるタンパク質の特徴） このクローンのタンパク質産物は、ヒトＮ−アセチルグルコサミン−ホスフェ
ートムターゼ（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ 登録番号ｇｂ｜ＡＡＣ７２４０９．１
｜（ＡＦ１０２２６５）を参照のこと；この登録を通じて利用可能なすべての参
考文献は参考として本明細書に援用される）のＣ末端と配列相同性を共有する。
Ｈｏｆｍａｎｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２１：７４１〜７４７（１
９９４））は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＮ−アセ
チルグルコサミン−ホスフェートムターゼを研究し、そしてそれが生存に不可欠
であることを示した。Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ ａｇｍ１欠損変異体は、たっ
たおよそ５回の細胞周期によって進行し、グルコサミン栄養要求変異体に類似す
る異常な細胞形態を有する分裂されていない細胞の「ストリング」を形成する。
マルチコピープラスミドでのＡＧＭ１遺伝子の発現は、顕著なＮ−アセチルグル
コサミン−ホスフェートムターゼ活性の増大をもたらした。ホスホグルコムター
ゼ活性を回復し得たホスホグルコムターゼ（ｐｇｍｌ ｄｅｌｔａ／ｐｇｍ２
ｄｅｌｔａ）２重欠損変異体におけるＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ ＡＧＭ１遺伝
子の過剰発現とは異なり、ホスホグルコムターゼの主要なイソ酵素をコードする
ＰＧＭ２遺伝子の過剰発現はＮ−アセチルグルコサミン−ホスフェートムターゼ
活性を増大させず、そしてａｇｍ１欠損変異体細胞の増殖を回復しなっかた。こ
れらの観察は、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの異なるヘキソースホスフェートムタ
ーゼは部分的に重複している基質特異性を有しているが、にもかかわらず異なる
生理機能を有していることを示している。ヒトＮ−アセチルグルコサミン−ホス
フェートムターゼは、少なくともいくつかの生物学的活性をＡｇｍ１タンパク質
と共有することが予想される。
【００４７】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは以下のアミノ酸配列を包む：
【００４８】
【化１】
【００４９】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【００５０】 この開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第６染色体に存在すると考え
られる。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第６染色体の連鎖分析
におけるマーカーとして有用である。
【００５１】 この遺伝子は、主に、胎児脳で発現され、そしてより少ない程度で、広範な種
々のヒト組織において発現される。
【００５２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに発達障害、とくに
中枢神経系の障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための
試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対
する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に
有用である。上記組織または細胞、特に中枢および末梢神経系の多くの障害に関
連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組
織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、神経組織、または癌性組織および創傷組織）または体液
（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もし
くは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００５３】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１２７において、残基：Ａ
ｓｎ−３６〜Ｌｙｓ−４２、Ｌｙｓ−５３〜Ｇｌｎ−６０、Ｉｌｅ−６４〜Ａｌ
ａ−７７、Ａｌａ−１２８〜Ｔｙｒ−１３５、Ｌｙｓ−１８４〜Ａｌａ−１９９
、Ｌｅｕ−２４５〜Ｌｅｕ−２５０として示される免疫原性エピトープが挙げら
れる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【００５４】 胎児脳におけるＮ−アセチルグルコサミン−ホスフェートムターゼの組織分布
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変性疾
患状態、行動障害、または炎症性状態の検出、処置および／または予防に有用で
あることを示す。代表的な用途は、以下の「再生」および「過剰増殖性障害」の
節、実施例１１、１５および１８に、そして本明細書のその他のところに記載さ
れる。簡単には、その用途には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチン
トン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄性疾患、末梢神経障害、新生物形
成、外傷、先天性奇形、脊髄傷害、虚血および梗塞、動脈瘤、出血、精神分裂病
、躁病、痴呆、パラノイア、強迫性障害、鬱病、恐怖性障害、学習障害、ＡＬＳ
、精神病、自閉症、および行動変化（摂食、睡眠パターン、平衡、および認知の
障害を含む）の検出、処置、および／または予防が含まれるが、これらに限定さ
れない。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、それが正常
な神経機能において役割を果たすことを示す。
【００５５】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認知、ホメオ
スタシス、または神経分化もしくは生存に関与する。さらに、そのタンパク質は
また、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーとして
、同族のリガンドまたはレセプターを単離するため、それらの相互作用を調節す
る因子を同定するために、その栄養補充物としての用途に加えて、使用され得る
。タンパク質ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織につ
いての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【００５６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１４の１〜３７２６の任意の整数であり、ｂは１５〜３７４
０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１４に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００５７】 （遺伝子番号５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主に、ヒト胃および胃腫瘍細胞において発現される。
【００５８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに胃腸系の障害、特
に胃組織の癌または潰瘍を含むがそれに限定されない疾患および状態の診断のた
めの試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチド
に対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提
供に有用である。上記組織または細胞、特に消化系の多くの障害に関連して、標
準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体
液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子
の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞
型（例えば、胃腸組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、
胆汁、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは
細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００５９】 胃の腫瘍における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、発現が示されている他の腫瘍に加えて、これら腫瘍の処置、診
断および介入のために有用であることを示す。さらに、この遺伝子のタンパク質
産物は、胃および／または消化系の通常の機能において役割を果たし得る。さら
に、このタンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するた
めに、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために
、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤としてのその
使用に加えて、使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体
は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的
として有用性を示し得る。
【００６０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号１５の１〜１１８２の任意の整数であり、ｂは１５〜１１
９６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１５に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【００６１】 （遺伝子番号６によってコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチドは以下のアミノ酸配列を包む：
【００６２】
【化２】
【００６３】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【００６４】 この遺伝子は、主に、胎盤で発現され、そしてより少ない程度で、前立腺およ
び卵巣において発現される。
【００６５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに男性および女性の
不妊症ならびに生殖系の関連障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に生殖系の多くの障害に関
連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組
織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、生殖組織、または癌性組織および創傷組織）または体液
（例えば、リンパ、羊膜液、精液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、また
は別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００６６】 前立腺、胎盤および卵巣におけるこの遺伝子の組織分布は、この遺伝子に対応
するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、男性または女性の不妊症、内分泌
障害、胎児の欠乏症、卵巣不全、無月経、卵巣癌、良性前立腺肥厚および前立腺
癌の処置、予防、および／または診断ために有用であることを示す。同様に、こ
の組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌および他の増殖性障害の診断および処置のために有用であることを示す。胎盤
組織および増殖細胞によって標識される他の細胞供給源内での発現は、このタン
パク質が細胞分裂の調節において役割を果たし得ることを示す。同様に、胚発生
はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスに関与する
決定を含む。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関
与し得、そして癌治療においてもまた有用であり得る。さらに、そのタンパク質
はまた、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーとし
て、同族のリガンドまたはレセプターを単離するため、それらの相互作用を調節
する因子を同定するために、その栄養補充物としての用途に加えて、使用され得
る。タンパク質ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織に
ついての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得る
。
【００６７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１６の１〜２１９５の任意の整数であり、ｂは１５〜２２０
９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１６に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００６８】 （遺伝子番号７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒトおよびラットのＨＮＫ−１スルホトランスフェ
ラーゼタンパク質と相同性を共有する（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｂ｜
ＡＡＢ８８１２３．１｜（ＡＦ０２２７２９）およびｇｉ｜２９２１３０６｜ｇ
ｂ｜ＡＡＣ０４７０７．１｜（ＡＦ０３３８２７）を参照のこと；これらの登録
物を介して入手可能な全ての参考文献は、本明細書中に参考として援用される）
。Ｏｎｇ Ｅら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７３（９）：５１９０−５（１９
９８））は、ヒトＨＮＫ−１スルホトランスフェラーゼを特徴付けた。そしてＯ
ｎｇ Ｅらは、これが、神経系および免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー細胞
）における種々の接着分子上に発現されるＨＮＫ−１炭水化物エピトープの合成
に関与し、そして細胞−細胞相互作用および細胞−下層相互作用において役割を
果たすことが示唆されることを示す。配列類似性に基づいて、この遺伝子の翻訳
産物は、ＨＮＫ−１スルホトランスフェラーゼタンパク質と少なくともいくつか
の生物学的活性を共有することが期待される。このような活性は、当該分野にお
いて公知であり、このうちのいくつかは本明細書中の別の箇所に記載されるか、
例えば、本明細書中に参考として援用される、Ｂａｋｋｅｒら，Ｊ Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ．２７２：２９９４２−６（１９９７）に記載される。スルホトランス
フェラーゼ間での配列類似性に基づいて、活性部位についてのコンセンサス配列
が開発された（Ｏｎｇら、前出）。このコンセンサスパターンは以下の通りであ
る：ｘｘＲＰＤｚｚｚｚ。ここで、ｘは、疎水性アミノ酸残基を示し、そしてｚ
は任意のアミノ酸残基を示す。それゆえ、 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【００６９】
【化３】
【００７０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【００７１】 さらに好ましいのは、上記に列挙されるスルホトランスフェラーゼ活性部位ポ
リペプチドであり、そしてこの遺伝子について表Ｉにおいて参照される配列の少
なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、５０または７５のさらなる連続す
るアミノ酸残基である。さらなる連続するアミノ酸残基は、スルホトランスフェ
ラーゼ活性部位ポリペプチドに対してＮ末端またはＣ末端である。あるいは、さ
らなる連続するアミノ酸残基は、スルホトランスフェラーゼ活性部位ポリペプチ
ドに対してＮ末端およびＣ末端の両方であり、ここでＮ末端およびＣ末端の連続
するアミノ酸残基の合計が、指定された数に等しい。上記の好ましいポリペプチ
ドドメインは、スルホトランスフェラーゼタンパク質に特異的な記号に特有であ
る。この遺伝子のヌクレオチド配列は、恒常性レベルの尿酸の維持をもたらすプ
リンサルベージ経路に関与することが公知であるヒトヒポキサンチングアニンホ
スホリボシルトランスフェラーゼ２のｃＤＮＡに相同であることが見出された（
Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｔ３０１２７を参照のこと）。
【００７２】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第７染色体上に存在すると考えら
れる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第７染色体についての連鎖
解析のマーカーとして有用である。
【００７３】 この遺伝子は、ＨＬ−６０骨髄性白血病細胞株において非常に高レベルで発現
され、そしてより低い程度では免疫系の大部分の細胞型において発現される。
【００７４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫障害、骨髄造
血障害および代謝障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のた
めの試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチド
に対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提
供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系および造血系の多くの障害に
関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常
組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベル
のこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
もしくは細胞型（例えば、免疫組織、代謝組織、または癌性組織および創傷組織
）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または
別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００７５】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１３０において、残基：Ｓ
ｅｒ−３９〜Ｇｌｙ−４６、Ｌｅｕ−４９〜Ａｌａ−６２、Ｌｙｓ−７９〜Ａｌ
ａ−９３、Ｇｌｙ−９５〜Ａｓｐ−１０５、Ｓｅｒ−１０７〜Ｖａｌ−１２７、
Ｇｌｙ−１９３〜Ｌｅｕ−２００、Ｌｙｓ−２１８〜Ｓｅｒ−２２７、Ｌｙｓ−
２３４〜Ｔｈｒ−２３９、Ｐｒｏ−３６６〜Ａｓｐ−３７９、Ｐｒｏ−４０６〜
Ａｓｐ−４１４として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらのポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【００７６】 ＨＬ−６０骨髄性白血球細胞株における組織分布およびＨＮＫ−１スルホトラ
ンスフェラーゼタンパク質に対する相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系の障害（ＨＮＫ−１炭水化物エピト
ープ（例えば、末梢脱髄性ニューロパシーにおける自己抗原としてのＨＮＫ−１
）に関与する障害を含むがこれらに限定されない）の診断、予防および／または
処置に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性」および「感
染性疾患」の節において、実施例１１、１３、１４，１６、１８、１９、２０、
および２７において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。簡単には、
扁桃におけるこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；
生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物
は、サイトカインの産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブー
ストすることによる）においての有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与す
る。
【００７７】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、これらはまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのよ
うな免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡、好中球減少、好中球増加、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介細胞傷
害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移植片病
および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）
、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧血、慢
性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織を含む免疫学的障害のため
の薬剤として用いられる。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは
挙動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を補充する分泌因子を
提示し得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付
けられた前駆体の増殖において、ならびに種々の細胞型の分化および／または増
殖において商業的有用性を有し得る。あるいは、保存されたプリン代謝タンパク
質に対する相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドが、種々の代謝障害（例えば、テイ−サックス病、フェニルケトン尿症（ｐｈ
ｅｎｙｌｋｅｎｏｎｕｒｉａ）、ガラクトース血症、ポルフィリン症、およびフ
ルラー症候群）、ならびに代謝状態に関連する種々の尿生殖器障害（特に、レッ
シュ−ナイハン症候群）の診断、予防および／または処置に有用であることを示
唆し得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加え
て、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとし
て、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調
節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質
に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療の標的として有用性を示し得る。
【００７８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１７の１〜１７６０の間の任意の整数であり、ｂは１５〜１
７７４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１７に示されるヌクレ
オチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ
以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００７９】 （遺伝子番号８によってコードされるタンパク質の特徴） Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞株に対して試験されるとき、この遺伝子を含む細胞から
採取された上清は、γ活性化配列（ＧＡＳ）プロモーターエレメントを活性化し
た。ＧＡＳは、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路に関与する多くの遺伝子の上流に見出され
るプロモーターエレメントである。このＪａｋ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化お
よび増殖に関与する大きなシグナル伝達経路である。従って、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ
経路の活性化（ＧＡＳエレメントの結合により反映される）は、細胞の増殖およ
び分化に関与するタンパク質を示すために使用され得る。従って、この遺伝子は
、Ｊａｋ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を通じてＴ細胞を活性化するようである。
【００８０】 特定の実施態様において、予想されたシグナルペプチドの上流にオープンリー
ディングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、本発明によって意図さ
れる。特に、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【００８１】
【化４】
【００８２】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
【００８３】
【化５】
【００８４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【００８５】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１７染色体上に存在すると考え
られる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第１７染色体についての
連鎖解析のマーカーとして有用である。
【００８６】 この遺伝子は主に、子宮内膜腫瘍において発現され、そしてより低い程度では
Ｔ細胞、下垂体において、そして特定の程度で大部分の細胞型において発現され
る。
【００８７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに女性生殖障害、免
疫障害または内分泌障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断の
ための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチ
ドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの
提供に有用である。上記組織または細胞、特に生殖系および／または免疫系の多
くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体
由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、生殖組織、または癌性組織およ
び創傷組織）または体液（例えば、羊水、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、およ
び髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００８８】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１３１において、残基：Ａ
ｌａ−２７〜Ａｓｐ−３４、Ｔｙｒ−１１６〜Ｌｅｕ−１２５として示される免
疫原性エピトープが挙げられる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチドもまた提供される。
【００８９】 子宮内膜における優先的な組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、一定範囲の免疫障害および／または生殖障害（子宮内
膜症、子宮内膜炎および子宮内膜腫を含む）の検出、処置および／または予防に
有用であることを示す。同様に、Ｔ細胞における組織分布、およびこの遺伝子を
発現する上清がＴ細胞においてＧＡＳプロモーターエレメントを刺激する能力は
、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系
の障害の診断および処置に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「免
疫活性」および「感染性疾患」の節において、実施例１１、１３、１４，１６、
１８、１９、２０、および２７において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載
される。簡単には、この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカインの産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答
をブーストすることによる）においての有用性を示唆する他のプロセスの調節に
関与する。
【００９０】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、これらはまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのよ
うな免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡、好中球減少、好中球増加、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介細胞傷
害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移植片病
および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）
、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧血、慢
性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織を含む免疫学的障害のため
の薬剤として用いられる。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは
挙動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を補充する分泌因子を
提示し得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付
けられた前駆体の増殖において、ならびに種々の細胞型の分化および／または増
殖において商業的有用性を有し得る。あるいは、下垂体における組織分布は、こ
の遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の内分泌障害
および癌の検出、処置および／または予防に有用であることを示唆し得る。代表
的な用途は、以下の「生物学的活性」、「過剰増殖性障害」および「結合活性」
の節において、実施例１１、１７、１８、１９、２０および２７において、なら
びに本明細書中の他の箇所に記載される。簡単に述べると、このタンパク質は、
アディソン病、クッシング症候群、ならびに膵臓（例えば、糖尿病）、副腎皮質
、卵巣、下垂体（例えば、下垂体機能亢進症、下垂体機能低下症）、甲状腺（例
えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症）、上皮小体（例えば、上皮小体機
能亢進症、上皮小体機能低下症）、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌｌａｍｕｓ）お
よび精巣の障害および／または癌の検出、処置、および／または予防のために使
用され得る。
【００９１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１８の１〜１６６０の間の任意の整数であり、ｂは１５〜１
６７４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１８に示されるヌクレ
オチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ
以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００９２】 （遺伝子番号９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の産物を発現する上清との細胞の接触は、骨髄性白血病細胞株ＡＭ
Ｌ−１９３の原形質膜のカルシウムに対する透過性を増加させることが示された
。従って、この遺伝子の産物は、この産物が、他の細胞株または組織細胞型に加
えて、骨髄性白血病細胞の原形質膜の表面上のレセプターに結合する場合に開始
されるシグナル伝達経路に関与するようである。従って、ポリヌクレオチドおよ
びポリペプチドは、骨髄性白血病細胞の活性化を含むがこれらに限定されない用
途を有する。
【００９３】 別の実施態様において、予想されたシグナルペプチドの上流にオープンリーデ
ィングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、本発明によって意図され
る。特に、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【００９４】
【化６】
【００９５】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【００９６】 この遺伝子は主に、胎児心臓において発現され、そしてより低い程度では結腸
および成体の肺系において発現される。
【００９７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに心臓障害、肺障害
および消化障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試
薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対す
る抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有
用である。上記組織または細胞、特に心血管系、肺系および消化系の多くの障害
に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健
常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベ
ルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組
織もしくは細胞型（例えば、発達組織、心血管組織、または癌性組織および創傷
組織）または体液（例えば、リンパ、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【００９８】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１３２において、残基：Ｇ
ｌｕ−６７〜Ａｓｎ−７４、Ｇｌｕ−８８〜Ａｓｎ−９３、Ｌｙｓ−９５〜Ａｌ
ａ−１０７、Ａｌａ−１４７〜Ａｒｇ−１５３、Ｐｈｅ−１９７〜Ｔｈｒ−２０
５、Ｐｒｏ−２９２〜Ｈｉｓ−３０８として示される免疫原性エピトープが挙げ
られる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される
。
【００９９】 胎児の心臓組織、結腸組織および肺組織における組織分布、ならびにこの遺伝
子の産物が、この産物が骨髄白血病細胞の原形質膜の表面上のレセプターに結合
した場合に開始されるシグナル伝達経路に関与することを示すようである、骨髄
白血病細胞株ＡＭＬ−１９３の原形質膜のカルシウム透過性を増加させる生物学
的活性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々
の脈管障害および状態を含む一定範囲の障害（微小血管の疾患（ｍｉｓｃｒｏｖ
ａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、血管漏出症候群、動脈瘤、発作、塞栓症、
心筋梗塞、心筋炎、虚血、血栓症、冠状動脈疾患、動脈硬化症、および／または
アテローム性動脈硬化症；肺水腫および肺塞栓症、気管支炎および／または嚢胞
性線維症；クローン病および／または結腸癌を含むがこれらに限定されない）の
処置、予防および／または検出に有用であることを示す。同様に、この組織分布
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、癌および他
の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。胚組織および増殖細胞
により特徴付けられる他の細胞性供給源における発現は、このタンパク質が、細
胞分裂の調節において役割を果たし得ることを示す。同様に、胚発生はまた、パ
ターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定を含む。従
って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し得、そして
癌治療においてもまた有用であり得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補
給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起する
ため、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために
、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、使用され得る。タンパク
質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍
マーカーおよび／または免疫療法の標的として有用性を示し得る。
【０１００】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１９の１〜２００４の間の任意の整数であり、ｂは１５〜２
０１８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１９に示されるヌクレ
オチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ
以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１０１】 （遺伝子番号１０によってコードされるタンパク質の特徴） このクローンのタンパク質産物は、ヒトＭａｘｉＫチャネルβ２サブユニット
と配列相同性を共有する（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｂ｜ＡＡＤ２３３
８０．１｜ＡＦ０９９１３７ １（ＡＦ０９９１３７）を参照のこと；この登録
物を介して入手可能な全ての参考文献は、本明細書中に参考として援用される）
。ヒトＭａｘｉＫチャネルβ２サブユニットは、電位およびＣａ２＋活性化Ｋ＋
（ＭａｘｉＫ）チャネルの調節サブユニットであると考えられる。さらに、この
タンパク質は、ヒトカルシウム活性化カリウムチャネルβサブユニットに対する
相同性を共有する。ヒトカルシウム活性化カリウムチャネルβサブユニットは、
その対応するαサブユニットおよび調節ペプチドと結合した場合、喘息、アンギ
ナ、高血圧、失禁、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置する際に有用であ
ると考えられる。αサブユニット、βサブユニットおよび調節サブユニットを結
合させる際に形成される引き続くヘテロマルチマーはまた、患者における早産を
予防する際、大脳の虚血を予防および処置する際、疼痛の調節を誘導する際、お
よび神経原性炎症を減少させる際に有用であると考えられる（ＧｅｎｅＳｅｑ登
録番号Ｒ８５３０６を参照のこと）。
【０１０２】 好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる可溶性ドメインを含む
：
【０１０３】
【化７】
【０１０４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。配列
類似性に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、電位およびＣａ２＋活性化Ｋ＋チ
ャネルタンパク質の調節サブユニットと少なくともいくつかの生物学的活性を共
有することが期待される。このような活性は、当該分野において公知であり、こ
のうちのいくつかは、本明細書中に参考として援用される、Ｗａｌｌｎｅｒら，
ＰＮＡＳ ９６：４１３７−４１４２（１９９２）に記載される。
【０１０５】 この遺伝子は主に、副腎腫瘍において発現され、そしてより低い程度ではホジ
キンリンパ腫において発現される。
【０１０６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに内分泌障害および
免疫障害（特にホジキンリンパ腫）を含むがそれらに限定されない疾患および状
態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらの
ポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的
プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系および／または
内分泌系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を
有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高
いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体か
ら採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、内分泌組織、また
は癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑
液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出
される。
【０１０７】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１３３において、残基：Ｔ
ｒｐ−２５〜Ｇｌｎ−３０、Ｐｒｏ−５０〜Ｇｌｎ−５７、Ｐｒｏ−９３〜Ｇｌ
ｕ−１０１、Ａｒｇ−１１４〜Ｃｙｓ−１２１、Ｓｅｒ−１２３〜Ｇｌｎ−１２
９、Ｉｌｅ−１７７〜Ａｒｇ−１８２として示される免疫原性エピトープが挙げ
られる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される
。
【０１０８】 副腎腫瘍における組織分布ならびに電位およびＣａ２＋活性化Ｋ＋（Ｍａｘｉ
Ｋ）チャネルの調節サブユニットとしてのその同定は、この遺伝子に対応するポ
リヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の内分泌障害および癌（特に、アデ
ィソン病、クッシング症候群、ならびに膵臓（例えば、糖尿病）、副腎皮質、卵
巣、下垂体（例えば、下垂体機能亢進症、下垂体機能低下症）、甲状腺（例えば
、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症）、上皮小体（例えば、上皮小体機能亢
進症、上皮小体機能低下症）、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌｌａｍｕｓ）および
精巣の障害および／または癌）の検出、処置および／または予防に有用であるこ
とを示す。あるいは、新規ヒトＫチャネルに対する相同性と合わせた、増殖免疫
組織における発現は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドが、種々の免疫系の障害の診断および処置に有用であることを示す。代表的な
用途は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節において、実施例１１、
１３、１４，１６、１８、１９、２０、および２７において、ならびに本明細書
中の他の箇所に記載される。簡単には、ホジキンリンパ腫におけるこの遺伝子産
物の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分化；および／また
は活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカインの産生、
抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）にお
いての有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０１０９】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、これらはまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのよ
うな免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡、好中球減少、好中球増加、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介細胞傷
害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移植片病
および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）
、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧血、慢
性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織を含む免疫学的障害のため
の薬剤として用いられる。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは
挙動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を補充する分泌因子を
提示し得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付
けられた前駆体の増殖において、ならびに種々の細胞型の分化および／または増
殖において商業的有用性を有し得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給
剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起する
ために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するため
に、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク
質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍
マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０１１０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号２０の１〜２０８４の間の任意の整数であり、ｂは１５〜２
０９８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２０に示されるヌクレ
オチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ
以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１１１】 （遺伝子番号１１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、コラーゲンおよびコラーゲン様タンパク質と相同性
を共有する（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｉ｜２９２０５３５｜ｇｂ｜Ａ
ＡＣ３９６５８．１｜（ＡＦ０１８０８１）およびｇｉ｜２３８４９４２｜ｇｂ
｜ＡＡＢ６９９６１．１｜（ＡＦ０２２９８５）を参照のこと；これらの登録物
を介して入手可能な全ての参考文献は、本明細書中に参考として援用される）。
さらに、この遺伝子は、転写因子として、特に発生において重要であることが公
知であるヒトクルッペル関連ジンクフィンガータンパク質（ＨＴＦ１０）に対す
る相同性を有することが決定された（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｌ１１６７２を参
照のこと）。
【０１１２】 特定の実施態様において、予想されたシグナルペプチドの上流にオープンリー
ディングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、本発明によって意図さ
れる。特に、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１１３】
【化８】
【０１１４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０１１５】 この遺伝子は主に、ヒト赤白血病細胞株（ＨＥＬ）、血清によって誘導される
平滑筋において非常に発現され、そしてより低い程度ではヒトの８週齢の胚全体
において発現される。
【０１１６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに白血病、筋骨格障
害または発生障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための
試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対
する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に
有用である。上記組織または細胞、特に造血系および筋肉系の多くの障害に関連
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこ
の遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もし
くは細胞型（例えば、免疫組織、筋骨格組織、または癌性組織および創傷組織）
または体液（例えば、リンパ、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、ま
たは別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０１１７】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１３４において残基：Ｌｅｕ−３
０〜Ｇｌｙ−３８、Ａｒｇ−６７〜Ｖａｌ−７２、Ｖａｌ−７６〜Ａｌａ−８９
、Ｐｒｏ−１１８〜Ａｒｇ−１２３、Ｇｌｙ−１２９〜Ａｌａ−１３６、Ｌｅｕ
−１３８〜Ａｒｇ−１４６として示される免疫原性エピトープを含む。このポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０１１８】 ヒト赤白血病細胞株（ＨＥＬ）および血清誘導性平滑筋における組織分布、な
らびにコラーゲンおよびコラーゲン様タンパク質との共有された相同性は、この
遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、造血系または筋肉系
（例えば、白血病および筋ジストロフィー）の障害に有用であることを示す。さ
らに、コラーゲンタンパク質との共有された相同性は、このタンパク質がまた、
種々の自己免疫障害（すなわち、慢性関節リウマチ、狼瘡、硬皮症、皮膚筋炎な
ど）、小人症、脊椎変形、関節異常、ならびに軟骨形成不全（すなわち、先天性
脊椎骨端形成異常、家族性変形性関節症、ＩＩ型骨形成不全（Ａｔｅｌｏｓｔｅ
ｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ）、シュミット型骨幹端軟骨形成不全など）
）の診断または処置のために重要であり得ることを示唆する。
【０１１９】 この分泌タンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起する
ために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するため
に、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤として、使
用され得る。これはまた、いずれに対する証拠も、本明細書中では提供されない
が、非常に広汎な範囲の生物学的活性を有し得る。これらのうちの典型は、以下
に示される：サイトカイン、細胞の増殖／分化調節活性、または他のサイトカイ
ンの誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒトの免疫不全ウイルス感染、癌
、自己免疫疾患、およびアレルギーを処置するため）；造血の調節（例えば、貧
血を処置するため、または化学療法に対する補助薬として）；骨、軟骨、腱、靭
帯、および／または神経の増殖（成長）の刺激（例えば、創傷を処置するため、
卵胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御のため）；走化性およびケモキネ
シス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；止血または血栓崩壊活性（例
えば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性
ショック、クローン病を処置するため）；抗菌薬として；乾癬または他の過剰増
殖性疾患を処置するため；代謝、挙動および多数の他のものの調節のため。遺伝
子治療手順における対応する核酸の使用もまた意図される。さらに、このタンパ
ク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マー
カーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互
作用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤としてのその使用に加えて、
使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙
された組織の腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得
る。
【０１２０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号２１の１〜１７３２の任意の整数であり、ｂは１５〜１７４
６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２１に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１２１】 （遺伝子番号１２によってコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＲＶＲＩＧＬＴＬＬＬＣＡＶＬＬＳＬＡＳＡＳＳＤＥＥＧＳＱＤＥＳＬＧＦＱ
ＤＹＦＤＩＲ（配列番号２７６）。これらのポリペプチドをコードするポリヌク
レオチドもまた、提供される。
【０１２２】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第８染色体上に存在すると考えら
れる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第８染色体の連鎖解析にお
けるマーカーとして有用である。
【０１２３】 この遺伝子は、主に、樹状細胞中で発現される。
【０１２４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫障害を含むが
それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同
様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細
胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織また
は細胞、特に免疫系の多数の障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわ
ち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有
意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有
する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、または
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液
、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出さ
れる。
【０１２５】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１３５において残基：Ｓｅｒ−２
２〜Ｓｅｒ−４１、Ｇｌｕ−４３〜Ｔｈｒ−５０、Ｓｅｒ−６３〜Ｌｅｕ−６８
、Ｓｅｒ−７１〜Ｇｌｙ−８４、Ｓｅｒ−９６〜Ｇｌｙ−１１４として示される
免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチ
ドもまた、提供される。
【０１２６】 樹状細胞におけるその組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診断、予防および／または処置のため
に有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」および「感染性
疾患」の節において、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０および
２７において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短に言えば、こ
の遺伝子産物の発現は、造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化
；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイト
カイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブーストすること
による）における有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０１２７】 この遺伝子は、リンパ球起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、これはまた、免疫学的障害（関節炎、ぜん息、免
疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症、炎症
性腸疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば
、Ｔ細胞媒介細胞傷害性）を含む）；移植された器官および組織に対する免疫反
応（例えば、対移植片宿主性病および対宿主性移植片病）、または自己免疫障害
（例えば、自己免疫性不妊、レンズ組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、
薬物誘導性溶血性貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織
）のための薬剤として用いられる。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化
または挙動に影響するか、または傷害の部位に造血細胞を補充する、分泌因子を
示し得る。さらに、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方向付け
られた前駆細胞の拡大において、および様々な細胞型の分化および／または増殖
において商業的な有用性を有し得る。
【０１２８】 この分泌タンパク質は、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するため
に、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、
それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤として、使用さ
れ得る。これはまた、いずれに対する証拠も、本明細書中では提供されないが、
非常に広汎な範囲の生物学的活性を有し得る。。これらのうちの典型は、以下に
示される：サイトカイン、細胞の増殖／分化調節活性、または他のサイトカイン
の誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒトの免疫不全ウイルス感染、癌、
自己免疫疾患、およびアレルギーを処置するため）；造血の調節（例えば、貧血
を処置するため、または化学療法に対する補助薬として）；骨、軟骨、腱、靭帯
、および／または神経の増殖（成長）の刺激（例えば、創傷を処置するため、卵
胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御のため）；走化性およびケモキネシ
ス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；止血または血栓崩壊活性（例え
ば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性シ
ョック、クローン病を処置するため）；抗菌薬として；乾癬または他の過剰増殖
性疾患を処置するため；代謝、挙動および多数の他のものの調節のため。遺伝子
治療手順における対応する核酸の使用もまた意図される。さらに、このタンパク
質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカ
ーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作
用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤としてのその使用に加えて、使
用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙さ
れた組織の腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る
。
【０１２９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号２２の１〜２８６２の任意の整数であり、ｂは１５〜２８７
６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２２に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１３０】 （遺伝子番号１３によってコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチド改変体は、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１３１】
【化９】
【０１３２】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０１３３】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１６染色体上に存在すると考え
られる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第１６染色体の連鎖解析
におけるマーカーとして有用である。
【０１３４】 この遺伝子は、主に、腫瘍増殖因子またはリポポリサッカリドで処理された骨
髄支質、上皮様肉腫、臍帯静脈内皮細胞中に、およびより少ない程度では、他の
組織中に発現される。
【０１３５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血障害または免
疫障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に造血系、外皮系、または免疫系の多くの障害に関連
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこ
の遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もし
くは細胞型（例えば、造血組織、免疫組織、または癌性組織および創傷組織）ま
たは体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の
組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０１３６】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１３６において残基：Ｐｒｏ−３
５〜Ｔｒｐ−４２、Ｐｒｏ−６５〜Ａｓｐ−７２、Ｔｈｒ−８６〜Ｐｈｅ−９３
、Ｉｌｅ−９７〜Ｇｌｕ−１０３として示される免疫原性エピトープを含む。こ
れらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０１３７】 腫瘍増殖因子またはリポポリサッカリドで処理された骨髄支質、上皮様肉腫、
および臍帯静脈内皮細胞におけるその組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診断、予防および／また
は処置のために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」お
よび「感染性疾患」の節において、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９
、２０および２７において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短
に言えば、この遺伝子産物の発現は、造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増殖
；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産
物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブー
ストすることによる）における有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与する
。
【０１３８】 この遺伝子は、リンパ球起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、これはまた、免疫学的障害（関節炎、ぜん息、免
疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症、炎症
性腸疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば
、Ｔ細胞媒介細胞傷害性）を含む）；移植された器官および組織に対する免疫反
応（例えば、対移植片宿主性病および対宿主性移植片病）、または自己免疫障害
（例えば、自己免疫性不妊、レンズ組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、
薬物誘導性溶血性貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織
）のための薬剤として用いられる。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化
または挙動に影響するか、または傷害の部位に造血細胞を補充する、分泌因子を
示し得る。さらに、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方向付け
られた前駆細胞の拡大において、および様々な細胞型の分化および／または増殖
において商業的な有用性を有し得る。
【０１３９】 この分泌タンパク質は、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するため
に、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、
それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤として、使用さ
れ得る。これはまた、いずれに対する証拠も、本明細書中では提供されないが、
非常に広汎な範囲の生物学的活性を有し得る。。これらのうちの典型は、以下に
示される：サイトカイン、細胞の増殖／分化調節活性、または他のサイトカイン
の誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒトの免疫不全ウイルス感染、癌、
自己免疫疾患、およびアレルギーを処置するため）；造血の調節（例えば、貧血
を処置するため、または化学療法に対する補助薬として）；骨、軟骨、腱、靭帯
、および／または神経の増殖（成長）の刺激（例えば、創傷を処置するため、卵
胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御のため）；走化性およびケモキネシ
ス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；止血または血栓崩壊活性（例え
ば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性シ
ョック、クローン病を処置するため）；抗菌薬として；乾癬または他の過剰増殖
性疾患を処置するため；代謝、挙動および多数の他のものの調節のため。遺伝子
治療手順における対応する核酸の使用もまた意図される。タンパク質ならびにこ
のタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび／ま
たは免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０１４０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号２３の１〜１０３８の任意の整数であり、ｂは１５〜１０５
２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２３に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１４１】 （遺伝子番号１４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、小胞膜アミン輸送に、特に神経組織および内分泌組
織に重要であると考えられるクロム親和性顆粒アミン輸送担体タンパク質、なら
びに心血管系、内分泌系、および中枢神経系機能におけるアミン貯蔵の調節に関
与するヒト小胞モノアミン輸送担体ｈＶＭＡＴ１と配列相同性を共有する（Ｇｅ
ｎｂａｎｋ登録番号ｇｉ｜１３１４２９０およびｇｂ｜ＡＡＣ５０４７２．１｜
を参照のこと；これらの登録番号を通じて利用可能な全ての参照は、これによっ
て本明細書中で参考として援用される）。これらの配列類似性に基づくと、この
遺伝子の翻訳産物は、アミン輸送担体タンパク質と少なくともいくらかの生物学
的活性を共有することが予測される。このような活性は、当該分野において公知
であり、これらのうちのいくつかは、Ｅｒｉｃｋｓｏｎら、ＰＮＡＳ ９３：５
１６６〜５１７１（１９９６）、および／またはＬｉｕら、Ｃｅｌｌ ７０：５
３９〜５５１（１９９２）（これは、両方とも、本明細書中で参考として援用さ
れる）に記載される。
【０１４２】 特定の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディン
グフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。
詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１４３】
【化１０】
【０１４４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０１４５】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第６染色体上に存在すると考えら
れる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第６染色体の連鎖解析にお
けるマーカーとして有用である。
【０１４６】 この遺伝子は、主に、結腸癌、骨巨細胞腫、およびＴ細胞リンパ腫において、
ならびにより少ない程度では、多くの腫瘍組織または増殖性組織（例えば、子宮
内膜腫瘍、軟骨肉腫、誘導性臍帯静脈内皮細胞）において発現される。
【０１４７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに冒された組織およ
び器官、特に内分泌系および中枢神経系の低分子輸送（すなわち、シグナル伝達
分子）における障害から生じる疾患が含まれるがそれらに限定されない疾患およ
び状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれ
らのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫
学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に筋骨格系、免疫系
および／または消化器系および癌の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよ
うな障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経
組織、内分泌組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、胆汁
、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞
サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０１４８】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１３７において残基：Ｓｅｒ−１
１４〜Ａｓｎ−１２３、Ｔｈｒ−１２７〜Ｔｈｒ−１３２として示される免疫原
性エピトープを含む。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもま
た、提供される。
【０１４９】 結腸癌、骨巨細胞腫、およびＴ細胞リンパ腫における組織分布、ならびにアミ
ン輸送担体ファミリーメンバーに対する相同性は、この遺伝子に対応するポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドが、冒された組織および器官における低分子輸送
から生じる障害または疾患の診断および処置に、特に、結腸、破骨細胞またはＴ
細胞の低分子輸送から生じる障害または疾患の診断および処置に有用であること
を示す。癌組織における発現、および輸送担体タンパク質との共有された相同性
はまた、抗癌薬物耐性におけるその役割を示す。さらに、このタンパク質は、生
物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同
族のリガンドを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するた
めに、栄養補給剤として、使用され得る。これはまた、いずれに対する証拠も、
本明細書中では提供されないが、非常に広汎な範囲の生物学的活性を有し得る。
。これらのうちの典型は、以下に示される：サイトカイン、細胞の増殖／分化調
節活性、または他のサイトカインの誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒ
ト免疫不全ウイルス感染、癌、自己免疫疾患、およびアレルギーを処置するため
）；造血の調節（例えば、貧血を処置するため、または化学療法に対する補助薬
として）；骨、軟骨、腱、靭帯、および／または神経の増殖（成長）の刺激（例
えば、創傷を処置するため、卵胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御のた
め）；走化性およびケモキネシス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；
止血または血栓崩壊活性（例えば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗
炎症活性（例えば、敗血症性ショック、クローン病を処置するため）；抗菌薬と
して；乾癬または他の過剰増殖性疾患を処置するため；あるいは小胞への毒性分
子の輸送のインヒビターまたはプロモーターを同定するため、代謝、挙動および
多数の他のものの調節のため。遺伝子治療手順における対応する核酸の使用もま
た意図される。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙
された組織の腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得
る。
【０１５０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号２４の１〜１５２７の任意の整数であり、ｂは１５〜１５４
１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２４に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１５１】 （遺伝子番号１５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、新しく合成されたコラーゲンポリペプチド鎖を三重
ヘリックス分子に折り畳むために必須なコラーゲンにおける４−ヒドロキシプロ
リンの形成を触媒する際に重要であるヒトプロリル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ
Ｉ）サブユニットと配列相同性を共有する（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｂ｜ＡＡ
Ｂ７１３３９．１｜を参照のこと；この登録を通じて利用可能な全ての参照は、
これによって本明細書中で参考として援用される）。配列類似性に基づくと、こ
の遺伝子の翻訳産物は、プロリル４−ヒドロキシラーゼタンパク質と少なくとも
いくらかの生物学的活性を共有すると予測される。このような活性は、当該分野
で公知であり、これらのうちのいくつかは、Ａｎｎｕｎｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２７２：１７３４２〜１７３４８（１９９７）（これは、本明細書中
に参考として援用される）に記載される。
【０１５２】 Ｕ９３７骨髄性細胞株およびＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞株に対して試験した場合、
この遺伝子を含む細胞から得られた上清は、γ活性化配列（ＧＡＳ）（Ｊａｋ−
ＳＴＡＴ経路に関与する多くの遺伝子の上流に見出されるプロモーターエレメン
ト）を活性化した。Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化および増殖に関与する
、大きなシグナル伝達経路である。従って、ＧＡＳエレメントの結合により反映
される、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、細胞の増殖および分化に関与するタ
ンパク質を示すために用いられ得る。従って、この遺伝子は、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ
シグナル伝達経路を通じて、骨髄性細胞およびＴ細胞を活性化するようである。
【０１５３】 特定の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディン
グフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。
詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１５４】
【化１１】
【０１５５】 さらなる好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１５６】
【化１２】
【０１５７】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０１５８】 この遺伝子は、主に、リンパ節乳癌、結腸癌中で、ならびにより少ない程度で
は、骨芽細胞および脂肪細胞中で発現される。
【０１５９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに結合組織および免
疫組織の障害、特に自己免疫障害が挙げられるがそれらに限定されない疾患およ
び状態の診断のための試薬として有用であることを示す。同様に、ポリペプチド
およびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定の
ための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に乳房、
結腸、骨、および脂肪の結合組織の多数の障害に関連して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよ
うな障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫
組織、結合組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル
の中で、慣用的に検出される。
【０１６０】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１３８において残基：Ｓｅｒ−７
４〜Ａｌａ−８４、Ｇｌｎ−１５６〜Ｔｙｒ−１６１、Ｔｙｒ−１８４〜Ａｓｎ
−１８９、Ｓｅｒ−２１８〜Ｉｌｅ−２２３、Ｐｒｏ−２９９〜Ｓｅｒ−３０８
、Ｈｉｓ−３５９〜Ｔｈｒ−３６８、Ｔｙｒ−３９０〜Ａｓｐ−４０４として示
される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドをコードするポリヌク
レオチドもまた、提供される。
【０１６１】 リンパ節乳癌および結腸癌における組織分布、ならびにプロリル４−ヒドロキ
シラーゼα（ＩＩ）サブユニットに対する相同性は、この遺伝子に対応するポリ
ヌクレオチドおよびポリペプチドが結合組織の障害および疾患（例えば、関節炎
、外傷、腱炎、軟骨軟化（ｃｈｒｏｎｄｏｍａｌａｃｉａ）および炎症）の介入
、ならびに種々の自己免疫障害（すなわち、慢性関節リウマチ、狼瘡、硬皮症、
皮膚筋炎など）、小人症、脊椎変形、および特定の関節異常、ならびに軟骨形成
不全（すなわち、先天性脊椎骨端形成異常、家族性変形性関節症、ＩＩ型骨形成
不全（Ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ）、シュミット型骨
幹端軟骨形成不全））の診断または処置に有用であることを示す。あるいは、種
々の組織癌および腫瘍組織内の組織分布、ならびにＧＡＳプロモーターエレメン
トの結合および活性化によって反映される生物学的活性は、この遺伝子に対応す
るポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、癌および他の増殖性障害の診断およ
び処置に有用であることを示す。
【０１６２】 増殖細胞によって特徴付けられる細胞供給源内での発現は、このタンパク質が
細胞分裂の調節において役割を果たし得ることを示す。同様に、胚発生はまた、
パターン形成において、細胞分化および／またはアポトーシスに関する決定を含
む。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織の分化に関与し得
、そして再度、癌治療に有用であり得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に
対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫
治療の標的として有用性を示し得る。
【０１６３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号２５の１〜２０６５の任意の整数であり、ｂは１５〜２０７
９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２５に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１６４】 （遺伝子番号１６によってコードされるタンパク質の特徴） さらなる実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディ
ングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される
。詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１６５】
【化１３】
【０１６６】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０１６７】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第２０染色体上に存在すると考え
られる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第２０染色体の連鎖解析
におけるマーカーとして有用である。
【０１６８】 この遺伝子は、主に、胎児肝臓中で、ならびにより少ない程度では、種々の胎
児組織および他の組織および細胞型中で発現される。
【０１６９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに肝臓障害および癌
（例えば、胚芽腫、肝炎、肝細胞前駆細胞の分化に寄与する肝臓代謝性疾患およ
び状態が挙げられるがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する
抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に肝臓の多くの障害に関連して、標準の遺伝子
発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、
このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば
、肝臓組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、胆
汁、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプ
ルの中で、慣用的に検出される。
【０１７０】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１３９中で残基：Ｓｅｒ−６７〜
Ｔｙｒ−７５として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらのポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０１７１】 胎児肝臓におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、肝臓障害および癌（例えば、胚芽細胞腫、黄疸、肝炎、肝
代謝性疾患および肝細胞前駆細胞の分化による状態）の検出および処置において
有用であることを示す。さらに、胎児における発現は、発生異常、胎児欠損、出
生前障害および種々の創傷治癒モデルならびに／または組織外傷におけるこのタ
ンパク質産物の有用な役割を示唆する。さらに、このタンパク質はまた、栄養補
給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起する
ため、組織マーカーとして、同種のリガンドまたはレセプターを単離するため、
それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、使用され得る。タンパク質
ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マ
ーカーおよび／または免疫療法の標的として有用性を示し得る。
【０１７２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号２６の１〜１９３３の任意の整数であり、ｂは１５〜１９
４７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２６に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１７３】 （遺伝子番号１７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒトラミニンＢ１（これは、細胞遊走およびシグナ
ル伝達、特に上皮細胞増殖および分化の刺激に関与する重要な構造的細胞外マト
リクス成分である考えられている）と配列相同性を共有する（ＧｅｎＢａｎｋ登
録番号：ｇｉ｜１８６８３７を参照のこと）。
【０１７４】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１７５】
【化１４】
【０１７６】 これらのポリペプチドをコードするオリゴヌクレオチドもまた、提供される。
【０１７７】 ラミニン型ＥＧＦ様（ＬＥ）ドメインサイン（これは、ＰｒｏＳｉｔｅ分析ツ
ール（Ｓｗｉｓｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ
）を使用して同定される）は、好ましいドメインとして本発明に含まれる。ラミ
ニンは、細胞接着、増殖遊走、および分化を媒介する基底膜の主要な非膠原性成
分である。これらは、別個であるが関連するα鎖、β鎖およびγ鎖から構成され
る。この３つの鎖は、長手および３つの短い球状の手からなる十字状（ｃｒｏｓ
ｓ−ｓｈａｐｅ）分子を形成する。この長手は、３つ全ての鎖によって寄与され
、そして鎖間ジスルフィド結合によって架橋されるコイルドコイル構造からなる
。異なる型の球状ドメインに加えて、各サブユニットは、その最初の半分におい
て、８つの保存されたシステインを含む約６０アミノ酸長の連続的な反復を含む
。このドメインの三次構造は、ＥＧＦ様モジュールの三次構造に対してそのＮ末
端においてわずかに類似する。それは、「ＬＥ」または「ラミニン型ＥＧＦ様」
ドメインとして公知である。異なる型のラミニンにおけるＬＥドメインのコピー
の数は、非常に可変性である：３〜２２までのコピーが見出されている。ＬＥド
メインにおける４つのジスルフィド結合の位相の模式図は、以下に示される。
【０１７８】
【化１５】
【０１７９】 マウスラミニンγ−Ｉ鎖において、７番目のＬＥドメインは、ニドジェンに対
する高い親和性で結合する唯一のドメインであることが示されている。この結合
部位は、ループＣ１〜Ｃ３およびＣ５〜Ｃ６内の表面上に配置される。ラミニン
におけるＬＥドメインの長い連続アレイは、制限された可撓性のロッド様のエレ
メントを形成する。これは、基底膜のラミニンネットワークの形成における間隔
を決定する。本発明者らは、保存された４番目のシステインで始まる反復のＣ末
端半分を覆うＬＥドメインの指定されたパターンを誘導する。このコンセンサス
パターンは、以下のようである：Ｃ−ｘ（１，２）−Ｃ−ｘ（５）−Ｇ−ｘ（２
）−Ｃ−ｘ（２）−Ｃ−ｘ（３，４）−[ＦＹＷ]−ｘ（３，１５）−Ｃ［全ての
Ｃは、ジスルフィド結合に関与する］。
【０１８０】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１８１】
【化１６】
【０１８２】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０１８３】 上記のラミニン型ＥＧＦ様ドメインを含むポリペプチド、およびこの遺伝子に
よってコードされる配列の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、５０
、または７５のさらなる連続するアミノ酸残基がさらに好ましい。さらなる、連
続するアミノ酸残基は、ラミニン型ＥＧＦ様ドメインに対してＮ末端またはＣ末
端である。あるいは、さらなる連続するアミノ酸残基は、ラミニン型ＥＧＦ様ド
メインに対してＮ末端およびＣ末端の両方である。ここでＮ末端およびＣ末端の
連続するアミノ酸残基の合計が、特定される数字と一致する。上記の好ましいポ
リペプチドドメインは、ラミニン型タンパク質に対して特異的な特性に特徴的で
ある。配列類似性に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、ラミニン型タンパク質
と、少なくともいくつかの生物学的活性を共有することが予測される。このよう
な活性は、当該分野で公知であり、これらのうちのいくつかは、本明細書中の他
の箇所に記載される。
【０１８４】 この遺伝子は、主に、骨芽細胞組織および細胞型（骨芽細胞、骨芽細胞腫およ
び骨巨細胞腫を含む）において発現される。発現はまた、血管−肺組織（例えば
、肺、微小血管、肺、内皮細胞および平滑筋細胞）において豊富である。
【０１８５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌および悪性腫瘍（
特に、骨芽細胞組織および横紋筋肉腫）、および心臓血管障害および呼吸性障害
または肺障害（例えば、喘息、肺水腫、肺炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄
、発作、血栓症、高血圧症、炎症および創傷治癒）を含むが、それらに限定され
ない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチ
ドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定
のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に、心
臓−呼吸系、および骨格系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（
すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対
して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障
害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、骨格組織、
骨芽細胞組織、心臓−呼吸組織、血管組織、または癌性組織および創傷組織）ま
たは体液（例えば、リンパ、肺サーファクタント、血清、血漿、尿、滑液および
髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルにおいて、慣用的に検出され得る
。
【０１８６】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１４０中で残基：Ｓｅｒ−２８〜
Ｃｙｓ−３４、Ｔｈｒ−５１〜Ｔｈｒ−５８、Ｔｙｒ−６４〜Ａｓｎ−８１、Ａ
ｓｐ−１１１〜Ｌｙｓ−１１６、Ａｓｐ−１４５〜Ｐｈｅ−１６０、Ｐｒｏ−２
０３〜Ｇｌｕ−２１７として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これら
のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０１８７】 骨芽細胞組織および細胞型ならびにラミニンに対する相同性におけるこの組織
分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、心臓血
管障害および呼吸障害または肺障害（例えば、喘息、肺水腫、肺炎、アテローム
性動脈硬化症、再狭窄、発作、血栓症、高血圧症、炎症および創傷治癒）の処置
、予防および診断において有用であることを示す。ラミニンにホモログのように
、この遺伝子産物は、非常に潜在的に細胞接着、遊走、増殖、新脈管形成、軟骨
形成、創傷治癒および腫瘍形成において役割を有する。このコンティグの一部に
対する同一配列を有するＥＳＴ（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９６年５月１
６日；６６（４）：５７１〜５７７）は、ヒト原発性筋芽細胞および胎児性横紋
筋肉腫において示差的に発現されることが示され、それゆえに、正常の表現型の
決定または維持において重要な役割を有し得、従って、その損失は、悪性腫瘍（
特に、骨格筋）の増殖に潜在的に関与する。同様に、ラミニンに対する相同性は
、種々の自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、狼瘡、強皮症、および皮膚
筋炎）および小人症、脊髄変形、ならびに特異的関節異常ならびに軟骨形成不全
症（すなわち、先天性脊椎骨端形成異常、家族性変形性関節症、ＩＩ型骨形成不
全（Ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ）、シュミット型骨幹
端軟骨形成不全））の診断または処置において、結合組織（例えば、関節炎、外
傷、腱炎、軟骨軟化症（ｃｈｒｏｎｄｏｍａｌａｃｉａ）および炎症）に影響を
及ぼす障害および状態の検出および処置において役割を果たすことを示唆する。
さらに、このタンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起す
るために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するた
めに、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤としての
その使用に加えて、使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する
抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の
標的として有用性を示し得る。
【０１８８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号２７の１〜３３６５の任意の整数であり、ｂは１５〜３３７
９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２７に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１８９】 （遺伝子番号１８によってコードされるタンパク質の特徴） 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１０染色体に存在すると考えら
れている。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第１０染色体につい
ての連鎖分析におけるマーカーとして有用である。
【０１９０】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：ＮＩＳＳＱＹＣ
ＩＬＫＳＬＥＭＭＩＳＧＬＫＬＬＶＬＦＬＫＦＡＰＥＮＹＣＬＳＴＥＴＬＱＭＰ
ＮＲＨＬＲＬＳＫＡＴＣＹＬＭＫＣＬＬＰＳＹＦＥ（配列番号２８９）。これら
のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０１９１】 この遺伝子は主に、胎盤、脳において発現され、ならびにより少ない程度で種
々の他の組織および細胞型において発現される。
【０１９２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに生殖系、行動系、
または神経系の障害（例えば、うつ病、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、躁病、痴呆、偏執症、依存性行動、てんかん、伝播
性海綿状脳障害（ＴＳＥ）、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ））を含むがそ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。胎盤
における発現に関する他の疾患および状態は、発生異常および胎児欠損、卵巣癌
および子宮内膜癌、生殖機能障害および出生後障害を含み得る。同様に、ポリペ
プチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に
中枢神経系および生殖系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（す
なわち、この障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に
対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、障害を有す
る個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経組織、生殖組織
、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、羊水、血清、
血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル中で、慣
用的に検出される。
【０１９３】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１４１中で残基：Ａｌａ−１６〜
Ｌｅｕ−２２として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらのポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０１９４】 脳におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症性状態の検出、処置お
よび／または予防に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「再生」お
よび「過剰増殖性障害」の節、実施例１１、１５および１８に、そして本明細書
のその他のところに記載される。簡潔には、その用途には、アルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄性疾患
、末梢神経障害、新生物形成、外傷、先天性奇形、脊髄傷害、虚血および梗塞、
動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、パラノイア、強迫性障害、鬱病、恐怖
性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および行動変化（摂食、睡眠パタ
ーン、平衡、および認知の障害を含む）の検出、処置、および／または予防が含
まれるが、これらに限定されない。さらに、胎盤における発現は、潜在的に、発
生異常および胎児欠損、卵巣癌および子宮内膜癌、生殖機能障害および出生後障
害の処置および診断における役割を示唆する。
【０１９５】 同様に、増殖細胞により特徴付けられる胚組織および他の細胞性供給源におけ
る発現は、このタンパク質が、細胞分裂の調節において役割を果たし得ることを
示す。同様に、胚発生はまた、パターン形成における細胞分化および／またはア
ポトーシスを含む決定を含む。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスま
たは組織分化に関与し得、そして癌治療においてもまた有用であり得る。さらに
、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性
を決定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーとして、同種のリガンドま
たはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定する
ために、使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上
記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫療法の標的として
有用性を示し得る。
【０１９６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号２８の１〜１９９２の任意の整数であり、ｂは１５〜２０
０６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２８に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１９７】 （遺伝子番号１９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、マウストランスホーミングタンパク質と配列相同性
を共有する（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｉ｜５３５２９｜ｅｍｂ｜ＣＡ
Ａ３６８５９．１を参照のこと；この登録を通じて利用可能な全ての参考文献は
、本明細書中で参考として援用される）。
【０１９８】 特定の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディン
グフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。
詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：ＰＩＥＧＴＰ
ＡＧＴＧＰＥＦＰＧＲＰＴＲＰＱＲＭＲＳＬＩＳＳＨＰＣＱＨＬＬＬＬＬＬＬＬ
ＦＬＩＬＡＩＬＶＤＶＫＷＹＬＶＬＦＩＣＩＳＬＭＴＳＤＶＥＨＬＦＭＣＬＬＡ
ＩＲＩＳＳＷＲＮＶＹ（配列番号２９０）。これらのポリペプチドをコードする
ポリヌクレオチドもまた提供される。
【０１９９】 この遺伝子は、主に、活性化Ｔ細胞および基底Ｔ細胞において発現される。
【０２００】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫不全、腫瘍壊
死、感染、リンパ腫、自己免疫、癌、転移、創傷治癒、炎症、貧血（白血病）お
よび他の造血障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための
試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対
する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に
有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関連して、標準の
遺伝子発現レベル（すなわち、この障害を有さない個体由来の健常組織または体
液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子
の発現が、障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば
、免疫組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血
清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル中で
、慣用的に検出される。
【０２０１】 活性化Ｔ細胞における組織分布およびマウストランスホーミングタンパク質に
対する相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが
、種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。代表的な使用は
、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１
６、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細書中の他の箇所に記載され
る。簡潔には、この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、造血細胞系統の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子
産物は、サイトカイン産生、抗原提示、またはその他のプロセスの調節に関与し
、これはまた、（例えば、免疫応答をブーストすることにより）癌の処置におけ
る有用性を示唆し得る。
【０２０２】 この遺伝子はリンパ起源の細胞中で発現されるので、天然遺伝子産物は免疫機
能に関与する。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、白血病
、慢性関節リウマチ、肉芽腫性疾患、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少
症、好中球増加症、乾癬、Ｔ細胞媒介細胞傷害性のような過敏症；移植された器
官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移植片病および対宿主性移植片
病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水晶体組織傷害、脱
髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧血、慢性関節リウマチ、シェ
ーグレン病、強皮症および組織を含む免疫学的障害のための薬剤として使用され
得る。さらに、このタンパク質は、他の血液細胞の分化または挙動に影響するか
、または損傷の部位に造血細胞を集める分泌因子を提示し得る。さらに、この遺
伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方向付けられた前駆細胞の拡大にお
いて、および様々な細胞型の分化および／または増殖において商業的有用性を有
し得る。
【０２０３】 この分泌タンパク質はまた、生物学的活性を測定するため、抗体を惹起するた
め、組織マーカーとして、同族リガンドまたはレセプターを単離するため、それ
らの相互作用を調整する薬剤を同定するため、および栄養補給剤として用いられ
得る。これはまた、非常に広範な範囲の生物学的活性を有し得るが、いずれが明
細書において提供されるかについての証拠はない。これらの代表は、以下である
：サイトカイン、細胞の増殖／分化調節活性、または他のサイトカインの誘導；
免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒトの免疫不全ウイルス感染、癌、自己免疫
疾患、およびアレルギーを処置するため）；造血の調節（例えば、貧血を処置す
るため、または化学療法に対する補助薬として）；骨、軟骨、腱、靭帯、および
／または神経の増殖の刺激（例えば、創傷を処置するため、卵胞刺激ホルモンの
刺激のため（受胎能の制御のため）；走化性およびケモキネシス活性（例えば、
感染、腫瘍を処置するため）；止血または血栓崩壊活性（例えば、血友病、心筋
梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性ショック、クローン
病を処置するため）；抗菌薬として；乾癬または他の過剰増殖性疾患を処置する
ため；代謝および挙動の調節のため、など。遺伝子治療手順における対応する核
酸の使用も意図される。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのそ
の使用に加えて、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、組織マー
カーとして、同種のリガンドまたはレセプターを単離するため、それらの相互作
用を調節する薬剤を同定するために、使用され得る。タンパク質ならびにこのタ
ンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／
または免疫療法の標的として有用性を示し得る。
【０２０４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号２９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号２９の１〜３０５６の任意の整数であり、ｂは１５〜３０
７０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２９に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２０５】 （遺伝子番号２０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、Ｍｕｓｍｕｓｃｕｌｕｓ ＡＬＧ−２タンパク質（
これは、Ｔ細胞レセプター誘導性細胞死、Ｆａｓ誘導性細胞死、およびグルココ
ルチコイド誘導性細胞死に必要なＣａ（２＋）結合タンパク質をコードすること
が公知である）に対する相同性を有することが示された。ＡＬＧ−２は、その死
の経路に沿ってＣａ（２＋）調節されたシグナルを媒介し、そしてアルツハイマ
ー病の発症において役割を果たし得る（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｉ｜
１２１３５２０を参照のこと；この登録を通じて利用可能な全ての参考文献は、
本明細書中で参考として援用される）。
【０２０６】 好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０２０７】
【化１７】
【０２０８】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２０９】 Ｋ５６２細胞株に対して試験した場合、この遺伝子を含む細胞から得られた上
清は、ＩＳＲＥ（インターフェロン感受性応答エレメント）を活性化した。従っ
て、この遺伝子は、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介して、免疫細胞ま
たは白血病細胞を活性化するようである。ＩＳＲＥは、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路
に関与する多くの遺伝子の上流に見出されるプロモーターエレメントである。こ
のＪａｋｓ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化および増殖に関与する大きなシグナル
伝達経路である。従って、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路の活性化（ＩＳＲＥエレメン
トの結合により反映される）は、細胞の増殖および分化に関与するタンパク質を
示すために使用され得る。
【０２１０】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＦＹＫＬＴＬＩＬＣＥＬＳＶＡＧＶＴＱＡＡＳＱＲＰＬＱＲＬＰＲＨＩＣＳＱ
ＲＸＰＰＧＲＣＬＬＫＡＸＬＱＴＴＷＸＸＰＤＫＰＩＰＲＬＳＰＰＬＸＳＤＰＫ
Ｒ（配列番号２９３）。これらのポリペプチドをコードするオリゴヌクレオチド
もまた、提供される。
【０２１１】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第５染色体に存在すると考えられ
ている。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第５染色体についての
連鎖分析におけるマーカーとして有用である。
【０２１２】 この遺伝子は、主に胎盤において発現され、より少ない程度で種々の他の組織
および細胞型において発現される。
【０２１３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに発生異常、胎児欠損
、卵巣癌および子宮内膜癌、生殖機能障害および出生後障害を含むが、それらに
限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポ
リペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示
差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、
特に、生殖系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障
害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意によ
り高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個
体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、生殖組織、発生組織、ま
たは癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、羊水、血清、血漿
、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルにおいて、慣用
的に検出される。
【０２１４】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１４３中で残基：Ａｒｇ−２４〜
Ａｒｇ−３１、Ｉｌｅ−３３〜Ｇｌｙ−４１として示される免疫原性エピトープ
が挙げられる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供
される。
【０２１５】 胎盤における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドが、発生異常、胎児欠損、卵巣癌および子宮内膜癌、生殖機能障害およ
び出生前障害の処置、予防および／または診断に有用であることを示す。アポト
ーシスに関連されたＡＬＧ−２に対して観察されたＩＳＲＥ活性、および相同性
と合わせて、増殖細胞により特徴付けられる胚組織および他の細胞性供給源にお
ける発現は、このタンパク質が、細胞分裂の調節において役割を果たし得、そし
て発生疾患および発生障害、癌、ならびに他の増殖状態の診断、処置、および／
または予防における有用性を示し得ることを示す。代表的な用途は、以下の「過
剰増殖性障害」および「再生」の節、および本明細書中の他の箇所において記載
される。簡潔には、発生組織は、パターン形成における細胞分化および／または
アポトーシスを含む決定を含む。
【０２１６】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死の程度の制御
に対する失敗を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割が理由で、この
遺伝子産物は、組織再生および癌の処置のための、成体における適用を有し得る
。これはまた、細胞型および組織型の特殊化を制御するモルフォゲンとしても作
用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の
変性状態に加えて上記の障害および状態を処置、検出、および／または予防する
際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調
節し得、そして変性または増殖の状態および疾患の検出、処置および／または予
防において有用である。このタンパク質は、増殖中および癌性の細胞および組織
において存在し得るような異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節についての
新たな病識を獲得するために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、栄
養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起す
るために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するた
めに、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパ
ク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫
瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０２１７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３０の１〜２２１３の任意の整数であり、ｂは１５〜２２
２７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３０に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２１８】 （遺伝子番号２１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒト組織血管Ａ群トランスフェラーゼに対して相同
性を有することが示された（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｂ｜ＡＡＤ２６
５７３．１｜ＡＦ１３４４１３ １（ＡＦ１３４４１３）を参照のこと：この登
録番号を通して入手可能な全ての参考文献を、ここで本明細書中において参考と
して援用する）。この産物は、ヒトの赤血球および組織の両方における、主要な
同種抗原の代表的な１つとして、公知である。Ａ表現型は、α−３−Ｎ−アセチ
ルガラクトサミン残基またはα１−３−ガラクトシル残基をＨ抗原であるＦｕｃ
−α１−２Ｇａｌ−β１−Ｒに付加させることによって、Ｏ表現型と関連するＨ
基質をＡ表現型に変換する、グリコシルトランスフェラーゼに関連することが提
唱されている。したがって、組織血液Ａ群の主な産物は、そのそれぞれのグリコ
シルトランスフェラーゼである。本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミ
ノ酸配列を含む：
【０２１９】
【化１８】
【０２２０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２２１】 この遺伝子は、主として１２週齢のヒト胚において発現する。
【０２２２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに発生異常、胎児欠
損、出生前障害、造血性障害または癌を含むがそれらに限定されない疾患および
状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれら
のポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学
的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に発育中の胎児の多く
の障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、この障害を有さない個
体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはよ
り低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取され
た特定の組織もしくは細胞型（例えば、造血組織、リンパ組織、発生組織、また
は癌組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、羊水、血清、血漿、尿
、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル中で、慣用的に検
出される。
【０２２３】 １２週齢の胚における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、発生異常、胎児欠損、出産前の障害、および癌の処置およ
び／または診断に有用であることを示す。同様に、胚組織内、および増殖性細胞
により特徴付けられた他の細胞源内での発現は、このタンパク質が、細胞分裂の
調節においてある役割を果たし得ることを示す。同様に、胚の発達もまた、パタ
ーン形成における細胞分化および／またはアポトーシスが関与する決定を含む。
従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し得、そし
てまた、癌の治療に有用であり得る。あるいは、ヒト血液Ａ群およびＢ群グリコ
シルトランスフェラーゼ酵素に対する、組織分布および相同性は、この遺伝子に
対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、貧血、汎血球減少、白血球減
少、血小板減少または白血病のような、造血関連障害の処置および予防に有用で
あることを示す。なぜなら、間質細胞が造血系列の細胞の集団において重要であ
るためである。代表的な使用は、以下の「免疫活性」および「感染症」の節、実
施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細
書中の他の箇所に、記載される。簡単にいえば、これらの使用には、骨髄細胞の
エキソビボ培養、骨髄移植、骨髄再形成、新形成の放射線治療または化学治療が
挙げられる。
【０２２４】 この遺伝子産物はまた、リンパ球産生にも関与し得るので、この産物は、例え
ば、感染、炎症、アレルギー、免疫不全などの免疫障害において使用され得る。
さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および様々な血液系列の方向付けられた前駆
細胞の増殖、ならびに様々な細胞型の分化および／または増殖における、商業的
有用性を有し得る。さらに、このタンパク質はまた、その栄養補充としての使用
に加えて、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーと
して、同系統のリガンドまたはレセプターを単離するため、これらの相互作用を
調節する試薬を同定するために使用され得る。タンパク質、ならびにこのタンパ
ク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／また
は免疫療法の標的としての有用性を示し得る。
【０２２５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号３１の１〜１２７４の任意の整数であり、ｂは１５〜１２８
８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３１に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０２２６】 （遺伝子番号２２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ＣＤ９７（ＥＭＲ１）と相同性の配列を共有し、こ
の配列は、白血球活性化の直後の、接着およびシグナル伝達プロセスの両方にお
いて、重要であると考えられる（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｉ｜７８４
９９４を参照のこと：この登録番号を通して入手可能な全ての参考文献を、ここ
で本明細書中に参考として援用する）。ＥＭＲ１は、相同な一次アミノ酸配列に
基づいて近年認識された、Ｇ−タンパク質レセプターの新規ファミリーに属し、
セクレチン／血管作用性の腸内ペプチド／血管作用性腸ペプチド／グルカゴンフ
ァミリーのホルモンに対するレセプター、副甲状腺ホルモンおよび副甲状腺ホル
モン関連ペプチド、成長ホルモン放出因子、コルチコトロピン放出因子、ならび
にカルシトニンを含む。７回膜貫通セグメント（７ＴＭ）を有するタンパク質は
、同一のトポロジーを共有するレセプター（７ＴＭレセプター）のスーパーファ
ミリーを規定する：細胞外Ｎ−末端、形質膜のいずれかの側の３つの膜外ループ
、および細胞質のＣ−末端テイル。リガンドが結合するとすぐに、活性化レセプ
ターの細胞質部分が、ヘテロトリマーＧ−共役ンパク質と相互作用し、様々なセ
カンドメッセンジャーを誘導し、これらが続いて、そのレセプターに会合した特
定のＧ−共役タンパク質に依存して、様々なシグナル伝達経路を活性化する。本
発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０２２７】
【化１９】
【０２２８】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２２９】 ２つのＥＧＦ様タンパク質ドメインが、好ましいドメインとして本発明に含ま
れる。これらのドメインは、ＰｒｏＳｉｔｅ分析ツール（Ｓｗｉｓｓ Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）を使用して同定された。第
一に、上皮増殖因子（ＥＧＦ）の配列中に見出される、約４０アミノ酸残基長の
配列は、多数の膜結合タンパク質および細胞外タンパク質（大部分が、動物性タ
ンパク質）中に存在することが示された。これらのタンパク質の大部分が、それ
らの生物学的機能のためにカルシウムを必要とし、そしてカルシウム結合部位が
、いくつかのＥＧＦ様ドメインのＮ−末端に位置することが見出されている。カ
ルシウム結合は、多数のタンパク質−タンパク質相互作用において重要である。
本発明者らは、ＥＧＦドメインのＮ−末端部を、コンセンサスパターンとして使
用した。これは、ネガティブなＮ−末端および可能性のあるヒドロキシル化部位
を含む。このコンセンサスパターンは、次の通りである：［ＤＥＱＮ］．［ＤＥ
ＱＮ］｛２｝Ｃ．｛３，１４｝Ｃ．｛３，７｝Ｃ．［ＤＮ］．｛４｝［ＦＹ］．
Ｃ［これら４つのＣ’は、ジスルフィド結合に関与する］。
【０２３０】 本発明の好ましいポリペプチドは、次のアミノ酸配列を含む：ＤＩＮＥＣＥＴ
ＧＬＡＫＣＫＹＫＡＹＣＲＮＫＶＧＧＹＩＣ（配列番号３００）。これらのポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。第二に、アスパラ
ギン酸またはアスパラギンの、翻訳後のヒドロキシル化は、エリトロ−β−ヒド
ロキシアスパラギン酸またはエリトロ−β−ヒドロキシアスパラギンを形成し、
（ＥＧＦ）に相同性のドメインを有する多数のタンパク質において同定されてい
る。ヒドロキシル化ＡｓｐまたはＡｓｎを含む、ＥＧＦ相同性領域の配列比較に
基づいて、ＥＧＦ様ドメインのＮ−末端に位置するコンセンサス配列は、ヒドロ
キシラーゼにより要求されるらしいことが同定された。このコンセンサス配列は
、次の通りである：Ｃ．［ＤＮ］．｛４｝［ＦＹ］Ｃ．Ｃ．。
【０２３１】 本発明の好ましいポリペプチドは、次のアミノ酸配列を含む：ＣＲＮＫＶＧＧ
ＹＩＣＳＣ（配列番号３０１）。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチドもまた、提供される。
【０２３２】 さらに好ましいものは、カルシウム結合ＥＧＦ様ドメインならびに上で列挙し
たアスパラギン酸およびアスパラギンヒドロキシル化部位、ならびにこの遺伝子
および本明細書中に列挙する実施態様について表１において参照される配列の少
なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、または７５のさらなる連続
したアミノ酸残基を含む、ポリペプチドである。このさらなる連続したアミノ酸
残基は、列挙したドメインの一方または両方について、Ｎ−末端またはＣ−末端
である。あるいは、このさらなる連続したアミノ酸残基は、列挙したドメインの
一方または両方について、両方のＮ−末端およびＣ−末端であり、ここで、全Ｎ
−末端およびＣ−末端の連続したアミノ酸残基が、記した数に等しい。上記の好
ましいポリペプチドドメインは、ＥＧＦ様タンパク質に特異的なシグネチャー（
ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）の特徴である。配列類似性および保存ドメインに基づいて
、この遺伝子の翻訳産物は、ＥＧＦ様タンパク質と、少なくともいくらかの生物
学的活性を共有すると予測される。このような活性は当該分野において公知であ
り、そのいくつかは、本明細書中の他の箇所に記載される。
【０２３３】 この遺伝子は、主として、好酸球中で発現される。
【０２３４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血性障害または
貧血および白血病、免疫不全、感染、リンパ腫、自己免疫および癌を含むがそれ
らに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に
、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型
の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細
胞、特に免疫系および造血系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル
（すなわち、この障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、障害を
有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、造血
組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿
、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル中で、慣用的に検出
される。
【０２３５】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１４５において、残基：Ｓｅｒ−
２２〜Ｓｅｒ−３０、Ｐｒｏ−３３〜Ｃｙｓ−４８、Ａｓｐ−５０〜Ｌｙｓ−６
７、Ｐｒｏ−１１７〜Ｓｅｒ−１３０として示される免疫原性エピトープを含む
。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０２３６】 好酸球における組織分布は、公知のヒト７回膜貫通ドメインタンパク質に対す
るその相同性と組み合わせて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドは、特に、大部分の７回膜貫通レセプターが細胞周期の調節に必須で
あるシグナル伝達経路に密に関連するという事実を考慮すると、癌および他の増
殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。それ自体として、この遺伝
子のタンパク質産物は、細胞分裂の制御においてある役割を果たし得、ここで、
制御の欠損の結果として、細胞の増殖および腫瘍または癌の発病が起こり得る。
さらに、造血細胞および組織における発現は、このタンパク質が、造血細胞系列
の増殖、分化、および／または生存において、ある役割をはたし得ることを示す
。このような事象では、この遺伝子は、リンパ増殖性障害の処置において、およ
び初期造血幹細胞および方向付けられた前駆細胞由来の種々の造血系統の維持お
よび分化において有用である。同様に、胚発生はまた、パターン形成における細
胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に依存する。従って、このタンパ
ク質もまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し得、そして再度、癌の治療に
有用であり得る。同様に、組織分布およびＣＤ９７に対する相同性は、この遺伝
子のタンパク質産物が、好酸球の分化および活性化のためのマーカーであり得、
従って免疫障害（白血病、リンパ腫、自己免疫、免疫不全（例えば、ＡＩＤＳ）
、免疫抑制状態（移植）および造血障害を含む）の診断および処置に有用である
ことを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」および「感染症」の節、実施
例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細書
中の他の箇所に、記載される。さらに、この遺伝子産物は、一般的な微生物感染
、炎症または癌の状態に適用可能である。さらに、このタンパク質はまた、栄養
補充としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起する
ため、組織マーカーとして、同系統のリガンドまたはレセプターを単離するため
、これらの相互作用を調節する試薬を同定するために、使用され得る。タンパク
質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫
瘍マーカーおよび／または免疫療法の標的としての有用性を示し得る。
【０２３７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号３２の１〜３２６６の任意の整数であり、ｂは１５〜３２８
０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３２に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０２３８】 （遺伝子番号２３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、保存されたＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅ
ｇａｎｓ Ｃ１４Ｂ１．３タンパク質に加えて、ラット神経Ｆボックスタンパク
質ＮＦＢ４２に対して相同性を有することが見出されている（例えば、Ｇｅｎｂ
ａｎｋ登録番号ｇｉ｜３８５１６４８｜ｇｂ｜ＡＡＣ９７５０５．１｜（ＡＦ０
９８３０１）およびｇｉ｜５５８２７０を参照のこと；これらの登録番号を介し
て利用可能な全ての参考文献を、ここで本明細書中に参考として援用する）。本
発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０２３９】
【化２０】
【０２４０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２４１】 開示のｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１染色体上に存在すると考えられる
。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第１染色体についての連鎖解析
におけるマーカーとして有用である。
【０２４２】 この遺伝子は主として、免疫細胞（特に、初代樹状細胞）、およびＴ細胞で、
ならびに様々な他の組織（乳房、ケラチノサイト、精巣上体（尾）、肺、多発性
硬化症、子宮内膜間質細胞、ＩＬ４により誘導された臍静脈内皮細胞、胎児の腎
臓、胎児の硬膜、拒絶された腎臓、および骨芽細胞を含む）においてより少ない
程度で発現される。
【０２４３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌または他の増殖
性障害（特に、免疫系または内皮細胞における）を含むが、これに限定されない
疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドお
よびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のた
めの免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の
多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体
由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、または癌性組織および創傷組織
）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および髄液）または別の
組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０２４４】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１４６中で残基：Ｐｒｏ−４１〜
Ｃｙｓ−４７、Ｐｈｅ−５２〜Ｇｌｙ−５９、Ｐｒｏ−６２〜Ｈｉｓ−７０とし
て示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドもまた提供される。
【０２４５】 免疫細胞におけるのこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチド
およびポリペプチドが、様々な免疫系障害の診断および処置に有用であることを
示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」および「感染症」の節、実施例」１
１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細書中の
他の箇所に、記載される。簡単に言えば、この遺伝子産物のＴ−細胞中での発現
は、造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の、増殖；生存、分化；および／または
活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原
提示、または癌の処置において有用性が示唆されている他のプロセスの調節に、
（例えば、免疫応答を増幅することによって）関与する。
【０２４６】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、この産物はまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳの
ような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫性の疾患、炎症性腸疾
患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、Ｔ細胞媒介細胞傷害の
ような過敏症；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、対移植片
性宿主病および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫
不妊症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性
貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織を含む免疫学的障
害のための薬剤として使用される。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化
または活動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を補充する分泌
因子を提示し得る。さらに、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および
方向付けられた前駆細胞の拡大において、および様々な細胞型の分化および／ま
たは増殖において商業的有用性を有し得る。
【０２４７】 分泌タンパク質もまた、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、
組織マーカーとして、同系統のリガンドまたはレセプターを単離するため、これ
らの相互作用を調節する試薬を同定するため、および栄養補充として使用され得
る。このタンパク質はまた、本明細書中にはいずれについても証拠が提供されて
いないものの、広範囲にわたる生物学的活性を有する。これらの代表的なものは
、以下である：サイトカイン、細胞の増殖／分化調節活性、または他のサイトカ
インの誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒトの免疫不全ウイルス感染、
癌、自己免疫疾患、およびアレルギーを処置するため）；造血の調節（例えば、
貧血を処置するため、または化学療法に対する補助薬として）；骨、軟骨、腱、
靭帯、および／または神経の増殖（成長）の刺激（例えば、創傷を処置するため
、卵胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御のため））；走化性およびケモ
キネシス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；止血または血栓崩壊活性
（例えば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば、敗血
症性ショック、クローン病を処置するため）；抗菌薬として；乾癬または他の過
剰増殖性疾患を処置するため；代謝、挙動、および他の多くのものの調節のため
。遺伝子治療手順における対応する核酸の使用も意図される。タンパク質ならび
にこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび
／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０２４８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３３の１〜１２８３の任意の整数であり、ｂは１５〜１２
９７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３３に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２４９】 （遺伝子番号２４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒト、マウス、およびウシのドーパミンヒドロキシ
ラーゼと相同性の配列を共有し、これは、ドーパミン、神経伝達物質の修飾に重
要であると考えられる（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｉ｜３０４７４、ｇｉ｜１６
２９６５、および／またはｇｉ｜２３５８０８２を参照のこと；これらの登録番
号を通して利用可能な全ての参考文献を、ここで本明細書中に参考として援用す
る）。本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０２５０】
【化２１】
【０２５１】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２５２】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０２５３】
【化２２】
【０２５４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２５５】 この遺伝子は、主として脳、肺系、およびより少ない程度で、腎臓で発現され
る。
【０２５６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経学的障害および
行動傷害が挙げられるがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試
薬として、有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対
する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブを提供す
る際に、有用である。上記組織または細胞、特に神経系の多くの障害に関連して
、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、この障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこ
の遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もし
くは細胞型（例えば、神経組織、内分泌組織、癌性組織および創傷組織）または
体液（例えば、痰、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の
組織もしくは細胞サンプル中で、慣用的に検出される。
【０２５７】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１４７において、残基：Ｓｅｒ−
３３〜Ｔｒｐ−３８、Ｇｌｙ−４０〜Ｇｌｙ−４５、Ａｓｎ−９３〜Ａｓｐ−１
０５、Ｔｈｒ−１２８〜Ｔｈｒ−１３７、Ｇｌｕ−１５０〜Ｌｙｓ−１６７、Ｐ
ｒｏ−１９７〜Ｔｙｒ−２０３、Ｃｙｓ−２４２〜Ａｓｎ−２４７、Ｓｅｒ−２
５３〜Ｔｙｒ−２５８、Ｈｉｓ−３０７〜Ｇｌｕ−３１４、Ｇｌｕ−３５７〜Ｇ
ｌｙ−３６２、Ｔｒｐ−３７３〜Ｇｌｎ−３７８、Ｓｅｒ−４０２〜Ｇｌｕ−４
０８として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドをコード
するポリヌクレオチドもまた提供される。
【０２５８】 脳における組織分布およびドーパミンの修飾に関与するタンパク質に対する相
同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変
性疾患状態、行動障害、または炎症性状態の、検出、処置、および／または予防
のために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「再生」の節および「
過剰増殖性障害」の節、実施例１１、実施例１５、および実施例１８、ならびに
本明細書の他の箇所に記載される。手短に言えば、この使用は、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱
髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天異常、脊髄損傷、虚血および梗塞形
成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障害、うつ病、恐
慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠
パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置および/または予防を
含むが、これらに限定されない。さらに、この遺伝子または遺伝子産物はまた、
発生中の胚と関連した発生障害、伴性障害、または心血管系の障害の処置および
／または検出において、役割を果たし得る。あるいは、ドーパミンヒドロキシラ
ーゼに対する相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドが、特に以下のような様々な内分泌障害および癌の検出、処置、および／ま
たは予防に有用であることを示す：アディソン病、クッシング症候群、ならびに
膵臓（例えば、糖尿病）、副腎皮質、卵巣、下垂体（例えば、下垂体機能亢進症
、下垂体機能低下症）、甲状腺（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症
）、上皮小体（例えば、上皮小体機能亢進症、上皮小体機能低下症）、視床下部
（ｈｙｐｏｔｈａｌｌａｍｕｓ）および精巣の障害および／または癌。さらに、
このタンパク質はまた、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、組
織マーカーとして、同種のリガンドまたはレセプターを単離するため、それらの
相互作用を調節する因子を同定するために、栄養補充物としてのその使用に加え
て使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、腫瘍マー
カーおよび／または上に列挙した組織の免疫療法標的としての有用性を示し得る
。
【０２５９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３４の１〜２１７０任意の整数であり、ｂは１５〜２１８
４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３４に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０２６０】 （遺伝子番号２５によってコードされるタンパク質の特徴） Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞株に対して試験した場合、この遺伝子を含む細胞から得
られた上清は、γ活性化配列（ＧＡＳ）プロモーターエレメント（これは、Ｊａ
ｋ−ＳＴＡＴ経路に関与する多くの遺伝子の上流に見出されるプロモーターエレ
メントである）を活性化した。このＪａｋ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化および
増殖に関与する大きなシグナル伝達経路である。従って、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路
の活性化（ＧＡＳエレメントの結合により反映される）は、細胞の増殖および分
化に関与するタンパク質を示すために使用され得る。従って、この遺伝子は、Ｊ
ａｋＳＴＡＴシグナル伝達経路を介してＴ細胞を活性化するようである。
【０２６１】 この遺伝子は、様々なヒトの正常な組織および疾患した組織（乳房、幼児の副
腎、皮膚腫瘍、結腸、下垂体、ウィルムス腫を含む）において発現され、そして
他の組織ではより少ない程度で発現される。
【０２６２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに乳癌、および他の
増殖性疾患、苦痛な内分泌組織または内皮組織を含むがそれらに限定されない疾
患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよ
びこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のため
の免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に内分泌系あ
るいは乳房および／または乳房リンパ節の多くの障害に関して、標準遺伝子発現
レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現は、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、生殖組
織、内分泌組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
、血清、血漿、尿、滑液および髄液）または別の組織もしくは細胞のサンプルの
中で、慣用的に検出される。
【０２６３】 乳房、幼児の副腎、皮膚腫瘍、結腸、下垂体、およびウィルムス腫における組
織分布、ならびにＧＡＳプロモーターエレメントを活性化する生物学的活性は、
この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、特に以下のよう
な様々な内分泌傷害および癌の検出、処置、および／または予防に有用であるこ
とを示す：アディソン病、クッシング症候群、ならびに膵臓（例えば、糖尿病）
、副腎皮質、卵巣、下垂体（例えば、下垂体機能亢進症、下垂体機能低下症）、
甲状腺（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症）、上皮小体（例えば、
上皮小体機能亢進症、上皮小体機能低下症）、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌｌａ
ｍｕｓ）および精巣の障害および／または癌。あるいは、この組織分布および生
物学的活性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌および他の増殖障害の診断および処置において有用であることを示す。胚組織
、および増殖細胞により特徴付けられた他の細胞源（すなわち、乳房腫瘍、皮膚
腫瘍およびウィルムス腫瘍）における発現は、このタンパク質が、細胞分裂の調
節においてある役割を果たし得ることを示す。さらに、造血細胞および組織にお
ける発現は、このタンパク質が、造血細胞系列の増殖、分化、および／または生
存において、ある役割を果たし得ることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫
活性」および「感染症」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２
０、および２７、ならびに本明細書中の他の箇所に、記載される。このような事
象では、この遺伝子は、リンパ増殖性障害の処置において、および初期造血幹細
胞および方向付けられた前駆細胞由来の種々の造血系統の維持および分化におい
て有用である。同様に、胚発生はまた、パターン形成における細胞分化および／
またはアポトーシスを含む決定に依存する。従って、このタンパク質もまた、ア
ポトーシスまたは組織分化に関与し得、そして再度、癌の治療に有用であり得る
。さらに、このタンパク質はまた、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起す
るため、組織マーカーとして、同種のリガンドまたはレセプターを単離するため
、それらの相互作用を調節する因子を同定するために、栄養補充物としてのその
使用に加えて使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は
、腫瘍マーカーおよび／または上に列挙した組織の免疫療法標的としての有用性
を示し得る。
【０２６４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３５の１〜９３５の任意の整数であり、ｂは１５〜９４９
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３５に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０２６５】 （遺伝子番号２６によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
【０２６６】
【化２３】
【０２６７】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２６８】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第３染色体上にあると考えられて
いる。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第３染色体の連鎖分析に
おけるマーカーとして有用である。
【０２６９】 この遺伝子は主に、樹状細胞において発現され、そしてより少ない程度でメラ
ノサイト、胎児肝臓および脾臓ならびにいくつかの他の組織において発現される
。
【０２７０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、そして炎症を含むがそれら
に限定されない疾患および状態ならびに肝臓系および免疫系の障害の診断のため
の試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに
対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供
に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系および造血系の多くの障害に関
連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組
織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、造血組織、肝臓組織、免疫組織、または癌性組織および
創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、
または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０２７１】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１４９において残基：Ｐｈｅ−６
３〜Ｓｅｒ−７５、Ｔｈｒ−９７〜Ｓｅｒ−１０２、Ｇｌｕ−１２８〜Ａｒｇ−
１４３として示される免疫原性エピトープを含む。上記のポリペプチドをコード
するポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２７２】 この組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。代表的な使用
は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、
１６、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細書中の他の箇所に記載さ
れる。手短に言うと、この遺伝子産物の樹状細胞における発現は、血液幹細胞を
含む、潜在的にすべての造血細胞系統の増殖；生存；分化；および／または活性
化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示
、またはその他のプロセスの調節に関与し、これはまた、（例えば、免疫応答を
ブーストすることにより）癌の処置における有用性を示唆し得る。
【０２７３】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然遺伝子産物は
免疫機能に関与する。従って、それはまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免
疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血症、挫
瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、Ｔ細胞媒介細胞傷害性のような過敏症
；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移植片病および
対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水晶
体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧血、慢性関節
リウマチ、シェーグレン病、強皮症および組織を含む免疫学的障害のための薬剤
として使用される。さらに、このタンパク質は、他の血液細胞の分化または挙動
に影響するか、または損傷の部位に造血細胞を集める分泌因子を提示し得る。さ
らに、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方向付けられた前駆細
胞の拡大において、および様々な細胞型の分化および／または増殖において商業
的有用性を有し得る。あるいは、胎児肝臓におけるこの組織分布は、この遺伝子
に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、肝臓障害および癌（例えば
、胚芽細胞腫、黄疸、肝炎、肝代謝性疾患および肝細胞前駆細胞の分化による状
態）の検出および処置において有用であることを示す。さらに、胎児における発
現は、発生異常、胎児欠損、出生前障害および種々の創傷治癒モデルならびに／
または組織外傷におけるこのタンパク質産物の有用な役割を示唆する。さらに、
このタンパク質はまた、栄養補給物としてのその使用に加えて、生物学的活性を
測定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーとして、同族リガンドまたは
レセプターを単離するため、それらの相互作用を調整する因子を同定するために
用いられ得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げ
た組織の腫瘍マーカーとしておよび／または免疫治療の標的として有用性を示し
得る。
【０２７４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３６の１〜３３２４の任意の整数であり、ｂは１５〜３３
３８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３６に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２７５】 （遺伝子番号２７によってコードされるタンパク質の特徴） 特定の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディン
グフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。
詳細には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
【０２７６】
【化２４】
【０２７７】 別の実施態様において、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む
：
【０２７８】
【化２５】
【０２７９】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２８０】 この遺伝子は、主に、内皮細胞、肺、および胎児腎臓、ならびにより少ない程
度で、精巣上体、ケラチノサイトおよび小脳において発現される。
【０２８１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、そしてアテローム性動脈硬
化症などの内皮細胞障害を含む心臓血管疾患を含むがそれらに限定されない疾患
および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよび
これらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための
免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に心臓血管系の
多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体
由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織もしくは細胞型（例えば、心臓血管組織、または癌性組織および創傷
組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、また
は別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０２８２】 本発明の好ましいポリペプチドには、配列番号１５０で残基：Ａｒｇ−４７〜
Ｌｅｕ−５４として示される免疫原性エピトープが挙げられる。上記ポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０２８３】 内皮細胞における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、内皮細胞の障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、
心臓血管疾患、および気腫）の診断および処置に有用であることを示す。この分
泌タンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、
組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それ
らの相互作用を調節する因子を同定するために、および栄養補給物として使用さ
れ得る。このポリペプチドは、広範な検出されない生物学的活性を有し得る。こ
れらの典型は、以下である：サイトカイン、細胞の増殖／分化調節活性、または
他のサイトカインの誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒトの免疫不全ウ
イルス感染、癌、自己免疫疾患、およびアレルギーを処置するため）；造血の調
節（例えば、貧血を処置するため、または化学療法に対する補助薬として）；骨
、軟骨、腱、靭帯、および／または神経の増殖または刺激（例えば、創傷を処置
するため、卵胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御のため）；走化性およ
びケモキネシス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；止血または血栓崩
壊活性（例えば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば
、敗血症性ショック、クローン病を処置するため）；抗菌薬として；乾癬または
他の過剰増殖性疾患を処置するため；代謝、挙動その他多数の調節のため。遺伝
子治療手順における対応する核酸の使用も意図される。タンパク質ならびにこの
タンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび／また
は免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【０２８４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３７の１〜１５４９の任意の整数であり、ｂは１５〜１５
６３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３７に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２８５】 (遺伝子番号２８によりコードされるタンパク質の特徴) 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
【０２８６】
【化２６】
【０２８７】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０２８８】 この遺伝子は主に、髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｉｍａ）において発現される。
【０２８９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに中枢神経系の腫瘍
または障害を含むが、それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する
抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に、中枢神経系の多くの障害に関して、標準の
遺伝子発現レベル（すなわち、このような障害を有さない個体由来の健常組織ま
たは体液中の発現レベル）に対して有意により高いかまたはより低いレベルのこ
の遺伝子の発現が、その障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細
胞型（例えば、神経組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば
、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サ
ンプルにおいて、慣用的に検出される。
【０２９０】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１５１中で残基：Ｈｉｓ−
２９〜Ｔｈｒ−３４として示される免疫原性エピトープが挙げられる。上記ポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０２９１】 髄膜腫における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症性状態の検出、処置お
よび／または予防に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「再生」お
よび「過剰増殖性障害」の節、実施例１１、１５、および１８中、ならびに本明
細書中の他の箇所に記載される。手短には、この用途としては、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄性
疾患、末梢神経障害、新生物形成、外傷、先天性奇形、脊髄傷害、虚血および梗
塞、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、パラノイア、強迫性障害、鬱病、
恐怖性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および行動変化（栄養補給、
睡眠パターン、平衡、および認知の障害を含む）ならび髄膜の障害（例えば、髄
膜腫および髄膜炎）の検出、処置、および／または予防が含まれるが、これらに
限定されない。さらに、この遺伝子または遺伝子産物はまた、発生している胚に
関連する発生障害、性関連障害、または心臓血管系の障害の処置および／または
検出において役割を果たし得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給物と
しての用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、
組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それ
らの相互作用を調節する因子を同定するために使用され得る。タンパク質ならび
にこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織に対する腫瘍マーカー
および／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０２９２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３８の１〜１０３４の任意の整数であり、ｂは１５〜１０
４８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３８に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２９３】 （遺伝子番号２９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒト脳特異的ミトコンドリアキャリア（Ｇｅｎｂａ
ｎｋ番号｜ｇｉ｜３８５１５４０｜ｇｂ｜ＡＡＤ０４３４６．１｜（ＡＦ０７８
５４４）；この登録により利用可能な全ての参考文献は、本明細書中で参考とし
て援用される）をコードすることを示し、これは、痩せたマウスと比較して、肥
満のものにおいて示差的に発現されることが知られている、ヒト体重障害関連遺
伝子Ｃ５産物と、配列相同性を共有する（例えば、ＧｅｎｅＳｅｑ登録番号Ｒ９
１２８１を参照のこと）。配列類似性に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、ミ
トコンドリアキャリアタンパク質と少なくともいくらかの生物学的活性を共有す
ると予想される。このような活性は、当該分野で公知であり、これらのいくつか
は、Ｓａｎｃｈｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３４６１１−３４６
１５（１９９８）に記載され、これは、本明細書中で参考として援用される。
【０２９４】 ミトコンドリアエネルギー転移タンパク質（ＭＥＴＰ）ドメイン（これらのド
メインをＰｒｏＳｉｔｅ分析ツール（Ｓｗｉｓｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ
Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）を使用して同定した）が、好ましいドメインと
して本発明において含まれる。構造的に、ミトコンドリアエネルギー転移タンパ
ク質のファミリーのメンバーは、約１００残基のドメインの３縦列繰り返しから
なる。これらのドメインの各々は、２つの膜貫通領域を含む。特徴パターンとし
て、本発明者らは、第１膜貫通領域の直後に配置される、この繰り返しドメイン
における最も保存された領域の１つを選択した。このタンパク質の広範なファミ
リーを検出するために、この繰り返しドメインにおいて最も保存される領域を含
むコンセンサス配列を明らかにした。このコンセンサスパターンは、以下である
：Ｐ．［ＤＥ］．［ＬＩＶＡＴ］［ＲＫ］．［ＬＲＨ］［ＬＩＶＭＦＹ］［ＱＭ
ＡＩＧＶ］。
【０２９５】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：ＰＶＤＬＴＫ
ＴＲＬＱ（配列番号３０９）およびＰＴＤＶＬＫＩＲＭＱ（配列番号３１０）。
これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０２９６】 上記に列挙される配列のＭＥＴＰドメインを含むポリペプチド、およびこの遺
伝子について表Ｉに参照される配列の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、
３０、５０、または７５のさらなる連続するアミノ酸残基がさらに好ましい。さ
らなる、連続するアミノ酸残基は、ＭＥＴＰドメインに対してＮ末端またはＣ末
端である。あるいは、さらなる連続するアミノ酸残基は、ＭＥＴＰドメインに対
してＮ末端およびＣ末端の両方である。ここでＮ末端およびＣ末端の連続するア
ミノ酸残基の合計が、特定される数字と一致する。上記の好ましいポリペプチド
ドメインは、ミトコンドリアエネルギー転移タンパク質に対して特異的な特性に
特徴的である。
【０２９７】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第Ｘ染色体に存在すると考えられ
ている。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第Ｘ染色体についての連
鎖分析のためのマーカーとして有用である。
【０２９８】 この遺伝子は主に、脳において発現され、そしてより少ない程度でＴ細胞にお
いて発現される。
【０２９９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経学的障害およ
び行動障害、および免疫障害および／または肥満を含むがそれらに限定されない
疾患および状態の診断のための試薬として有用であることを示す。同様に、ポリ
ペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差
的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特
に消化系、免疫系および神経系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル
（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に
対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような
障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織
、神経組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血
清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で
、慣用的に検出される。
【０３００】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１５２で残基：Ｇｌｎ−１８９〜
Ｇｌｙ−１９５として示される免疫原性エピトープを含む。上記ポリペプチドを
コードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３０１】 脳における組織分布およびミトコンドリアキャリアタンパク質に対する相同性
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変性疾
患状態、行動障害、または炎症状態の検出、処置および／または予防に有用であ
ることを示す。代表的な使用は、以下の「再生」および「過増殖性障害」の節、
実施例１１、１５および１８ならびに本明細書中の他の場所に記載される。簡略
に言えば、この用途は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、
ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天
性異常、脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴
呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉
、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）
の検出、処置および／または予防を含むが、これらに限定されない。さらに、脳
の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、それが正常な神経機能において
役割を果たすことを示す。
【０３０２】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認知、ホメオ
スタシス、または神経分化もしくは生存に関与する。さらに、そのタンパク質は
また、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーとして
、同族のリガンドまたはレセプターを単離するため、それらの相互作用を調節す
る因子を同定するために、その栄養補充物としての用途に加えて、使用され得る
。タンパク質ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織につ
いての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【０３０３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号３９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号３９の１〜１４１６の任意の整数であり、ｂは１５〜１４
３０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３９に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３０４】 （遺伝子番号３０によってコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０３０５】
【化２７】
【０３０６】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３０７】 この遺伝子は、主に、免疫系の組織（例えば、休止Ｔ細胞、初代樹状細胞、お
よび好中球、アポトーシスＴ細胞）ならびに臍静脈において発現される。この遺
伝子は、より少ない程度で、胃腸組織（例えば、小腸、結腸）、脳（例えば、小
脳、前頭皮質）、大動脈内皮細胞、皮膚腫瘍、胎児性組織、胸腺、および癌（例
えば、頬の癌、乳癌、滑膜の癌）において発現される。
【０３０８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、そして癌および免疫障害を
含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用であ
る。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織ま
たは細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組
織または細胞、特に免疫系および胃腸管の多くの障害に関して、標準の遺伝子発
現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レ
ベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、こ
のような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、
免疫組織、胃腸組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、羊
水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプ
ルの中で、慣用的に検出される。
【０３０９】 本発明の好ましいポリペプチドには、配列番号１５３で残基：Ａｓｐ−２１〜
Ｓｅｒ−２９として示される免疫原性エピトープが挙げられる。上記ポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３１０】 免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球）における組織分布は、この遺
伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診
断および処置のために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活
性」および「感染性疾患」の節において、実施例１１、１３、１４、１６、１８
、１９、２０および２７において、および本明細書中の他の箇所に記載される。
手短に言えば、この遺伝子産物の発現は、造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答を
ブーストすることによる）における有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与
する。
【０３１１】 この遺伝子は、リンパ球起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、この遺伝子はまた、免疫学的障害（関節炎、ぜん
息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症
、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（
例えば、Ｔ細胞媒介細胞毒性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（
例えば、対移植片宿主性病および対宿主性移植片病）、または自己免疫障害（例
えば、自己免疫性不妊、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物
誘導性溶血性貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む）
のための薬剤として有用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化ま
たは挙動に影響を与えるか、または傷害の部位に造血細胞を補充する、分泌因子
を表し得る。従って、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付
けられた前駆細胞の増大において、ならびに種々の細胞型の分化および／または
増殖において有用であると考えられている。皮膚腫瘍および癌性組織（例えば、
頬、胸、滑膜の肉腫）における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオ
チドおよびポリペプチドが、癌および他の増殖性障害の診断および処置のために
有用であることを示す。増殖性細胞によって特徴付けられる細胞性供給源（例え
ば、胎児性組織）における発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節において役
割を果し得ることを示す。さらに、造血細胞および組織における発現は、このタ
ンパク質が、造血細胞系列の増殖、分化、および／または生存において役割を果
し得ることを示す。このような場合、この遺伝子は、リンパ増殖性障害の処置に
おいて、および初期造血幹細胞および方向付けられた前駆細胞由来の種々の造血
系列の維持および分化において有用である。同様に、胚発生はまた、パターン形
成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に関与する。従って
、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し得、そしてまた
癌治療において有用であり得る。タンパク質、およびこのタンパク質に対する抗
体は、上記に列挙された組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標
的としての有用性を示し得る。小脳および前頭皮質における組織分布は、この遺
伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変性疾患状態、行
動障害、および炎症性状態の検出、処置および／または予防に有用であることを
示す。代表的な用途は、以下の「再生」および「過剰増殖性障害」の節、実施例
１１、１５、および１８中、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短
には、この用途としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病
、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄性疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、
先天性奇形、脊髄傷害、虚血および梗塞、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴
呆、パラノイア、強迫性障害、鬱病、恐怖性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、
自閉症、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および認知の障害を
含む）の検出、処置、および／または予防が含まれるが、これらに限定されない
。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の増加した発現は、それが正常な神
経機能において役割を果たすことを示す。
【０３１２】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認知、ホメオ
スタシス、または神経分化もしくは生存に関与する。さらに、そのタンパク質は
また、生物学的活性を決定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーとして
、同族のリガンドまたはレセプターを単離するため、それらの相互作用を調節す
る因子を同定するために、その栄養補給物としての用途に加えて、使用され得る
。タンパク質ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織につ
いての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【０３１３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号４０の１〜２０８９の任意の整数であり、ｂは１５〜２１
０３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４０に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３１４】 （遺伝子番号３１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１において参照されるア
ミノ酸配列のおよそ１６〜５０位のアミノ酸配列でジンクフィンガー（ジンクフ
ィンガー、Ｃ２Ｈ２型）を有すると決定された。
【０３１５】 従って、本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列
を含む：
【０３１６】
【化２８】
【０３１７】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。「ジ
ンクフィンガー」ドメインは、最初にＸｅｎｏｐｕｓ転写因子ＴＦＩＩＩＡにお
いて同定された核酸結合タンパク質構造である。これらのドメインは、以来、多
くの核酸結合タンパク質において見いだされている。ジンクフィンガードメイン
は、２５〜３０のアミノ酸残基から構成される。ドメインの両端に二つのシステ
イン残基またはヒスチジン残基が存在し、これは、亜鉛原子の４つの面の配位結
合に関与する。そのようなドメインが、約５つのヌクレオチドと相互作用するこ
とが提唱される。ジンクフィンガードメインの模式図を以下に示す：
【０３１８】
【化２９】
【０３１９】 ジンクフィンガーの多くのクラスが、亜鉛原子配位結合に関与するヒスチジン
残基およびシステイン残基の数ならびに位置に従って特徴づけられる。Ｃ２Ｈ２
と呼ばれる、特徴づけられる最初のクラスにおいて、亜鉛に配位結合する残基の
最初の対はシステインであるが、第二の対はヒスチジンである。多くの実験報告
が、このクラスのいくつかのメンバーの亜鉛依存性ＤＮＡまたはＲＮＡ結合特性
を実証した。Ｃ２Ｈ２型ジンクフィンガーを含む公知のいくつかのタンパク質が
、以下に列挙される。括弧の間に、これらの各タンパク質において見いだされた
ジンクフィンガー領域の数を示す；「＋」の記号は、部分的な配列データのみが
利用可能であること、およびさらなるフィンガードメインが存在することを示す
。
【０３２０】 この遺伝子は、主に唾液腺において発現される。
【０３２１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに唾液腺関連疾患、
口の疾患、および他の消化障害を含むが、これらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に消化系の多くの障害に関
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意により高いかまたはより低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、唾液、
血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中
で、慣用的に検出される。
【０３２２】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１５４で残基：Ｇｌｙ−４６〜Ｈ
ｉｓ−５４として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドを
コードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３２３】 この組織分布は、この遺伝子のタンパク質産物が、唾液腺関連疾患（おたふく
かぜ、管における結石形成、サルコイドーシス、顔面神経麻痺、腫瘍、シェーグ
レン症候群）および他の消化系障害の診断および処置に有用であることを示す。
さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学
的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属の
リガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤
を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗
体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標
的として有用性を示し得る。
【０３２４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号４１の１〜２３３５の任意の整数であり、ｂは１５〜２３４
９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４１に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０３２５】 （遺伝子番号３２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に、胎児組織（例えば、脾臓、肝臓、脳）、癌性組織（例え
ば、卵巣、結腸、胃、上皮小体）ならびにより少ない程度で、免疫細胞および組
織（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、骨髄）および生殖器官において発現される。
【０３２６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌（特に結腸およ
び卵巣）、発生中の胎児の障害、神経変性状態および免疫系の障害を含むがこれ
らに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に
、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型
の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細
胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障
害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意によ
り高いかまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する
個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、生殖組織、
神経組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑
液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出さ
れる。
【０３２７】 本発明の好ましいポリペプチドには、配列番号１５５で残基：Ｌｙｓ−３５〜
Ｌｙｓ−４７として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらのポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３２８】 増殖性細胞によって特徴付けられる胎児組織および他の細胞供給源中でのこの
遺伝子の発現は、このタンパク質が、細胞分裂の調節において役割を果たし得る
こと、および発生中の疾患および障害（癌および他の増殖性状態を含む）の診断
、処置、および／または予防において有用性を示し得ることを示す。代表的な用
途は、本明細書中の、以下の「過増殖性障害」および「再生」の節、および他の
場所に記載される。簡略に言えば、発生組織は、パターン形成における細胞分化
および／またはアポトーシスを含む決定に依存する。
【０３２９】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、また
は、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘筋萎縮症（ＳＭＡ）
）において生じると考えられるように、細胞死の程度を制御するのに失敗して生
じるような、細胞死の不適切な抑制を生じ得る。増殖および分化における潜在的
役割によって、この遺伝子産物は、成体において、組織再生および癌の処置にお
いて適用を有し得る。これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するように
モルフォゲンとして作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドは、他の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、お
よび／または予防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシ
スまたは組織分化を調整し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検
出、処置、および／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性
および癌性の細胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに
対する免疫応答を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長
および増殖の調節についての新たな洞察を得るために用いられ得る。免疫細胞（
例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）および免疫組織（骨髄）における組織分布は、こ
の遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害
の診断および処置に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性
」の節および「感染性疾患」の節、実施例１１、実施例１３、実施例１４、実施
例１６、実施例１８、実施例１９、実施例２０、および実施例２７、ならびに本
明細書の他のところに記載される。手短に言えば、この遺伝子産物の発現は、血
液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節
における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または
癌の処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）に有用性を示す他のプ
ロセスの調節に関与する。
【０３３０】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、免
疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば
、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介細
胞障害）、移植器官および組織への免疫反応（例えば、宿主対移植片病および移
植片対宿主病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水晶体組
織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、慢性関節リウマ
チ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための薬剤としても有
用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは挙動に影響を与
えるか、または傷害部位へ造血細胞を漸増させる分泌因子を示し得る。従って、
この遺伝子産物は、様々な血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大
ならびに多様な細胞型の分化および／または増殖においてに有用であると考えら
れる。上皮小体におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、種々の内分泌障害および癌の検出、処置および／また
は予防に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「生物学的活性」、「
過剰増殖性障害」および「結合活性」の節において、実施例１１、１７、１８、
１９、２０および２７において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。
簡単に述べると、このタンパク質は、アディソン病、クッシング症候群、ならび
に膵臓（例えば、糖尿病）、副腎皮質、卵巣、下垂体（例えば、下垂体機能亢進
症、下垂体機能低下症）、甲状腺（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下
症）、上皮小体（例えば、上皮小体機能亢進症、上皮小体機能低下症）、視床下
部（ｈｙｐｏｔｈａｌｌａｍｕｓ）および精巣の障害および／または癌の検出、
処置、および／または予防のために使用され得る。さらに、脳組織における組織
分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変
性疾患状態、行動障害または炎症性状態の検出、処置および／または予防に有用
であることを示す。代表的な使用は、以下の「再生」および「過剰増殖性障害」
の節、実施例１１、１５、および１８、ならびに本明細書中の他の箇所に記載さ
れる。簡潔には、この使用としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成
、外傷、先天性異常、脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂
病、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、
精神病、自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の
障害を含む）の検出、処置、および／または予防を含むがこれらに限定されない
。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経
機能において役割を果たすことを示す。
【０３３１】 潜在的には、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認知、ホメ
オスタシス、あるいはニューロンの分化または生存に関与する。さらに、このタ
ンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定す
るために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたは
レセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するため
に使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙
げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性
を示し得る。
【０３３２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号４２の１〜１５４５の任意の整数であり、ｂは１５〜１５５
９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４２に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０３３３】 （遺伝子番号３３によってコードされるタンパク質の特徴） Ｕ９３７骨髄性細胞株に対して試験した場合、この遺伝子を含む細胞から得ら
れた上清は、ＧＡＳアッセイを活性化した。従って、この遺伝子は、Ｊａｋ−Ｓ
ＴＡＴシグナル伝達経路を介して、骨髄性細胞を活性化するようである。γ活性
化配列（ＧＡＳ）は、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路に関与する多くの遺伝子の上流に見
出されるプロモーターエレメントである。このＪａｋ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の
分化および増殖に関与する大きなシグナル伝達経路である。従って、Ｊａｋ−Ｓ
ＴＡＴ経路の活性化（ＧＡＳエレメントの結合により反映される）は、細胞の増
殖および分化に関与するタンパク質を示すために使用され得る。
【０３３４】 この遺伝子は、主に皮膚腫瘍において発現される。
【０３３５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに皮膚障害、特に皮
膚癌を含むが、これらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に皮膚の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベ
ル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）
に対して有意により高いかまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよ
うな障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、癌性
組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）
または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０３３６】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１５６で残基：Ｐｒｏ−３８〜Ｇ
ｌｙ−４４、Ｐｈｅ−５６〜Ｔｈｒ−６４として示される免疫原性エピトープが
挙げられる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供さ
れる。
【０３３７】 皮膚におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、以下を含む種々の皮膚障害の処置、診断および／または予防に
有用であることを示す：先天性の障害（すなわち、母斑、色素性母斑、そばかす
、蒙古斑、血管腫、ブドウ酒様症候群（ｐｏｒｔ−ｗｉｎｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ
））、外皮腫瘍（すなわち、角化症、ボーエン病、基底細胞ガン、扁平上皮ガン
、悪性黒色腫、パジェット病、菌状息肉腫、およびカポージ肉腫）、皮膚の傷害
および炎症（すなわち、創傷、発疹、紅色汗疹障害、乾癬、皮膚炎）、アテロー
ム硬化症、じんま疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）、湿疹、羞明、自己免疫障害（すなわ
ち、エリテマトーデス、白斑、皮膚筋炎、限局性強皮症、強皮症、類天疱瘡、お
よび天疱瘡）、ケロイド、線条、紅斑、点状出血、紫斑病、および眼瞼黄板症。
さらに、このような障害は、皮膚のウイルス性感染および細菌性感染（すなわち
、単純ヘルペス、イボ、水痘、伝染性軟属腫、帯状ヘルペス、腫脹、蜂巣炎、丹
毒、膿痂疹、輪癬、みずむし（ａｌｔｈｌｅｔｅｓ ｆｏｏｔ）、および白癬）
に対する感受性を増加させ得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗
体は、上記に挙げられた腫瘍および組織に対する腫瘍マーカーおよび免疫治療の
標的として有用性を示し得る。
【０３３８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号４３の１〜１７５２の任意の整数であり、ｂは、１５〜
１７６６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号４３に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３３９】 (遺伝子番号３４によりコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子の翻訳産物は、癌の原因に重要であると考えられているマイトジェ
ン誘導前立腺癌（マウス）と配列相同性を共有する。この局面において、この遺
伝子は、マイトジェン誘導され、そして／または細胞増殖に関与する。
【０３４０】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０３４１】
【化３０】
【０３４２】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０３４３】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第５染色体に存在すると考えられ
る。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第５染色体についての連鎖分
析におけるマーカーとして有用である。
【０３４４】 この遺伝子は、主に、初期乳児および成体の脳、網膜、胎児組織（例えば、肝
臓、脾臓、全胚）ならびにより少ない程度で、免疫細胞（例えば、単球およびＴ
細胞）、結腸、上皮小体腫瘍組織において発現される。
【０３４５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌、免疫系および
神経系の障害を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する
抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に代謝系（癌）の多くの障害に関して、標準遺
伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常組織または体液
中の発現レベル）に対して有意により高いかまたはより低いレベルのこの遺伝子
の発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞
型（例えば、免疫組織、神経組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例え
ば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル
の中で、慣用的に検出される。
【０３４６】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１５７で残基：Ａｒｇ−１２２〜
Ｓｅｒ−１３９、Ｍｅｔ−１４４〜Ｇｌｕ−１４９として示される免疫原性エピ
トープが挙げられる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもま
た提供される。
【０３４７】 マイトジェン誘導前立腺癌（マウス）に対する組織分布および相同性は、この
遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、結腸、上皮小体、副
腎を含むがこれらに限定されない癌の研究および処置に有用であることを示す。
さらに、増殖性細胞によって特徴付けられる胎児組織および他の細胞供給源中で
の発現は、このタンパク質が、細胞分裂の調節において役割を果たし得ること、
および発生中の疾患および障害（癌および他の増殖性状態を含む）の診断、処置
、および／または予防において有用性を示し得ることを示す。代表的な用途は、
本明細書中の、以下の「過増殖性障害」および「再生」の節、および他の場所に
記載される。簡略に言えば、発生組織は、パターン形成における細胞分化および
／またはアポトーシスを含む決定に依存する。
【０３４８】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、また
は、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘筋萎縮症（ＳＭＡ）
）において生じると考えられるように、細胞死の程度を制御するのに失敗して生
じるような、細胞死の不適切な抑制を生じ得る。増殖および分化における潜在的
役割によって、この遺伝子産物は、成体において、組織再生および癌の処置にお
いて適用を有し得る。これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するように
モルフォゲンとして作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドは、他の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、お
よび／または予防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシ
スまたは組織分化を調整し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検
出、処置、および／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性
および癌性の細胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに
対する免疫応答を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長
および増殖の調節についての新たな洞察を得るために用いられ得る。免疫細胞（
例えば、Ｔ細胞、単球）における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診断および処置に有用である
ことを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性」の節および「感染性疾患」の
節、実施例１１、実施例１３、実施例１４、実施例１６、実施例１８、実施例１
９、実施例２０、および実施例２７、ならびに本明細書の他のところに記載され
る。手短に言えば、この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答を
ブーストすることによる）に有用性を示す他のプロセスの調節に関与する。
【０３４９】 この遺伝子は、リンパ球起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、この遺伝子はまた、免疫学的障害（関節炎、ぜん
息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症
、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（
例えば、Ｔ細胞媒介細胞毒性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（
例えば、対移植片宿主性病および対宿主性移植片病）、または自己免疫障害（例
えば、自己免疫性不妊、レンズ組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物
誘導性溶血性貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症）を含む
）のための薬剤として有用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化
またはふるまいに影響を与えるか、または傷害の部位に造血細胞を補充する、分
泌因子を表し得る。従って、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および
方向付けられた前駆細胞の増大において、ならびに種々の細胞型の分化および／
または増殖において有用であると考えられている。脳におけるこの組織分布は、
この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変性疾患状
態、行動障害または炎症性状態の検出、処置および／または予防に有用であるこ
とを示す。代表的な使用は、以下の「再生」および「過剰増殖性障害」の節、実
施例１１、１５、および１８、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。簡
潔には、この使用としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン
病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、
先天性異常、脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病
、痴呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、
自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含
む）の検出、処置、および／または予防を含むがこれらに限定されない。さらに
、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能にお
いて役割を果たすことを示す。
【０３５０】 潜在的には、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認知、ホメ
オスタシス、あるいはニューロンの分化または生存に関与する。さらに、このタ
ンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定す
るために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたは
レセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するため
に使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙
げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性
を示し得る。
【０３５１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号４４の１〜２５５８の任意の整数であり、ｂは１５〜２５７
２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４４に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０３５２】 （遺伝子番号３５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に成人の肺組織、臍静脈、前立腺、および胎児組織（例えば
、心臓）において発現される。
【０３５３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに肺系の疾患を含む
がこれに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同
様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細
胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織また
は細胞、特に肺系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、
障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に
より高いかまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、肺組織、癌性組織お
よび創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、また
は別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０３５４】 本発明の好ましいポリペプチドには、配列番号１５８で残基：Ａｒｇ−４５〜
Ｇｌｙ−５１、Ｇｌｕ−７５〜Ａｓｎ−８１として示される免疫原性エピトープ
が挙げられる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供
される。
【０３５５】 肺組織におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよ
びポリペプチドが、発生中の肺（特に、肺が最後に発達する組織である出生前の
乳児）と関連する障害の検出および処置に有用であることを示す。さらに、この
組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、肺
腫瘍の診断および介入に有用であることを示す。なぜなら、この遺伝子は、特に
胎児組織において発現されているので、細胞分裂の調節に関与しているからであ
る。さらに、増殖性細胞によって特徴付けられる胎児組織および他の細胞供給源
中でのこの遺伝子の発現は、このタンパク質が、細胞分裂の調節において役割を
果たし得ること、および発生中の疾患および障害（癌および他の増殖性状態を含
む）の診断、処置、および／または予防において有用性を示し得ることを示す。
代表的な用途は、本明細書中の、以下の「過増殖性障害」および「再生」の節、
および他の場所に記載される。簡略に言えば、発生組織は、パターン形成におけ
る細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に依存する。
【０３５６】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、また
は、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘筋萎縮症（ＳＭＡ）
）において生じると考えられるように、細胞死の程度を制御するのに失敗して生
じるような、細胞死の不適切な抑制を生じ得る。増殖および分化における潜在的
役割によって、この遺伝子産物は、成体において、組織再生および癌の処置にお
いて適用を有し得る。これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するように
モルフォゲンとして作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドは、他の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、お
よび／または予防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシ
スまたは組織分化を調整し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検
出、処置、および／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性
および癌性の細胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに
対する免疫応答を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長
および増殖の調節についての新たな洞察を得るために用いられ得る。さらに、こ
のタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決
定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドま
たはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定する
ために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有
用性を示し得る。
【０３５７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号４５の１〜５１２の任意の整数であり、ｂは１５〜５２６の
整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４５に示されるヌクレオチド残
基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポ
リヌクレオチドが除外される。
【０３５８】 （遺伝子番号３６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に、脂肪組織において発現される。
【０３５９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに脂肪代謝を含むが、
それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同
様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細
胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織また
は細胞、特に、代謝系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すな
わち、このような障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意により高いかまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、その
障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、癌性組織
および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、ま
たは別の組織もしくは細胞サンプルにおいて、慣用的に検出され得る。
【０３６０】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１５９中で残基：Ｐｒｏ−
９６〜Ｓｅｒ−１０６として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これら
のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３６１】 脂肪組織における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、肥満症ならびに他の代謝および内分泌状態または障害の処置に
有用であることを示す。さらに、この遺伝子のタンパク質産物は、異常な脂肪酸
代謝（例えば、異常なミエリン鞘発生）が直接的または間接的のいずれかで二次
的に生じる条件の改善における有用性を示し得る。タンパク質、ならびにこのタ
ンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／
または免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【０３６２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号４６の１〜１０１８の任意の整数であり、ｂは１５〜１０
３２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４６に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３６３】 （遺伝子番号３７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に成体の脳組織、精巣、胎盤、腎臓、乳児および胎児の組織
（例えば、肝臓、脾臓、肺）において、ならびにより少ない程度では免疫細胞（
例えば、Ｔ細胞および好中球）および癌性組織（例えば、卵巣癌、ホジキンリン
パ腫、膵臓、Ｔ細胞）において発現される。
【０３６４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびにＣＮＳ障害、精巣の
障害、癌、特に卵巣癌、膵臓癌、Ｔ細胞およびホジキンリンパ腫を含むが、それ
らに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に
、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型
の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細
胞、特に、脳、ＣＮＳ、および精巣の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、このような障害を有さない個体由来の健常組織または体液中
の発現レベル）に対して有意に高いかまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、
その障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経
組織、尿生殖組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清
、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルにおいて
、慣用的に検出される。
【０３６５】 脳におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症状態の検出、処置、お
よび／または予防に有用であることを示す。代表的な使用は、本明細書中の、以
下の「再生」および「過増殖性障害」の節、実施例、１１、１５および１８なら
びに他の場所に記載される。簡略に言えば、この使用は、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末
梢神経障害、新形成、外傷、先天性異常、脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動脈
瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、
学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、
平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置および／または予防を含むが、こ
れらに限定されない。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は
、これが正常な神経機能において役割を果たすことを示す。
【０３６６】 可能性として、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒
常性、あるいはニューロンの分化または生存に関与する。さらに、細胞の増殖に
よって特徴づけられる胚組織および他の細胞供給源内での発現は、このタンパク
質が細胞分裂の調節において役割を果たし得ること、および発生中の疾患および
障害（癌および他の増殖性状態を含む）の診断、処置、および／または予防にお
いて有用性を示し得ることを示す。代表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」
および「再生」の節、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。簡単には、発
生中の組織は、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスに関
与する決定に依存する。
【０３６７】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じる細胞死の不適
切な抑制、または後天性免疫不全障害および特定の神経変性障害（例えば、脊髄
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられている細胞死の程度の制御不全
を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割のために、この遺伝子産物は
、組織再生および癌の処置のための成体における適用を有し得る。それはまた、
細胞および組織型の詳細を制御するためのモルホゲンとして作用し得る。従って
、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、これらの疾患および状態、
さらに他の型の変性状態の処置、検出、および／または予防において有用である
。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調節し得、そして
変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／または予防におい
て有用である。このタンパク質は、増殖中の細胞および組織ならびに癌性の細胞
および組織に存在し得る異常なポリペプチドに対する免疫応答の調節において有
用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節に対する新た
な洞察を得るために使用され得る。この組織分布は、この遺伝子に対応するポリ
ヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診断および処置に有用
であることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」
の節において、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０および２７に
おいて、および本明細書中の他の箇所に記載される。手短に言えば、この遺伝子
産物の発現は、造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および
／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産
生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答を追加免疫することによる）
における有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０３６８】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、これらはまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのよ
うな免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、
敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒
介細胞傷害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対
移植片病および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫
不妊症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性
貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害の
ための薬剤として有用であり得る。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化
および活動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を漸増する分泌
因子を提示し得る。従って、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および
方向付けられた前駆細胞の拡大において、および様々な細胞型の分化および／ま
たは増殖において有用であると考えられる。さらに、精巣におけるこの組織分布
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、適切な精巣
機能（例えば、分泌機能、精子の成熟）および癌を含む状態の処置および診断に
有用であることを示す。従って、この遺伝子産物は、男性不妊症および／または
不能症の処置に有用である。この遺伝子産物はまた、このような因子（アンタゴ
ニスト）が男性避妊薬として有用であるので、結合因子を同定するために設計さ
れるアッセイにおいて有用である。同様に、このタンパク質は、精巣癌の処置お
よび／または診断に有用であると考えられる。精巣はまた、身体の他の組織にお
いて特に低レベルで発現される転写物の活性な遺伝子発現部位である。従って、
この遺伝子産物は、他の特定の組織または器官において発現され、ここで、これ
は、他のプロセス（例えば、いくつかの標的指標の可能性を挙げると、造血、炎
症、骨形成、および腎機能）において、関連した機能的役割を果たし得る。さら
に、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその用途に加えて、生物学的活
性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガ
ンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同
定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は
、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的と
して有用性を示し得る。
【０３６９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号４７の１〜２６６６の任意の整数であり、ｂは、１５〜
２６８０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号４７に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３７０】 （遺伝子番号３８によりコードされるタンパク質の特徴） 線維芽細胞株に対して試験した場合、この遺伝子を含む細胞から除去した上清
は、ＥＧＲ１アッセイを活性化した。従って、この遺伝子が、シグナル伝達経路
を通じて線維芽細胞を活性化するようである。初期成長応答１（ＥＧＲ１）は、
活性化の際に種々の組織および細胞型を誘導する特定の遺伝子と関連するプロモ
ーターであり、これは細胞を分化および増殖へと導く。
【０３７１】 この遺伝子は、主に子宮内膜間質細胞、子宮内膜腫瘍、ケラチノサイト、胎児
組織（例えば、肝臓、脾臓）において、ならびにより少ない程度で内皮細胞およ
び免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）において発現される。
【０３７２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに子宮内膜腫瘍および
免疫細胞障害を含むが、それらに限定されない疾患および状態の診断のための試
薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対す
る抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有
用である。上記組織または細胞、特に女性生殖系の多くの障害に関連して、標準
の遺伝子発現レベル（すなわち、このような障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意に高いかまたは低いレベルのこの遺伝
子の発現が、その障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（
例えば、免疫組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿
、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルにおいて、慣用
的に検出される。
【０３７３】 子宮内膜におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、女性の不妊症を処置するために有用であることを示す。こ
のタンパク質産物は、着床についての子宮内膜の準備に関与するようであり、そ
して局所的または経口的のいずれかで投与され得る。あるいは、この遺伝子は、
子宮内膜の細胞への遺伝子置換処置においてトランスフェクトされ得、そしてこ
のタンパク質産物が産生され得る。同様に、これらの処置は、健常な胚の着床お
よび発生の可能性を増大させる目的のための人工受精の間に実行され得る。両方
の場合において、この遺伝子またはその遺伝子産物は、子宮内膜の健常な発生を
促進するために妊娠の後期段階で投与され得る。さらにこの遺伝子に対応するポ
リヌクレオチドおよびポリペプチドは、子宮内膜癌の診断および処置に有用であ
る。この組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドが、癌および他の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。細胞
増殖により特徴付けられる胚組織および他の細胞源での発現は、このタンパク質
が細胞分裂の調節において役割を果たし得ることを示す。さらに、造血細胞およ
び組織における発現は、このタンパク質が造血細胞系統の増殖、分化、および／
または生存における役割を果し得ることを示す。このような事象では、この遺伝
子は、リンパ増殖性障害の処置において、および初期造血幹および方向付けられ
た前駆細胞由来の種々の造血系統の維持および分化において有用であり得る。同
様に、胚発生はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシ
スを含む決定を含む。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織
分化に関与し得、そして癌治療においてもまた有用であり得る。ヘルパーＴ細胞
のような免疫細胞におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオ
チドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診断および処置に有用であるこ
とを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節、実
施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０および２７に、そして本明細書
の他の箇所に記載される。簡単には、この遺伝子産物の発現は、造血細胞系統（
血液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における
役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置
における有用性（例えば、免疫応答を追加免疫することによって）を示唆する他
のプロセスの調節に関与する。
【０３７４】 この遺伝子がリンパ球起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、免疫学的障害（関節炎、喘息、免疫不全疾患
（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫性の疾患、炎症性腸
疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（Ｔ細胞媒介
細胞傷害性）を含む）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、
対移植片性宿主病および対宿主性移植片病）、または自己免疫障害（例えば、自
己免疫不妊症、レンズ組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘導溶血
性貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症）についての薬剤と
してもまた有用である。さらに、このタンパク質は、他の血液細胞の分化もしく
は行動に影響を及ぼす分泌因子、または傷害の部位に造血細胞を集結する分泌因
子を代表し得る。従って、この遺伝子産物は、種々の血液系統の幹細胞および方
向付けられた前駆体細胞の拡大において、および種々の細胞型の分化および／ま
たは増殖に有用であると考えられる。ケラチノサイトにおけるこの組織分布は、
この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の皮膚障害
の処置、診断、および／または予防に有用であることを示す。代表的な用途は、
以下の「生物学的活性」、「過剰増殖性障害」、「感染性疾患」および「再生」
の節において、実施例１１、１９および２０において、ならびに本明細書中の他
の箇所に記載される。簡単に言うと、このタンパク質は、以下を検出、処置、お
よび／または予防する際に有用である：先天性の障害（すなわち、母斑、色素性
母斑、そばかす、蒙古斑、血管腫、ブドウ酒様症候群（ｐｏｒｔ−ｗｉｎｅ ｓ
ｙｎｄｒｏｍｅ））、外皮腫瘍（すなわち、角化症、ボーエン病、基底細胞ガン
、扁平上皮ガン、悪性黒色腫、パジェット病、菌状息肉腫、およびカポージ肉腫
）、皮膚の傷害および炎症（すなわち、創傷、発疹、紅色汗疹障害、乾癬、皮膚
炎）、アテローム硬化症、じんま疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）、湿疹、羞明、自己免
疫障害（すなわち、エリテマトーデス、白斑、皮膚筋炎、限局性強皮症、強皮症
、類天疱瘡、および天疱瘡）、ケロイド、線条、紅斑、点状出血、紫斑病、およ
び眼瞼黄板症。さらに、このような障害は、皮膚のウイルス性感染および細菌性
感染（すなわち、単純ヘルペス、イボ、水痘、伝染性軟属腫、帯状ヘルペス、腫
脹、蜂巣炎、丹毒、膿痂疹、輪癬、みずむし（ａｌｔｈｌｅｔｅｓ ｆｏｏｔ）
、および白癬）に対する感受性を増加させ得る。さらに、この遺伝子のタンパク
質産物はまた、種々の結合組織障害（すなわち、関節炎、外傷、腱炎、軟骨軟化
（ｃｈｒｏｎｄｏｍａｌａｃｉａ）および炎症など）、自己免疫障害（すなわち
、慢性関節リウマチ、狼瘡、硬皮症、皮膚筋炎など）、小人症、脊椎変形、関節
異常、ならびに軟骨形成不全（すなわち、先天性脊椎骨端形成異常、家族性変形
性関節症、ＩＩ型骨形成不全（Ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｙｐｅ
ＩＩ）、シュミット型骨幹端軟骨形成不全））の処置または診断のために有用で
あり得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加え
て、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとし
て、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調
節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質
に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０３７５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号４８の１〜１７１６の任意の整数であり、ｂは１５〜１７３
０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４８に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０３７６】 （遺伝子番号３９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＬＮＣＡＰ細胞（前立腺細胞株）および網膜由来Ｎ２ｂ５
ＨＲ細胞において発現される。
【０３７７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに前立腺癌および眼
性障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に男性の尿生殖系および生殖系の多くの障害に関して
、標準遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常組織ま
たは体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の
発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型
（例えば、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑
液および髄液）または別の組織もしくは細胞のサンプルの中で、慣用的に検出さ
れる。
【０３７８】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１６２において残基：Ａｓｎ−５
０〜Ｓｅｒ−５７として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０３７９】 前立腺におけるこの発現は、この遺伝子またはその産物が、前立腺の障害（例
えば、慢性前立腺炎、肉芽腫性前立腺炎およびマラコプラキア、前立腺過形成を
含む炎症性障害）、ならびに前立腺新形成障害（腺癌、移行上皮癌、腺管癌、扁
平上皮癌、あるいは全身性機能または生殖機能を有するホルモンもしくは因子を
含む）において使用され得ることを示し得る。網膜におけるこの組織分布は、こ
の遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、失明、色盲、損な
われた視力（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｖｉｓｉｏｎ）、近視および遠視、色素性網膜
炎、増殖性網膜炎および網膜芽腫、脈絡網膜炎、網膜症および網膜分離症を含む
眼性障害の処置および／または検出に有用であることを示す。さらに、このタン
パク質はまた、栄養補給剤としてのその用途に加えて、生物学的活性を決定する
ために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレ
セプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために
使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げ
られた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を
示し得る。
【０３８０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号４９の１〜１２６１の任意の整数であり、ｂは、１５〜
１２７５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号４９に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３８１】 （遺伝子番号４０によりコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０３８２】
【化３１】
【０３８３】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３８４】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０３８５】
【化３２】
【０３８６】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０３８７】 この遺伝子は、主に平滑筋およびヒト甲状腺において、ならびにより少ない程
度では羊膜細胞およびプロゲステロンで処理されたヒト子宮内膜間質細胞におい
て発現される。
【０３８８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに甲状腺障害を含む
が、これらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である
。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織また
は細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブを提供する際に有用である。上
記組織または細胞、特に内分泌系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベ
ル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）
に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を
有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、癌性組織および
創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別
の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０３８９】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１６３において残基：Ｓｅｒ−７
５〜Ｌｅｕ−８１として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０３９０】 この組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、甲状腺の内分泌障害の診断および処置に有用であることを示す。
【０３９１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号５０の１〜１７４８の任意の整数であり、ｂは、１５〜
１７６２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号５０に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３９２】 （遺伝子番号４１によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にヒト精巣腫瘍および骨髄において発現される。
【０３９３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに精巣の癌性免疫系
障害を含むがこれに限定されない精巣の障害を含むが、これらに限定されない疾
患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよ
びこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のため
の免疫学的プローブを提供する際に有用である。上記組織または細胞、特に男性
生殖系および免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体か
ら採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、生殖組織、免疫組織、癌性組
織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、
または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０３９４】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１６４において残基：Ｈｉｓ−３
１〜Ｇｌｙ−４１として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０３９５】 精巣におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、固有の精巣機能（例えば、内分泌機能、精子成熟）および癌に
関する状態の処置ならびに診断に有用であることを示す。従って、この遺伝子産
物は、男性不妊症および／または不能症の処置に有用である。この遺伝子産物は
また、このような因子（アンタゴニスト）が男性避妊薬として有用であるので、
結合因子を同定するために設計されるアッセイにおいて有用である。同様に、こ
のタンパク質は、精巣癌の処置および／または診断に有用であると考えられる。
精巣はまた、身体の他の組織において特に低レベルで発現される転写物の活性な
遺伝子発現部位である。従って、この遺伝子産物は、他の特定の組織または器官
において発現され、ここで、これは、他のプロセス（例えば、いくつかの標的指
標の可能性を挙げると、造血、炎症、骨形成、および腎機能）において、関連し
た機能的役割を果たし得る。骨髄におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応す
るポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診断および処置
に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性」および「感染性
疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０および２７に、
そして本明細書の他の箇所に記載される。簡単には、この遺伝子産物の発現は、
造血細胞系統（血液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および／または活性化
の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、
または癌の処置における有用性（例えば、免疫応答を追加免疫することによって
）を示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０３９６】 この遺伝子がリンパ球起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、免疫学的障害（関節炎、喘息、免疫不全疾患
（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫性の疾患、炎症性腸
疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ
細胞媒介細胞傷害性）を含む）；移植された器官および組織に対する免疫反応（
例えば、対移植片性宿主病および対宿主性移植片病）、または自己免疫障害（例
えば、自己免疫不妊症、レンズ組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物
誘導溶血性貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症）について
の薬剤としてもまた有用である。さらに、このタンパク質は、他の血液細胞の分
化もしくは行動に影響を及ぼす分泌因子、または傷害の部位に造血細胞を集結す
る分泌因子を代表し得る。従って、この遺伝子産物は、種々の血液系統の幹細胞
および方向付けられた前駆体細胞の拡大において、および種々の細胞型の分化お
よび／または増殖に有用であると考えられる。さらに、このタンパク質はまた、
栄養補給剤としてのその用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を
惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離
するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。
タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対
する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０３９７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号５１の１〜２０４５の任意の整数であり、ｂは、１５〜
２０５９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号５１に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３９８】 （遺伝子番号４２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、プロトカドヘリン（ｐｒｏｔｏｃａｄｈｅｒｉｎ）
（カドヘリンと関連する）と配列相同性を共有し、細胞接着能力を保持する。カ
ドヘリンは、細胞間接着に関与するグリコシル化内部膜タンパク質である。
【０３９９】 この遺伝子は、主に、脳（幼児、成体前頭葉、躁鬱性組織）、ならびにより少
ない程度で、精巣上体、治癒鼡径部創傷、卵巣胃癌、卵巣、脂肪細胞、および胎
児組織（例えば、腎臓および網膜）において発現される。
【０４００】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経変性性障害、
雄性および雌性の障害性稔性、発生障害、線維症、躁鬱を含むがそれらに限定さ
れない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプ
チドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同
定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に神
経系および生殖系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経組織、生殖組織
、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および
髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４０１】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１６５における残基：
【０４０２】
【化３３】 として示される免疫原性エピトープが挙げられる。上記ポリペプチドをコードす
るポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０４０３】 ＢＬＡＳＴ分析は、プロトカドヘリン配列に対する高い相同性を明らかにする
。これらの配列は、カドヘリンに関連し、そして細胞接着能力を保持する。この
ようなタンパク質は、細胞における調節機能、および細胞間接着特性を有し得る
。これらの配列に対して産生される抗体は、これらのプロトカドヘリンの結合活
性の調節に有用であり、そして治療的に使用され得る。脳における組織分布は、
この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変性性疾患
状態、行動障害、または炎症性障害の検出、処置、および／または予防に有用で
ある。代表的な使用は、以下の「再生」および「過剰増殖障害」の節において、
実施例１１、１５、および１８において、ならびに本明細書中の他の箇所におい
て記載される。手短に言えば、この使用は、アルツハイマー病、パーキンソン病
、ハンティングトン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障
害、新形成、外傷、先天異常、脊髄損傷、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、
精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、
ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、およ
び知覚の障害を含む）の検出、処置および/または予防を含むが、これらに限定
されない。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正
常な神経機能において役割を果たすことを示す。
【０４０４】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒常性
、あるいはニューロンの分化または生存に関連する。精巣上体における組織分布
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、精巣機能（
例えば、内分泌機能、精子成熟）、ならびに癌に関する状態の処置および診断に
有用であることを示す。従って、この遺伝子産物は、男性の不妊症および／また
は不能症の処置において有用である。この遺伝子産物はまた、結合剤を同定する
ために設計されたアッセイにおいて有用である。なぜなら、このような薬剤（ア
ンタゴニスト）は、男性の避妊薬として有用であるからである。同様に、このタ
ンパク質は、精巣癌の処置および／または診断に有用であると考えられる。精巣
はまた、身体の他の組織において特に低レベルで発現される転写物の活性な遺伝
子発現の部位である。従って、この遺伝子産物は、他の特定の組織または器官に
おいて発現され、ここで、この遺伝子は、他のプロセス（例えば、いくつかの可
能な標的指標を挙げると、造血、炎症、骨形成、および腎臓機能）において関連
する機能的役割を果たし得る。さらに、胎児組織（例えば、腎臓および網膜）お
よび増殖細胞によって特徴付けられる他の細胞供給源内での発現は、このタンパ
ク質が、細胞分裂の調節において役割を果たし得、そして発生の疾患および障害
（失明、癌、および他の増殖状態）の診断、処置、および／または予防における
有用性を示し得る。代表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」
の節、ならびに本明細書中の他のところに記載される。手短には、発生組織は、
パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に依存す
る。
【０４０５】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じる、または、後
天的免疫不全および特定の神経変性性障害（例えば、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））に
おいて生じると考えられるような、細胞死の程度を制御するのに失敗して生じる
、細胞死の不適切な抑制を生じ得る。増殖および分化における潜在的役割によっ
て、この遺伝子産物は、成体における、組織再生および癌の処置のための適用を
有し得る。それはまた、細胞および組織型特異化を制御するためのモルフォゲン
として作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、
他の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／または
予防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織
分化を調節し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、お
よび／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の
細胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応
答を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および増殖の
調節についての新たな病識を得るために用いられ得る。さらに、このタンパク質
はまた、栄養補給剤としての用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗
体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを
単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得
る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織
に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０４０６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５２の１〜３２６８の任意の整数であり、ｂは１５〜３２
８２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５２に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４０７】 （遺伝子番号４３によってコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチドは，以下のアミノ酸配列を含む：
【０４０８】
【化３４】 このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０４０９】 この遺伝子は、主に脳、乳房、乳癌組織、ならびにより少ない程度で、精巣上
体、羊膜細胞、および胚組織において発現される。
【０４１０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経変性性障害、
障害性ＣＮＳ機能、男性不妊症、および乳癌を包むが、これらに限定されない疾
患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよ
びこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のため
の免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に神経系およ
び生殖系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有
さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまた
は低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取され
た特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経組織、男性生殖組織、癌性組織およ
び創傷組織）または体液（例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、
または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４１１】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１６６における残基：Ｐｒ
ｏ−２２〜Ｐｒｏ−３１、Ｓｅｒ−３８〜Ｈｉｓ−４３、Ａｓｐ−７４〜Ｌｅｕ
−７９、Ａｓｐ−１１３〜Ｇｌｕ−１２１、Ｌｅｕ−１５７〜Ｖａｌ−１６６、
Ａｌａ−１８９〜Ａｒｇ−１９６、Ｇｌｎ−２０６〜Ａｒｇ−２１１として示さ
れる免疫原性エピトープが挙げられる。
【０４１２】 脳（特に、小脳）における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、神経変性性疾患状態、行動障害、または炎症性状態の
検出、処置、および／または予防に有用であることを示す。代表的な使用は、以
下の「再生」および「過剰増殖障害」の節において、実施例１１、１５、および
１８において、ならびに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に言え
ば、この使用は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツ
レット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天異
常、脊髄損傷、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、
偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、お
よび行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検
出、処置および/または予防を含むが、これらに限定されない。さらに、脳の領
域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において役割
を果たすことを示す。
【０４１３】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒常性
、あるいはニューロンの分化または生存に関連する。精巣上体における組織分布
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、適切な精巣
機能（例えば、内分泌機能、精子成熟）、ならびに癌に関する状態の処置および
診断に有用であることを示す。従って、この遺伝子産物は、男性の不妊症および
／または不能症の処置において有用である。この遺伝子産物はまた、結合剤を同
定するために設計されたアッセイにおいて有用であり、なぜなら、このような薬
剤（アンタゴニスト）は、男性の避妊薬として有用であるからである。同様に、
このタンパク質は、精巣癌の処置および／または診断に有用であると考えられる
。精巣はまた、他の組織において特に低レベルで発現される転写物の活性な遺伝
子発現の部位である。従って、この遺伝子産物は、他の特定の組織または器官に
おいて発現され、ここで、この遺伝子は、他のプロセス（例えば、いくつかの可
能な標的指標を挙げると、造血、炎症、骨形成、および腎臓機能）において関連
する機能的役割を果たし得る。乳房組織における発現は、乳房新形成および乳癌
（例えば、線維腺腫、乳頭（ｐｉｐｉｌｌａｒｙ）癌、腺管癌、パジェット病、
髄様癌、粘液性癌腫、管状腺癌、分泌性乳癌およアポクリン癌）、ならびに若年
性の肥大および女性化乳房、乳腺炎および膿瘍、管拡張、脂肪壊死ならびに線維
嚢胞病の、診断および／または処置におけるその使用を示し得る。さらに、胚組
織および増殖細胞によって特徴付けられる他の細胞供給源内での発現は、このタ
ンパク質が、細胞分裂の調節において役割を果たし得、そして発生の疾患および
障害（癌および他の増殖障害を含む）の診断、処置、および／または予防におけ
る有用性を示し得る。代表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生
」の節、ならびに本明細書中の他のところに記載される。手短には、発生組織は
、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に依存
する。
【０４１４】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じる、または、後
天的免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））にお
いて生じると考えられるような、細胞死の程度を制御するのに失敗して生じる、
細胞死の不適切な抑制を生じ得る。増殖および分化における潜在的役割によって
、この遺伝子産物は、成体において、組織再生および癌の処置において適用を有
し得る。それはまた、細胞および組織型特異化を制御するためのモルフォゲンと
して作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他
の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／または予
防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分
化を調節し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、およ
び／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細
胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答
を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および増殖の調
節についての新たな病識を得るために用いられ得る。さらに、このタンパク質は
また、栄養補給剤としての用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体
を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単
離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る
。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に
対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０４１５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５３の１〜１８４６の任意の整数であり、ｂは１５〜１８
６０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５３に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４１６】 （遺伝子番号４４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の産物を発現する上清を含む細胞の接触は、カルシウムに対する単
球の透過性を増加した。したがって、この遺伝子の産物は、この遺伝子の産物が
単球細胞の表面上のレセプターに結合する場合に開始される、シグナル伝達経路
に関与するようである。従って、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、単球
細胞を活性化することを含むが、これに限定されない用途を有する。
【０４１７】 この遺伝子は、ヒト臍帯血由来のＣＤ３４陽性細胞において主に発現される。
【０４１８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血障害；免疫不
全；造血幹細胞および造血前駆細胞における欠陥；化学療法および照射に対する
感受性を含むが、これらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬とし
て有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体
は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用であ
る。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベ
ル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障
害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄
液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４１９】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１６７における残基：Ａｌ
ａ−３８〜Ｌｅｕ−５９、Ａｌａ−６３〜Ｔｈｒ−７１、Ｌｙｓ−８２〜Ｌｅｕ
−９１、Ｇｌｕ−９７〜Ｓｅｒ−１０７、Ｇｌｎ−１４３〜Ａｌａ−１４９、Ｉ
ｌｅ−１５３〜Ｌｅｕ−１５８、Ｓｅｒ−１６９〜Ａｒｇ−１８２として示され
る免疫原性エピトープが挙げられる。上記ポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチドもまた、提供される。
【０４２０】 ＣＤ３４陽性造血細胞におけるこの遺伝子産物の上昇した発現は、これが、造
血系統の初期幹細胞および前駆細胞によって発現されることを示す。従って、こ
れは、幹細胞および前駆細胞を含む、全ての造血系統の生存、増殖、分化または
活性化を制御し得る、可溶性因子を提示し得る。従って、例えば、造血障害また
は癌患者のための幹細胞数のエキソビボ拡大において、非常に有用であり得る。
あるいは、それは、造血発生に必要とされる他の因子を放出する間質性細胞に影
響を与えることによって、造血性の微小環境に影響を及ぼす因子を提示する。さ
らに、ＣＤ３４陽性細胞における組織分布はまた、この遺伝子に対応するポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドが、造血関連障害（例えば、貧血、汎血球減少、
白血球減少、血小板減少または白血病）の処置および診断に有用であることを示
す。なぜなら、幹細胞は、造血系統の細胞の産生に重要であるからである。代表
的な使用は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節、実施例１１、１３
、１４、１６、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細書の他のところ
に記載される。簡潔には、この用途としては、骨髄細胞エキソビボ培養、骨髄移
植、骨髄再形成、新形成の放射線治療または化学療法が挙げられる。
【０４２１】 この遺伝子産物はまた、リンパ球産生に関与し得る。従って、この遺伝子産物
は免疫障害（例えば、感染、炎症、アレルギー、免疫欠損など）において使用さ
れ得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けら
れた前駆体の拡大において、および種々の細胞型の分化および／または増殖にお
いて商業的有用性を有し得る。
【０４２２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５４の１〜７５６の任意の整数であり、ｂは１５〜７７０
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５４に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０４２３】 （遺伝子番号４５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に、乳房および１２週齢のヒト胚において、ならびにより少
ない程度で、胃癌および肝臓において発現される。
【０４２４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに乳癌；胃癌；胚欠
陥；肝臓障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する
抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に消化系および内分泌系の多くの障害に関連し
て、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織ま
たは体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの
遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしく
は細胞型（例えば、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿
、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的
に検出される。
【０４２５】 この組織分布は、この遺伝子のタンパク質産物が、種々の障害の診断および／
または処置に有用であることを示す。胃癌におけるこの遺伝子産物の上昇した発
現は、この遺伝子が、胃癌のマーカーまたは治療標的として有用であることを示
す。あるいは、乳房組織における発現が、乳癌組織の存在または非存在によって
影響され、従って、この癌の診断マーカーとして同様に役立ち得る。発生中の胚
における発現は、ヒト胚の正常な発生と相関し得、そして肝臓における発現は、
正常な肝臓機能の調節および／または肝臓再生に関与する。
【０４２６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５５の１〜１０７９の任意の整数であり、ｂは１５〜１０
９３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５５に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４２７】 （遺伝子番号４６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に、精神分裂病を有する患者由来のヒト視床下部において発
現される。
【０４２８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに精神分裂病；神経
学的障害；障害性神経系機能を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロー
ブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に神経系および生殖系の多くの
障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来
の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低い
レベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定
の組織もしくは細胞型（例えば、神経組織、癌性組織および創傷組織）または体
液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞
サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４２９】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１６９における残基：Ｇｌ
ｕ−３４〜Ｔｒｐ−３９として示される免疫原性エピトープが挙げられる。上記
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０４３０】 脳（特に、視床下部）における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドが、神経変性性疾患状態、行動障害、または炎症性状
態の検出、処置、および／または予防に有用であることを示す。代表的な使用は
、以下の「再生」および「過剰増殖障害」の節において、実施例１１、１５、お
よび１８において、ならびに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に
言えば、この使用は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病
、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先
天異常、脊髄損傷、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴
呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉
、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）
の検出、処置および/または予防を含むが、これらに限定されない。さらに、脳
の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において
役割を果たすことを示す。
【０４３１】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒常性
、あるいはニューロンの分化または生存に関連する。さらに、このタンパク質は
また、栄養補給剤としての用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体
を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単
離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る
。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に
対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０４３２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５６の１〜６１８の任意の整数であり、ｂは１５〜６３２
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５６に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０４３３】 （遺伝子番号４７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒトレシチン−コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ（ＬＣＡＴ）と配列相同性を共有し、これは、レシチンのｓｎ−２位から
コレステロールの遊離のヒドロキシル基への脂肪酸の転移を触媒する。本発明の
好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０４３４】
【化３５】 このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０４３５】 この遺伝子は、主に骨芽細胞および樹状細胞において、より少ない程度で、筋
肉および他の造血細胞系統において発現される。
【０４３６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血障害；免疫不
全；骨粗しょう症；大理石骨病；筋肉変性を含むがそれらに限定されない疾患お
よび状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこ
れらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免
疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に骨格系および免
疫系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さ
ない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いま
たはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採
取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、癌性組織および創傷組織）または
体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細
胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４３７】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１７０における残基：Ｃｙ
ｓ−６５〜Ｓｅｒ−７１として示される免疫原性エピトープが挙げられる。上記
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０４３８】 この組織分布およびレシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（Ｌ
ＣＡＴ）に対する相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドが、種々の障害の診断および／または処置に有用であることを示す。例
えば、関節硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｅｌｅｒｏｓｉｓ）は、動脈におけるコ
レステロールの蓄積によって特徴付けられる哺乳動物の病理学的状態であり、こ
れは、心臓病、発作、心臓発作および末梢血管疾患を引き起こす。この酵素は、
ＬＣＡＴ活性のレベルを増加することを含む、関節硬化症の処置の新規な方法に
おいて使用され得、これは次いで、コレステロールの蓄積における減少を引き起
こす。方法および産物は、関節硬化症、ならびに関連する心臓病、心筋梗塞、発
作および末梢血管疾患、ならびにＦｉｓｈ Ｅｙｅ症候群（ＬＣＡＴ欠損によっ
て引き起こされる）または古典的ＬＣＡＴ欠損症候群に罹患する個体の予防およ
び処置に使用され得る。あるいは、骨芽細胞および造血細胞系統におけるこの遺
伝子産物の発現の上昇は、それが、骨の代謝回転、免疫系機能および筋肉機能の
調節においてさらなる役割を果たし得ることを示す。
【０４３９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５７の１〜２６７３の任意の整数であり、ｂは１５〜２６
８７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５７に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４４０】 （遺伝子番号４８によってコードされるタンパク質の特徴） ＨＥＬＡ上皮細胞株に対して試験した場合、この遺伝子を含む細胞から得られ
た上清は、ＧＡＳアッセイを活性化した。従って、この遺伝子は、Ｊａｋ−ＳＴ
ＡＴシグナル伝達経路を介して、上皮細胞を活性化するようである。γ活性化配
列（ＧＡＳ）は、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路に関与する多くの遺伝子の上流にみられ
るプロモーターエレメントである。このＪａｋ−ＳＴＡＴ経路は大きく、細胞の
分化および増殖に関与するシグナル伝達経路である。従って、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ
経路の活性化（ＧＡＳエレメントの結合により反映される）は、細胞の分化およ
び増殖に関与するタンパク質を示すために用いられ得る。
【０４４１】 この遺伝子は、主に、成体脳、幼児脳、線維芽細胞、胚性組織および胎児組織
（例えば、脾臓、肝臓）、胎盤、ならびにより少ない程度で、内分泌器官、癌性
結腸および乳房において発現される。
【０４４２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに痴呆、てんかん、
精神分裂病、および発生異常を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロー
ブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に神経系、内分泌系、および発
生の間の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有
さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高い
またはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から
採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、癌性組織および創傷組織）また
は体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしく
は細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４４３】 脳におけるその組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症状態の検出、処置およ
び／または予防のために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「再生
」および「過剰増殖性障害」のセクション、実施例１１、１５および１８、なら
びに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に言えば、この使用として
は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候群
、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性奇形、脊髄損
傷、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強
迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変
化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置、
および／または予防が含まれるがこれらに限定されない。さらに、脳の領域にお
けるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において役割を果た
すことを示す。
【０４４４】 潜在的には、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、ホメ
オスタシス、または神経分化もしくは神経生存に関与する。さらに、この遺伝子
産物の滑膜（滑膜肉腫）における発現は、骨格系、特に、骨粗しょう症、骨の癌
、結合組織障害（例えば、関節炎、外傷、腱炎、軟骨軟化症、および炎症）に罹
患している障害および状態の検出および処置における役割を示唆する。このタン
パク質はまた、種々の自己免疫障害（すなわち、慢性関節リウマチ、狼瘡、強皮
症、および皮膚筋炎）、小人症、脊髄変形、関節異常、および軟骨発育不全（す
なわち、先天性脊椎骨端形成異常、家族性変形性関節症、ＩＩ型Ａｔｅｌｏｓｔ
ｅｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｓｃｈｍｉｄ型骨幹端軟骨形成不全など）の診断または処
置において有用である。内分泌組織におけるその組織分布は、この遺伝子に対応
するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の内分泌障害および癌の検出
、処置、および／または予防のために有用であることを示す。代表的な用途は、
以下の「生物学的活性」、「過剰増殖性障害」、および「結合活性」のセクショ
ン、実施例１１、１７、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細書中の
他の箇所において記載される。手短に言えば、このタンパク質は、アジソン病、
クッシング症候群、ならびに膵臓（例えば、糖尿病）、副腎皮質、卵巣、下垂体
（例えば、下垂体機能亢進症、下垂体機能低下症）、甲状腺（例えば、甲状腺機
能亢進症、甲状腺機能低下症）、上皮小体（例えば、上皮小体機能亢進症、上皮
小体機能低下症）、視床下部、および精巣の障害および／または癌の検出、処置
、ならびに／あるいは予防のために使用され得る。さらに、胎児組織、癌性の結
腸および乳房、ならびに増殖細胞によって特徴付けられる他の細胞供給源内での
発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節において役割を果たし得、そして発生
疾患および障害（癌を含む）、ならびに他の増殖性状態の診断、処置、ならびに
／あるいは予防における有用性を示し得ることを示す。代表的な使用は、以下の
「過剰増殖性障害」および「再生」のセクションならびに本明細書中の他の箇所
に記載される。手短に言えば、発生組織は、パターン形成における細胞分化およ
び／またはアポトーシスに関与する決定に依存する。
【０４４５】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、細胞
死の不適切な抑制、または、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば
、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死の程度の
制御の失敗を生じ得る。増殖および分化における潜在的役割によって、この遺伝
子産物は、成体において、組織再生および癌の処置についての適用を有し得る。
これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するようにモルフォゲンとして作
用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の
変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／または予防する
際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調
節し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／ま
たは予防において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細胞およ
び組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節
する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および増殖の調節につ
いての新たな洞察を得るために用いられ得る。さらに、このタンパク質はまた、
栄養補給剤としての用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起
するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離する
ために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タン
パク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織に対する
腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０４４６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５８の１〜６０５の任意の整数であり、ｂは１５〜６１９
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５８に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０４４７】 （遺伝子番号４９によってコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列またはそのサブフラグ
メントを含む：
【０４４８】
【化３６】 このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０４４９】 この遺伝子は、主として胎児組織、胃、脳、子宮内膜細胞、および骨において
発現され、そしてより少ない程度では、前立腺、網膜、脂肪細胞、平滑筋、なら
びに、子宮内膜、卵巣、および上皮小体の癌において発現される。
【０４５０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに内分泌系の障害、
潰瘍、胃癌、てんかん、精神分裂病、痴呆、骨成長、発達障害、および再吸収を
含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用であ
る。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織ま
たは細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組
織または細胞、特に消化系および神経系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子
発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、
このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば
、神経系、内分泌系、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血
漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣
用的に検出される。
【０４５１】 脳におけるその組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症状態の検出、処置およ
び／または予防のために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「再生
」および「過剰増殖性障害」のセクション、実施例１１、１５および１８、なら
びに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に言えば、この使用として
は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候群
、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性奇形、脊髄傷
害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強
迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変
化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置、
および／または予防が含まれるがこれらに限定されない。さらに、脳の領域にお
けるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において役割を果た
すことを示す。
【０４５２】 潜在的には、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、ホメ
オスタシス、または神経分化もしくは神経生存に関与する。胃組織におけるこの
遺伝子産物の発現は、食物の消化、プロセシング、および除去における関与、な
らびに、胃癌および一般の癌の発症における診断マーカーまたは原因物質として
のこの遺伝子の潜在的な役割を示す。胚性組織、胎児組織、ならびに増殖細胞に
よって特徴付けられる他の細胞供給源内での発現は、このタンパク質が細胞分裂
の調節において役割を果たし得、そして発生疾患および障害（癌を含む）、なら
びに他の増殖性状態の診断、処置、ならびに／あるいは予防における有用性を示
し得ることを示す。代表的な使用は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」
のセクションならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短に言えば、発生
組織は、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスに関与する
決定に依存する。
【０４５３】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、細胞
死の不適切な抑制、または、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば
、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死の程度の
制御の失敗を生じ得る。増殖および分化における潜在的役割によって、この遺伝
子産物は、成体において、組織再生および癌の処置についての適用を有し得る。
これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するようにモルフォゲンとして作
用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の
変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／または予防する
際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調
節し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／ま
たは予防において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細胞およ
び組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節
する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および増殖の調節につ
いての新たな洞察を得るために用いられ得る。上皮小体腫瘍におけるその組織分
布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の内
分泌障害および癌の検出、処置、および／または予防のために有用であることを
示す。代表的な用途は、以下の「生物学的活性」、「過剰増殖性障害」、および
「結合活性」のセクション、実施例１１、１７、１８、１９、２０、および２７
、ならびに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に言えば、このタン
パク質は、アジソン病、クッシング症候群、ならびに膵臓（例えば、糖尿病）、
副腎皮質、卵巣、下垂体（例えば、下垂体機能亢進症、下垂体機能低下症）、甲
状腺（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症）、上皮小体（上皮小体機
能亢進症、上皮小体機能低下症）、視床下部、および精巣の障害および／または
癌の検出、処置、ならびに／あるいは予防のために使用され得る。精巣における
その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが
、適切な精巣機能（例えば、内分泌機能、精子成熟）ならびに癌に関する状態の
処置および診断のために有用であることを示す。従って、この遺伝子産物は、雄
性不妊症および／またはインポテンスの処置において有用である。この遺伝子産
物はまた、結合因子（アンタゴニスト）は雄性避妊因子として有用であるので、
このような因子を同定するように設計されたアッセイにおいて有用である。同様
に、このタンパク質は、精巣癌の処置および／または診断において有用であると
考えられる。精巣はまた、身体の他の組織において（特に低レベルで）発現され
る転写産物の、活性な遺伝子発現の部位である。さらに、このタンパク質はまた
、栄養補給剤としての用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹
起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離す
るために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タ
ンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織に対す
る腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０４５４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号５９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号５９の１〜１３６４の任意の整数であり、ｂは１５〜１３
７８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５９に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４５５】 （遺伝子番号５０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、Ｘｅｎｏｐｕｓ ＮａＤＣ−２遺伝子およびウサギ
腎性ナトリウム／ジカルボン酸コトランスポーターと良好なタンパク質相同性を
共有する。この遺伝子の翻訳産物はまた、ナトリウム共役高アフィニティージカ
ルボン酸トランスポーターであるラット胎盤タンパク質と良好な相同性を共有す
る。従って、この遺伝子によってコードされる翻訳産物は、同様の生物学的活性
を共有するようである。
【０４５６】 この遺伝子は、主として胎盤および結腸腺癌において発現される。
【０４５７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに、発生異常および
奇形の発達の失敗を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための
試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対
する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に
有用である。上記組織または細胞、特に女性の生殖系および結腸の多くの障害に
関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常
組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベル
のこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
もしくは細胞型（例えば、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、羊水
、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル
の中で、慣用的に検出される。
【０４５８】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１７３において残基：Ｌｙｓ−１
６６〜Ｇｌｙ−１８１として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０４５９】 ヒト胎盤におけるその組織分布およびラット胎盤タンパク質と共有されたこの
翻訳産物の相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドが、胎盤の障害の診断および／または処置のために有用であることを示す。胎
盤内での特異的発現は、この遺伝子産物が、胎盤機能の適切な確立および維持に
おいて役割を果たし得ることを示す。あるいは、この遺伝子産物は、胎盤によっ
て産生され、次いで胚に輸送され、ここでこの遺伝子産物は、発生している胚ま
たは胎児の発達および／または生存において決定的な役割を果たし得る。血管に
富む組織（例えば、胎盤）におけるこの遺伝子産物の発現はまた、この遺伝子産
物が、内皮細胞中で、または循環内でより一般的に産生されることを示す。この
ような例において、この遺伝子は、血管の機能において（例えば、新脈管形成に
おいて）、より一般化された役割を果たし得る。この遺伝子はまた、脈管構造に
おいて産生され得、そして循環内の他の細胞（例えば、造血細胞）に効果を与え
得る。この遺伝子は、造血細胞、ならびに身体全体にわたる他の細胞の増殖、生
存、活性化、および／または分化を促進するために機能し得る。結腸組織におけ
る組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
結腸に関与する障害の診断および／または処置のために有用であることを示す。
結腸組織中でのこの遺伝子産物の発現は、食物の消化、プロセシング、および除
去における関与、ならびに、結腸癌および一般の癌の発症における診断マーカー
または原因物質としてのこの遺伝子の潜在的な役割を示す。
【０４６０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号６０の１〜１１１２の任意の整数であり、ｂは１５〜１１
２６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６０に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４６１】 （遺伝子番号５１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として脊髄において発現される。
【０４６２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに、麻痺、神経学的
障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有
用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、
組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。
上記組織または細胞、特に神経系の障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（
すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対
して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障
害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経組織、
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および
髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４６３】 脊髄におけるその組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症状態の検出、処置お
よび／または予防のために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「再
生」および「過剰増殖性障害」のセクション、実施例１１、１５および１８、な
らびに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に言えば、この使用とし
ては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候
群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性奇形、脊髄
傷害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、
強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動
変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置
、および／または予防が含まれるがこれらに限定されない。さらに、脳の領域に
おけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において役割を果
たすことを示す。
【０４６４】 潜在的には、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、ホメ
オスタシス、または神経分化もしくは神経生存に関与する。さらに、このタンパ
ク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するた
めに、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセ
プターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使
用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙さ
れた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示
し得る。
【０４６５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号６１の１〜２０６４の任意の整数であり、ｂは１５〜２０
７８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６１に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４６６】 （遺伝子番号５２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として、ケラチノサイト、脳、胎児組織、心膜、胃、および
癌性組織（例えば、胃、副腎、上皮小体、生殖細胞、結腸、乳房）において発現
される。
【０４６７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに皮膚障害、神経変
性障害および発達障害、心臓病、ならびに癌を含むがそれらに限定されない疾患
および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよび
これらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための
免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に心臓血管系お
よび胃腸系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害
を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により
高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体
から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経組織、免疫組織、癌性
組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４６８】 脳におけるその組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症状態の検出、処置およ
び／または予防のために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「再生
」および「過剰増殖性障害」のセクション、実施例１１、１５および１８、なら
びに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に言えば、この使用として
は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候群
、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性奇形、脊髄傷
害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強
迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変
化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置、
および／または予防が含まれるがこれらに限定されない。さらに、脳の領域にお
けるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において役割を果た
すことを示す。
【０４６９】 潜在的には、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、ホメ
オスタシス、または神経分化もしくは神経生存に関与する。ケラチノサイトにお
けるその組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドが、種々の皮膚障害の処置、診断、および／または予防のために有用であるこ
とを示す。代表的な使用は、以下の「生物学的活性」、「過剰増殖性障害」、「
感染性疾患」、および「再生」のセクションにおいて、実施例１１、１９、およ
び２０において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短に言えば、
このタンパク質は、先天性の障害（すなわち、母斑、色素性母斑、そばかす、蒙
古斑、血管腫、ブドウ酒様症候群（ｐｏｒｔ−ｗｉｎｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））
、外皮腫瘍（すなわち、角化症、ボーエン病、基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒
色腫、パジェット病、菌状息肉腫、およびカポージ肉腫）、皮膚の傷害および炎
症（すなわち、創傷、発疹、紅色汗疹障害、乾癬、皮膚炎）、アテローム硬化症
、じんま疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）、湿疹、羞明、自己免疫障害（すなわち、エリ
テマトーデス、白斑、皮膚筋炎、限局性強皮症、強皮症、類天疱瘡、および天疱
瘡）、ケロイド、線条、紅斑、点状出血、紫斑病、および眼瞼黄板症を、検出、
処置、および／または予防する際に有用である。さらに、そのような障害は、皮
膚のウイルス性および細菌性の感染（すなわち、単純ヘルペス、イボ、水痘、伝
染性軟属腫、帯状ヘルペス、腫脹、蜂巣炎、丹毒、膿痂疹、輪癬、みずむし（ａ
ｌｔｈｌｅｔｅｓ ｆｏｏｔ）、および白癬）に対する感受性を増加して罹患し
やすくさせ得る。さらに、この遺伝子のタンパク質産物はまた、種々の結合組織
障害（すなわち、関節炎、外傷、腱炎、軟骨軟化症、および炎症など）、自己免
疫障害（すなわち、慢性関節リウマチ、狼瘡、強皮症、皮膚筋炎など）、小人症
、脊髄変形、関節異常、および軟骨発育不全（先天性脊椎骨端形成異常、家族性
変形性関節症、ＩＩ型Ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｓｃｈｍｉｄ型骨幹
端軟骨形成不全）の処置または診断のために有用であり得る。胎児組織（例えば
、脾臓および肝臓）、および増殖細胞によって特徴付けられる他の細胞供給源内
での発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節において役割を果たし得、そして
発生疾患および障害（癌を含む）、ならびに他の増殖性状態の診断、処置、なら
びに／あるいは予防における有用性を示し得ることを示す。代表的な使用は、以
下の「過剰増殖性障害」および「再生」のセクションならびに本明細書中の他の
箇所に記載される。手短に言えば、発生組織は、パターン形成における細胞分化
および／またはアポトーシスに関与する決定に依存する。
【０４７０】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、細胞
死の不適切な抑制、または、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば
、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死の程度の
制御の失敗を生じ得る。増殖および分化における潜在的役割によって、この遺伝
子産物は、成体において、組織再生および癌の処置についての適用を有し得る。
これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するようにモルフォゲンとして作
用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の
変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／または予防する
際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調
節し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／ま
たは予防において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細胞およ
び組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節
する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および増殖の調節につ
いての新たな洞察を得るために用いられ得る。さらに、心臓の心膜におけるその
組織分布は、このタンパク質が、微小血管疾患、血管漏出症候群、動脈瘤、発作
、塞栓症、血栓症、冠状動脈疾患、動脈硬化症、および／またはアテローム性動
脈硬化症を含むがこれらに限定されない、種々の血管の障害および状態の検出、
処置、および／または予防において有用であることを示す。さらに、このタンパ
ク質はまた、栄養補給剤としての用途に加えて、生物学的活性を決定するために
、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプタ
ーを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用さ
れ得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された
組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得
る。
【０４７１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号６２の１〜７４８の任意の整数であり、ｂは１５〜７６２
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６２に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０４７２】 （遺伝子番号５３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として脳および軟骨において発現され、そしてより低い程度
では、網膜、活性化Ｔ細胞、松果体、肺、および滑膜肉腫において発現される。
【０４７３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経学的疾患、例
えば、てんかんおよび痴呆、変形性関節症、網膜症、造血疾患、気腫、ならびに
肺癌を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有
用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、
組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。
上記組織または細胞、特に神経系、軟骨、筋系、視覚系、造血系、および肺系の
多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個
体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはよ
り低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取され
た特定の組織もしくは細胞型（例えば、神経組織、免疫組織、癌性組織および創
傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別
の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４７４】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１７６中で残基：Ａｒｇ−
３４〜Ｃｙｓ−４４として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらの
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０４７５】 脳における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペ
プチドが、神経変性疾患状態、行動障害、または炎症症状の検出、処置および／
または予防に有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「再生」および「
過剰増殖性障害」の節、実施例１１、１５および１８ならびに本明細書中の他の
場所に記載される。簡略に言えば、この使用は、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障
害、新形成、外傷、先天性異常、脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血
、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害
、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、お
よび知覚の障害を含む）の検出、処置および／または予防を含むが、これらに限
定されない。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが
正常な神経機能において役割を果たすことを示す。
【０４７６】 可能性として、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒
常性、あるいはニューロンの分化または生存に関与する。Ｔ細胞における組織分
布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免
疫系障害の検出および処置に有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「
免疫活性」および「感染性疾患」のセクションにおいて、実施例１１、１３、１
４、１６、１８、１９、２０および２７において、および本明細書中の他の箇所
に記載される。手短に言えば、この遺伝子産物の発現は、造血細胞系列（血液幹
細胞を含む）の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を
示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例え
ば、免疫応答をブーストすることによる）における有用性を示唆する他のプロセ
スの調節に関与する。
【０４７７】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与し得る。従って、これらはまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳの
ような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患
、敗血症、挫瘡、好中球減少、好中球増加、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介
細胞傷害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移
植片病および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不
妊症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧
血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のた
めの薬剤として有用であり得る。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化お
よび活動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を漸増する分泌因
子を提示し得る。従って、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方
向付けられた前駆細胞の拡大において、および様々な細胞型の分化および／また
は増殖において有用であると考えられる。滑膜におけるこの遺伝子の発現は、骨
格系、特に骨粗鬆症、骨癌、結合組織障害（例えば、関節炎、外傷、腱炎、軟骨
軟化（ｃｈｒｏｎｄｏｍａｌａｃｉａ）および炎症など）に罹患する障害および
状態の検出および処置における役割を示唆し得る。このタンパク質はまた、種々
の自己免疫障害（すなわち、慢性関節リウマチ、狼瘡、硬皮症、および皮膚筋炎
）、小人症、脊椎変形、関節異常、ならびに軟骨形成不全（すなわち、先天性脊
椎骨端形成異常、家族性変形性関節症、ＩＩ型骨形成不全（Ａｔｅｌｏｓｔｅｏ
ｇｅｎｅｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ）、シュミット型骨幹端軟骨形成不全など）の
診断または処置のために有用である。さらに、増殖細胞によって特徴付けられる
胎児組織および他の細胞供給源内での発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節
において役割を果たし得、そして発生疾患および発生障害（癌を含む）、ならび
に他の増殖状態の診断、処置、および／または予防における有用性を示し得るこ
とを示す。代表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節、な
らびに本明細書中の他の箇所において記載される。簡潔には、発生組織は、パタ
ーン形成における細胞分化および／またはアポトーシスに関する決定に依る。
【０４７８】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死の程度の制御
に対する不全を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割が理由で、この
遺伝子産物は、組織再生および癌の処置のための、成体における適用を有し得る
。これはまた、細胞型および組織型の特殊化を制御するモルフォゲンとしても作
用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の
変性状態に加えて上記の障害および状態を処置、検出、および／または予防する
際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調
節し得、そして変性または増殖の状態および疾患の検出、処置および／または予
防において有用である。このタンパク質は、増殖中および癌性の細胞および組織
において存在し得るような異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節についての
新たな病識を獲得するために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、栄
養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起す
るために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するた
めに、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパ
ク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫
瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０４７９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号６３の１〜１０８０の任意の整数であり、ｂは１５〜１０９
４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６３に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０４８０】 （遺伝子番号５４によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に、ＩＬ−４により誘導される臍静脈内皮細胞において発現
される。
【０４８１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに新脈管形成、炎症
性障害、造血疾患を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための
試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対
する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に
有用である。上記組織または細胞、特に脈管形成および造血系の多くの障害に関
連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組
織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、
血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、
慣用的に検出される。
【０４８２】 内皮細胞におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、微小血管疾患（ｍｉｓｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅ
ａｓｅ）、血管漏出症候群（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）
、動脈瘤、発作、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、または塞栓症を含むが
、それらに限定されない血管状態の、検出、処置および／または予防に有用であ
ることを示す。例えば、この遺伝子産物は、器官の神経支配を調節するか、また
は隣接するニューロンの生存を調節する、平滑筋により産生される可溶性因子を
示し得る。同様に、これは、消化過程およびぜん動のような作用の制御に関する
。同様に、これは、血管の内皮を取り巻く平滑筋の領域の脈管構造の制御に関す
る。さらに、このタンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹
起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離す
るために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、さらに栄養補給
剤としてそれを使用するために使用され得る。タンパク質、ならびにそのタンパ
ク質に対して指向される抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。分泌されたタンパク質は
、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして
、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節
する薬剤を同定するために、および栄養補給剤として使用され得る。これはまた
、非常に広範な生物学的活性を有し得る。代表的な用途は、本明細書中の、以下
の「走化性」および「結合活性」の節、実施例１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１８、１９および２０ならびに他の場所において記載される。簡潔には、
このタンパク質は、以下の活性を有し得る：サイトカイン、細胞増殖／分化調節
活性または他のサイトカインの誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒト免
疫不全ウイルス感染、癌、自己免疫疾患およびアレルギーを処置するため）；造
血の調節（例えば、貧血を処置するため、または化学療法の補助として）；骨、
軟骨、腱、靱帯および／または神経の刺激または増殖（例えば、創傷を処置する
ため、卵胞刺激ホルモンの刺激（受胎能の制御のため）；走化性および化学運動
活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；止血活性または血栓溶解活性（例
えば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性
ショック、クローン病を処置するため）；抗菌剤として；乾癬または他の過剰増
殖性疾患を処置するため；代謝および行動を調節するため。遺伝子治療手順にお
ける対応する核酸の使用もまた企図される。
【０４８３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号６４の１〜１３４７の任意の整数であり、ｂは１５〜１３
６１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６４に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４８４】 （遺伝子番号５５によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に正常な膵臓および癌性の膵臓の両方において発現される。
【０４８５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに糖尿病、胃腸障害お
よび膵臓癌を含むが、それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する
抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に、消化系および血液系の多くの障害に関連し
て、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織ま
たは体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの
遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしく
は細胞型（例えば、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿
、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルにおいて、慣用
的に検出される。
【０４８６】 膵臓におけるこの組織分布は、この遺伝子のタンパク質産物が、以下を含むが
それらに限定されない膵臓の障害ならびに内分泌および外分泌系の障害のための
治療剤および／または診断剤として有用であることを示す：糖尿病、血液障害、
膵臓癌、胃腸の癌、ホルモンの不均等、自己免疫障害、嚢胞性線維症、膵炎、お
よび胆石。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としての使用に加えて、
生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、
同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節す
る薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対
する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治
療の標的として有用性を示し得る。
【０４８７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号６５の１〜９３３の任意の整数であり、ｂは１５〜９４７の
整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６５に示されるヌクレオチド残
基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポ
リヌクレオチドが除外される。
【０４８８】 （遺伝子番号５６によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、オキシドレダクターゼと配列相同性を共有する。本
発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０４８９】
【化３７】 このタンパク質の成熟形態は残基３２で始まる。従って、上記に示した配列の残
基２−３３０および３２−３３０を含むポリペプチドもまた提供される。このよ
うなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０４９０】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０４９１】
【化３８】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０４９２】 この遺伝子は、主に乳癌細胞、骨巨細胞腫、ウィルムス腫瘍、胸腺間質細胞お
よびＴ細胞ヘルパーＩにおいて発現される。
【０４９３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌（例えば、乳癌
、骨巨細胞腫、およびウィルムス腫瘍）を含むがそれらに限定されない疾患およ
び状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれ
らのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫
学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障
害に関して、標準遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の
健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこ
の遺伝子の発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もし
くは細胞型（例えば、生殖組織、腎臓組織、免疫組織、造血組織ならびに癌性組
織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、乳汁、尿、滑液および髄
液）または別の組織もしくは細胞のサンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４９４】 乳癌組織におけるこの組織分布は、オキシドレダクターゼに対する相同性と組
み合わせて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、癌
、特に乳癌、骨巨細胞腫、およびウィルムス腫瘍の診断および処置のために有用
であることを示す。このタンパク質は、細胞分裂の調節において役割を果たし得
、そして発生疾患および発生障害（癌を含む）、ならびに他の増殖状態の診断、
処置、および／または予防における有用性を示し得る。代表的な用途は、以下の
「過剰増殖性障害」および「再生」の節、ならびに本明細書中の他の箇所におい
て記載される。簡潔には、発生組織は、パターン形成における細胞分化および／
またはアポトーシスに関する決定に依る。
【０４９５】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような細胞死の程度の制御の
不全を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割のために、この遺伝子産
物は、組織再生および癌の処置のための成体における適用を有し得る。それはま
た、細胞および組織型の特異化を制御するためのモルフォゲンとして作用し得る
。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、上記障害および状
態、ならびに他の型の変性状態の処置、検出および／または予防において有用で
ある。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調節し得、そ
して変性性または増殖性の状態および疾患の、検出、処置、および／または予防
において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細胞および組織に
おいて存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節に対する新
たな洞察を得るために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給
剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起する
ために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するため
に、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク
質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍
マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０４９６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号６６の１〜１３６２の任意の整数であり、ｂは、１５〜
１３７６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号６６に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０４９７】 （遺伝子番号５７によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に単球、Ｔ細胞ヘルパーＩＩ、およびＢ細胞リンパ腫におい
て発現される。
【０４９８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫および造血の
疾患および／または障害、特にＢ細胞リンパ腫を含むがそれらに限定されない疾
患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよ
びこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のため
の免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多
くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由
来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベル
のこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
もしくは細胞型（例えば、免疫組織、造血組織、ならびに癌性組織および創傷組
織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組
織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０４９９】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１８０において、残基：Ａｓｐ−
３０〜Ｖａｌ−４０として示される免疫原性エピトープを含む。上記のポリペプ
チドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５００】 単球、Ｔ細胞ヘルパー、およびＢ細胞リンパ腫細胞におけるこの組織分布は、
この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、Ｂ細胞リンパ腫
の診断および処置に有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性
」および「感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２
０、および２７、ならびに本明細書中の別の部分に記載される。簡潔には、この
遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分化；およ
び／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン
産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる
）に有用性を示す他のプロセスの調節に関与する。
【０５０１】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、免
疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば
、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介細
胞障害）、移植器官および組織への免疫反応（例えば、宿主対移植片病および移
植片対宿主病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水晶体組
織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、慢性関節リウマ
チ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための薬剤としても有
用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは挙動に影響を与
えるか、または傷害部位へ造血細胞を漸増させる分泌因子を示し得る。従って、
この遺伝子産物は、様々な血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大
ならびに多様な細胞型の分化および／または増殖においてに有用であると考えら
れる。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としての使用に加えて、生物
学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属
のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬
剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する
抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の
標的として有用性を示し得る。
【０５０２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号６７の１〜２４２０の任意の整数であり、ｂは１５〜２４３
４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６７に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０５０３】 （遺伝子番号５８によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にヒトの肺癌において発現される。
【０５０４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに肺の疾患および／
または障害、特に、肺の癌を含むが、これらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロー
ブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して
、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織また
は体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発
現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（
例えば、肺組織、および癌性組織ならびに創傷組織）または体液（例えば、血清
、血漿、尿、肺洗浄液、肺サーファクタント、滑液および髄液）、または別の組
織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０５０５】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１８１で残基：Ｐｈｅ−３９〜Ａ
ｓｐ−４５として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドを
コードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５０６】 肺癌組織におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、免疫系障害（例えば、ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、および
癌（特に肺癌）の診断および処置に有用であることを示す。このタンパク質は、
細胞分裂の調節において役割を果たし得、そして発生疾患および発生障害（癌を
含む）、ならびに他の増殖状態の診断、処置、および／または予防における有用
性を示し得る。代表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節
、ならびに本明細書中の他の箇所において記載される。簡潔には、発生組織は、
パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスに関する決定に依る
。
【０５０７】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような細胞死の程度の制御の
不全を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割のために、この遺伝子産
物は、組織再生および癌の処置のための成体における適用を有し得る。それはま
た、細胞および組織型の特異化を制御するためのモルフォゲンとして作用し得る
。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、上記障害および状
態、ならびに他の型の変性状態の処置、検出および／または予防において有用で
ある。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調節し得、そ
して変性性または増殖性の状態および疾患の、検出、処置、および／または予防
において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細胞および組織に
おいて存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節に対する新
たな洞察を得るために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給
剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起する
ために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するため
に、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク
質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍
マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０５０８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号６８の１〜１０７２の任意の整数であり、ｂは、１５〜
１０８６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号６８に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０５０９】 （遺伝子番号５９によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に、喉頭癌および初期の段階のヒトの肺において発現される
。
【０５１０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに発生、胃腸および
肺の疾患および／または障害、特に、喉頭癌を含むが、これらに限定されない疾
患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよ
びこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のため
の免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多
くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由
来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベル
のこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
もしくは細胞型（例えば、発生組織、胃腸組織、肺組織、および癌性組織ならび
に創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、羊水、肺洗浄液、痰、尿、滑液
および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出され
る。
【０５１１】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１８２で残基：Ｈｉｓ−４２〜Ｌ
ｙｓ−４９として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドを
コードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５１２】 咽頭癌および初期段階のヒトの肺におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応
するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、免疫系障害（例えば、癌、特に咽
頭癌）の処置に有用であることを示す。このタンパク質は、細胞分裂の調節にお
いて役割を果たし得、そして発生疾患および発生障害（癌を含む）、ならびに他
の増殖状態の診断、処置、および／または予防における有用性を示し得る。代表
的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節、ならびに本明細書
中の他の箇所において記載される。簡潔には、発生組織は、パターン形成におけ
る細胞分化および／またはアポトーシスに関する決定に依る。
【０５１３】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような細胞死の程度の制御の
不全を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割のために、この遺伝子産
物は、組織再生および癌の処置のための成体における適用を有し得る。それはま
た、細胞および組織型の特異化を制御するためのモルフォゲンとして作用し得る
。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、上記障害および状
態、ならびに他の型の変性状態の処置、検出および／または予防において有用で
ある。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調節し得、そ
して変性性または増殖性の状態および疾患の、検出、処置、および／または予防
において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細胞および組織に
おいて存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節に対する新
たな洞察を得るために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給
剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起する
ために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するため
に、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク
質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍
マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０５１４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号６９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号６９の１〜１２４８の任意の整数であり、ｂは、１５〜
１２６２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号６９に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０５１５】 （遺伝子番号６０によりコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５１６】
【化３９】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５１７】 本発明の別の実施態様において、推定されたシグナルペプチドの上流のオープ
ンリーディングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明により意
図される。詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５１８】
【化４０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５１９】 この遺伝子は、主に脂肪細胞、骨芽細胞、小脳、視床下部およびホジキンリン
パ腫において発現される。
【０５２０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに代謝性、骨格系、
神経および免疫の疾患および／または障害特に、ホジキンリンパ腫を含むがそれ
らに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に
、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型
の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細
胞、特に免疫系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、
障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に
より高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する
個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、代謝組織、骨格組織、
神経組織、免疫組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、
血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの
中で、慣用的に検出される。
【０５２１】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１８３で残基：Ｐｒｏ−３３〜Ｇ
ｌｎ−４０、Ｇｌｙ−５１〜Ａｒｇ−５６として示される免疫原性エピトープを
含む。このポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５２２】 ホジキンリンパ腫細胞における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドが、免疫系の障害、例えば癌、特にホジキンリンパ腫
の診断および処置に有用であることを示す。この分泌タンパク質はまた、生物学
的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族の
リガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤
を同定するために、そして栄養補給剤として使用され得る。これはまた、非常に
広範な生物学的活性を有し得る。代表的な使用は、以下の「走化性」および「結
合活性」の節において、実施例１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１
９、および２０において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短に
は、このタンパク質は、以下の活性を保有し得る：サイトカイン、細胞の増殖／
分化調節活性、または他のサイトカインの誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例え
ば、ヒトの免疫不全ウイルス感染、癌、自己免疫疾患、およびアレルギーを処置
するため）；造血の調節（例えば、貧血を処置するため、または化学療法に対す
る補助薬として）；骨、軟骨、腱、靭帯、および／または神経の刺激または増殖
（例えば、創傷を処置するため、卵胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御
のため）；走化性およびケモキネシス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため
）；止血または血栓崩壊活性（例えば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）
；抗炎症活性（例えば、敗血症性ショック、クローン病を処置するため）；抗菌
薬として；乾癬または他の過剰増殖性疾患を処置するため；代謝および行動の調
節のため。遺伝子治療手順における対応する核酸の使用も意図される。タンパク
質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカ
ーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０５２３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号７０の１〜１６２８の任意の整数であり、ｂは１５〜１６
４２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７０に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０５２４】 （遺伝子番号６１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、シスタチンファミリーにおけるポリペプチドと配列
相同性を共有する。シスタチンポリペプチドは、システインプロテアーゼインヒ
ビターである。シスタチンファミリーのいくつかのメンバーの構成の分析につい
ては、本明細書において参考として援用されるＧｅｎｅ（１９８７）６１（３）
：３２９〜３３８を参照のこと。この遺伝子によりコードされるポリペプチドの
シスタチン活性は、当該分野で公知のいくつかのアッセイにより測定される。こ
れには、共有に係る、同時係属中の米国特許出願番号０８／７４４，１３８号（
本明細書において参考として援用される）に記載されるアッセイを含む。本発明
の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５２５】
【化４１】 シスタチン活性を有するこのポリペプチドのフラグメント（システインプロテア
ーゼ阻害活性が特に好ましい。このようなポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチドがまた提供される。
【０５２６】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明により意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５２７】
【化４２】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５２８】 この遺伝子は精巣および精巣上体において主に発現される。精巣特異的発現を
示すシスタチンの概説については、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９２
Ｏｃｔ．）６（１０）：１６５３〜１６６４（本明細書において参考として援
用される）を参照のこと。
【０５２９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびにを含むがそれらに
限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。従って、そ
れらは、このような内因性プロテイナーゼ（さもなければ、制御されないタンパ
ク質分解性および組織傷害を生じ得る）の活性を調節するための防御的機能を果
たす。システインプロテイナーゼ活性は、体液中では通常、測定され得ないが、
内毒素誘導性敗血症、転移性の癌、ならびに慢性関節リウマチ、化膿性気管支拡
張症、および歯周病における局所の炎症プロセスのような条件下では、細胞外で
検出され得る。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体
は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用であ
る。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発
現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レ
ベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、こ
のような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、
生殖組織、精巣組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、
血清、血漿、尿、精液、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サン
プルの中で、慣用的に検出される。
【０５３０】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１８４において残基：Ｐｈｅ−３
１〜Ａｓｐ−３８、Ａｓｎ−５９〜Ｔｙｒ−６５、Ｓｅｒ−７６〜Ｇｌｕ−８２
、Ｔｈｒ−９６〜Ｃｙｓ−１０８、Ｇｌｎ−１１１〜Ａｓｎ−１１８として示さ
れる免疫原性エピトープを含む。このようなポリペプチドをコードするポリヌク
レオチドもまた提供される。
【０５３１】 精巣および精巣上体における組織分布は、シスタチンに対する相同性と組み合
わせて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、適切な
精巣機能（例えば、内分泌機能、精子成熟）に関する状態、および癌の処置およ
び診断に有用であることを示す。従って、この遺伝子産物は、雄性不妊および／
またはインポテンスの処置に有用である。この遺伝子産物はまた、結合剤を同定
するために設計されたアッセイにおいて有用であり、そのようなものとしての薬
剤（アンタゴニスト）は、雄性避妊薬として有用である。同様に、そのタンパク
質は、精巣癌の処置および／または診断において有用であると考えられている。
精巣はまた、身体の他の組織で（特に、低レベルで）発現される転写物の活性な
遺伝子発現の部位である。従って、この遺伝子産物は、他の特定の組織または器
官（ここで、他のプロセス（いくつか可能な標的徴候を挙げれば、例えば、造血
、炎症、骨形成、および腎臓機能）に関連する機能を果たし得る）において発現
される。代表的な使用は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節、なら
びに本明細書中の他の箇所において記載される。手短に言えば、発生組織は、パ
ターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に依存する
。
【０５３２】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、また
は、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘筋萎縮症（ＳＭＡ）
）において生じると考えられるように、細胞死の程度を制御することの失敗にお
ける、細胞死の不適切な抑制を生じ得る。増殖および分化における潜在的役割の
ために、この遺伝子産物は、成体において、組織再生および癌の処置において適
用を有し得る。これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するようにモルフ
ォゲンとして作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドは、他の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／
または予防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまた
は組織分化を調節し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処
置、および／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性および
癌性の細胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに対する
免疫応答を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および
増殖の調節についての新たな洞察を得るために用いられ得る。さらに、このタン
パク質はまた、栄養補給剤としての用途に加えて、生物学的活性を決定するため
に、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプ
ターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用
され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられ
た組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し
得る。
【０５３３】 シスタチンスーパーファミリーのシステインプロテイナーゼインヒビターは、
体内で遍在性であり、そして一般に、パパイン様システインプロテイナーゼ、例
えば、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＳおよびＫの強固な結合のインヒビターである。
従って、それらは、さもなければ非制御のタンパク質分解および組織損傷を生じ
得る、このような内因性プロテイナーゼの活性を調節する防御機能を果たすはず
である。システインプロテイナーゼ活性は、体液中では通常、測定され得ないが
、内毒素誘導性敗血症、転移性の癌、ならびに慢性関節リウマチ、化膿性気管支
拡張症、および歯周病における局所の炎症プロセスのような条件下において、細
胞外で検出され得る。これは、正常な状態では、強固なシスタチン調節が必要で
あることを示す。細胞内シスタチン、シスタチンＢのレベルが変異により低い不
全状態は、細菌、シスタチンのさらなる特異化された機能を示す進行性ミオクロ
ーヌスてんかんの様式と区別されることが見出されている。さらに、細胞培養に
おいて、ニワトリシスタチンがポリオウイルスの複製を阻害し、ヒトシスタチン
Ｃがコロナウイルスおよび単純疱疹ウイルスの複製を阻害し、そしてヒトシスタ
チンＡがラブドウイルス誘導性アポトーシスを阻害することを示す結果は、シス
タチンがヒトの防御系においてさらなる役割を果たすことを示す。シスタチンは
、進化的に関連したタンパク質のスーパーファミリーを構成する。これらのタン
パク質は、すべて、保存された配列モチーフを有する少なくとも１００〜１２０
の残基のドメインから成った。
【０５３４】 以前に十分特徴付けられた、このスーパーファミリーの単一ドメインのヒトメ
ンバーは、２つのタンパク質ファミリーに分類され得る。ファミリー１のメンバ
ーである、シスタチン（すなわちステフィン）ＡおよびＢは、約１００のアミノ
酸残基を含み、ジスルフィド架橋を欠き、そしてシグナルペプチドを有するプレ
タンパク質として合成されていない。ファミリー２のシスタチン（シスタチンＣ
、Ｄ、Ｓ，ＳＮ、およびＳＡ）は、約１２０アミノ酸残基（分子量１３，０００
〜１４，０００）の分泌タンパク質であり、そして２つの特徴的な鎖間ジスルフ
ィド結合を有する。近年、本発明者らは、上皮細胞由来ｃＤＮＡライブラリーに
おいてＥＳＴ１配列決定により、さらなるヒトシスタチンスーパーファミリーの
メンバーを同定した。これをシスタチンＥと名付けた。同じシスタチンが乳房腫
瘍組織において下方制御されたが周囲の上皮には存在するｍＲＮＡ種として、デ
ィファレンシャルディスプレイにより、独立して発見され、そしてシスタチンＭ
の名前で報告された。シスタチンＥ／Ｍは、それが糖タンパク質であり、そして
ヒトファミリー２シスタチンと整列においてわずか３０〜３５％の配列同一性を
示す（これはさらなるシスタチンファミリーがまだ同定されていないことを示す
）という点で、非定型の分泌型低分子量シスタチンである。このシスタチンＥ／
Ｍの遺伝子は、第２染色体に局在化されており、一方、全てのヒトファミリー２
シスタチン遺伝子は第２０染色体の短腕上に集まっている。これは、シスタチン
Ｅ／Ｍが他の分泌されたヒト低分子量シスタチンとまったく遠い関係であること
をさらに強調する。従って、この遺伝子によりコードされるポリペプチドは、シ
スタチンが関連する前出の状態と一致する疾患の診断および処置において有用で
あると考えられる。
【０５３５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号７１の１〜９０７の任意の整数であり、ｂは１５〜９２１
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７１に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０５３６】 （遺伝子番号６２によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、免疫調節において重要であると考えられる好中球ゼ
ラチナーゼ結合リポカリン（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ−Ａ
ｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｌｉｐｏｃａｌｉｎ）と配列相同性を共有する（Ｇｅｎｂ
ａｎｋおよびＧｅｎｅｓｅｑ登録番号、それぞれ、ｅｍｂｌＣＡＡ５８１２７．
１およびＵＳ５６２７０３４；これらの登録を通じて利用可能なすべての参考文
献および情報は、本明細書において参考として援用される；例えば、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０２（３），１４６８〜１４
７５（１９９４）、およびＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３１４（３），３８６〜３８８
（１９９２）を参照のこと）。
【０５３７】 別の実施態様では、推定のシグナルペプチドの上流にあるオープンリーディン
グフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。
詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５３８】
【化４３】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５３９】 この遺伝子は、主に精巣上体および骨巨細胞腫において発現される。
【０５４０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに生殖性および骨格
の疾患および／または障害、特に癌（例えば、骨巨細胞腫、精巣癌）を含むがそ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様
に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞
型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または
細胞、特に免疫系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、生殖組織、精巣組織
、骨格組織、ならびに、癌性組織または創傷組織）または体液（例えば、血清、
血漿、精液、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの
中で、慣用的に検出される。
【０５４１】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１８５で残基：Ｍｅｔ−８２〜Ｔ
ｈｒ−９０として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドを
コードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５４２】 精巣上体における組織分布および好中球ゼラチナーゼ結合リポカリンに対する
相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリぺプチドが、皮膚
疾患および免疫系の障害（例えば、癌、特に骨巨細胞腫）の診断および処置に有
用であることを示す。分泌タンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、
抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプター
を単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、そして
栄養補給剤として使用され得る。これはまた、非常に広範な生物学的活性を有し
得る。代表的な使用は、以下の「走化性」および「結合活性」の節において、実
施例１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、および２０において、
ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短には、このタンパク質は、以
下の活性を保有し得る：サイトカイン、細胞の増殖／分化調節活性、または他の
サイトカインの誘導；免疫刺激／免疫抑制活性（例えば、ヒト免疫不全ウイルス
感染、癌、自己免疫疾患、およびアレルギーを処置するため）；造血の調節（例
えば、貧血を処置するため、または化学療法に対する補助薬として）；骨、軟骨
、腱、靭帯、および／または神経の刺激または増殖（例えば、創傷を処置するた
め、卵胞刺激ホルモンの刺激のため（受胎能の制御のため）；走化性およびケモ
キネシス活性（例えば、感染、腫瘍を処置するため）；止血または血栓崩壊活性
（例えば、血友病、心筋梗塞などを処置するため）；抗炎症活性（例えば、敗血
症性ショック、クローン病を処置するため）；抗菌薬として；乾癬または他の過
剰増殖性疾患を処置するため；代謝および行動の調節のため。遺伝子治療手順に
おける対応する核酸の使用もまた意図される。タンパク質ならびにこのタンパク
質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび／または免疫療
法標的としての有用性を示し得る。
【０５４３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号７２の１〜８９２の任意の整数であり、ｂは１５〜９０６
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７２に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０５４４】 （遺伝子番号６３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、胆汁酸塩の存在下で、脂質／水境界面上にリパーゼ
を固着することにより腸管の脂質消化において必須の役割を果たす捕リパーゼに
相同性を有することが示された（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｂ｜ＡＡＡ０３５１
３．１；この登録を通して利用可能な全ての参考文献および情報は、本明細書に
おいて参考として援用される）。
【０５４５】 この遺伝子は、主に精巣上体において発現される。
【０５４６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに生殖系の疾患およ
び／または障害、特に精巣上体関連疾患を含むがこれらに限定されない疾患およ
び状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれ
らのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫
学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障
害に関して、標準遺伝子発現レベル（すなわち、その障害を有していない個体由
来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベル
のこの遺伝子の発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
もしくは細胞型（例えば、生殖組織、代謝組織、ならびに癌性組織および創傷組
織）または体液（例えば、血清、血漿、精液、胆汁、キームス、尿、滑液および
髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０５４７】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号１８６において、残基：Ｉ
ｌｅ−４０〜Ｃｙｓ−４９、Ａｒｇ−５２〜Ｃｙｓ−５７、Ｓｅｒ−９４〜Ｔｒ
ｐ−９９、Ｇｌｙ−１０５〜Ｇｌｙ−として示される免疫原性エピトープが挙げ
られる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される
。
【０５４８】 精巣上体におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、免疫系の疾患および精巣上体の障害の診断および処置に有
用であることを示す。この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドは、正常な精巣機能（例えば、内分泌機能、精子成熟）、および癌に関する状
態の処置および診断に有用である。従って、この遺伝子産物は、雄性不妊および
／またはインポテンスの処置に有用である。この遺伝子産物はまた、結合剤を同
定するために設計されたアッセイにおいて有用であり、そのようなものとしての
薬剤（アンタゴニスト）は、雄性避妊薬として有用である。同様に、そのタンパ
ク質は、精巣癌の処置および／または診断において有用であると考えられている
。精巣はまた、身体の他の組織で（特に、低レベルで）発現される転写物の活性
な遺伝子発現の部位である。従って、この遺伝子産物は、他の特定の組織または
器官（ここで、他のプロセス（いくつか可能な標的徴候を挙げれば、例えば、造
血、炎症、骨形成、および腎臓機能）に関連する機能を果たし得る）において発
現される。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としての用途に加えて、
生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、
同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節す
る薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対
する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治
療の標的として有用性を示し得る。
【０５４９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号７３の１〜６６６の任意の整数であり、ｂは１５〜６８０の
整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７３に示されるヌクレオチド残
基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポ
リヌクレオチドが除外される。
【０５５０】 （遺伝子番号６４によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明により意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５５１】
【化４４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５５２】 この遺伝子は、主にメラノサイトおよび胎盤で発現され、そしてより低い程度
で骨髄および免疫系の多数の細胞（Ｂ細胞、樹状細胞、およびＴ細胞を含む）。
【０５５３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに皮膚癌ならびに生
殖系および免疫系の障害を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断の
ための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチ
ドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの
提供に有用である。上記組織または細胞、特に生殖系および免疫系の多くの障害
に関して、標準遺伝子発現レベル（すなわち、その障害を有していない個体由来
の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルの
この遺伝子の発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、生殖組織、造血組織、メラノサイトならびに免疫系の細
胞および組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、
血漿、羊水、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中
で、慣用的に検出される。
【０５５４】 メラノサイトにおけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、皮膚、生殖系、および免疫系に影響する障害、特に癌
の診断および処置に有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「生物学的
活性」、「過剰増殖性障害」、「感染性疾患」および「再生」の節、実施例１１
、実施例１９、および実施例２０、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。
手短に言えば、このタンパク質は、以下を検出、処置、および／または予防する
際に有用である：先天性の障害（すなわち、母斑、色素性母斑、そばかす、蒙古
斑、血管腫、ブドウ酒様症候群（ｐｏｒｔ−ｗｉｎｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、
外皮腫瘍（すなわち、角化症、ボーエン病、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、悪性
黒色腫、パジェット病、菌状息肉腫、およびカポージ肉腫）、皮膚の傷害および
炎症（すなわち、創傷、発疹、紅色汗疹障害、乾癬、皮膚炎）、アテローム硬化
症、じんま疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）、湿疹、羞明、自己免疫障害（すなわち、エ
リテマトーデス、白斑、皮膚筋炎、限局性強皮症、強皮症、類天疱瘡、および天
疱瘡）、ケロイド、線条、紅斑、点状出血、紫斑病、および眼瞼黄板症。さらに
、このような障害は、皮膚のウイルス性感染および細菌性感染（すなわち、単純
ヘルペス、イボ、水痘、伝染性軟属腫、帯状ヘルペス、腫脹、蜂巣炎、丹毒、膿
痂疹、輪癬、みずむし（ａｌｔｈｌｅｔｅｓ ｆｏｏｔ）、および白癬）に対す
る感受性を増加させ得る。さらに、この遺伝子のタンパク質産物はまた、種々の
結合組織障害（すなわち、関節炎、外傷、腱炎、軟骨軟化（ｃｈｒｏｎｄｏｍａ
ｌａｃｉａ）および炎症など）、自己免疫障害（すなわち、慢性関節リウマチ、
狼瘡、硬皮症、皮膚筋炎など）、小人症、脊椎変形、関節異常、ならびに軟骨形
成不全（すなわち、先天性脊椎骨端形成異常、家族性変形性関節症、ＩＩ型骨形
成不全（Ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ）、シュミット型
骨幹端軟骨形成不全））の処置または診断のために有用であり得る。さらに、こ
のタンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、
組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それ
らの相互作用を調節する薬剤を同定するために、栄養補給剤としてのその使用に
加えて、使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上
記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として
有用性を示し得る。
【０５５５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号７４の１〜１６１９の任意の整数であり、ｂは１５〜１６３
３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７４に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０５５６】 （遺伝子番号６５によってコードされるタンパク質の特徴） 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５５７】
【化４５】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０５５８】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明により意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５５９】
【化４６】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。この遺
伝子は、第１５染色体にマッピングされ、従って、本発明のポリヌクレオチドは
、第１５染色体についてのマーカーとして連鎖解析において用いられる。
【０５６０】 この遺伝子は、主に脳および乳房において発現され、より低い程度で肝臓、膵
臓、およびＴ細胞において発現される。
【０５６１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに脳およびＣＮＳ、
生殖系、または免疫系に影響する障害を含むがそれらに限定されない疾患および
状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれら
のポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学
的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に中枢神経系、生殖系
および免疫系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障
害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意によ
り高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個
体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、脳および神経系の他の組
織、乳房組織、内分泌組織、肝臓組織、生殖組織、免疫系の細胞および組織、癌
性組織または創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄
液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０５６２】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１８８で残基：Ｍｅｔ−３７〜Ｓ
ｅｒ−４３として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチドを
コードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０５６３】 脳細胞におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよ
びポリペプチドが、中枢神経系、生殖系、および免疫系に影響する障害（癌を含
む）の診断および処置に有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「再生
」および「過増殖性障害」の節、実施例１１、１５および１８、ならびに本明細
書中の他の箇所に記載される。簡略に言えば、この使用は、アルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、
末梢神経障害、新形成、外傷、先天性異常、脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動
脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害
、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン
、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置および／または予防を含むが、
これらに限定されない。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇
は、これが正常な神経機能において役割を果たすことを示す。
【０５６４】 可能性として、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒
常性、あるいはニューロンの分化または生存に関与する。さらに、このタンパク
質はまた、栄養補給物としてのその使用に加えて、生物学的活性を測定するため
、抗体を惹起するため、組織マーカーとして、同族リガンドまたはレセプターを
単離するため、それらの相互作用を調整する薬剤を同定するために用いられ得る
。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げた組織の腫瘍
マーカーとしておよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０５６５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは、配列番号７５の１〜１００８の任意の整数であり、ｂは、１５〜
１０２２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は、配列番号７５に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは、ａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０５６６】 （遺伝子番号６６によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、本発明により意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５６７】
【化４７】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０５６８】 この遺伝子は、主に、脳および免疫系（特にＴ細胞）において発現される。
【０５６９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに脳に影響を与える
障害（例えば、アルツハイマー病）および免疫系に影響を与える疾患（例えば、
ＡＩＤＳ）を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬と
して有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗
体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用で
ある。上記組織または細胞、特に脳およびＣＮＳならびに免疫系の多くの障害に
関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組
織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、脳、および神経系の他の組織、免疫系の細胞および組織
、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑
液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出さ
れる。
【０５７０】 脳細胞および脳組織における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオ
チドおよびポリペプチドが、脳をおよびＣＮＳに影響を与える障害または免疫系
に影響を与える疾患の診断および処置に有用であることを示す。代表的な用途は
、以下の「再生」および「過剰増殖性障害」の節、実施例１１、１５、および１
８、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。簡潔には、この使用としては
、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、髄膜
炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性異常、脊髄傷害、虚
血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障
害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄
養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、処置、および
／または予防を含むがこれらに限定されない。さらに、脳の領域におけるこの遺
伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において役割を果たすことを示
す。
【０５７１】 潜在的には、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認知、ホメ
オスタシス、あるいはニューロンの分化または生存に関与する。さらに、このタ
ンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定す
るために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたは
レセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するため
に使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙
げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性
を示し得る。
【０５７２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号７６の１〜１１７０の任意の整数であり、ｂは１５〜１１
８４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７６に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０５７３】 （遺伝子番号６７によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、エビＰｅｎａｅｕｓ ｖａｎｎａｍｅｉの血液リン
パ由来の新しいファミリーの抗菌ペプチドのメンバーであると考えられる、ｐｅ
ｎａｅｉｄｉｎ−２と配列相同性を共有する。これらの分子は、グラム陽性細菌
に対して有利な活性を有する真菌および細菌に対して抗菌活性を示す。
【０５７４】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明により意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５７５】
【化４８】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０５７６】 この遺伝子は、主に、脾臓において発現される。
【０５７７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫および造血疾
患および／または障害、特に脾臓に影響を与える障害（細菌感染および真菌感染
を含む）を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬とし
て有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体
は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用であ
る。上記組織または細胞、特に造血系および免疫系の多くの障害に関して、標準
遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常組織または体
液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現は
、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例え
ば、免疫組織、造血組織、ならびに免疫系の細胞および組織、癌性組織および創
傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、またはこの
ような疾患を有する個体から採取した別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣
用的に検出される。
【０５７８】 脾臓における組織分布およびｐｅｎａｅｉｄｉｎファミリーの抗生物質に対す
る相同性は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、脾
臓に影響を与える障害、特に真菌感染および細菌感染の診断剤および／または治
療剤として有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性」および
「感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、およ
び２７、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。簡潔には、この遺伝子産物
の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分化；および／または
活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原
提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）に有用性
を示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０５７９】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞で発現されるので、この天然遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例え
ば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介
細胞障害）、移植器官および組織への免疫反応（例えば、対移植片性宿主病およ
び対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水
晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、慢性関節
リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための薬剤とし
て有用である。さらに、このタンパク質は、他の血液細胞の分化または挙動に影
響するか、または傷害部位に造血細胞を補充する分泌性因子を示し得る。従って
、この遺伝子産物は、幹細胞の拡大および様々な血液系統の方向付けられた前駆
体の増殖ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において有用であると
考えられる。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加
えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーと
して、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を
調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク
質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または
免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０５８０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号７７の１〜２９８の任意の整数であり、ｂは１５〜３１２
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７７に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０５８１】 （遺伝子番号６８によりコードされるタンパク質の特徴） 細胞とこの遺伝子の産物を発現する上清との接触は、ＴＨＰ−１細胞の形質膜
のカルシウムに対する透過性の増加を示した。従って、この遺伝子の産物は、他
の細胞株または組織細胞型に加えて、この産物が両方の単球の形質膜表面上にレ
セプターを結合する場合に開始される、シグナル伝達経路に関与するようである
。従って、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、免疫および造血細胞および
組織細胞型を活性化することを含むがこれらに限定されない用途を有する。リガ
ンドのレセプターへの結合は、小分子（例えば、カルシウム、カリウムおよびナ
トリウム）の細胞内レベルを変え、そしてｐＨおよび膜電位を変えることが公知
である。小分子濃度の変化は、特定の細胞のレセプターに結合する上清を同定す
るために測定され得る。
【０５８２】 さらに、ＴＦ−１細胞株について試験する場合、この遺伝子のタンパク質産物
は、以下の遺伝子の定常状態メッセンジャーＲＮＡを変化させることを示した：
ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎ、ｅｇｒ−１、ｂ５６１、ｂｃｌ−２、ＣＤ４０、サイ
クリンＤ２、ＧＡＤＰＨ、ＩＣＥＲ、ＭＡＤ３、ｐ２１、ＳＴＡＴ３、ＩＤ３お
よびＳＴＡＴ−１。Ｕ９３７細胞株について試験する場合、この遺伝子のタンパ
ク質産物は、以下の遺伝子の定常状態メッセンジャーＲＮＡレベルの変更を示し
た：ａｇｒ２、ＭＫＰ１、ＡＴＦ３、Ｂ５６２、サイクリンＤ、サイクリンＤ２
、ＧＡＴＡ３、ＭＡＤ３、ｐ２１、ＴＧＦ、ＤＨＦＲおよびＪＡＫ３。これらの
結果に基づいて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドは
、上記に参照される遺伝子のアゴニストまたはアンタゴニストとして有用である
と考えられる。このような活性は、参照され、より詳細には本明細書中の他の箇
所で議論されるような治療学的用途および／または診断的用途において有用であ
る。
【０５８３】 特定の実施態様において、本発明のポリペプチドは以下の配列を含む。
【０５８４】
【化４９】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５８５】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、本発明により意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５８６】
【化５０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０５８７】 この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１に参照されるアミノ酸
配列のアミノ酸のおよそ１１〜２７位に膜貫通ドメインを有することが決定され
ている。さらに、このタンパク質のアミノ酸２８〜１４３を含む細胞質テールも
また決定された。これらの特徴に基づいて、この遺伝子のタンパク質は、Ｉａ型
膜タンパク質に対して構造的特徴を共有すると考えられる。
【０５８８】 この遺伝子は、主に、好中球およびＴ細胞において発現される。
【０５８９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫系に影響を与
える障害および／または疾患を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロー
ブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系に関連して、標準の遺
伝子発現レベル（すなわち、この障害を有さない個体由来の健常組織または体液
中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の
発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型
（例えば、免疫組織、造血組織、免疫系の細胞および組織、ならびに癌性組織お
よび創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、ま
たは別の組織もしくは細胞サンプル中で、慣用的に検出される。
【０５９０】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１９１で残基：Ｐｒｏ−９７〜Ａ
ｓｐ−１０４として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０５９１】 好中球およびＴ細胞における組織分布は、検出されたカルシウム流出生物学的
活性と組み合わされて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドが、免疫系に影響を与える障害の診断および処置に有用であることを示す。
代表的な用途は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節、実施例１１、
１３、１４、１６、１８、１９、２０、および２７、ならびに本明細書の他の箇
所に記載される。簡潔には、この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む造血細
胞系統の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。
この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免
疫応答をブーストすることによる）に有用性を示唆する他のプロセスの調節に関
与する。
【０５９２】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞で発現されるので、この天然遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例え
ば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介
細胞障害）、移植器官および組織への免疫反応（例えば、対移植片性宿主病およ
び対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水
晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、慢性関節
リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための薬剤とし
て有用である。さらに、このタンパク質は、他の血液細胞の分化または挙動に影
響するか、または傷害部位に造血細胞を補充する分泌性因子を示し得る。従って
、この遺伝子産物は、幹細胞の拡大および様々な血液系統の方向付けられた前駆
体の増殖ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において有用であると
考えられる。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加
えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーと
して、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を
調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク
質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または
免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０５９３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号７８の１〜１３５６の任意の整数であり、ｂは１５〜１３
７０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７８に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０５９４】 （遺伝子番号６９によりコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０５９５】
【化５１】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０５９６】 この遺伝子は、主に、好中球において発現される。
【０５９７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫系、特に好中
球に影響を与える疾患および／または障害を含むが、これらに限定されない疾患
および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよび
これらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための
免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多く
の障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来
の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織お
よび細胞型（例えば、血球、および免疫系の細胞および組織、ならびに癌性組織
および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、ま
たは別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０５９８】 好中球における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、免疫系、特に好中球に影響を与える障害の診断および処置に有用
であることを示す。代表的な用途は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」
の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、および２７、ならび
に本明細書の他の箇所に記載される。簡潔には、この遺伝子産物の発現は、血液
幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節に
おける役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌
の処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）に有用性を示唆する他の
プロセスの調節に関与する。
【０５９９】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞で発現されるので、この天然遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例え
ば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介
細胞障害）、移植器官および組織への免疫反応（例えば、対移植片性宿主病およ
び対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水
晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、慢性関節
リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための薬剤とし
て有用である。さらに、このタンパク質は、他の血液細胞の分化または挙動に影
響するか、または傷害部位に造血細胞を補充する分泌性因子を示し得る。従って
、この遺伝子産物は、幹細胞の拡大および様々な血液系統の方向付けられた前駆
体の増殖ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において有用であると
考えられる。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその使用に加
えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーと
して、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を
調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク
質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または
免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０６００】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号７９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号７９の１〜３５４の任意の整数であり、ｂは１５〜３６８
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７９に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０６０１】 （遺伝子番号７０によりコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６０２】
【化５２】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０６０３】 この遺伝子は、主に、平滑筋において発現される。
【０６０４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに平滑筋組織、特に
血管状態に影響を与える障害を含むが、これらに限定されない疾患および状態の
診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリ
ペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロ
ーブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に平滑筋の多くの障害に関し
て、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織ま
たは体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の
平滑筋組織の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、筋肉組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体
液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞
サンプルの中で、慣用的に検出され得る。
【０６０５】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１９３において残基：Ｓｅｒ−１
８〜Ｖａｌ−３１として示される免疫原性エピトープを含む。上記のポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０６０６】 主に、平滑筋におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、平滑筋組織に影響を与える障害の診断および処置に有
用であることを示す。さらに、このタンパク質は、以下を含むがそれらに限定さ
れない種々の血管の障害および状態の検出、処置および／または予防に有用であ
る：微小血管疾患（ｍｉｓｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、血管漏
出症候群（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、動脈瘤、発作、
塞栓症、血栓症、冠状動脈疾患、動脈硬化症および／またはアテローム性動脈硬
化症。さらに、このタンパク質はまた、生物学的活性を決定するために、抗体を
惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離
するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、さらに栄養補
給剤としてそれを使用するために使用され得る。タンパク質、ならびにそのタン
パク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／ま
たは免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０６０７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８０の１〜１０７４の任意の整数であり、ｂは１５〜１０
８８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８０に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６０８】 （遺伝子番号７１によりコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明により意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６０９】
【化５３】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０６１０】 この遺伝子は、主に、胎児の心臓、平滑筋および前頭皮質において発現される
。
【０６１１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに筋肉、血管または
神経の疾患および／または障害、特に心筋に対する欠陥または損傷を含むがこれ
らに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に
、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型
の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細
胞、特に心血管系の多くの障害に関して、標準遺伝子発現レベル（すなわち、障
害を有していない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現は、このような障害を有する個体か
ら採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、筋肉組織、血管組織、神経組
織、発生組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、
血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣
用的に検出される。
【０６１２】 胎児の心臓における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよ
びポリペプチドが、損傷または先天性欠陥のいずれかによる心臓の欠陥を診断お
よび処置するために有用であることを示す。さらにこのタンパク質は、微小血管
の疾患、血管漏出症候群、動脈瘤、発作、塞栓症、冠動脈疾患、動脈硬化症、お
よび／またはアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない種々の脈管
障害および状態の検出、処置、および／または予防において有用である。あるい
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、神経変性疾
患状態、行動障害または炎症状態の検出、処置、および／または予防に有用であ
る。代表的な用途は、本明細書中の、以下の「再生」および「過増殖性障害」の
、実施例、１１、１５および１８ならびに他の場所に記載される。簡略に言えば
、この使用は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット
症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性異常、
脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執
症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および
行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出、
処置および／または予防を含むが、これらに限定されない。さらに、脳の領域に
おけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能において役割を果
たすことを示す。さらに、このタンパク質はまた、その栄養補給剤としての使用
に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカ
ーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作
用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタン
パク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび／または免
疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０６１３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８１の１〜１８４８の任意の整数であり、ｂは１５〜１８
６２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８１に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６１４】 （遺伝子番号７２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、エネルギー代謝、インスリンレベルおよび脂肪貯蓄
を調製することにおいて重要と考えられている脂肪相補体関連タンパク質と配列
相同性を共有する。さらに、この遺伝子のタンパク質産物はまた、相補体小成分
Ｃ１Ｑ Ａ鎖前駆体およびＨＰ−２５に対して相同性を有することが示された（
ＧｅｎｅｂａｎｋおよびＧｅｎｅｓｅｑ登録番号ｅｍｂ｜ＣＡＡ４１６６４．１
、ｄｂｊ｜ＢＡＡ０２３５２．１、ならびにＷ９８０１３を参照のこと；この登
録をとして利用可能な参考文献および情報は、本明細書中で参考として援用され
る）。配列類似性に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、相補体タンパク質と少
なくともいくつかの生物学的活性を共有することが予測される。
【０６１５】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６１６】
【化５４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０６１７】 この遺伝子は、主に、胎盤および胎児腎臓、および臍静脈、ならびにより少な
い程度で胎児心臓、胎児肝臓／脾臓、微小管内皮細胞および肺および咽頭の癌に
おいて発現される。
【０６１８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに血管、肝臓および
生殖の疾患および／または障害、特に肺および咽頭の癌を含むが、これらに限定
されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペ
プチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に
肺および免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障
害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高
いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採
取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、血管組織、腎臓組織、生殖組織、
免疫組織、造血組織、肺組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サン
プルの中で、慣用的に検出され得る。
【０６１９】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１９５において残基：Ａｓｐ−３
６〜Ａｓｐ−４８、Ｓｅｒ−５７〜Ｈｉｓ６２、Ｌｙｓ−７７〜Ｇｌｙ−８４、
Ｍｅｔ−９２〜Ｇｌｙ１１４、Ｇｌｎ−２０３〜Ｉｌｅ−２０９、Ｌｙｓ−２３
１〜Ｔｒｙ−２３９として示される免疫原性エピトープを含む。これらのポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６２０】 咽頭または肺におけるこの組織分布は、脂肪補体関連タンパク質に対する相同
性と組み合わせて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、このような組織における代謝バランスを改変することによって咽頭または肺
の癌を診断および処置するために有用であることを示す。さらに、このタンパク
質は、以下を含むがそれらに限定されない種々の血管の障害および状態の検出、
処置および／または予防に有用である：微小血管疾患（ｍｉｓｃｒｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、血管漏出症候群（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓ
ｙｎｄｒｏｍｅ）、動脈瘤、発作、塞栓症、血栓症、冠状動脈疾患、動脈硬化症
および／またはアテローム性動脈硬化症。この遺伝子産物はまた、リンパ球産生
に関与し得、従って、これは、感染、炎症、アレルギー、免疫不全などのような
免疫障害において用いられ得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞の拡大およ
び方向付けられた種々の血液系前駆体、ならびに種々の細胞型の分化および／ま
たは増殖において商業的な有用性を有し得る。さらに、このタンパク質はまた、
栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を
惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離
するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、使用され得る
。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対して指向される抗体は、上記に列挙
した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を
示し得る。
【０６２１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８２の１〜１６０４の任意の整数であり、ｂは１５〜１６
１８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８２に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６２２】 （遺伝子番号７３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ（
ＳｗｉｓＰｒｏｔ 遺伝子座 ＹＰＴ１ ＣＡＥＥＬ、登録番号Ｐ４１８７９）
からの仮定５４．７ｋＤタンパク質（Ｆ３７Ａ４．１）と配列相同性を共有する
。この遺伝子のタンパク質産物はまた、ヒトＮＧ２６に対して相同性を有し、ヒ
トＮＧ２６は、ヒト主要組織適合性複合体クラスＩＩＩを含むと考えられ、Ｔ細
胞成熟に関与する（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｂ｜ＡＡＤ１８０７９．１｜（Ａ
Ｆ１２９７５６）を参照のこと）；これらの登録番号を介して入手可能な全ての
参考文献および情報は、本明細書中に参考として援用される；例えば、Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ．６９（６），２５１６−２５２８（１９９７））。配列相同性
に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、一酸化窒素シンターゼタンパク質と少な
くとも同じ生物学的活性を共有すると予期される。
【０６２３】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６２４】
【化５５】 このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６２５】 別の実施態様において、推定のシグナルペプチドの上流にあるオープンリーデ
ィングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図され
る。詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６２６】
【化５６】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６２７】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６２８】
【化５７】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。本発明
の好ましいポリペプチド変異体は、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６２９】
【化５８】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６３０】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第６染色体上に存在すると考えら
れる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第６染色体についての連鎖
解析のマーカーとして有用である。
【０６３１】 この遺伝子は、主に小脳、下垂体、胎児肝臓、および一次樹状細胞において発
現され、より少ない程度に、広い範囲の組織および発生段階（すなわち、胎児組
織および成人組織など）で発現される。
【０６３２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経系、発生系およ
び免疫系の疾患および／または障害、特に、自己認識およびＴ細胞およびＢ細胞
成熟、および癌に関わる疾患および／または障害を含むが、それらに限定されな
い疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチド
およびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定の
ための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に神経系
またはホルモン系の障害の多くについて、有意により高いまたはより低いレベル
のこの遺伝子の発現が、標準的な遺伝子発現レベル、すなわち、障害を有さない
個体からの健常組織または体液中の発現レベルに対して、このような障害を有す
る個体から採取された、特定の組織または細胞型（例えば、神経組織、発生組織
、免疫組織、肝組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血
漿、羊水、尿、滑液および髄液）または別の組織または細胞試料中で、慣用的に
検出される。
【０６３３】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１９６において残基：Ｔｈｒ２３
〜Ｌｙｓ−３４、Ｌｅｕ−４１〜Ｓｅｒ−４７、Ａｌａ−５７〜Ａｌａ−６８、
Ｐｒｏ−８９〜Ｇｌｙ−１０１、Ｐｒｏ−１１０〜Ｐｒｏ１１７として示される
免疫原性エピトープを含む。このポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも
また提供される。
【０６３４】 発生細胞および免疫細胞におけるこの組織分布は、ヒト主要組織適合性複合体
クラスＩＩＩ領域に対する相同性と組み合わせて、この遺伝子に対応するポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドが、癌および他の増殖性障害を処置および診断す
るために有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」および「
感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、および
２７、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。手短に言えば、この遺伝子
産物の発現は、造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および
／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産
生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）
における有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０６３５】 この遺伝子は、リンパ球起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、
免疫機能に関与する。従って、この遺伝子はまた、免疫学的障害（関節炎、ぜん
息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、肉芽腫症
、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（
例えば、Ｔ細胞媒介細胞毒性）を含む）；移植された器官および組織に対する免
疫反応（例えば、対移植片宿主性病および対宿主性移植片病）、または自己免疫
障害（例えば、自己免疫性不妊、レンズ組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデ
ス、薬物誘導性溶血性貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症
）のための薬剤として有用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化
または挙動に影響を与えるか、または傷害の部位に造血細胞を補充する、分泌さ
れる因子を表し得る。従って、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞およ
び方向付けられた前駆細胞の増大において、ならびに種々の細胞型の分化および
／または増殖において有用であると考えられている。潜在的に、この遺伝子産物
は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒常性、あるいはニューロンの分化
または生存に関連する。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのそ
の用途に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織
マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの
相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこ
のタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよ
び／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０６３６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８３の１〜２０２０の任意の整数であり、ｂは１５〜２０
３４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８３に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６３７】 （遺伝子番号７４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、カタツムリ神経系由来のｂｒ−１タンパク質（ＥＭ
ＢＬ ＨＰＢＲ１ＧＥＮＥ）と配列相同性を共有し、これは、一酸化窒素シンテ
ターゼをコードし、そして種々の細胞応答（血管拡張を含む）を媒介するのに重
要であると考えられている。本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸
配列を含む：
【０６３８】
【化５９】 このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６３９】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６４０】
【化６０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６４１】 Ｕ９３７細胞株に対して試験される場合、この遺伝子を含む細胞から得られた
上清は、ＧＡＳ（γ活性化配列）プロモーターエレメントを活性化した。従って
、この遺伝子は、Ｊａｋ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介して、骨髄性細胞を活
性化するようである。ＧＡＳは、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路に関与する多くの遺伝子
の上流に見出されるプロモーターエレメントである。このＪａｋ−ＳＴＡＴ経路
は、細胞の分化および増殖に関与する大きなシグナル伝達経路である。従って、
Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路の活性化（ＧＡＳエレメントの結合により反映される）は
、細胞の増殖および分化に関与するタンパク質を示すために使用され得る。
【０６４２】 この遺伝子は、主に、初期段階のヒトの脳、平滑筋、および子宮内膜腫瘍にお
いて発現し、より少ない程度に、多くの器官および発生状態を表す種々の組織に
おいて発現される。
【０６４３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに心臓血管、血管、お
よび神経の疾患および／または障害、特に、うっ血性の心臓疾患および神経学的
な障害を含むが、それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬とし
て有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体
は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用であ
る。上記組織または細胞、特に循環系および神経系の障害の多くについて、有意
により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、標準的な遺伝子発現レ
ベル、すなわち、障害を有さない個体からの健常組織または体液中の発現レベル
に対して、このような障害を有する個体から採取された、特定の組織または細胞
型（例えば、心臓血管組織、血管組織、神経組織、癌性組織および創傷組織）ま
たは体液（例えば、血清、血漿、尿、羊水、滑液および髄液）または別の組織ま
たは細胞試料中で、慣用的に検出される。
【０６４４】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１９７において残基：Ｐｈｅ−４
２〜Ｌｅｕ−４８、Ｐｒｏ−５３〜Ａｓｐ−５８、Ｐｒｏ−８１〜Ｇｌｕ１２３
、Ａｓｐ−２５６〜Ｔｒｐ−２６９、Ｇｌｙ−２８２〜Ｓｅｒ−３０６、Ａｒｇ
−３３３〜Ｇｌｙ−３３９、Ａｒｇ−４０３〜Ｇｌｎ−４２５、Ｓｅｒ−４４６
〜Ａｓｎ−４５２、Ｈｉｓ−４７５〜Ｇｌｎ−４８０、Ｇｌｙ−５９２〜Ｍｅｔ
−５９７、Ｐｒｏ−６３５〜Ｈｉｓ−６４２、Ｌｙｓ−６６７〜Ｌｙｓ−６７２
、Ｌｙｓ−６７８〜Ｓｅｒ−６８４として示される免疫原性エピトープを含む。
このポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６４５】 平滑筋組織および血管組織における組織分布は、一酸化窒素シンテターゼに対
する相同性と組み合わせて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドが、うっ血性心不全および神経変性障害の診断および処置に有用である
ことを示す。この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神
経変性疾患状態、行動障害、または炎症状態の検出、処置および／または予防に
有用であることを示す。代表的な使用は、本明細書中の、以下の「再生」および
「過増殖性障害」の節、実施例１１、１５および１８ならびに他の場所に記載さ
れる。簡略に言えば、この使用は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、
外傷、先天性異常、脊髄傷害、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病
、躁病、痴呆、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精
神病、自閉、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障
害を含む）の検出、処置および／または予防を含むが、これらに限定されない。
さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機
能において役割を果たすことを示す。
【０６４６】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒常性
、あるいはニューロンの分化または生存に関連する。さらに、このタンパク質は
、微小血管疾患、血管漏出症候群、動脈瘤、発作、塞栓症、血栓症、冠状動脈疾
患、動脈硬化症および／またはアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定さ
れない種々の血管の障害および状態の検出、処置および／または予防に有用であ
る。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤としてのその用途に加えて、生
物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同
属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する
薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対す
る抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療
の標的として有用性を示し得る。
【０６４７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８４の１〜２２２６の任意の整数であり、ｂは１５〜２２
４０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８４に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６４８】 （遺伝子番号７５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、未同定のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ遺伝子に加えて、ヒト
ＫＥ０４ｐと配列相同性を共有する。
【０６４９】 この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１において参照されるア
ミノ酸配列の約９〜２５位のアミノ酸位置で膜貫通ドメインを有することが決定
された。さらに、このタンパク質のアミノ酸１〜８を包含する細胞質テールがま
た決定された。これらの特徴に基づいて、この遺伝子のタンパク質産物は、ＩＩ
型膜タンパク質に対する構造特性を共有すると考えられる。
【０６５０】 別の実施態様において、推定のシグナルペプチドの上流にあるオープンリーデ
ィングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図され
る。詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６５１】
【化６１】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６５２】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１０染色体上に存在すると考え
られる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第１０染色体についての
連鎖解析のマーカーとして有用である。
【０６５３】 この遺伝子は、主に、８週の全胚、胎児肝臓脾臓、９週齢の初期段階のヒト、
胎児心臓、胎児肝臓、胎児肺、および胎盤において発現され、より少ない程度に
は、種々の癌および他の正常な組織において発現される。
【０６５４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌および胎児発生の
疾患を含むが、それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に胎児組織、とりわけ、肝臓の障害の多くについて、
有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、標準的な遺伝子発
現レベル、すなわち、障害を有さない個体からの健常組織または体液中の発現レ
ベルに対して、このような障害を有する個体から採取された、特定の組織または
細胞型（例えば、発生組織、肝臓組織、免疫組織、造血組織、肺組織、心臓血管
組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿
、滑液および髄液）または別の組織または細胞試料中で、慣用的に検出される。
【０６５５】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１９８において残基：Ｌｅｕ−６
８〜Ｌｙｓ−７４、Ｔｒｙ−１０９〜Ｌｙｓ１１５、Ｇｌｎ−２００〜Ｖａｌ−
２０５、Ｌｙｓ−２０７〜Ｌｙｓ−２１４、Ｇｌｕ−２３７〜Ｉｌｅ−２４４、
Ａｌａ−２７１〜Ｔｈｒ−２７９、Ｓｅｒ−３１７〜Ｓｅｒ−３２９、Ｇｌｎ−
３４２〜Ｇｌｙ−３４８として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６５６】 この遺伝子の組織分布（主に胎児組織および癌組織、これら両方が急速な増殖
を行っている）は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、癌および胎児発生の障害の処置および診断に有用であることを示す。さらに
、増殖細胞により特徴付けられる胎児組織および他の細胞供給源内での発現は、
このタンパク質が細胞分裂の調節に役割を果たし得、そして癌および他の増殖状
態を含む発生疾患および障害の診断、処置、および／または予防における有用性
を示し得ることを示す。代表的な使用は、本明細書中の、以下の「過増殖性障害
」および「再生」の節および他の場所に記載される。簡略に言えば、発生組織は
、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に依存
する。
【０６５７】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような、また
は、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘筋萎縮症（ＳＭＡ）
）において生じると考えられるように、細胞死の程度を制御するのに失敗して生
じるような、細胞死の不適切な抑制を生じ得る。増殖および分化における潜在的
役割によって、この遺伝子産物は、成体において、組織再生および癌の処置にお
いて適用を有し得る。これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するように
モルフォゲンとして作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドは、他の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、お
よび／または予防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシ
スまたは組織分化を調整し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検
出、処置、および／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性
および癌性の細胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに
対する免疫応答を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長
および増殖の調節についての新たな洞察を得るために用いられ得る。さらに、こ
のタンパク質はまた、栄養補給物としての用途に加えて、生物学的活性を決定す
るために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたは
レセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するため
に使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙
げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性
を示し得る。
【０６５８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８５の１〜１４７４の任意の整数であり、ｂは１５〜１４
８８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８５に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６５９】 （遺伝子番号７６によってコードされるタンパク質の特徴） Ｕ９３７細胞株およびＪｕｒｋａｔ細胞株に対して試験される場合、この遺伝
子を含む細胞から得られた上清は、ＧＡＳ（γ活性化配列）プロモーターエレメ
ントを活性化した。従って、この遺伝子は、Ｊａｋ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路
を介して、骨髄性細胞およびＴ細胞を活性化し、より少ない程度に他の免疫細胞
および組織細胞型を活性化するようである。ＧＡＳは、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路に
関与する多くの遺伝子の上流に見出されるプロモーターエレメントである。この
Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化および増殖に関与する大きなシグナル伝達
経路である。従って、Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路の活性化（ＧＡＳエレメントの結合
により反映される）は、細胞の増殖および分化に関与するタンパク質を示すため
に使用され得る。
【０６６０】 別の実施態様において、推定のシグナルペプチドの上流にあるオープンリーデ
ィングフレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図され
る。詳細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６６１】
【化６２】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６６２】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第９染色体上に存在すると考えら
れる。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第９染色体についての連鎖
解析のマーカーとして有用である。
【０６６３】 この遺伝子は、主にヒト子宮内膜腫瘍および他の腫瘍において発現され、より
少ない程度に種々の他の健康な成人組織および胎児組織において発現される。
【０６６４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに発生の疾患および／
または障害、特に、癌および他の増殖性障害を含むが、それらに限定されない疾
患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよ
びこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のため
の免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に子宮内膜組
織、子宮頚および子宮の障害の多くについて、有意により高いまたはより低いレ
ベルのこの遺伝子の発現が、標準的な遺伝子発現レベル、すなわち、障害を有さ
ない個体からの健常組織または体液中の発現レベルに対して、このような障害を
有する個体から採取された、特定の組織または細胞型（例えば、発生組織、生殖
組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液お
よび髄液）または別の組織または細胞試料中で、慣用的に検出される。
【０６６５】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号１９９において残基：Ａｓｎ−６
〜Ｌｙｓ−１２、Ｌｅｕ−６５〜Ｐｈｅ−７０、Ｇｌｕ−７３〜Ｈｉｓ−８８、
Ｇｌｎ−１２３〜Ｇｌｎ−１３５、Ｇｌｎ−１４２〜Ｌｅｕ−１５６、Ａｒｇ−
１７３〜Ｇｌｙ−１８１、Ａｓｐ−１８９〜Ｇｌｎ−１９９、Ｓｅｒ−２０４〜
Ａｒｇ−２０９、Ｇｌｕ−２１９〜Ｇｌｙ−２２５、Ｇｌｙ−２２９〜Ｐｒｏ−
２３８、Ｓｅｒ−２４６〜Ａｓｎ−２５６、Ｇｌｕ−２６３〜Ａｒｇ−２７６と
して示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチドもまた提供される。
【０６６６】 子宮内膜組織におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、子宮内膜癌、子宮頚癌および子宮癌を診断および処置
するために有用であることを示す。増殖および分化における潜在的役割によって
、この遺伝子産物は、成体において、組織再生および癌の処置において適用を有
し得る。これはまた、細胞および組織型の特異化を制御するようにモルフォゲン
として作用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、
他の型の変性状態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／または
予防する際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織
分化を調整し得、そして変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、お
よび／または予防において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の
細胞および組織において存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応
答を調節する際に有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および増殖の
調節についての新たな洞察を得るために用いられ得る。さらに、このタンパク質
はまた、栄養補給剤としてのその使用に加えて、生物学的活性を決定するために
、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプタ
ーを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために、使用
され得る。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対して指向される抗体が、示
し得る。
【０６６７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８６の１〜３１６０の任意の整数であり、ｂは１５〜３１
４７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８６に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６６８】 （遺伝子番号７７によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、タンパク質をそれらの天然の配座に転換するのに重
要であると考えられるＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ（Ｇ
ｅｎｂａｎｋ Ｌｏｃｕｓ ＡＣＡＤＩＳＰＲＯＡ登録Ｌ２８１７４、ｇｅｎｐ
ｅｐ ｌｏｃｕｓ ４５６０１３を参照のこと）由来のタンパク質ジスルフィド
イソメラーゼと配列相同性を共有する。この遺伝子のタンパク質産物はまた、マ
スト細胞のｃＤＮＡライブラリーに由来するホスホリパーゼＣ相同体（Ｇｅｎｅ
ｓｅｑ登録番号Ｒ９９４１１を参照のこと）に対して相同性を有することが示さ
れた。これらの登録を通じて利用可能な全ての参照および情報は、本明細書中で
参考として援用される（例えば、Ｇｅｎｅ １５０（１）、１７５〜１７９（１
９９４））。
【０６６９】 好ましいドメインとして、小胞体標的化配列ドメインおよびチオレドキシンフ
ァミリー活性部位ドメインが本発明に含まれ、これは、ＰｒｏＳｉｔｅ分析ツー
ル（Ｓｗｉｓｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）
を使用して同定された。小胞体（ＥＲ）の内腔中に永久的に存在するタンパク質
は、Ｃ末端配列Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ（ＫＤＥＬ）の存在により新し
く合成された分泌性タンパク質と区別されるようである［１，２］。ＫＤＥＬは
、多くの種において好ましいシグナルであるが、このシグナルの変異体が異なる
種によって使用される。この局面は、以下の表に記載される。
【０６７０】
【化６３】 このシグナルは、通常、大多数のＥＲタンパク質中で非常に厳密に保存される
が、いくつかの少数のＥＲタンパク質は、分岐した配列を有する（おそらく、こ
れらのタンパク質の効率的な保持が、細胞に対して重大ではないので）。ＫＤＥ
Ｌ型シグナルを保有するタンパク質は、単にＥＲ中に保持されるのではなく、レ
セプターによってポストＥＲ区画（ｐｏｓｔ−ＥＲ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）
から選択的に回収され、そして通常の位置に戻される。このコンセンサス（ｃｏ
ｎｃｅｎｓｕｓ）パターンは、以下の通りである：［ＫＲＨＱＳＡ］−［ＤＥＮ
Ｑ］−Ｅ−Ｌ＞。チオレドキシンは、約１００個のアミノ酸残基の小さなタンパ
ク質であり、活性中心ジスルフィド結合の可逆的な酸化を介する種々の酸化還元
反応に関与する。これらは、還元型または酸化型のいずれかで存在し、２個のシ
ステイン残基は、分子内ジスルフィド結合で連結される。チオレドキシンは、原
核生物および真核生物中に存在し、そして酸化還元−活性ジスルフィド結合の近
くの配列は、十分に保存されている。バクテリオファージＴ４はまた、チオレド
キシンをコードするが、その一次構造は、バクテリア、植物、脊椎動物のチオレ
ドキシンに対して相同ではない。多数の真核生物のタンパク質は、進化的にチオ
レドキシンに関連するドメインを含み、それらの全ては、タンパク質ジスルフィ
ドイソメラーゼ（ＰＤＩ）であるようであるＰＤＩ（ＥＣ５．３．４．１）は、
種々のタンパク質においてジスルフィド結合の再配列を触媒する小胞体酵素であ
る。現在既知であるＰＤＩの種々の形態は：−ＰＤＩ主要アイソザイム；プロリ
ル４−ヒドロキシラーゼ（ＥＣ１．１４．１１．２）のベータサブユニットとし
て、オリゴ糖トランスフェラーゼ（ＥＣ２．４．１．１１９）の成分として、サ
イロキシンデヨージナーゼ（ＥＣ３．８．１．４）として、グルタチオン−イン
シュリントランスヒドロゲナーゼ（ＥＣ１．８．４．２）として、および甲状腺
ホルモン−結合タンパク質としても機能する多機能タンパク質である−ＥＲｐ６
０（ＥＲ−６０；５８Ｋｄミクロソームタンパク質）。ＥＲｐ６０は、もともと
はホスホイノシチド−特異性ホスホリパーゼＣアイソザイムと考えられ、そして
後にプロテアーゼであると考えられた。−ＥＲｐ７２。−Ｐ５。すべてのＰＤＩ
は、チオレドキシンドメインの２個または３個（ＥＲｐ７２）のコピーを含む。
このコンセンサスパターンは、以下の通りである：［ＬＩＶＭＦ］−［ＬＩＶＭ
ＳＴＡ］−ｘ−［ＬＩＶＭＦＹＣ］−［ＦＹＷＳＴＨＥ］−ｘ（２）−［ＦＹＷ
ＧＴＮ］−Ｃ−［ＧＡＴＰＬＶＥ］−［ＰＨＹＷＳＴＡ］−Ｃ−ｘ（６）−［Ｌ
ＩＶＭＦＹＷＴ］。この２個のＣは、酸化還元活性結合を形成する。
【０６７１】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：ＳＬＨＲＦＶ
ＬＳＱＡＫＤＥＬ（配列番号：３４８）、ＦＩＫＦＦＡＰＷＣＧＨＣＫＡＬＡＰ
ＴＷ（配列番号：３４９）、および／またはＦＩＫＦＹＡＰＷＣＧＨＣＫＴＬＡ
ＰＴＷ（配列番号：３５０）。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドがまた、提供される。
【０６７２】 さらに、この遺伝子について表で参照される配列の小胞体標的化配列ドメイン
およびチオレドキシンファミリー活性部位ドメイン、ならびにこの参照される配
列の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、または７５のさらな
る連続するアミノ酸残基を含むポリペプチドが好ましい。このさらなる連続する
アミノ酸残基は、小胞体標的化配列ドメインおよびチオレドキシンファミリー活
性部位ドメインに対して、Ｎ末端またはＣ末端である。あるいは、このさらなる
連続するアミノ酸残基は、小胞体標的化配列ドメインおよびチオレドキシンファ
ミリー活性部位ドメインに対して、Ｎ末端またはＣ末端の両方であり、ここで、
Ｎ末端およびＣ末端連続アミノ酸残基の合計は、明記された数に等しい。配列の
類似性を基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、チオレドキシンタンパク質と少な
くともいくつかの生物学的活性を共有すると予期される。このような活性は、当
該分野で公知であり、これらのいくつかは本明細書中で他の所で記載される。
【０６７３】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６７４】
【化６４】 （配列番号：３５１）。これらのポリペプチドをコードするポリペプチドをまた
、提供する。
【０６７５】 この遺伝子は主に、ヒトの軟骨肉腫および内皮細胞において発現され、そして
より少ない程度に広範囲の正常および病気の成体および胎児の組織において発現
される。
【０６７６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに軟骨肉腫および他
の癌ならびに増殖性障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断の
ための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチ
ドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの
提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関連して、
標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または
体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝
子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細
胞型（例えば、血管組織、骨格組織、発生組織、ならびに癌性組織および創傷組
織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、羊水、滑液、および髄液）、または
別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０６７７】 タンパク質ジスルフィドイソメラーゼおよびホスホリパーゼＣに対する相同性
と共に軟骨肉腫における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、軟骨肉腫および他の癌ならびに増殖性障害の診断および処
置に有用であり、そしてタンパク質のインビトロ産生のための試薬として可能性
があることを示す。代表的な使用は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」
の節、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。簡略に言えば、発生組織は
、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定に依存
する。
【０６７８】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または、後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、
棘筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死程度の制御
の失敗を生じ得る。増殖および分化における潜在的役割によって、この遺伝子産
物は、成体において、組織再生および癌の処置のための適用を有し得る。これは
また、細胞および組織型の特異化を制御するようにモルフォゲンとして作用し得
る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の変性状
態に加えて、上記障害および状態を処置、検出、および／または予防する際に有
用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調整し得
、そして変性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／または予防
において有用である。このタンパク質は、増殖性および癌性の細胞および組織に
おいて存在し得るような、異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞の成長および増殖の調節についての新
たな洞察を得るために用いられ得る。さらに、内皮細胞の発現は、このタンパク
質が、種々の血管障害および状態の検出、処置、および／または予防において有
用である。これらには、以下が挙げられるがこれらに限定されない：微小血管障
害、血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ）症候群，動脈瘤、発作、塞栓症、
血栓症、冠状動脈障害、動脈硬化症、および／またはアテローム性動脈硬化症。
さらに、このタンパク質はまた、栄養補給物としての用途に加えて、生物学的活
性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガ
ンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同
定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は
、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的と
して有用性を示し得る。
【０６７９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号８７の１〜２７６６の任意の整数であり、ｂは１５〜２７８
０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８７に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０６８０】 （遺伝子番号７８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主に、甲状腺および胸腺において発現される。
【０６８１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、そして甲状腺癌ならびにグ
レーヴズ病、甲状腺機能亢進症、および甲状腺機能低下症を含む機能疾患を含む
甲状腺疾患、ならびに胸腺の疾患を含むがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に内分泌系および免疫系の
多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個
体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはよ
り低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取され
た特定の組織もしくは細胞型（例えば、内分泌組織、免疫組織、ならびに癌性組
織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）
、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０６８２】 甲状腺細胞および甲状腺組織における組織分布は、この遺伝子に対応するポリ
ヌクレオチドおよびポリペプチドが、甲状腺および胸腺の疾患の診断および処置
に有用であることを示す。代表的な使用は、本明細書中の、以下の「生物学的活
性」、「過剰増殖性障害」および「結合活性」の節、実施例１１、１７、１８、
１９、２０および２７、ならびに他の場所に記載される。簡単に述べると、この
タンパク質は、アディソン病、クッシング症候群、ならびに膵臓（例えば、糖尿
病）、副腎皮質、卵巣、下垂体（例えば、下垂体機能亢進症、下垂体機能低下症
）、甲状腺（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症）、上皮小体（例え
ば、上皮小体機能亢進症、上皮小体機能低下症）、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌ
ｌａｍｕｓ）および精巣の障害および／または癌の検出、処置、および／または
予防のために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、生物学的活性を測
定するため、抗体を惹起するため、組織マーカーとして、同種のリガンドまたは
レセプターを単離するため、それらの相互作用を調節する因子を同定するために
、栄養補充物としてのその使用に加えて使用され得る。タンパク質ならびにこの
タンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび
／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０６８３】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号８８の１〜１０４７の任意の整数であり、ｂは１５〜１０
６１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８８に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０６８４】 （遺伝子番号７９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、髪、爪、筋肉および骨を含む種々のヒトの組織およ
び産物における構造材料として重要であると考えられているコラーゲンと配列相
同性を共有する。
【０６８５】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０６８６】
【化６５】 （配列番号３５２）。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもま
た提供される。
【０６８７】 この遺伝子は主に、平滑筋において発現され、そしてより少ない程度で、１２
週齢の初期ステージのヒト、精巣上体炎、治癒鼡径部創傷、滑膜低酸素症、基質
細胞、潰瘍性大腸結腸炎、乳房および８週齢胚、ならびに成体組織および胎児組
織由来の種々の他の正常な細胞型および疾患の細胞型において発現される。
【０６８８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌および他の増殖性
障害、ならびに平滑筋の疾患を含むが、それらに限定されない疾患および状態の
診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリ
ペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロ
ーブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に、筋系の多数の障害に関連
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意に高いかまたは低いレベルのこの遺伝
子の発現が、そのような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細
胞型（例えば、血管組織、発生組織、生殖組織ならびに癌性組織および創傷組織
）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織も
しくは細胞サンプルにおいて、慣用的に検出される。
【０６８９】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２０２中で残基：Ｇｌｕ−３２〜
Ｇｌｕ−４６、Ｐｒｏ−６３〜Ａｌａ−７１、Ｐｒｏ−８１〜Ｌｙｓ−９０、Ｓ
ｅｒ−９７〜Ｔｒｐ−１１１、Ｌｙｓ−１３０〜Ｓｅｒ−１３５、Ｌｅｕ−１４
７〜Ｃｙｓ−１５４、Ａｓｐ−１７９〜Ａｓｎ−１８６、Ｓｅｒ−２１９〜Ｇｌ
ｙ−２２９として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチドをコー
ドするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６９０】 平滑筋における組織分布およびコラーゲンに対する相同性は、この遺伝子に対
応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、血管障害および／または血管疾
患の疾患の診断および処置のために有用であることを示唆する。代表的な使用は
、本明細書中の、以下の「生物学的活性」、「過剰増殖性障害」「感染性疾患」
、および「再生」の節、実施例１１、１９および２０、ならびに他の場所に記載
される。簡潔には、このタンパク質は、以下を検出、処置、および／または予防
する際に有用である：先天性の障害（すなわち、母斑、色素性母斑、そばかす、
蒙古斑、血管腫、ブドウ酒様症候群（ｐｏｒｔ−ｗｉｎｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）
）、外皮腫瘍（すなわち、角化症、ボーエン病、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、
悪性黒色腫、パジェット病、菌状息肉腫、およびカポージ肉腫）、皮膚の傷害お
よび炎症（すなわち、創傷、発疹、紅色汗疹障害、乾癬、皮膚炎）、アテローム
硬化症、じんま疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）、湿疹、羞明、自己免疫障害（すなわち
、エリテマトーデス、白斑、皮膚筋炎、限局性強皮症、強皮症、類天疱瘡、およ
び天疱瘡）、ケロイド、線条、紅斑、点状出血、紫斑病、および眼瞼黄板症。さ
らに、このような障害は、皮膚のウイルス性感染および細菌性感染（すなわち、
単純ヘルペス、イボ、水痘、伝染性軟属腫、帯状ヘルペス、腫脹、蜂巣炎、丹毒
、膿痂疹、輪癬、みずむし（ａｌｔｈｌｅｔｅｓ ｆｏｏｔ）、および白癬）に
対する感受性を増加させ得る。
【０６９１】 さらに、この遺伝子のタンパク質産物はまた、種々の結合組織障害（すなわち
、関節炎、外傷、腱炎、軟骨軟化（ｃｈｒｏｎｄｏｍａｌａｃｉａ）および炎症
など）、自己免疫障害（すなわち、慢性関節リウマチ、狼瘡、硬皮症、皮膚筋炎
など）、小人症、脊椎変形、関節異常、ならびに軟骨形成不全（すなわち、先天
性脊椎骨端形成異常、家族性変形性関節症、ＩＩ型骨形成不全（Ａｔｅｌｏｓｔ
ｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ）、シュミット型骨幹端軟骨形成不全））
の処置または診断のために有用であり得る。さらに、このタンパク質は、以下を
含むがそれらに限定されない種々の血管の障害および状態の検出、処置および／
または予防に有用である：微小血管疾患（ｍｉｓｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉ
ｓｅａｓｅ）、血管漏出症候群（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍ
ｅ）、動脈瘤、発作、塞栓症、血栓症、冠状動脈疾患、動脈硬化症および／また
はアテローム性動脈硬化症。さらに、このタンパク質はまた、生物学的活性を測
定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドま
たはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定する
ために、栄養補給剤としてのその使用に加えて、使用され得る。タンパク質なら
びにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカ
ーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０６９２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号８９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号８９の１〜１３２８の任意の整数であり、ｂは１５〜１３４
２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８９に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０６９３】 （遺伝子番号８０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に免疫細胞中で発現し、そしてより少ない程度で広範な種々
のヒト組織中で発現する。
【０６９４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、およびＴ細胞またはＢ細胞
白血病ならびに種々の免疫欠損を含むがそれらに限定されない疾患および状態の
診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリ
ペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロ
ーブを提供する際に有用である。上記組織または細胞の多くの障害、特に免疫系
の多くの障害について、標準的な遺伝子発現レベル、すなわち，障害を有さない
個体由来の健常組織または体液中の発現レベルに対して、このような障害を有す
る個体から採取された、特定の組織または細胞型（例えば、免疫組織、造血組織
、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑
液および髄液）または別の組織または細胞サンプル中で、有意により高いまたは
より低いレベルのこの遺伝子の発現が慣用的に検出される。
【０６９５】 本発明の好適なポリペプチドは、配列番号２０３に、残基：Ｇｌｙ−３〜Ｇｌ
ｎ−９として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチドをコードす
るポリヌクレオチドもまた提供される。
【０６９６】 免疫細胞における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、免疫欠損ならびにＴ細胞および／またはＢ細胞白血病のような
免疫系疾患の診断および処置に有用であることを示す。代表的な使用は、本明細
書中の、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１
４、１６、１８、１９、２０および２７、ならびに他の場所に記載される。簡単
には、この遺伝子産物の発現は、造血細胞系統（血液幹細胞を含む）の増殖；生
存；分化；および／またはの活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物
は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブース
トすることによって）における有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与する
。
【０６９７】 この遺伝子がリンパ球起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物
は、免疫機能に関与する。従って、免疫学的障害（関節炎、喘息、免疫不全疾患
（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾
患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細
胞媒介細胞傷害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、対
移植片性宿主病および対宿主性移植片病）、または自己免疫障害（例えば、自己
免疫不妊症、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘導溶血性
貧血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む）についての薬
剤としてもまた有用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしく
は挙動に作用するか、または損傷部位に造血細胞を補充する分泌因子を提示し得
る。従って、この遺伝子産物は、種々の血管系統の幹細胞および方向付けられた
前駆細胞の拡大において、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖にお
いて、有用であると考えられる。さらに、このタンパク質はまた、栄養補給剤と
してのその使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するため
に、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、
それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質な
らびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織に対する腫瘍マー
カーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０６９８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号９０の１〜７５６の任意の整数であり、ｂは１５〜７７０の
整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９０に示されるヌクレオチド残
基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポ
リヌクレオチドが除外される。
【０６９９】 （遺伝子番号８１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ＩｇＥレセプターと配列相同性を共有する。例えば
、「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
ｃＤＮＡｓ ｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂｅｔａ Ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ
ｔｈｅ Ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｉｍｍｕ
ｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
．（１９８８，９月）８５（１７）：６４８３〜６４８７を参照のこと。この配
列類似性に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、ＩｇＥレセプタータンパク質と
少なくとも幾分かの生物学的活性を共有することが予期される。このような活性
は当該分野において公知であり、この中のいくつかは本明細書中の他の箇所で記
載される。ＩｇＥおよびそのレセプターは、寄生生物に対して哺乳動物を保護す
るための機構として進化したと考えられる。しかし、他の内因的に無害な抗原が
、アレルギー性応答を引き起こすようにこの系を覆し得る。ここで、工業国にお
いて人口母集団に対して、アレルギーおよび喘息は、寄生虫の感染よりかなり大
きな脅威を示し、そしてＩｅＥ系の現在の研究の主な推進力は、アレルギー性疾
患の病因学における理解と介在の希望である。マスト細胞および好塩基球におけ
る免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅに対して高い親和性のレセプター（Ｆｃ ε ＲＩ
）は、ＩｇＥ媒介アレルギーにおいて重要な役割を果たす。Ｆｃ ε ＲＩは、
１個のα鎖、１個のβ鎖、および２個のγ鎖から構成され、これらは、全てＦｃ
ε ＲＩの細胞表面での発現に必要であるが、α鎖のみが、ＩｇＥへの結合に
関与する。Ｆｃ ε ＲＩとＦｃ ε ＩｇＥの相互作用は、高く種特異的であ
り、そしてげっ歯類Ｆｃ ε ＲＩは、ヒトのＩｇＥに結合しない。新しい相同
体は、抗−アレルギー剤を開発するために使用され得る。ＦｃＲ送達は、抗−ア
レルギー剤が細胞表面で凝集される場合にシグナルを送る。免疫レセプターチロ
シンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有するＦｃＲの凝集は、連続的に、他
のレセプターと共有する共通の活性化経路に伝達シグナルを接続するｓｒｃファ
ミリーチロシンキナーゼおよびｓｙｋファミリーチロシンキナーゼを活性化する
。ＩＴＡＭを有するＦｃＲは、細胞活性化、エンドサイトーシス、およびファゴ
サイトーシスを誘発する。この応答の性質は、主に細胞型に依存する。ＩＴＡＭ
なしのＦｃＲの凝集は、細胞の活性化を引き起こさない。これらのほとんどのＦ
ｃＲは、リガンドを内部移行し、これによりエンドサイトーシスされるか、食菌
作用されるか、またはトランスサイトーシスされ得る。内部移行されたレセプタ
ー−リガンド複合体の発生運命は、レセプターの細胞質内のドメイン中の規定さ
れた配列に依存する。異なるＦｃＲの共同凝集から、正または負の協同性（ｃｏ
ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）が生じた。ＩＴＡＭを有さないいくつかのＦｃＲは、信号
伝達サブユニットとしてＩＴＡＭを有するＦｃＲを使用する。抗原レセプターま
たはＩＴＡＭを有するＦｃＲと、免疫レセプターチロシンベース阻害モチーフ（
ＩＴＩＭ）を有するＦｃＲとの共同凝集は、細胞活性を負の方向に調節する。よ
ってＦｃＲは、構造が予め決定しておらず、かつ環境の結果として適応性のメッ
セージを送達する多重鎖レセプターのサブユニットであるようである。
【０７００】 この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１で参照されるアミノ酸
配列のほぼアミノ酸５１〜６７位、８９〜１０５位、１１９〜１３５位および１
９０〜２０６位で４個の膜貫通ドメインを有することが決定された。これらの特
徴に基づいて、この遺伝子のタンパク質産物は、ＩＩＩａ型膜タンパク質と構造
的特徴を共有すると考えられる。
【０７０１】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明により企図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０７０２】
【化６６】 （配列番号：３５３）。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも
また提供される。
【０７０３】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０７０４】
【化６７】 （配列番号：３５４）。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも
また提供される。
【０７０５】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１染色体に存在すると考えられ
ている。従って、本発明に関するポリヌクレオチドは、第１染色体についての連
鎖分析のためのマーカーとして有用である。
【０７０６】 これらの遺伝子は、主に免疫系組織において発現される。
【０７０７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌のような免疫系
疾患および／または障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロー
ブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して
、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子
の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞
型（例えば、免疫組織、造血組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体
液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細
胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０７０８】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２０４において、残基：Ｇｌｎ−
２３〜Ｌｙｓ−３９、Ｇｌｕ−１５０〜Ｔｈｒ−１５８として示される免疫原性
エピトープを含む。上記のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提
供される。
【０７０９】 ＩｇＥレセプター対する相同性と共に免疫細胞および免疫組織における組織分
布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、免疫系障
害の診断および処置のために有用であることを示す。代表的な用途は、以下の「
免疫活性」および「感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、
１９、２０、および２７、ならびに本明細書中の別の部分に記載される。簡潔に
は、この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分
化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイ
トカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブーストするこ
とによる）に有用性を示す他のプロセスの調節に関与する。
【０７１０】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、免
疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば
、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介細
胞障害）、移植器官および組織への免疫反応（例えば、宿主対移植片病および移
植片対宿主病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水晶体組
織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、慢性関節リウマ
チ、シェーグレン病、強皮症を含む免疫学的障害のための薬剤としても有用であ
る。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは挙動に影響を与えるか
、または傷害部位へ造血細胞を漸増させる分泌因子を示し得る。従って、この遺
伝子産物は、様々な血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大ならび
に多様な細胞型の分化および／または増殖においてに有用であると考えられる。
この遺伝子産物はまた、リンパ球産生に関与し得る。従って、この遺伝子産物は
免疫障害（例えば、感染、炎症、アレルギー、免疫不全など）において使用され
得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられ
た前駆体の拡大において、および種々の細胞型の分化および／または増殖におい
て商業的有用性を有し得る。さらに、このタンパク質はまた、その栄養補給剤と
しての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、
組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それ
らの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならび
にこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび
／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０７１１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号９１の１〜１５５６の任意の整数であり、ｂは１５〜１５
７０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９１に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７１２】 （遺伝子番号８２によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチド上流のオープンリーディングフ
レームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
【０７１３】
【化６８】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０７１４】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は第７染色体上にあると考えられる。
従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第７染色体の連鎖分析における
マーカーとして有用である。
【０７１５】 この遺伝子は主に、活性化Ｔ細胞において発現され、そしてより少ない程度に
、広範な種々のヒト組織において発現される。
【０７１６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫疾患および／
または免疫障害、ならびに造血疾患および／または造血障害、特に免疫不全を含
むが、これらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用であ
る。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織ま
たは細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブを提供する際に有用である。
上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベ
ル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）
に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を
有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、造血
組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿
、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検
出される。
【０７１７】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２０５において残基：Ｐｒｏ−６
７〜Ｓｅｒ−７３として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０７１８】 活性化Ｔ細胞における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、免疫不全の診断および処置のために有用であることを示す
。代表的な用途は、以下の「免疫活性」および「感染性疾患」の節、実施例１１
、１３、１４、１６、１８、１９、２０および２７、ならびに本明細書中の他の
箇所に記載される。簡潔には、この遺伝子産物の発現は、造血細胞系列（血液幹
細胞を含む）の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を
示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例え
ば、免疫応答をブーストすることによる）において有用性を示唆する他のプロセ
スの調節に関与する。
【０７１９】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、この天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾
患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸
疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ
細胞媒介性細胞傷害）、移植器官および移植組織への免疫反応（例えば、宿主対
移植片病および移植片対宿主病）、または自己免疫障害（例えば、自己免疫不妊
症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、
慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための
薬剤として有用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは挙
動に影響する分泌因子、または損傷部位に造血細胞を補充する分泌因子を表し得
る。従って、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた
前駆体の展開において、および種々の細胞型の分化および／または増殖において
有用であると考えられる。さらに、このタンパク質はまた、その栄養補給剤とし
ての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組
織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それら
の相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびに
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび／
または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０７２０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号９２の１〜２９３６の任意の整数であり、ｂは１５〜２９
５０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９２に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７２１】 （遺伝子番号８３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ベロ心臓・顔症候群（ｖｅｌｏ−ｃａｒｄｉｏ−ｆ
ａｃｉａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に関与すると考えられるヒト膜貫通タンパク質
（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ｇｂ｜ＡＡＣ５１３６４．１｜（ＡＦ０００９５９）
を参照のこと；この登録を通して入手可能なすべての参考文献および情報は、こ
こで本明細書中において参考として援用される；例えば、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４
２（２）、２４５−２５１（１９９７））に対する相同性を有することが示され
た。
【０７２２】 本発明の好ましいポリペプチドフラグメントは、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＧＳＡＡＬＥＩＬＧＬＶＬＣＬＶＧＷＧＧＬＩＬＡＣＧＬＰＭＷＱＶＴＡＦＬ
ＤＨＮＩＶＴＡＱＴＴＷＫＧＬＷＭＳＣＶＶＱＳＴＧＴＣＳＡＫＣＴＴＲＣＷＬ
（配列番号３５６）。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもま
た提供される。
【０７２３】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は第２２染色体上にあると考えられる
。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第２２染色体の連鎖分析にお
けるマーカーとして有用である。
【０７２４】 この遺伝子は主に、痴呆脳組織において発現され、そしてより少ない程度には
、広範な種々のヒト組織において発現される。
【０７２５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経疾患および／
または神経障害、特に痴呆を含むが、これらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロー
ブを提供する際に有用である。上記組織または細胞、特に中枢神経系の多くの障
害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健
常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの
遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしく
は細胞型（例えば、神経組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サン
プルの中で、慣用的に検出される。
【０７２６】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２０６において残基：Ｓｅｒ−２
０１〜Ｔｙｒ−２１７として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプ
チドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０７２７】 膜貫通タンパク質に対する相同性と組合わせて、痴呆脳組織における組織分布
は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、痴呆の診断
および処置、ならびに可能性としてはベロ心臓・顔症候群に有用であることを示
す。代表的な用途は、以下の「再生」および「過剰増殖性障害」の節、実施例１
１、１５、および１８、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。簡潔には
、この用途としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツ
レット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄疾患、末梢神経障害、新形成、外傷、先天性
奇形、脊髄損傷、虚血および梗塞形成、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病、痴呆
、偏執症、強迫性障害、鬱病、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、
および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の
検出、処置、および／または予防が挙げられるが、これらに限定されない。さら
に、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、これが正常な神経機能に
おいて役割を果たすことを示す。
【０７２８】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認識、恒常性
、またはニューロンの分化もしくは生存に関与する。さらに、このタンパク質は
また、その栄養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、
抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプター
を単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され
得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組
織の腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０７２９】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号９３の１〜１７０８の任意の整数であり、ｂは１５〜１７
２２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９３に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７３０】 （遺伝子番号８４によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチド上流のオープンリーディングフ
レームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：ＬＫＲＡＰＰＧＰＡ
ＬＡＫＧＬＬＱＰＳＳＴＦＱＡＬＥＴＮＩＧＤＱＶＲＲＨＳＴＡＶＶＩＲＥＭＴ
ＳＹＩＬＩＳＦＶＬＬＩＧＶＧＣＩＥＫＤＱＳＣＰＶＦＧＧＲＫＲＬＨＬＬＦＶ
ＧＧＱＬＲＱＶＲＭＬＲＧＥＬＳＣＡＣＹＲＰＨＶＱＡＬＱＬＧＧＣＴＣＦ（配
列番号３５７）。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提
供される。
【０７３１】 この遺伝子は主に、成体の肺系において発現される。
【０７３２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに嚢胞性線維症、気
管支炎、および概して任意の肺の障害を含むが、これらに限定されない疾患およ
び状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれ
らのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫
学的プローブを提供する際に有用である。上記組織または細胞、特に肺系の多く
の障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来
の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルの
この遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織も
しくは細胞型（例えば、肺組織、心臓血管組織、ならびに癌性組織および創傷組
織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、肺胞表面活性物質、肺洗浄／痰、滑
液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出さ
れる。
【０７３３】 肺系のみにおけるこの遺伝子の組織分布は、これが肺系の機能を果たすにおい
て重要な役割を果たすことを示す。このことは、成体におけるこのタンパク質産
物の発現の調節不全が、特に肺におけるリンパ腫または肉腫形成を導き、そして
このタンパク質産物が、これらの疾患状態の処置および／または検出のいずれか
に使用され得ることを示唆する。この遺伝子または遺伝子産物はまた、肺の浮腫
および塞栓症、気管支炎、ならびに嚢胞性線維症のような肺の欠陥の処置および
／または検出において有用であり得る。さらに、このタンパク質はまた、その栄
養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起す
るために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するた
めに、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパ
ク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マー
カーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０７３４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号９４の１〜６２１の任意の整数であり、ｂは１５〜６３５
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９４に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【０７３５】 （遺伝子番号８５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ＣＡＭタンパク質に対して相同であることが見出さ
れた。この配列類似性に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、ＣＡＭタンパク質
と少なくともいくつかの生物学的活性を共有することが予期される。このような
活性は当該分野において公知であり、そのうちのいくつかは、本明細書中の他の
箇所に記載される。
【０７３６】 本発明の好ましいポリペプチド改変体は、以下のアミノ酸配列を含む：
【０７３７】
【化６９】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０７３８】 この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１で参照されるアミノ酸
配列のアミノ酸のおよそ２７１〜２８７位にて膜貫通ドメインを有することが決
定された。さらに、このタンパク質のアミノ酸２８８〜３４８を含む細胞質テイ
ル（ｔａｉｌ）もまた、決定された。これらの特徴に基づいて、この遺伝子のタ
ンパク質産物は、Ｉａ型膜タンパク質に対する構造特性を共有すると考えられる
。
【０７３９】 この遺伝子は主に、樹状細胞において発現される。
【０７４０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫不全、腫瘍壊
死、感染、リンパ腫、自己免疫、癌、転移、創傷治癒、炎症、貧血（白血病）、
および他の造血障害を含むが、これらに限定されない疾患および状態の診断のた
めの試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチド
に対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブを提
供する際に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して
、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織また
は体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発
現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（
例えば、免疫組織、造血組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サン
プルの中で、慣用的に検出される。
【０７４１】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２０８において残基：Ａｓｐ−５
３〜Ｔｙｒ−６１、Ｐｒｏ−１０５〜Ｉｌｅ−１２８、Ａｒｇ−１３３〜Ｌｅｕ
−１４０、Ｇｌｎ−１８２〜Ａｌａ−１８８、Ｐｒｏ−２０５〜Ａｓｎ−２１８
、Ｇｌｙ−２５９〜Ａｌａ−２６４、Ａｓｎ−２９０〜Ｓｅｒ−３０２、Ｇｌｕ
−３０７〜Ｔｙｒ−３１４、Ｔｙｒ−３１７〜Ｌｙｓ−３３２として示される免
疫原性エピトープを含む。このポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもま
た、提供される。
【０７４２】 樹状細胞における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、以下を含む免疫障害の診断および処置に有用であることを示す
：白血病、リンパ腫、自己免疫、免疫不全（例えば、ＡＩＤＳ）、免疫抑制状態
（移植）および造血障害。さらに、この遺伝子産物は、一般的な微生物感染、炎
症、または癌の状態に適用可能である。代表的な用途は、以下の「免疫活性」お
よび「感染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０お
よび２７、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。簡潔には、この遺伝子
産物の発現は、造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および
／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産
生、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）
において有用性を示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０７４３】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、この天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾
患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸
疾患、敗血症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ
細胞媒介性細胞傷害）、移植器官および移植組織への免疫反応（例えば、宿主対
移植片病および移植片対宿主病）、または自己免疫障害（例えば、自己免疫不妊
症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、
慢性関節リウマチ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための
薬剤として有用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは挙
動に影響する分泌因子、または損傷部位に造血細胞を補充する分泌因子を表し得
る。従って、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた
前駆体の展開において、および種々の細胞型の分化および／または増殖において
有用であると考えられる。さらに、このタンパク質はまた、その栄養補給剤とし
ての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組
織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単離するために、それら
の相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびに
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび／
または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０７４４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号９５の１〜３７８４の任意の整数であり、ｂは１５〜３７
９８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９５に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７４５】 （遺伝子番号８６によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチド上流のオープンリーディングフ
レームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：ＶＩＫＬＩＣＰＡＡ
ＦＰＶＹＦＱＤＭＡＲＧＣＶＣＳＬＣＡＳＶＣＩＦＬＳＳＬＦＰＬＬＰＳＶＨＳ
ＶＮＩＩＳＣＬＬＬＳＫＣＦＥＧＬＥＬＭＣＥＨＬＹＱＬＳＱＬＨＶＬＨＨＩＦ
ＳＹＬＬＣＴＰ（配列番号３５８）。これらのポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチドもまた提供される。
【０７４６】 この遺伝子は主に、胚の組織において発現され、そしてより少ない程度に、種
種の他の組織および細胞型において発現される。
【０７４７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに発生異常、胎児欠
陥、癌および新生物状態を含むが、これらに限定されない疾患および状態の診断
のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプ
チドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブ
を提供する際に有用である。上記組織または細胞、特に発生中の胎児の多くの障
害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健
常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの
遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしく
は細胞型（例えば、発生組織、分化中の組織（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ
ｔｉｓｓｕｅ）、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血
清、血漿、尿、羊水、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプル
の中で、慣用的に検出される。
【０７４８】 胚の組織における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、発生異常、胎児欠陥、および出生前障害、ならびに異常細胞増
殖および／または分化、新生物状態、ならびに癌の診断および処置に有用である
ことを示す。さらに、増殖性細胞によって特徴付けられる胚の組織および他の細
胞供給源内での発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節において役割を果たし
得ること、および発生中の疾患および障害（癌および他の増殖性状態を含む）の
診断、処置、および／または予防において有用性を示し得ることを示す。代表的
な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節、ならびに本明細書の
他の箇所に記載される。簡潔には、発生組織は、パターン形成における細胞分化
および／またはアポトーシスに関与する決定に依存する。
【０７４９】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全障害および特定の神経変性障害（例えば
、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられているような細胞死の程度
の制御不全を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割が理由で、この遺
伝子産物は、組織再生および癌の処置のための成体における適用を有し得る。そ
れはまた、細胞および組織型の詳細を制御するためのモルホゲンとして作用し得
る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、これらの障害お
よび状態、さらに他の型の変性状態の処置、検出、および／または予防において
有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調節し
得、そして変性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／または予
防において有用である。このタンパク質は、増殖中の細胞および組織ならびに癌
性の細胞および組織に存在し得るような異常なポリペプチドに対する免疫応答の
調節において有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調
節に対する新たな病識を得るために使用され得る。さらに、このタンパク質はま
た、その栄養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗
体を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを
単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得
る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織
の腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０７５０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号９６の１〜２６６９の任意の整数であり、ｂは１５〜２６
８３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９６に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７５１】 （遺伝子番号８７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、トリプシンおよび他のセリンプロテアーゼの阻害に
おいて重要であると考えられているインター−α−トリプシンインヒビター（Ｇ
ｅｎｂａｎｋ登録番号ｐｉｒ｜Ｓ３０３５０｜Ｓ３０３５０を参照のこと；この
登録を通して入手可能なすべての参考文献および情報は、ここで本明細書中にお
いて参考として援用される；例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７９（１
）、１４７−１５４（１９８９）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２７）、
１５９７５−１５９８１（１９８９）、およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６
（２）、７４７−７５１（１９９１））との配列相同性を共有する。
【０７５２】 この遺伝子の産物を発現する上清との細胞の接触は、ＴＨＰ−１細胞の原形質
膜のカルシウムに対する透過性を増大させることが示された。従って、この遺伝
子の産物は、他の細胞株または組織細胞型に加えて、両方の単球の原形質膜の表
面上のレセプターにこの産物が結合した時点で開始するシグナル伝達経路に関与
するようである。従って、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、単球および
より少ない程度には他の免疫細胞および／または造血細胞を活性化することが挙
げられるが、これらに限定されない用途を有する。レセプターへのリガンドの結
合は、低分子（例えば、カルシウム、カリウム、およびナトリウム）の細胞内レ
ベルを改変し、そしてｐＨおよび膜電位を改変することが公知である。低分子濃
度の改変は、特定の細胞のレセプターに結合する上清を同定するために測定され
得る。
【０７５３】 別の実施態様において、推定シグナルペプチド上流のオープンリーディングフ
レームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳細
には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
【０７５４】
【化７０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０７５５】 この遺伝子は主に、胎盤および脂肪組織において発現され、そしてより少ない
程度に、いくつかのタンパク質の器官および組織（癌を含む）において発現され
る。
【０７５６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに脈管の疾患および
状態に加えて、発生中の器官の障害および代謝病を含むが、これらに限定されな
い疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチド
およびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定の
ための免疫学的プローブを提供する際に有用である。上記組織または細胞、特に
発生系および代謝系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体か
ら採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、生殖組織、脈管組織、ならび
に癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および
髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０７５７】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２１０において残基：Ｌｙｓ−５
〜Ｌｙｓ−１０、Ａｓｎ−３３〜Ｌｙｓ−３９、Ａｓｐ−４８〜Ｌｙｓ−５４、
Ｐｒｏ−６２〜Ａｓｐ−６７、Ａｓｎ−１１６〜Ａｒｇ−１２３、Ｈｉｓ−１５
７〜Ａｌａ−１６２、Ｖａｌ−２４２〜Ｌｙｓ−２４９、Ｖａｌ−２５１〜Ａｓ
ｐ−２６４として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチドをコー
ドするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０７５８】 インター−α−トリプシンインヒビターに対する相同性および検出されたカル
シウム流出の生物学的活性と組み合わせて、胎盤における組織分布は、この遺伝
子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、発生系および代謝系の障
害の処置および診断に有用であることを示す。このタンパク質は、細胞分裂の調
節において役割を果たし得、そして発生の疾患および障害（癌および他の増殖性
状態を含む）の診断、処置、および／または予防において有用性を示し得る。代
表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節、ならびに本明細
書の他の箇所に記載される。簡潔には、発生組織は、パターン形成における細胞
分化および／またはアポトーシスに関与する決定に依存する。
【０７５９】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全障害および特定の神経変性障害（例えば
、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられているような細胞死の程度
の制御不全を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割が理由で、この遺
伝子産物は、組織再生および癌の処置のための成体における適用を有し得る。そ
れはまた、細胞および組織型の詳細を制御するためのモルホゲンとして作用し得
る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、これらの障害お
よび状態、さらに他の型の変性状態の処置、検出、および／または予防において
有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調節し
得、そして変性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／または予
防において有用である。このタンパク質は、増殖中の細胞および組織ならびに癌
性の細胞および組織に存在し得るような異常なポリペプチドに対する免疫応答の
調節において有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調
節に対する新たな病識を得るために使用され得る。さらに、このタンパク質は、
以下を含むがそれらに限定されない種々の脈管の障害および状態の検出、処置お
よび／または予防に有用である：微小血管疾患、血管漏出症候群（ｖａｓｃｕｌ
ａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、動脈瘤、発作、塞栓症、血栓症、冠状動
脈疾患、動脈硬化症および／またはアテローム性動脈硬化症。本発明のポリヌク
レオチドおよびポリペプチドはまた、以下の処置、検出、および／または予防に
有用である：炎症、腫瘍の浸潤および転移、創傷治癒、肝疾患、汎発性血管内凝
固症候群、アルツハイマー病、眼疾患、アポトーシス、組織リモデリング、子宮
内発育遅延、子かん前症、新脈管形成、細胞移動、胎児発育、栄養膜移植、排卵
、天疱瘡および乾癬、ならびに抗ウイルス治療。さらに、このタンパク質はまた
、その栄養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体
を惹起するために、組織マーカーとして、同属のリガンドまたはレセプターを単
離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る
。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の
腫瘍マーカーおよび／または免疫療法標的としての有用性を示し得る。
【０７６０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号９７の１〜２１６７の任意の整数であり、ｂは１５〜２１
８１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９７に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７６１】 （遺伝子番号８８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒト結腸癌抗原ＮＹ−ＣＯ−７（Ｇｅｎｂａｎｋお
よびＧｅｎｅｓｅｑ受託番号ｇｂ｜ＡＡＣ１８０３８．１｜（ＡＦ０３９６８９
）およびＷＯ９９０４２６５を参照のこと；この受託により利用可能なすべての
参照は、これによって参考として本明細書中に援用される、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ
．Ｃａｎｃｅｒ．７６（５）、６５２〜６５８（１９９８））に対する相同性を
示した。
【０７６２】 この遺伝子は、胸部および乳癌において主に発現され、そして癌を含むいくつ
かの他の器官および組織においてより少ない程度で発現される。
【０７６３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに癌を含む、生殖器
官および胃腸系の障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のた
めの試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチド
に対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提
供に有用である。上記組織または細胞、特に生殖系の多くの障害に関連して、標
準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体
液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子
の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞
型（例えば、胃腸組織、生殖組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例え
ば、血清、血漿、尿、乳汁、キームス、胆汁、滑液、および髄液）、または別の
組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０７６４】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号２１１中で残基：Ｇｌｙ−
２２〜Ｇｌｙ−２８、Ｌｅｕ−７１〜Ｐｈｅ−７７、Ａｓｎ−１０１〜Ｖａｌ−
１０８、Ｐｒｏ−１２２〜Ｓｅｒ−１２７、Ａｒｇ−１４９〜Ｐｒｏ−１５４、
Ｇｌｙ−１９１〜Ｐｈｅ−１９６、Ｐｒｏ−１９９〜Ｔｈｒ−２１１として示さ
れる免疫原性エピトープが挙げられる。これらのポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドもまた提供される。
【０７６５】 胸部および乳癌組織におけるこの組織分布は、結腸癌抗原に対する相同性と組
合わせて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、生殖
系および癌の障害の処置および診断に有用であることを示す。このタンパク質は
、細胞分裂の調節において役割を果たし得、発生中の疾患および障害（癌および
他の増殖性状態を含む）の診断、処置、および／または予防において有用性を示
し得る。代表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節、およ
び本明細書の他の箇所に記載される。簡単には、発生中の組織は、パターン形成
における細胞分化および／またはアポトーシスに関与する決定に依存する。
【０７６６】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じる細胞死の不適
切な抑制、または後天性免疫不全障害および特定の神経変性障害（例えば、脊髄
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられている細胞死の程度の制御不全
を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割のために、この遺伝子産物は
、組織再生および癌の処置のための成体における適用を有し得る。それはまた、
細胞および組織型の詳細を制御するためのモルホゲンとして作用し得る。従って
、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、これらの疾患および状態、
さらに他の型の変性状態の処置、検出、および／または予防において有用である
。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調節し得、そして
変性性または増殖性の状態および疾患の検出、処置、および／または予防におい
て有用である。このタンパク質は、増殖中の細胞および組織ならびに癌性の細胞
および組織に存在し得る異常なポリペプチドに対する免疫応答の調節において有
用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節に対する新た
な洞察を得るために使用され得る。さらに、このタンパク質もまた、その栄養補
給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するた
めに、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために
、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質
ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織に対する腫瘍マー
カーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【０７６７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号９８の１〜１９４３の任意の整数であり、ｂは１５〜１９５
７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９８に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０７６８】 （遺伝子番号８９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、未知機能のＸｅｎｏｐｕｓ膜貫通タンパク質のアミ
ノ酸配列およびタンパク質配列と相同性を共有する。コンティーグの正に５’末
端がヒトＬＧＮモザイクタンパク質についてのｍＲＮＡと同一である。配列類似
性に基づいて、この遺伝子の翻訳産物は、少なくともいくらかの生物学的活性を
ＬＧＮモザイクタンパク質と共有すると予期される。そのような活性は、当該分
野において公知であり、そのうちのいくつかは、本明細書中の他の箇所に記載さ
れる。本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０７６９】
【化７１】 そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０７７０】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１染色体に存在すると考えられ
ている。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第１染色体についての
連鎖分析におけるマーカーとして有用である。
【０７７１】 この遺伝子は、主に小腸および脂肪細胞、ならびにより少ない程度で、種々の
他の正常な細胞型および形質転換された細胞型、大部分の内分泌起源において発
現される。
【０７７２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに増殖および代謝の
状態を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有
用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、
組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。
上記組織または細胞、特に消化系および内分泌系の多くの障害に関して、標準の
遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常組織または体
液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現は
、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例え
ば、代謝組織、胃腸組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例え
ば、血清、血漿、尿、胆汁、キームス、滑液および髄液）、または別の組織もし
くは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０７７３】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２１２において残基：Ｐｒｏ−４
０〜Ｇｌｙ−６８、Ｇｌｙ−７９〜Ａｒｇ−９３、Ｐｈｅ−１０６〜Ｇｌｕ−１
１４、Ｐｒｏ−１２２〜Ｈｉｓ−１２９、Ｔｈｒ−１４３〜Ｇｌｙ−１４９、Ｇ
ｌｙ−１５５〜Ａｌａ−１６８、Ｖａｌ−１７１〜Ｇｌｙ−１８２、Ａｌａ−１
９５〜Ｐｒｏ−２０７、Ｐｒｏ−２１４〜Ｖａｌ−２２０として示される免疫原
性エピトープを含む。このポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、
提供される。
【０７７４】 小腸におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドが、増殖障害および代謝障害および内分泌異常の研究ならびに処置
のために有用であることを示す。さらに、このタンパク質もまた、その栄養補給
剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するため
に、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、
それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質な
らびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織に対する腫瘍マーカ
ーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【０７７５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号９９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号９９の１〜１０９８の任意の整数であり、ｂは１５〜１１１
２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９９に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０７７６】 （遺伝子番号９０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、免疫機能において重要であると考えられているＩｇ
Ｅレセプターβ鎖を配列相同性を共有する。
【０７７７】 この遺伝子は、主に腎臓髄質組織において発現される。
【０７７８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫および腎性の
疾患および／または障害を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断の
ための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチ
ドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの
提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系および腎性系の多くの障害
に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の
健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこ
の遺伝子の発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もし
くは細胞型（例えば、免疫組織、腎性組織、尿生殖組織、ならびに癌性組織およ
び創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および髄液）
、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０７７９】 腎臓の腎髄質におけるこの組織分布は、ＩｇＥレセプターβ鎖と相同性と組み
合せて、この遺伝子のポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、免疫障害および
腎性障害の処置に有用であることを示す。この遺伝子のタンパク質産物は、腎臓
疾患（ウィルムス腫瘍疾患、および先天性腎臓異常（例えば、馬蹄腎、多発性嚢
胞腎、およびファンコーニ（Ｆａｌｃｏｎｉ）症候群）に加えて、腎不全、腎炎
（ｎｅｐｈｒｉｔｕｓ）、尿細管性アシドーシス、蛋白尿、膿尿、水腫、腎盂腎
炎、水腎（ｈｙｄｒｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、ネフローゼ症候群、圧挫症候群、
糸球体腎炎、血尿、腎仙痛および腎臓結石を含む）の処置および／または検出に
おいて使用され得る。あるいは、この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提
示、または癌の処置（例えば、免疫応答を追加免疫することによる）に有用性を
示す他のプロセスの調節に関与する。
【０７８０】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞で発現されるので、天然の遺伝子産物は、免
疫機能に関与する。従って、これはまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば
、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡、好中球減少症、好中球増加症、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介細
胞傷害）、移植器官および組織への免疫反応（例えば、宿主対移植片病および移
植片対宿主病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊症）、水晶体組
織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘引溶血性貧血、慢性関節リウマ
チ、シェーグレン病、および強皮症を含む免疫学的障害のための薬剤としても有
用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化もしくは挙動に影響を与
えるか、または傷害部位へ造血細胞を漸増させる分泌因子を示し得る。従って、
この遺伝子産物は、様々な血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大
ならびに多様な細胞型の分化および／または増殖においてに有用であると考えら
れる。さらに、このタンパク質もまた、その栄養補給剤としての使用に加えて、
生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、
同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節す
る薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対
する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治
療の標的として有用性を示し得る。
【０７８１】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１００に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列
（ここで、ａは配列番号１００の１〜８７３の任意の整数であり、ｂは１５〜８
８７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１００に示されるヌクレ
オチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ
以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７８２】 （遺伝子番号９１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、Ｄｉｆｆ４０遺伝子産物（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号
ｇｂ｜ＡＡＣ５５１３４．１｜を参照のこと；この受託により利用可能なすべて
の参照および情報は、これによって参考として本明細書中に援用される）に対す
る相同性を共有する。
【０７８３】 本発明の好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０７８４】
【化７２】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０７８５】 本発明のポリペプチドは、Ｇｅｎｅｓｅｑ受託番号Ｗ６９４３０（これは、本
明細書中で参考として援用される）として示される一次アミノ酸配列から構成さ
れない。
【０７８６】 この遺伝子は、主に肝臓、およびより少ない程度で胆嚢において発現される。
【０７８７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに代謝疾患および内
分泌疾患および／または代謝傷害および内分泌傷害、特に肝臓障害および胆嚢障
害を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用
である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組
織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上
記組織または細胞、特に代謝系および内分泌系の多くの障害に関して、標準の遺
伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常組織または体液
中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現は、
このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば
、肝性組織、代謝組織、胆嚢組織、胃腸組織、ならびに癌性組織および創傷組織
）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、胆汁、滑液および髄液）、ま
たは別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０７８８】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２１４において残基：Ｖａｌ−９
〜Ｃｙｓ−１４、Ｐｒｏ−４２〜Ｔｈｒ−４７、Ｔｈｒ−５６〜Ａｌａ−６４、
Ａｓｐ−８８〜Ｈｉｓ−９８、Ｃｙｓ−１２８〜Ｓｅｒ−１３６、Ａｒｇ−１５
３〜Ｔｒｐ−１６１として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０７８９】 肝臓および胆嚢におけるこの組織分布は、ｄｉｆｆ４０遺伝子産物に対する相
同性と組合わせて、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、内分泌傷害および代謝障害の研究ならびに処置のために有用であることを示
す。この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、肝臓傷害お
よび肝臓癌の検出ならびに処置に有用である。代表的な使用は、以下の「増殖性
傷害」、「感染性疾患」および「結合活性」の節において、実施例１１および２
７において、ならびに本明細書中の他の箇所に記載される。簡単に述べると、こ
のタンパク質は、胚芽細胞腫、黄疸、肝炎、肝細胞前駆体細胞の分化に帰因し得
る肝臓の代謝疾患および障害の検出、処置、および／または予防に使用され得る
。さらに、このタンパク質もまた、その栄養補給剤としての使用に加えて、生物
学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族
のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相互作用を調節する薬
剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにそのタンパク質に対する
抗体は、上記に列挙した組織に対する腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標
的としての有用性を示し得る。
【０７９０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号１０１の１〜１２３４の任意の整数であり、ｂは１５〜１
２４８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０１に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１
つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７９１】 （遺伝子番号９２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１に示されるアミノ酸配
列のアミノ酸約３位〜１９位にて膜貫通ドメインを有すると決定されている。こ
れらの特徴に基づいて、この遺伝子のタンパク質産物は、ＩＩ型膜タンパク質と
構造的特徴を共有すると考えられる。
【０７９２】 この遺伝子は、主に胎児の脳、ならびにより少ない程度で膵臓腫瘍、メラノサ
イトおよび乳児の脳において発現される。
【０７９３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経疾患および／
または障害、特に神経発達障害を含むがこれらに限定されない疾患および状態の
診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリ
ペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プロ
ーブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に中枢神経系の多くの障害に
関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健
常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの
遺伝子の発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしく
は細胞型（例えば、神経組織、発生組織、ならびに癌性組織および創傷組織）ま
たは体液（例えば、リンパ、血清、血漿、羊水、尿、滑液および髄液）、または
別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０７９４】 胎児の脳組織におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、中枢神経系の発生障害の診断および処置に有用である
ことを示す。代表的な用途は、以下の「再生」および「過剰増殖性障害」の節、
実施例１１、１５および１８、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。簡単
に言うと、この用途には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病
、ツレット症候群、髄膜炎、脳炎、脱髄性疾患、末梢神経障害、新生物形成、外
傷、先天性奇形、脊髄傷害、虚血および梗塞、動脈瘤、出血、精神分裂病、躁病
、痴呆、パラノイア、強迫性障害、鬱病、恐怖性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神
病、自閉症、および行動変化（摂食、睡眠パターン、平衡、および認知の障害を
含む）の検出、処置、および／または予防が含まれるが、これらに限定されない
。さらに、脳の領域におけるこの遺伝子産物の発現の上昇は、それが正常な神経
機能において役割を果たすことを示す。
【０７９５】 潜在的に、この遺伝子産物は、シナプス形成、神経伝達、学習、認知、ホメオ
スタシス、または神経分化もしくは生存に関与する。さらに、このタンパク質も
また、その栄養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、
抗体を惹起するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプター
を単離するために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され
得る。タンパク質ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得
る。
【０７９６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号１０２の１〜１８２７の任意の整数であり、ｂは１５〜１
８４１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０２に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１
つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０７９７】 （遺伝子番号９３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、推定膜タンパク質ＹＧＬ０５４ｃ−酵母（Ｓａｃｃ
ｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）と配列相同性を共有する。さらに
、この遺伝子の翻訳産物はまた、ヒトおよびマウスのｃｏｒｎｉｃｈｏｎタンパ
ク質に対して相同性を有する。このタンパク質は、ＥＧＦレセプターシグナル伝
達プロセスと組合わせて腹側−背側（ａｎｔｅｒｉｏｒ−ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ）
および背側−腹側（ｄｏｒｓａｌ−ｖｅｎｔｒａｌ）のパターン形成に必要であ
ることが公知である（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ｇｂ｜ＡＡＣ９８３８８．１｜（
ＡＦ１０４３９８）、およびｓｐ｜Ｐ５２１５９を参照のこと；これらの受託を
通して入手可能な全ての参照および情報は、本明細書中で参考として援用される
；例えば、Ｃｅｌｌ ８１（６）、９６７−９７８（１９９５）を参照のこと） この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１において参照されるア
ミノ酸配列のアミノ酸約５７〜７３位および１２１〜１３７位において、２つの
膜貫通ドメインを有すると決定されている。さらに、このタンパク質のアミノ酸
１〜１４を含む細胞質テールもまた、決定されている。これらの特徴に基づいて
、この遺伝子のタンパク質産物は、ＩＩＩａ型膜タンパク質と構造的特徴を共有
すると考えられる。
【０７９８】 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【０７９９】
【化７３】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０８００】 開示されたｃＤＮＡをコードする遺伝子は、第１染色体に存在すると考えられ
ている。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、第１染色体についての
連鎖分析におけるマーカーとして有用である。
【０８０１】 この遺伝子は、主に活性型Ｔ細胞、ならびにより少ない程度で、子宮内膜腫瘍
、Ｔ細胞ヘルパーＩＩ細胞、微小血管内皮細胞、シクロヘキサミドを用いて処理
されるラージ細胞、および臍静脈内皮細胞において発現される。
【０８０２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫、造血、およ
び血管の疾患および／または障害を含むがこれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有していない個体由来の健常
組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺
伝子の発現は、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは
細胞型（例えば、免疫組織、造血組織、血管組織、ならびに癌性組織および創傷
組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、羊水、尿、滑液および髄液）
、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０８０３】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２１６において残基：Ｓｅｒ−３
９〜Ａｓｎ−４５、Ａｓｎ−１０３〜Ｓｅｒ−１０９として示される免疫原性エ
ピトープを含む。このポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供
される。
【０８０４】 活性型Ｔ細胞におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドが、活性型Ｔ細胞を含む免疫障害の診断および処置に有用
であることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」の節および「感染性疾
患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、および２７、な
らびに本明細書の他の箇所に記載される。簡単に言うと、この遺伝子産物の発現
は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分化；および／または活性化
の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカインの産生、抗原提示
、またはガンの処置（例えば、免疫応答を追加免疫することによる）においての
有用性もまた示唆する他のプロセスの調節に関与する。
【０８０５】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、この天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与する。従って、これをまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳの
ような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患
、敗血症、挫瘡、好中球減少、好中球増加、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介
細胞傷害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移
植片病および対宿主性移植片病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不
妊症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧
血、慢性関節リウマチ、シェーグレン病および強皮症を含む免疫学的障害のため
の薬剤として使用される。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化または挙
動に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を漸増する分泌因子を提
示し得る。従って、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方向付け
られた前駆細胞の拡大において、ならびに様々な細胞型の分化および／または増
殖において有用であると考えられる。さらに、このタンパク質は、以下を含むが
それらに限定されない種々の血管の障害および状態の検出、処置および／または
予防に有用である：微小血管疾患（ｍｉｓｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａ
ｓｅ）、血管漏出症候群（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、
動脈瘤、発作、塞栓症、血栓症、冠状動脈疾患、動脈硬化症および／またはアテ
ローム性動脈硬化症。さらに、このタンパク質もまた、その栄養補給剤としての
使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するために、組織マ
ーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために、それらの相
互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質ならびにこの
タンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカーおよび／また
は免疫療法標的としての有用性を示し得る 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列
（ここで、ａは配列番号１０３の１〜６７１の任意の整数であり、ｂは１５〜６
８５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０３に示されるヌクレ
オチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ
以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０８０６】 （遺伝子番号９４によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドが、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは以下のアミノ酸配列を含む：
【０８０７】
【化７４】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０８０８】 この遺伝子は、主に樹状細胞において、ならびにより少ない程度で治癒腹創傷
および膵島細胞腫瘍細胞において発現される。
【０８０９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫および造血の
疾患および／または障害、特に創傷治癒障害を含むがそれらに限定されない疾患
および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよび
これらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための
免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多く
の障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由
来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低
いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特
定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫組織、造血組織、癌性組織または創傷組
織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、また
は別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０８１０】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号２１７中で残基：Ｇｌｎ−
３４〜Ｌｙｓ−４０して示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらのポ
リペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０８１１】 樹状細胞および初期の創傷治癒におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応す
るポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、創傷を処置し治癒プロセスを増強す
るのに有用であることを示す。代表的な使用は、以下の「免疫活性」および「感
染性疾患」の節、実施例１１、１３、１４、１６、１８、１９、２０、および２
７、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。簡単に言うと、この遺伝子産物
の発現は、血液幹細胞を含む造血細胞系統の増殖；生存；分化；および／または
活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカインの産生、抗
原提示、またはガンの処置（例えば、免疫応答を追加免疫することによる）にお
いての有用性を示唆し得る他のプロセスの調節に関与する。
【０８１２】 この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、この天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与する。従って、これをまた、関節炎、喘息、ＡＩＤＳの
ような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、慢性肉芽腫症、炎症性腸疾患
、敗血症、挫瘡、好中球減少、好中球増加、乾癬、過敏症（例えば、Ｔ細胞媒介
細胞傷害性）；移植された器官および組織に対する免疫反応（例えば、宿主対移
植片病および移植片対宿主病）、または自己免疫性障害（例えば、自己免疫不妊
症）、水晶体組織傷害、脱髄、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性溶血性貧血
、慢性関節リウマチ、シェーグレン病および強皮症を含む免疫学的障害のための
薬剤として有用である。さらに、このタンパク質は、他の血球の分化または活動
に影響を及ぼすか、または損傷部位に対して造血細胞を漸増する分泌因子を提示
し得る。従って、この遺伝子産物は、様々な血液系列の幹細胞および方向付けら
れた前駆細胞の拡大において、ならびに様々な細胞型の分化および／または増殖
において有用であると考えられる。さらに、このタンパク質はまた、その栄養補
給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起するた
めに、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するために
、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパク質
ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙された組織の腫瘍マーカー
および／または免疫療法標的としての有用性を示し得る 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０４に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列
（ここで、ａは配列番号１０４の１〜１１５４の任意の整数であり、ｂは１５〜
１１６８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０４に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む
１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０８１３】 （遺伝子番号９５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子産物を発現する細胞と上清との接触は、大動脈平滑筋細胞の形質膜
のカルシウムに対する浸透性を増大させることを示した。従って、この遺伝子産
物は、この産物が平滑筋細胞、および他の細胞株もしくは組織細胞型の両方にお
ける形質膜の表面上でレセプターを結合する場合に開始されるシグナル伝達経路
に関与するようである。従ってポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、平滑筋
細胞の活性化を含むがこれに限定されない用途を有する。レセプターへのリガン
ドの結合は、低分子（例えば、カルシウム、カリウムおよびナトリウム）の細胞
内レベル、ならびにｐＨおよび膜電位を変化させることが公知である。低分子濃
度における変化を測定して、特定の細胞のレセプターに結合する上清を同定し得
る。
【０８１４】 この遺伝子は、主に膵臓癌、胆嚢および始原樹状細胞において発現される。
【０８１５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに代謝および免疫の
疾患および／または障害、特に癌（例えば、膵臓癌および胆嚢腫瘍）を含むがそ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様
に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞
型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または
細胞、特に免疫系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、代謝組織、免疫組織
、造血組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血
漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用
的に検出される。
【０８１６】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号２１８中で残基：Ｌｙｓ−
３４〜Ｉｌｅ−４１として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらの
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０８１７】 膵臓癌および胆嚢におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドが、膵臓癌および胆嚢腫瘍のような癌を診断ならびに
処置するのに有用であることを示す。代表的な用途は、この箇所および本明細書
中の他の箇所で記載される。あるいは、検出されるカルシウムフラックスの生物
学的活性は、このタンパク質が、微小血管疾患、血管漏出症候群、動脈瘤、発作
、塞栓症、血栓症、冠状動脈疾患、動脈硬化症および／またはアテローム性動脈
硬化症を含むがこれらに限定されない種々の脈管障害および状態の検出、処置、
および／または予防において有用である。さらに、このタンパク質はまた、その
栄養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起
するために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離する
ために、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タン
パク質ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織に対する腫
瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的としての有用性を示し得る。
【０８１８】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号１０５の１〜１１６１の任意の整数であり、ｂは１５〜１
１７５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０５に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１
つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０８１９】 （遺伝子番号９６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子のポリペプチドは、この遺伝子について表１に示されるアミノ酸配
列のアミノ酸約１０位〜２６位にて膜貫通ドメインを有することが決定されてい
る。さらに、このタンパク質のアミノ酸２７〜４８を含む細胞質テールもまた決
定されている。これらの特徴に基づいて、この遺伝子のタンパク質産物がＩｂ型
膜タンパク質に対して構造的特徴を共有することが考えられる。
【０８２０】 この遺伝子は、主に骨肉腫、ウィルムス腫、卵巣癌において、およびＴ細胞に
おいて発現される。
【０８２１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに炎症性疾患および
癌（例えば、骨肉腫、ウィルムス腫および卵巣癌）を含むがそれらに限定されな
い疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチド
およびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同定の
ための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系
の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない
個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたは
より低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取さ
れた特定の組織もしくは細胞型（例えば、骨格組織、腎組織、生殖組織、免疫組
織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血
漿、尿、滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用
的に検出される。
【０８２２】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号２１９中で残基：Ｓｅｒ−
３０〜Ｐｒｏ−３５として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらの
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０８２３】 この組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、炎症性疾患および癌（例えば、骨肉腫、ウィルムス腫および卵巣癌）の診断
ならびに処置に有用であることを示す。さらに、増殖細胞によって特徴付けられ
る細胞供給源内での発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節において役割を果
たし得、そして発生疾患および発生障害（癌を含む）、ならびに他の増殖状態の
診断、処置、および／または予防における有用性を示し得ることを示す。代表的
な用途は、以下の「過剰増殖性障害」および「再生」の節、ならびに本明細書中
の他の箇所において記載される。簡潔には、発生組織は、パターン形成における
細胞分化および／またはアポトーシスに関する決定に依る。
【０８２４】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死の程度の制御
に対する失敗を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割が理由で、この
遺伝子産物は、組織再生および癌の処置のための、成体における適用を有し得る
。これはまた、細胞型および組織型の特殊化を制御するモルフォゲンとしても作
用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の
変性状態に加えて上記の障害および状態を処置、検出、および／または予防する
際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調
節し得、そして変性または増殖の状態および疾患の検出、処置および／または予
防において有用である。このタンパク質は、増殖中および癌性の細胞および組織
において存在し得るような異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節についての
新たな病識を獲得するために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、栄
養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起す
るために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するた
めに、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパ
ク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫
瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０８２５】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号１０６の１〜１００７の任意の整数であり、ｂは１５〜１
０２１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０６に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１
つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０８２６】 （遺伝子番号９７によってコードされるタンパク質の特徴） 別の実施態様において、推定シグナルペプチドの上流のオープンリーディング
フレームのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、本発明によって意図される。詳
細には、本発明のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：ＧＴＳＫＤＣＶ
ＬＹＡＦＬＤＰＧＭＡＶＰＬＦＬＹＩＦＴＬＬＰＬＬＰＦＬＬＳＬＣＦＳＰＬＴ
ＶＫＲＳＳＳＳＥＳＫＳＳＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６４）。これらのポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０８２７】 この遺伝子は、主に卵巣癌において発現される。
【０８２８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに卵巣癌を含むがこ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様
に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞
型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または
細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、
障害を有していない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有
意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現は、このような障害を有する個体
から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、生殖組織、卵巣組織、なら
びに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、羊水、滑
液または髄液）、または別の組織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出さ
れる。
【０８２９】 本発明の好ましいポリペプチドは、配列番号２２０において残基：Ｔｈｒ−２
８〜Ｓｅｒ−４０として示される免疫原性エピトープを含む。このポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドもまた、提供される。
【０８３０】 卵巣組織におけるこの組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドお
よびポリペプチドが、癌、例えば、卵巣癌を処置および診断するために有用であ
る。さらに、増殖細胞によって特徴付けられる細胞供給源内での発現は、このタ
ンパク質が細胞分裂の調節において役割を果たし得、そして発生疾患および発生
障害（癌を含む）、ならびに他の増殖状態の診断、処置、および／または予防に
おける有用性を示し得ることを示す。代表的な用途は、以下の「過剰増殖性障害
」および「再生」の節、ならびに本明細書中の他の箇所において記載される。簡
潔には、発生組織は、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシ
スに関する決定に依る。
【０８３１】 アポトーシスの調節不全は、いくつかの癌の発生において生じるような細胞死
の不適切な抑制、または後天性免疫不全および特定の神経変性障害（例えば、棘
筋萎縮症（ＳＭＡ））において生じると考えられるような、細胞死の程度の制御
に対する失敗を生じ得る。増殖および分化における潜在的な役割が理由で、この
遺伝子産物は、組織再生および癌の処置のための、成体における適用を有し得る
。これはまた、細胞型および組織型の特殊化を制御するモルフォゲンとしても作
用し得る。従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、他の型の
変性状態に加えて上記の障害および状態を処置、検出、および／または予防する
際に有用である。従って、このタンパク質は、アポトーシスまたは組織分化を調
節し得、そして変性または増殖の状態および疾患の検出、処置および／または予
防において有用である。このタンパク質は、増殖中および癌性の細胞および組織
において存在し得るような異常なポリペプチドに対する免疫応答を調節する際に
有用である。このタンパク質はまた、細胞成長および細胞増殖の調節についての
新たな病識を獲得するために使用され得る。さらに、このタンパク質はまた、栄
養補給剤としての使用に加えて、生物学的活性を決定するために、抗体を惹起す
るために、組織マーカーとして、同族のリガンドまたはレセプターを単離するた
めに、それらの相互作用を調節する薬剤を同定するために使用され得る。タンパ
ク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に挙げられた組織に対する腫
瘍マーカーおよび／または免疫治療の標的として有用性を示し得る。
【０８３２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号１０７の１〜８１６の任意の整数であり、ｂは１５〜８３
０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０７に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０８３３】 （遺伝子番号９８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にマクロファージおよび乳癌組織において、ならびにより少
ない程度で骨芽細胞および平滑筋において発現される。
【０８３４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的サンプル
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫系機能不全；
炎症；乳癌；癌；骨粗鬆症；大理石骨病；ぜん動性障害を含むがそれらに限定さ
れない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプ
チドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の示差的同
定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免
疫系および骨格系の多くの障害に関連して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、癌性組織および創傷
組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液および髄液）、または別の組
織もしくは細胞サンプルの中で、慣用的に検出される。
【０８３５】 本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号２２１中で残基：Ｇｌｕ−
１６〜Ａｌａ−４０として示される免疫原性エピトープが挙げられる。これらの
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０８３６】 この組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、種々の障害の診断および／または処置に有用であることを示す。マクロファ
ージおよび他の造血細胞型における発現は、この遺伝子産物が、造血細胞の生存
、増殖、分化、または活性化の調節に関与することを示す。この遺伝子産物は、
免疫サーベイランス、抗原提示、Ｔ細胞活性化、サイトカイン放出、および炎症
のようなプロセスの制御に関与する。乳癌組織における発現は、正常な乳房組織
由来の癌性組織の診断および分化とおそらく相関し得る。骨芽細胞および破骨細
胞における発現は、骨の代謝回転のプロセスにおけるこの遺伝子産物に関係し得
、そしてそれを骨粗鬆症および／または大理石骨病の処置のためのありそうな候
補として標的とし得る。最終に、平滑筋における発現は、多数の内器官の正常な
機能において、および消化系の機能において関与を示し得る。
【０８３７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１０８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明から、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号１０８の１〜１２８７の任意の整数であり、ｂは１５〜１
３０１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１０８に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１
つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０８３８】
【表１】 表１は、上記の各「遺伝子番号」に対応する情報を要約する。「ヌクレオチド配
列番号Ｘ」として同定されるヌクレオチド配列は、表１において同定される「ｃ
ＤＮＡクローンＩＤ」から、およびいくつかの場合において、さらなる関連のＤ
ＮＡクローンから得られる部分的に相同な（「重複する」）配列から構築された
。重複する配列は、高い冗長性の単一の連続した配列に構築され（通常、各ヌク
レオチド部位で３〜５個の重複する配列）、配列番号Ｘとして同定される最終的
な配列を得た。
【０８３９】 ｃＤＮＡクローンＩＤは、その日付に寄託され、そして「ＡＴＣＣ寄託番号Ｚ
および日付」において列挙される対応する寄託番号が与えられた。寄託物のいく
つかは、同じ遺伝子に対応する複数の異なるクローンを含む。「ベクター」は、
ｃＤＮＡクローンＩＤにおいて含まれるベクターの型をいう。
【０８４０】 「総ヌクレオチド配列」は、「遺伝子番号」によって同定されるコンティグに
おけるヌクレオチドの総数をいう。寄託されたクローンは、これらの配列の全て
またはほとんどを含み得、これらの配列は、配列番号Ｘの「クローン配列の５'
ヌクレオチド」および「クローン配列の３'ヌクレオチド」として示されるヌク
レオチドの位置によって反映される。推定開始コドン（メチオニン）の配列番号
Ｘのヌクレオチドの位置は、「開始コドンの５'ヌクレオチド」として同定され
る。同様に、推定シグナル配列の配列番号Ｘのヌクレオチドの位置は、「シグナ
ルペプチドの第一のアミノ酸の５'ヌクレオチド」として同定される。
【０８４１】 翻訳されたアミノ酸配列は、メチオニンで始まり、「アミノ酸配列番号Ｙ」と
して同定されるが、他のリーディングフレームもまた、公知の分子生物学技術を
使用して容易に翻訳され得る。これらの選択的オープンリーディングフレームに
よって生成されるポリペプチドは、本発明によって具体的に意図される。
【０８４２】 推定シグナルペプチドの配列番号Ｙの第一および最後のアミノ酸の位置は、「
シグナルペプチドの第一のアミノ酸」および「シグナルペプチドの最後のアミノ
酸」として同定される。分泌部分の配列番号Ｙの推定される第一アミノ酸の位置
は、「分泌部分の推定される第一のアミノ酸」として同定される。最後には、オ
ープンリーディングフレームにおける最後のアミノ酸の配列番号Ｙのアミノ酸の
位置は、「ＯＲＦの最後のアミノ酸」として同定される。
【０８４３】 配列番号Ｘおよび翻訳される配列番号Ｙは、十分に正確であり、そしてそうで
なければ、当該分野において周知でありかつ以下でさらに記載される種々の使用
に適切である。例えば、配列番号Ｘは、配列番号Ｘにおいて含まれる核酸配列ま
たは寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡを検出する核酸ハイブリダイゼーシ
ョンプローブを設計するために有用である。これらのプローブはまた、生物学的
サンプル中の核酸分子にハイブリダイズし、それによって本発明の種々の法医学
の方法、および診断の方法を可能にする。同様に、配列番号Ｙから同定されるポ
リぺプチドは、表１において同定されるｃＤＮＡクローンによってコードされる
分泌タンパク質に特異的に結合する抗体を作製するために使用され得る。
【０８４４】 それにもかかわらず、配列決定反応によって生成されるＤＮＡ配列は、配列決
定のエラーを含み得る。エラーは、誤って同定されたヌクレオチドとして、また
は生成されたＤＮＡ配列におけるヌクレオチドの挿入または欠失として存在する
。誤って挿入されたか、または欠失されたヌクレオチドは、推定アミノ酸配列の
リーディングフレームにおいてフレームシフトを引き起こす。これらの場合にお
いて、作製されるＤＮＡ配列は、実際のＤＮＡ配列と９９．９％（例えば、１０
００塩基を超えるオープンリーディングフレームにおける１塩基の挿入または欠
失）を超えて同一であり得るにもかかわらず、推定アミノ酸配列は、実際のアミ
ノ酸配列とは異なる。
【０８４５】 従って、ヌクレオチド配列またはアミノ酸配列における正確さを必要とするこ
れらの適用のために、本発明は、配列番号Ｘとして同定され、作製されたヌクレ
オチド配列および配列番号Ｙとして同定され、推定の翻訳されたアミノ酸配列の
みではなく、表１において記載されるような、ＡＴＣＣに寄託された本発明のヒ
トｃＤＮＡを含むプラスミドＤＮＡのサンプルもまた提供する。各々の寄託され
たクローンのヌクレオチド配列は、公知の方法に従って寄託されたクローンの配
列決定によって容易に決定され得る。次いで、推定アミノ酸配列は、このような
寄託物から証明され得る。さらに、特定のクローンによってコードされるタンパ
ク質のアミノ酸配列はまた、ペプチド配列決定によって、または寄託されたヒト
ｃＤＮＡを含む適切な宿主細胞中でタンパク質を発現し、このタンパク質を収集
し、そしてその配列を決定することによって、直接的に決定され得る。
【０８４６】 本発明はまた、配列番号Ｘ、配列番号Ｙ、または寄託されたクローンに対応す
る遺伝子に関する。対応する遺伝子は、本明細書中に開示される配列情報を使用
して、公知の方法に従って単離され得る。このような方法は、開示された配列か
らプローブまたはプライマーを調製する工程、およびゲノム物質の適切な供給源
から対応する遺伝子を同定または増幅する工程を包含する。
【０８４７】 本発明においてまた提供されるものは、種相同体である。種相同体は、本明細
書中に提供される配列から適切なプローブまたはプライマーを作製し、そして所
望の相同体について適切な核酸供給源をスクリーニングすることによって単離お
よび同定され得る。
【０８４８】 本発明のポリぺプチドは、任意の適切な様式で調製され得る。このようなポリ
ぺプチドとしては、単離された天然に存在するポリぺプチド、組換え的に生成さ
れたポリぺプチド、合成的に生成されたポリぺプチド、またはこれらの方法の組
合せによって生成されたポリぺプチドが挙げられる。このようなポリぺプチドを
調製するための手段は、当該分野において十分に理解される。
【０８４９】 ポリぺプチドは、分泌タンパク質の形態（成熟形態を含む）であり得るか、ま
たはより大きいタンパク質（例えば、融合タンパク質）の部分であり得る（以下
を参照のこと）。分泌配列またはリーダー配列、プロ配列、精製を補助する配列
（例えば、複数のヒスチジン残基）、または組換え生成の間の安定性のためのさ
らなる配列を含むさらなるアミノ酸配列を含むことは、しばしば有利である。
【０８５０】 本発明のポリぺプチドは、好ましくは、単離された形態で提供され、そして好
ましくは実質的に精製される。ポリぺプチド（分泌されるポリぺプチドを含む）
の組換え的に生成されたバージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）は、ＳｍｉｔｈおよびＪ
ｏｈｎｓｏｎ、Ｇｅｎｅ ６７：３１−４０（１９８８）に記載される１工程の
方法によって実質的に精製され得る。本発明のポリぺプチドはまた、当該分野に
おいて周知である方法における分泌タンパク質に対して惹起される本発明の抗体
を使用して、天然のまたは組換えの供給源から精製され得る。
【０８５１】 （シグナル配列） タンパク質が、シグナル配列、ならびにその配列についての切断点を有するか
否かを予測するための方法が、利用可能である。例えば、ＭｃＧｅｏｃｈ，Ｖｉ
ｒｕｓ Ｒｅｓ．３：２７１−２８６（１９８５）の方法は、短いＮ末端荷電領
域およびそれに続く完全な（切断されていない）タンパク質の非荷電領域からの
情報を使用する。ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ
．１４：４６８３−４６９０（１９８６）の方法は、切断部位の周辺の残基（代
表的に−１３〜＋２残基）からの情報を使用し、ここで、＋１は、分泌タンパク
質のアミノ末端を示す。これらの方法のそれぞれについての、公知の哺乳動物分
泌タンパク質の切断点を予測することの正確さは、７５〜８０％の範囲にある（
ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ、前出）。しかし、２つの方法は、所定のタンパク質につ
いて、同じ推定切断点を必ずしも生成するとは限らない。
【０８５２】 本発明の場合において、分泌されるポリぺプチドの推定アミノ酸配列は、Ｓｉ
ｇｎａｌＰと呼ばれるコンピュータープログラム（Ｈｅｎｒｉｋ Ｎｉｅｌｓｅ
ｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １０：１−６（１９９７））
によって分析された。このプログラムは、アミノ酸配列に基づいてタンパク質の
細胞での位置を予測する。この局在化のコンピューター予測の一部として、Ｍｃ
Ｇｅｏｃｈおよびｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅの方法が援用される。このプログラムに
よって、本明細書中に記載される分泌タンパク質のアミノ酸配列の分析は、表１
において示される結果を提供した。
【０８５３】 しかし、当業者に理解されるように、切断部位は、時折、生物に応じて変化し
、そして絶対的な確実性を伴っては予測され得ない。従って、本発明は、配列番
号Ｙにおいて示される配列を有する分泌されるポリぺプチドを提供し、これは推
定切断点の５残基（すなわち、＋または−５残基）内で始まるＮ末端を有する。
同様に、ある場合において、分泌タンパク質からのシグナル配列の切断は、必ず
しも均一ではなく、１つより多くの分泌される種を生じることもまた認識される
。これらのポリぺプチド、およびこのようなポリぺプチドをコードするポリヌク
レオチドは、本発明によって意図される。
【０８５４】 さらに、上述の分析によって同定されるシグナル配列は、天然に存在するシグ
ナル配列を必ずしも予測しないかもしれない。例えば、天然に存在するシグナル
配列は、推定シグナル配列からさらに上流にあり得る。しかし、推定シグナル配
列は、分泌タンパク質をＥＲに指向し得るようである。これらのポリぺプチド、
およびこのようなポリぺプチドをコードするポリヌクレオチドは、本発明によっ
て意図される。
【０８５５】 （ポリヌクレオチドおよびポリぺプチド改変体） 「改変体」とは、本発明のポリヌクレオチドまたはポリぺプチドとは異なるが
、それらの本質的な特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリぺプチドをいう
。一般に、改変体は、全体的に密接に類似し、そして、多くの領域において、本
発明のポリヌクレオチドまたはポリぺプチドに同一である。
【０８５６】 本発明の参照ヌクレオチド配列に、例えば、少なくとも９５％「同一」である
ヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによって、ポリヌクレオチドのヌク
レオチド配列が、ポリヌクレオチド配列がポリぺプチドをコードする参照ヌクレ
オチド配列の各１００ヌクレオチドあたり５つまでの点変異を含み得ることを除
いて、参照配列に対して同一であることを意図する。換言すれば、参照ヌクレオ
チド配列に対して少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレ
オチドを得るために、参照配列のヌクレオチドの５％までが、別のヌクレオチド
で欠失または置換され得るか、もしくは参照配列中の総ヌクレオチドの５％まで
の多数のヌクレオチドで参照配列中に挿入され得る。問い合わせ（ｑｕｅｒｙ）
配列は、表１に示される配列全体、ＯＲＦ（オープンリーディングフレーム）、
または本明細書中で記載されるように特定される任意のフラグメントであり得る
。
【０８５７】 実際問題として、任意の特定の核酸分子またはポリぺプチドが、本発明のヌク
レオチド配列に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、ま
たは９９％同一であるか否かは、公知のコンピュータープログラムを使用して従
来的に決定され得る。問い合わせ配列（本発明の配列）と本配列との間の最も良
好な全体的な適合性（全体的な配列整列としてもまた参照される）を決定するた
めの好ましい方法は、Ｂｒｕｔｌａｇら（Ｃｏｍｐ．Ａｐｐ． Ｂｉｏｓｃｉ．
（１９９０）６：２３７−２４５）のアルゴリズムに基づくＦＡＳＴＤＢコンピ
ュータープログラムを使用して決定され得る。配列整列において、問い合わせ配
列および本配列は、両方ともにＤＮＡ配列である。ＲＮＡ配列は、ＵからＴに変
換することによって比較され得る。この全体的な配列整列の結果は、同一性パー
セント（％）で示される。同一性パーセントを算定するためにＤＮＡ配列のＦＡ
ＳＴＤＢ整列において使用される好ましいパラメーターは：Ｍａｔｒｉｘ＝Ｕｎ
ｉｔａｒｙ、ｋ−ｔｕｐｌｅ＝４、Ｍｉｓｍａｔｃｈ Ｐｅｎａｌｔｙ＝１、Ｊ
ｏｉｎｉｎｇ Ｐｅｎａｌｔｙ＝３０、Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｇｒｏｕ
ｐ Ｌｅｎｇｔｈ＝０、Ｃｕｔｏｆｆ Ｓｃｏｒｅ＝１、Ｇａｐ Ｐｅｎａｌｔ
ｙ＝５、Ｇａｐ Ｓｉｚｅ Ｐｅｎａｌｔｙ ０．０５、Ｗｉｎｄｏｗ Ｓｉｚ
ｅ＝５００または本ヌクレオチド配列の長さ（どちらかより短い方）である。
【０８５８】 本配列が、５’または３’欠失のために（内部欠失のためではなく）問い合わ
せ配列より短い場合、手動の補正が結果に対してなされなけらばならない。これ
は、同一性パーセントを計算する場合に、ＦＡＳＴＤＢプログラムが本配列の５
’および３’切断を考慮しないからである。５’末端または３’末端で切断され
る本配列について、問い合わせ配列に対して、同一性パーセントは、問い合わせ
配列の総塩基のパーセントとして一致／整列されない本配列の５’および３’で
ある問い合わせ配列の塩基の数を計算することによって補正される。ヌクレオチ
ドが一致／整列されるか否かは、ＦＡＳＴＤＢ配列整列の結果によって決定され
る。次いで、このパーセントは、同一性パーセントから差し引かれ、特定のパラ
メーターを用いて上記のＦＡＳＴＤＢプログラムによって算定され、最終的な同
一性パーセントのスコアに到達する。この補正されたスコアが、本発明の目的に
使用されるものである。ＦＡＳＴＤＢ整列によって示されるように、問い合わせ
配列と一致／整列されいていない、本配列の５’および３’塩基の外側の塩基の
みが、同一性パーセントのスコアを手動で調整する目的で算定される。
【０８５９】 例えば、９０塩基の本配列は、同一性パーセントを決定するために１００塩基
の問い合わせ配列に整列される。本配列、および従って、ＦＡＳＴＤＢ整列の５
’末端で生じる欠失は、５’末端で最初の１０塩基の一致／整列を示さない。１
０個の不対合塩基は、配列の１０％（一致していない５’および３’末端での塩
基の数／問い合わせ配列の塩基の総数）を表し、そのため１０％は、ＦＡＳＴＤ
Ｂプログラムによって算定される同一性パーセントのスコアから差し引かれる。
残りの９０塩基が完全に一致する場合は、最終的な同一性パーセントは９０％で
ある。別の例では、９０塩基の本配列は、１００塩基の問い合わせ配列と比較さ
れる。この場合、欠失は、内部欠失であり、その結果、問い合わせ配列と一致／
整列しない本配列の５’または３’に塩基がない。この場合、ＦＡＳＴＤＢによ
って算定される同一性パーセントは手動で補正されない。再び、問い合わせ配列
と一致／整列しない本配列の５’または３’の塩基のみが手動で補正される。他
の手動の補正は、本発明の目的ではなされない。
【０８６０】 本発明の問い合わせアミノ酸配列に、例えば、少なくとも９５％「同一」であ
るアミノ酸配列を有するポリぺプチドにより、本ポリペプチドのアミノ酸配列は
、本ポリぺプチド配列が、問い合わせアミノ酸配列の各１００個のアミノ酸あた
り５つまでのアミノ酸の変更を含み得ることを除いて、問い合わせ配列に同一で
あることが意図される。換言すれば、問い合わせアミノ酸配列に少なくとも９５
％同一であるアミノ酸配列を有するポリぺプチドを得るために、本配列における
アミノ酸残基の５％までが、挿入、欠失、（消えない（ｉｎｄｅｌｓ））または
別のアミノ酸で置換され得る。参照配列のこれらの変化は、参照アミノ酸配列の
アミノ末端もしくはカルボキシ末端部位で生じ得るか、またはそれらの末端部位
の間のどこにでも生じ得、参照配列中の残基間で個々に、または参照配列内の１
つ以上のコンティグなグループにおいてのいずれかで、散在される。
【０８６１】 実際問題として、任意の特定のポリぺプチドが、例えば、表１に示されるアミ
ノ酸配列に対して、または寄託されたＤＮＡクローンによってコードされるアミ
ノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、また
は９９％同一であるか否かは、従来的に、公知のコンピュータープログラムを使
用して決定され得る。問い合わせ配列（本発明の配列）と本配列との間での最良
の全体的な一致（全体的配列整列としても参照される）を決定するための好まし
い方法は、Ｂｒｕｔｌａｇら（Ｃｏｍｐ． Ａｐｐ． Ｂｉｏｓｃｉ． （１９
９０） ６：２３７−２４５）のアルゴリズムに基づくＦＡＳＴＤＢコンピュー
タープログラムを使用して決定され得る。配列整列において、問い合わせおよび
本配列は、両方ともヌクレオチド配列であるかまたは両方ともアミノ酸配列であ
るかのいずれかである。上記の全体的配列整列の結果は、同一性パーセントで示
される。ＦＡＳＴＤＢアミノ酸整列に用いられる好ましいパラメーターは：Ｍａ
ｔｒｉｘ＝ＰＡＭ ０、ｋ−ｔｕｐｌｅ＝２、Ｍｉｓｍａｔｃｈ Ｐｅｎａｌｔ
ｙ＝１、Ｊｏｉｎｉｎｇ Ｐｅｎａｌｔｙ＝２０、Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ
Ｇｒｏｕｐ Ｌｅｎｇｔｈ＝０、Ｃｕｔｏｆｆ Ｓｃｏｒｅ＝１、Ｗｉｎｄｏ
ｗ Ｓｉｚｅ ＝ 配列の長さ、Ｇａｐ Ｐｅｎａｌｔｙ＝５、Ｇａｐ Ｓｉｚ
ｅ Ｐｅｎａｌｔｙ ＝ ０．０５、Ｗｉｎｄｏｗ Ｓｉｚｅ＝５００または本
アミノ酸配列の長さ（どちらかより短い方）である。
【０８６２】 本配列が、Ｎ末端またはＣ末端欠失により（内部の欠失のためではなく）問い
合わせ配列よりも短い場合、手動の補正が結果に対してなされなけらばならない
。これは、ＦＡＳＴＤＢプログラムが、全体的な同一性パーセントを算定する場
合に、本配列のＮ末端切断およびＣ末端切断を考慮しないからである。Ｎ末端お
よびＣ末端で切断される本配列について、問い合わせ配列に対して、同一性パー
セントは、問い合わせ配列の総塩基のパーセントとして、対応する本残基と一致
／整列しない本配列のＮ末端およびＣ末端側である問い合わせ配列の残基の数を
計算することによって補正される。残基が一致／整列されているか否かは、ＦＡ
ＳＴＤＢ配列整列の結果によって決定される。次いで、このパーセントは、同一
性パーセントから差し引かれ、上記のＦＡＳＴＤＢプログラムによって特定のパ
ラメーターを使用して計算され、最終的な同一性パーセントのスコアに到達する
。この最終的な同一性パーセントのスコアは、本発明の目的で使用されるもので
ある。問い合わせ配列と一致／整列していない本配列のＮ末端およびＣ末端側の
残基のみが、同一性パーセントのスコアを手動で調整する目的で考慮される。す
なわち、本配列の最も遠いＮ末端およびＣ末端残基の外側の問い合わせ残基位置
のみである。
【０８６３】 例えば、９０アミノ酸残基の本配列は、同一性パーセントを決定するために１
００残基の問い合わせ配列と整列される。欠失が本配列のＮ末端で生じ、そして
それゆえＦＡＳＴＤＢ整列は、Ｎ末端での最初の１０残基の一致／整列を示さな
い。１０個の不対合残基は、配列の１０％（一致していないＮ末端およびＣ末端
での残基の数／問い合わせ配列中の残基の総数）を表し、その結果ＦＡＳＴＤＢ
プログラムによって計算される同一性パーセントのスコアから１０％が差し引か
れる。残りの９０残基が完全に一致した場合、最終的な同一性パーセントは９０
％である。別の例において、９０残基の本配列が、１００残基の問い合わせ配列
と比較される。この場合、欠失は、内部欠失であり、そのため問い合わせ配列と
一致／整列しない本配列のＮ末端またはＣ末端の残基は存在しない。この場合、
ＦＡＳＴＤＢによって算定される同一性パーセントは、手動で補正されない。再
び、ＦＡＳＴＤＢ整列において示される、問い合わせ配列と一致／整列しない本
配列のＮ末端およびＣ末端の外の残基位置のみが手動で補正される。他の手動の
補正は、本発明の目的のためにはなされない。
【０８６４】 改変体は、コード領域、非コード領域、またはその両方における変化を含み得
る。特に好ましいものは、サイレントな置換、付加、または欠失を生成するが、
コードされるポリぺプチドの特性または活性を変化しない変化を含むポリヌクレ
オチド改変体である。遺伝コードの縮重に起因するサイレントな置換によって生
成されるヌクレオチド改変体が、好ましい。さらに、任意の組合せにおいて５〜
１０、１〜５、もしくは１〜２アミノ酸が置換、欠失、または付加される改変体
もまた、好ましい。ポリヌクレオチド改変体は、多様な理由（例えば、特定の宿
主についてのコドン発現を至適化する（ヒトｍＲＮＡにおけるコドンを、Ｅ．ｃ
ｏｌｉのような細菌宿主によって好ましいコドンに変化する））ために、生成さ
れ得る。
【０８６５】 天然に存在する改変体は、「対立遺伝子改変体」と呼ばれ、そして生物の染色
体上の所定の遺伝子座を占有する遺伝子のいくつかの代替の形態のうちの１つを
いう。（Ｇｅｎｅｓ ＩＩ、Ｌｅｗｉｎ，Ｂ．，編 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５））。これらの対立遺伝子改変体は、
ポリヌクレオチドレベルおよび／またはポリぺプチドレベルのいずれかで変化し
得る。あるいは、天然に存在しない改変体は、変異誘発技術によってまたは直接
的な合成によって生成され得る。
【０８６６】 タンパク質工学および組換えＤＮＡ技術の公知の方法を使用して、改変体は、
本発明のポリぺプチドの特性を改善または変化するために作製され得る。例えば
、１つ以上のアミノ酸は、生物学的機能の実質的な欠損を伴わずに、分泌タンパ
ク質のＮ末端またはＣ末端から欠失され得る。Ｒｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２６８：２９８４−２９８８（１９９３）の著者らは、３、８、または２７
個のアミノ末端のアミノ酸残基を欠失した後であってもヘパリン結合活性を有す
る改変体ＫＧＦタンパク質を報告している。同様に、インターフェロンγは、こ
のタンパク質のカルボキシ末端から８〜１０個のアミノ酸残基を欠失した後、１
０倍までのより高い活性を示している（Ｄｏｂｅｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ ７：１９９−２１６（１９８８））。
【０８６７】 さらに、豊富な証拠は、改変体が、天然に存在するタンパク質の生物学的活性
に類似する活性をしばしば保持することを実証する。例えば、Ｇａｙｌｅおよび
共同研究者ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６８：２２１０５−２２１１１（１
９９３））は、ヒトサイトカインＩＬ−１ａの広範囲にわたる変異分析を行った
。彼らは、ランダムな変異誘発を使用して、分子の全長にわたって改変体当たり
平均２．５アミノ酸の変化になる、３，５００個を超える個々のＩＬ−１ａ変異
体を作製した。複数の変異が、全ての潜在的なアミノ酸の位置で試験された。こ
の研究者らは、「分子の大部分は、結合活性または生物学的活性のいずれかに対
してほとんど影響を伴わないで変化され得る」ことを見出した。（要約を参照の
こと）。実際、試験された３，５００個を超えるヌクレオチド配列のうち、わず
か２３個の独特なアミノ酸配列が、野生型と活性が有意に異なるタンパク質を生
成した。
【０８６８】 さらに、ポリぺプチドのＮ末端またはＣ末端からの１つ以上のアミノ酸の欠失
が、１つ以上の生物学的機能の改変または欠失を生じたとしても、他の生物学的
活性はなお保持され得る。例えば、分泌される形態を認識する抗体を誘導および
／または結合する、欠失改変体の能力は、分泌される形態の残基の過半数未満が
、Ｎ末端またはＣ末端から除去される場合に保持されるようである。タンパク質
のＮ末端またはＣ末端残基を欠損する特定のポリぺプチドが、このような免疫原
性活性を保持するか否かは、本明細書中に記載される、およびそうでなければ当
該分野において公知の慣用の方法によって容易に決定され得る。
【０８６９】 従って、本発明はさらに、実質的な生物学的活性を示すポリぺプチド改変体を
含む。このような改変体としては、活性に対する影響をほとんど有さないように
、当該分野において公知の一般的な法則に従って選択される、欠失、挿入、逆位
、反復、および置換が挙げられる。例えば、表現型的にサイレントなアミノ酸置
換を作製する方法に関する指針は、Ｂｏｗｉｅ，Ｊ．Ｕ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４７：１３０６−１３１０（１９９０）において提供され、ここで、著者らは
変化に対するアミノ酸配列の寛容性を研究するための２つの主要なストラテジー
があることを指摘する。
【０８７０】 第１のストラテジーは、進化の過程の間の天然の選別によるアミノ酸置換の寛
容を利用する。異なる種におけるアミノ酸配列を比較して、保存されるアミノ酸
が同定され得る。これらの保存されるアミノ酸は、タンパク質の機能について重
要であるようである。対照的に、置換が天然の選別によって寛容されたアミノ酸
の位置は、これらの位置がタンパク質の機能に重要ではないことを示す。従って
、アミノ酸置換を寛容する位置は改変され得るが、タンパク質の生物学的活性を
なおも維持する。
【０８７１】 第２のストラテジーは、タンパク質機能に重要な領域を同定するために、クロ
ーン化された遺伝子の特定の位置でアミノ酸変化を導入するための遺伝子工学を
使用する。例えば、部位特異的変異誘発またはアラニンスキャニング変異誘発（
分子中の各残基で１つずつのアラニン変異の導入）が、使用され得る。（Ｃｕｎ
ｎｉｎｇｈａｍおよびＷｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１−１０８
５（１９８９））。次いで、得られた変異分子は生物学的活性について試験され
得る。
【０８７２】 著者らが言及するように、これらの２つのストラテジーは、タンパク質がアミ
ノ酸置換に驚くほど寛容であることを明らかにした。著者らはさらに、どのアミ
ノ酸変化が、タンパク質中の特定のアミノ酸位置で許容されるようであるかを示
す。例えば、最も埋もれている（タンパク質の三次構造内の）アミノ酸残基は、
非極性側鎖を必要とするが、表面側鎖の特徴は、一般にほとんど保存されない。
さらに、寛容される保存的なアミノ酸置換は、脂肪族または疎水性アミノ酸のＡ
ｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅの置換；ヒドロキシル残基のＳｅｒおよび
Ｔｈｒの置換；酸性残基のＡｓｐおよびＧｌｕの置換；アミド残基のＡｓｎおよ
びＧｌｎの置換、塩基性残基のＬｙｓ、Ａｒｇ、およびＨｉｓの置換；芳香族残
基のＰｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐの置換、ならびに小さなサイズのアミノ酸の
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、およびＧｌｙの置換を含む。
【０８７３】 保存的なアミノ酸置換以外に、本発明の改変体は、（ｉ）１つ以上の非保存的
なアミノ酸残基の置換、ここでは置換されるアミノ酸残基は、遺伝コードによっ
てコードされるアミノ酸残基であってもよく、もしくはそうでなくてもよい、ま
たは（ｉｉ）置換基を有する１つ以上のアミノ酸残基での置換、または（ｉｉｉ
）別の化合物（例えば、ポリぺプチドの安定性および／もしくは可溶性を増加す
るための化合物（例えば、ポリエチレングリコール））との成熟ポリぺプチドの
融合、または（ｉｖ）さらなるアミノ酸（例えば、ＩｇＧ Ｆｃ融合領域ペプチ
ド、またはリーダーもしくは分泌配列、または精製を容易にする配列）とのポリ
ぺプチドへの融合を含む。このような改変体ポリぺプチドは、本明細書中の教示
から、当業者の範囲内であることが考えられる。
【０８７４】 例えば、他の荷電されたアミノ酸または中性のアミノ酸を用いる荷電されたア
ミノ酸のアミノ酸置換を含むポリぺプチド改変体は、改善された特性（例えば、
より少ない凝集性）を伴うタンパク質を生成し得る。薬学的処方物の凝集は、凝
集体の免疫原活性に起因して、活性を減少し、かつクリアランスを増加する。（
Ｐｉｎｃｋａｒｄら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：３３１−３４０
（１９６７）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６：８３８−８４５（
１９８７）；Ｃｌｅｌａｎｄら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ １０：３０７−３７７（１９９３
））。
【０８７５】 本発明のさらなる実施態様は、少なくとも１つのアミノ酸置換を含むが、５０
アミノ酸置換を超えず、さらに好ましくは、４０アミノ酸置換を超えず、なおよ
り好ましくは、３０アミノ酸置換を超えず、そしてなおさらに好ましくは、２０
アミノ酸置換を超えないアミノ酸配列を有する本発明のアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドに関する。当然、好ましさの増大する順番に、ポリペプチドは、少なく
とも１つのアミノ酸置換を含むが、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、ま
たは１アミノ酸置換を超えない本発明のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を有す
ることが非常に好ましい。特定の実施態様において、本発明のアミノ酸配列また
はそのフラグメント（例えば、本明細書に記載の成熟形態および／または他のフ
ラグメント）における付加、置換、および／または欠失の数は、１〜５、５〜１
０、５〜２５、５〜５０、１０〜５０、または５０〜１５０であり、保存的アミ
ノ酸置換が好ましい。
【０８７６】 （ポリヌクレオチドおよびポリぺプチドフラグメント） 本発明において、「ポリヌクレオチドフラグメント」とは、寄託されたクロー
ンに含まれるか、または配列番号Ｘにおいて示される核酸配列を有する短いポリ
ヌクレオチドをいう。短いヌクレオチドフラグメントは、好ましくは、少なくと
も約１５ヌクレオチド、およびより好ましくは少なくとも約２０ヌクレオチド、
なおより好ましくは少なくとも約３０ヌクレオチド、およびさらにより好ましく
は少なくとも約４０ヌクレオチドの長さである。「少なくとも２０ヌクレオチド
の長さ」のフラグメントは、例えば、寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡ配
列または配列番号Ｘにおいて示されるヌクレオチド配列からの２０個以上の連続
した塩基を含むことが意図される。これらのヌクレオチドフラグメントは、本明
細書中で考察されるように、診断プローブおよびプライマーとして有用である。
もちろん、より大きなフラグメント（例えば、５０、１５０、５００、６００、
２０００ヌクレオチド）が好ましい。
【０８７７】 さらに、本発明のポリヌクレオチドフラグメントの代表的な例は、例えば、配
列番号Ｘまたは寄託されたクローンにおいて含まれるｃＤＮＡのヌクレオチド番
号の約１〜５０、５１〜１００、１０１〜１５０、１５１〜２００、２０１〜２
５０、２５１〜３００、３０１〜３５０、３５１〜４００、４０１〜４５０、４
５１〜５００、５０１〜５５０、５５１〜６００、６５１〜７００、７０１〜７
５０、７５１〜８００、８００〜８５０、８５１〜９００、９０１〜９５０、９
５１〜１０００、１００１〜１０５０、１０５１〜１１００、１１０１〜１１５
０、１１５１〜１２００、１２０１〜１２５０、１２５１〜１３００、１３０１
〜１３５０、１３５１〜１４００、１４０１〜１４５０、１４５１〜１５００、
１５０１〜１５５０、１５５１〜１６００、１６０１〜１６５０、１６５１〜１
７００、１７０１〜１７５０、１７５１〜１８００、１８０１〜１８５０、１８
５１〜１９００、１９０１〜１９５０、１９５１〜２０００、および２００１〜
最後、からの配列を有するフラグメントを含む。この状況において、「約」は、
具体的に列挙される範囲、いずれかの末端もしくは両方の末端で、いくつか（５
、４、３、２、もしくは１個）のヌクレオチドだけより大きなまたはより小さな
範囲を含む。好ましくは、これらのフラグメントは、生物学的活性を有するポリ
ぺプチドをコードする。より好ましくは、これらのポリヌクレオチドは、本明細
書において考察されるようにプローブまたはプライマーとして使用され得る。
【０８７８】 本発明において、「ポリぺプチドフラグメント」とは、配列番号Ｙにおいて含
まれ、または寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡによってコードされる、短
いアミノ酸配列をいう。タンパク質フラグメントは、「自立構造（ｆｒｅｅ−ｓ
ｔａｎｄｉｎｇ）」であり得るか、またはフラグメントが部分または領域を形成
するより大きなポリぺプチド内に、最も好ましくは単一の連続した領域として、
含まれ得る。本発明のポリぺプチドフラグメントの代表的な例は、例えばコード
領域のアミノ酸番号の約１〜２０、２１〜４０、４１〜６０、６１〜８０、８１
〜１００、１０２〜１２０、１２１〜１４０、１４１〜１６０、または１６１〜
最後のフラグメントを含む。さらに、ポリぺプチドフラグメントは、約２０、３
０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、
１４０、または１５０アミノ酸の長さであり得る。この状況において、「約」は
、具体的に列挙される範囲、いずれかの末端または両方の末端で、いくつかの（
５、４、３、２、または１個）アミノ酸だけより大きなまたはより小さな範囲を
含む。
【０８７９】 好ましいポリぺプチドフラグメントは、分泌タンパク質および成熟形態を含む
。さらに好ましいポリぺプチドフラグメントは、アミノ末端もしくはカルボキシ
末端、またはその両方から、連続した一連の欠失された残基を有する、分泌タン
パク質または成熟形態を含む。例えば、１〜６０個の範囲の任意の数のアミノ酸
は、分泌ポリペプチドまたは成熟形態のいずれかのアミノ末端から欠失され得る
。同様に、１〜３０個の範囲の任意数のアミノ酸は、分泌タンパク質または成熟
形態のカルボキシ末端から欠失され得る。さらに、上述のアミノ末端およびカル
ボキシ末端の欠失の任意の組み合わせが好ましい。同様に、これらのポリぺプチ
ドフラグメントをコードするポリヌクレオチドフラグメントもまた、好ましい。
【０８８０】 構造ドメインまたは機能ドメイン（例えば、αヘリックスおよびαヘリックス
形成領域、βシートおよびβシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、コ
イルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、α両親媒性領域、β両親
媒性領域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、および抗原性指標の高い領
域を含むフラグメント）によって特徴付けられるポリぺプチドおよびポリヌクレ
オチドのフラグメントもまた、好ましい。保存されるドメイン内にある配列番号
Ｙのポリぺプチドフラグメントは、本発明によって具体的に意図される。さらに
、これらのドメインをコードするポリヌクレオチドフラグメントもまた、意図さ
れる。
【０８８１】 他の好ましいフラグメントは、生物学的に活性なフラグメントである。生物学
的に活性なフラグメントは、本発明のポリぺプチドの活性に類似の活性を示すが
、必ずしも同一である必要はないフラグメントである。フラグメントの生物学活
性は、改善された所望の活性、または減少された所望されない活性を含み得る。
【０８８２】 （エピトープおよび抗体） 本発明において、「エピトープ」とは、動物において、特にヒトにおいて、抗
原性または免疫原性活性を有するポリぺプチドフラグメントをいう。本発明の好
ましい実施態様は、エピトープを含むポリぺプチドフラグメント、およびこのフ
ラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。抗体が結合し得るタンパク
質分子の領域は、「抗原性エピトープ」と定義される。対照的に、「免疫原性エ
ピトープ」は、抗体応答を誘発するタンパク質の一部と定義される。（例えば、
Ｇｅｙｓｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：３９
９８−４００２（１９８３）を参照のこと）。
【０８８３】 エピトープとして機能するフラグメントは任意の従来の手段によって産生され
得る（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ．Ｒ．Ａ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８２：５１３１−５１３５ （１９８５）、米国特
許第４，６３１，２１１号でさらに記載される、を参照のこと）。
【０８８４】 本発明において、抗原性エピトープは、好ましくは少なくとも７つ、より好ま
しくは少なくとも９つ、そして最も好ましくは約１５〜約３０アミノ酸の間の配
列を含む。抗原性エピトープは、エピトープに特異的に結合する抗体（モノクロ
ーナル抗体を含む）を惹起するために有用である（例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｃ
ｅｌｌ ３７：７６７−７７８ （１９８４）； Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ， Ｊ．
Ｇ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９： ６６０−６６６ （１９８３）を参照のこ
と）。
【０８８５】 同様に、免疫原性エピトープは、当該分野で周知の方法に従って抗体を誘導す
るために使用され得る（例えば、Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら、前出； Ｗｉｌｓｏｎ
ら、前出； Ｃｈｏｗ， Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ． ＵＳＡ ８２： ９１０−９１４；およびＢｉｔｔｌｅ， Ｆ． Ｊ．ら
、Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ． ６６：２３４７−２３５４ （１９８５）を
参照のこと）。好ましい免疫原性エピトープは分泌タンパク質を含む。免疫原性
エピトープは、動物系（例えば、ウサギまたはマウス）にアルブミンのようなキ
ャリアタンパク質とともに提示され得るか、または免疫原性エピトープが十分に
長い場合（少なくとも、約２５アミノ酸）には、キャリアなしで提示され得る。
しかし、わずか８〜１０アミノ酸を含む免疫原性エピトープは、変性ポリペプチ
ドにおいて（例えば、ウエスタンブロッティングにおいて）、少なくとも線状エ
ピトープに結合し得る抗体を惹起するのに十分であることが示されている。
【０８８６】 本明細書中で使用される用語「抗体」（Ａｂ）または「モノクローナル抗体」
（Ｍａｂ）は、タンパク質に特異的に結合し得るインタクトな分子および抗体フ
ラグメント（例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメント）を含むことを
意味する。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、インタクトな抗体のＦ
ｃフラグメントを欠損し、循環からより迅速に排除され、そしてインタクトな抗
体よりも少ない非特異的組織結合を有し得る。（Ｗａｈｌら、 Ｊ． Ｎｕｃｌ
． Ｍｅｄ． ２４： ３１６−３２５ （１９８３））。従って、これらのフ
ラグメントは、ＦＡＢの産物または他の免疫グロブリン発現ライブラリーと同様
に好ましい。さらに、本発明の抗体はキメラ抗体、単鎖抗体、およびヒト化抗体
を含む。
【０８８７】 （融合タンパク質） 本発明の任意のポリペプチドは、融合タンパク質を産生するために使用され得
る。例えば、本発明のポリペプチドは、第２のタンパク質と融合される場合、抗
原性タグとして使用され得る。本発明のポリペプチドに対して惹起される抗体は
、ポリペプチドに結合することによって、第２のタンパク質を間接的に検出する
ために使用され得る。さらに、分泌されるタンパク質は、細胞位置を輸送シグナ
ルに基づいて標的化するので、本発明のポリペプチドは、他のタンパク質に一旦
融合されると標的化分子として使用され得る。
【０８８８】 本発明のポリペプチドと融合され得るドメインの例は、異種シグナル配列のみ
ならず、また他の異種機能性領域をも含む。融合は、必ずしも直接的である必要
はないが、リンカー配列を介して起こり得る。
【０８８９】 さらに、融合タンパク質はまた、本発明のポリペプチドの特徴を改良するため
に操作され得る。例えば、さらなるアミノ酸、特に荷電アミノ酸の領域が、宿主
細胞からの精製または続く取り扱いおよび貯蔵の間の安定性および持続性を改良
するためにポリペプチドのＮ末端へ付加され得る。また、ペプチド部分は精製を
容易にするためにポリペプチドへ付加され得る。このような領域は、ポリペプチ
ドの最終調製の前に除去され得る。ポリペプチドの取り扱いを容易にするための
ペプチド部分の付加は、当該分野でよく知られる慣用の技術である。
【０８９０】 さらに、本発明のポリペプチド（フラグメント、そして特にエピトープを含む
）は、免疫グロブリン（ＩｇＧ）の定常ドメインの一部と組み合わせられ得、キ
メラポリぺプチドを生じる。これらの融合タンパク質は精製を容易にし、そして
インビボにおける増大した半減期を示す。１つの報告された例は、ヒトＣＤ４ポ
リペプチドの最初の２つのドメイン、および哺乳動物の免疫グロブリンの重鎖ま
たは軽鎖の定常領域の種々のドメインからなるキメラタンパク質を記載している
（ＥＰ Ａ ３９４，８２７； Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３３
１： ８４−８６（１９８８））。ジスルフィド連結二量体構造（ＩｇＧに起因
する）を有する融合タンパク質もまた、単量体分泌タンパク質またはタンパク質
フラグメント単独よりも、他の分子に結合しそして中和するのにさらに効率的で
あり得る（Ｆｏｕｎｔｏｕｌａｋｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：３９５
８−３９６４（１９９５））。
【０８９１】 同様に、ＥＰ−Ａ−Ｏ ４６４ ５３３（カナダ国対応特許第２０４５８６９
号）は、別のヒトタンパク質またはその部分とともに免疫グロブリン分子の定常
領域の種々の部分を含む融合タンパク質を開示する。多くの場合、融合タンパク
質のＦｃ部分は、治療および診断において有益であり、従って、例えば、改良さ
れた薬物動態学的な特性を生じ得る（ＥＰ−Ａ ０２３２ ２６２）。あるいは
、融合タンパク質が発現され、検出され、そして精製された後に、Ｆｃ部分を欠
失させることが望ましい。例えば、融合タンパク質が免疫化のための抗原として
使用される場合、Ｆｃ部分は、治療および診断を妨害し得る。例えば、薬物の発
見において、ｈＩＬ−５のようなヒトタンパク質は、ｈＩＬ−５のアンタゴニス
トを同定するための高処理能力スクリーニングアッセイの目的のためにＦｃ部分
と融合されてきた（Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏ
ｇｎｉｔｉｏｎ ８：５２−５８（１９９５）；Ｋ．Ｊｏｈａｎｓｏｎら、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：９４５９−９４７１（１９９５）を参照のこと）
。
【０８９２】 さらに、本発明のポリペプチドはマーカー配列（例えば、融合されたポリペプ
チドの精製を容易にするペプチド）に融合され得る。好ましい実施態様において
、マーカーアミノ酸配列は、とりわけヘキサ−ヒスチジンペプチド（例えば、ｐ
ＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．，９２５９ Ｅｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ，
Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ，９１３１１）において提供されるタグ）であり、
これらの多くのマーカーアミノ酸配列が市販されている。例えば、Ｇｅｎｔｚら
、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８２１−８２４（１
９８９）に記載されるように、ヘキサ−ヒスチジンは、融合タンパク質の都合の
良い精製を提供する。精製のために有用な別のペプチドタグである「ＨＡ」タグ
は、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質由来のエピトープに対応する（Ｗｉ
ｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ ３７：７６７（１９８４））。
【０８９３】 従って、任意のこれら上記の融合物は、本発明のポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドを使用して操作され得る。
【０８９４】 （ベクター、宿主細胞、およびタンパク質産生） 本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、宿主細胞、および
組換え技術によるポリペプチドの産生に関連する。例えば、ベクターは、ファー
ジベクター、プラスミドベクター、ウイルスベクター、またはレトロウイルスベ
クターであり得る。レトロウイルスベクターは、複製コンピテント、または複製
欠損であり得る。後者の場合、一般的にウイルス増殖は、補完性（ｃｏｍｐｌｅ
ｍｅｎｔｉｎｇ）宿主細胞にのみ生じる。
【０８９５】 ポリヌクレオチドは、宿主における増殖のために選択マーカーを含むベクター
に連結され得る。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈澱物のよ
うな沈澱物、または荷電脂質との複合体において導入される。ベクターがウイル
スである場合、ウィルスベクターは、適切なパッケージング細胞株を使用してイ
ンビトロでパッケージングされ、次いで宿主細胞に形質導入され得る。
【０８９６】 ポリヌクレオチド挿入物は、適切なプロモーター（いくつか挙げれば、例えば
、ファージλＰＬプロモーター、Ｅ．ｃｏｌｉ ｌａｃプロモーター、ｔｒｐプ
ロモーター、ｐｈｏＡプロモーターおよびｔａｃプロモーター、ＳＶ４０初期プ
ロモーターおよびＳＶ４０後期プロモーター、ならびにレトロウイルスＬＴＲの
プロモーター）に作動可能に連結されるべきである。他の適切なプロモーターは
当業者に公知である。発現構築物はさらに、転写開始、転写終結のための部位、
および転写領域において、翻訳のためのリボソーム結合部位を含む。構築物によ
って発現される転写物のコード部分は、好ましくは、始めに翻訳開始コドン、お
よび翻訳されるためのポリペプチドの末端に適切に位置される終結コドン（ＵＡ
Ａ、ＵＧＡまたはＵＡＧ）を含む。
【０８９７】 示されるように、発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカー
を含む。このようなマーカーは、真核細胞培養のためのジヒドロ葉酸レダクター
ゼ、Ｇ４１８、またはネオマイシン耐性遺伝子、ならびにＥ．ｃｏｌｉおよび他
の細菌において培養するためのテトラサイクリン、カナマイシンまたはアンピシ
リン耐性遺伝子を含む。適切な宿主の代表的な例は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃ
ｏｌｉ、ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍ
ｕｒｉｕｍ細胞）；酵母細胞のような真菌細胞；Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ Ｓ２
およびＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ Ｓｆ９細胞のような昆虫細胞；ＣＨＯ細胞、ＣＯ
Ｓ細胞、２９３細胞、およびＢｏｗｅｓ黒色腫細胞のような動物細胞；ならびに
植物細胞を含むが、これらに限定されない。上記の宿主細胞のための適切な培養
培地および条件は、当該分野で公知である。
【０８９８】 細菌における使用のために好ましいベクターの中には、ｐＱＥ７０、ｐＱＥ６
０およびｐＱＥ−９（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．から入手可能）；ｐＢｌｕｅｓｃ
ｒｉｐｔベクター、Ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔベクター、ｐＮＨ８Ａ、ｐＮＨ１６
ａ、ｐＮＨ１８Ａ、ｐＮＨ４６Ａ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓ
ｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）；およびｐｔｒｃ９９ａ、ｐＫＫ２２３
−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ５４０、ｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手可能）を含む。好ましい真核生物ベクターの中
には、ｐＷＬＮＥＯ、ｐＳＶ２ＣＡＴ、ｐＯＧ４４、ｐＸＴ１およびｐＳＧ（Ｓ
ｔｒａｔａｇｅｎｅから入手可能）；ならびにｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ
およびｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）がある。他の適切なベクタ
ーは当業者に容易に明らかである。
【０８９９】 宿主細胞への構築物の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥ
ＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフ
ェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染、または他の方法によっ
てもたらされ得る。このような方法は、Ｄａｖｉｓら、Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （１９８６）のような多く
の標準的研究室マニュアルに記載される。本発明のポリペプチドは、実際、組換
えベクターを欠損する宿主細胞によって発現され得ることが特に意図される。
【０９００】 本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウム沈澱またはエタノール沈澱、酸抽
出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマ
トグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグ
ラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマト
グラフィーを含む周知の方法によって組換え細胞培養物から回収され得、そして
精製され得る。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）
が精製のために使用される。
【０９０１】 本発明のポリペプチド、および好ましくは分泌形態はまた、以下から回収され
得る：直接単離されるかまたは培養されるかにかかわらず、体液、組織および細
胞を含む天然の供給源から精製された産物；化学的合成手順の産物；ならびに、
例えば、細菌細胞、酵母細胞、高等植物細胞、昆虫細胞、および哺乳動物細胞を
含む、原核生物宿主または真核生物宿主から組換え技術によって産生された産物
。組換え産生手順に使用される宿主に依存して、本発明のポリペプチドは、グリ
コシル化されてもまたはグリコシル化されていなくてもよい。さらに、本発明の
ポリペプチドもまた、宿主媒介プロセスの結果として、いくつかの場合において
、最初の改変されたメチオニン残基を含み得る。従って、一般に、翻訳開始コド
ンによってコードされるＮ末端メチオニンが、すべての真核生物細胞における翻
訳後の任意のタンパク質から高い効率で除去されることは当該分野において周知
である。ほとんどのタンパク質においてＮ末端メチオニンもまた、ほとんどの原
核生物において効果的に除去されるが、いくつかのタンパク質について、この原
核生物除去プロセスは、Ｎ末端メチオニンが共有結合するアミノ酸の性質に依存
しており、非効率的である。
【０９０２】 本明細書において議論されるベクター構築物を含む宿主細胞を含むことに加え
て、本発明はまた、脊椎動物起源（特に、哺乳動物起源）の初代（ｐｒｉｍａｒ
ｙ）宿主細胞、二次（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）宿主細胞、および不死化宿主細胞を
含む。これらの宿主細胞は、内因性の遺伝物質（例えば、コード配列）を欠失ま
たは置換するように操作されており、そして／または本発明のポリヌクレオチド
と作動可能に連結された遺伝物質（例えば、異種ポリヌクレオチド配列）を含む
ように操作され、そして内因性のポリヌクレオチドを活性化、変更、および／ま
たは増幅する。例えば、当該分野で公知の技術は、相同組換えを介して、異種制
御領域（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）および内因性ポリ
ヌクレオチド配列を作動可能に連結するために使用され得る（例えば、１９９７
年６月２４日に発行された米国特許第５，６４１，６７０号；１９９６年９月２
６日に公開された国際公開第ＷＯ ９６／２９４１１号；１９９４年８月４日に
公開された国際公開第ＷＯ ９４／１２６５０；Ｋｏｌｌｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８９３２−８９３５（１９８９）；
およびＺｉｊｌｓｔｒａら，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：４３５−４３８（１９８９
）を参照のこと。これらの開示の各々は、それら全体において参考として援用さ
れる）。
【０９０３】 （ポリヌクレオチドの使用） 本明細書中で同定された各々のポリヌクレオチドは、試薬として多数の方法に
おいて使用され得る。以下の説明は例示的であるとみなされるべきであり、そし
て公知の技術を利用する。
【０９０４】 本発明のポリヌクレオチドは、染色体同定のために有用である。実際の配列デ
ータ（反復多型性）に基づく染色体マーキング試薬は現在ほとんど利用可能では
ないため、新しい染色体マーカーを同定する必要性が存在するままである。本発
明の各々のポリヌクレオチドは、染色体マーカーとして使用され得る。
【０９０５】 簡単に言うと、配列は、配列番号Ｘで示される配列からＰＣＲプライマー（好
ましくは１５〜２５ｂｐ）を調製することによって染色体にマッピングされ得る
。プライマーが、ゲノムＤＮＡ中の１つより多くの予測されたエキソンにまたが
らないように、プライマーは、コンピューター分析を使用して選択され得る。次
いで、これらのプライマーは、個々のヒト染色体を含む体細胞ハイブリッドのＰ
ＣＲスクリーニングのために使用される。配列番号Ｘに対応するヒト遺伝子を含
むそれらのハイブリッドのみが、増幅したフラグメントを産生する。
【０９０６】 同様に、体細胞ハイブリッドは、特定の染色体に対してポリヌクレオチドをＰ
ＣＲマッピングする迅速な方法を提供する。一台のサーマルサイクラーを使用し
て１日あたり３つ以上のクローンが割り当てられ得る。さらに、ポリヌクレオチ
ドの準局在化（ｓｕｂｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）は、特定の染色体フラグメン
トのパネルで達成され得る。使用され得る他の遺伝子マッピング戦略は、インサ
イチュハイブリダイゼーション、標識フローソート（ｌａｂｅｌｅｄ ｆｌｏｗ
ｓｏｒｔｅｄ）染色体でのプレスクリーニング、および染色体特異的ｃＤＮＡ
ライブラリーを構築するためのハイブリダイゼーションによる前選択を含む。
【０９０７】 ポリヌクレオチドの正確な染色体位置はまた、中期染色体スプレッド（ｓｐｒ
ｅａｄ）の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して達
成され得る。この技術は５００または６００塩基ほどの短さのポリヌクレオチド
を使用する；しかし２，０００〜４，０００ｂｐのポリヌクレオチドが好ましい
。この技術の総説に関しては、Ｖｅｒｍａら、「Ｈｕｍａｎ Ｃｈｒｏｍｏｓｏ
ｍｅｓ： ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」，
Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８８）を参照のこ
と。
【０９０８】 染色体マッピングについては、ポリヌクレオチドは、個々に（単一染色体また
はその染色体上の単一部位をマークするために）またはパネルで（複数部位およ
び／または複数染色体をマークするために）使用され得る。好ましいポリヌクレ
オチドは、ｃＤＮＡの非コード領域に対応する。なぜなら、コード配列は、遺伝
子ファミリー内により保存される傾向があり、これにより、染色体マッピングの
間の交叉ハイブリダイゼーションの機会が増加するからである。
【０９０９】 一旦、ポリヌクレオチドが正確な染色体位置にマップされると、ポリヌクレオ
チドの物理的位置は、連鎖分析において使用され得る。連鎖分析は、染色体位置
と特定の疾患の提示との間の同時遺伝（ｃｏｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ）を確立す
る。（疾患マッピングデータは、例えば、Ｖ．ＭｃＫｕｓｉｃｋ，Ｍｅｎｄｅｌ
ｉａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａｎ（Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｗｅｌｃｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｂｒａｒｙを通し
てオンラインで利用可能である）において見い出される）。１メガベースマッピ
ング解像度および２０ｋｂあたり１遺伝子と仮定すると、疾患と関連する染色体
領域に正確に配置されるｃＤＮＡは、５０〜５００の潜在的な原因遺伝子の１つ
であり得る。
【０９１０】 従って、一旦、同時遺伝が確立されると、罹患個体と非罹患個体との間でのポ
リヌクレオチドおよび対応する遺伝子における差異が試験され得る。まず、染色
体中の可視的構造改変（例えば、欠損または転位）は染色体スプレッドにおいて
、またはＰＣＲによって試験される。構造的改変が存在しない場合、点変異の存
在が確認される。何人かのまたは全ての罹患された個体で観察されたが、正常な
個体では観察されなかった変異は、変異が疾患を引き起こし得ることを示す。し
かし、いくつかの正常な個体由来のポリペプチドおよび対応する遺伝子の完全な
配列決定は、変異を多型性と区別するために要求される。新しい多型性が同定さ
れる場合、この多型ポリペプチドはさらなる連鎖分析のために使用され得る。
【０９１１】 さらに、非罹患個体と比較した罹患個体の遺伝子の増加または減少した発現が
、本発明のポリヌクレオチドを使用して評価され得る。任意のこれらの改変（改
変された発現、染色体再配置、または変異）は、診断マーカーまたは予後マーカ
ーとして使用され得る。
【０９１２】 前記に加えて、ポリヌクレオチドは、三重らせん形成またはアンチセンスＤＮ
ＡもしくはＲＮＡによって遺伝子発現を制御するために使用され得る。両方の方
法は、ＤＮＡまたはＲＮＡへのポリヌクレオチドの結合に依存する。これらの技
術に関して、好ましいポリヌクレオチドは通常、２０〜４０塩基長であり、そし
て転写に関与する遺伝子領域（三重らせん−Ｌｅｅら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．６：３０７３（１９７９）；Ｃｏｏｎｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１
：４５６（１９８８）；およびＤｅｒｖａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：１３
６０（１９９１）を参照のこと）またはｍＲＮＡ自体（アンチセンス−Ｏｋａｎ
ｏ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５６：５６０（１９９１）；Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘ
ｙ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｓ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ
Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９８８））のいずれかに相補的である。三重らせん形成は
、最適にはＤＮＡからのＲＮＡ転写を遮断を生じるが、アンチセンスＲＮＡハイ
ブリダイゼーションは、ポリペプチドへのｍＲＮＡ分子の翻訳を阻止する。両方
の技術は、モデル系において効果的であり、そして本明細書に開示される情報は
、疾患を処置するための試みにおいて、アンチセンスまたは三重らせんポリヌク
レオチドを設計するために使用され得る。
【０９１３】 本発明のポリヌクレオチドはまた、遺伝子治療において有用である。遺伝子治
療の１つの目標は、遺伝子欠損を修正する試みにおいて、欠損遺伝子を有する生
物へ正常遺伝子を挿入することである。本発明に開示されるポリヌクレオチドは
、高度に正確な様式でこのような遺伝子欠損を標的とする手段を提供する。別の
目標は、宿主ゲノム中には存在しなかった新しい遺伝子を挿入することであり、
それによって宿主細胞中に新しい形質を生成する。
【０９１４】 ポリヌクレオチドはまた、微小な生物学的サンプルから個体を同定するために
有用である。例えば、米国軍は、その職員を同定するために制限フラグメント長
の多型性（ＲＦＬＰ）の使用を考慮している。この技術において、個体のゲノム
ＤＮＡは１つ以上の制限酵素で消化され、そして職員を同定するため固有なバン
ドを生じるためのサザンブロットについてプローブされる。この方法は、「認識
票（Ｄｏｇ ｔａｇ）」（これは、失われたり、交換されたり、または盗まれた
りすることにより、ポジティブな同定を困難にし得る）の現在の限界を受けない
。本発明のポリヌクレオチドは、ＲＦＬＰのためのさらなるＤＮＡマーカーとし
て使用され得る。
【０９１５】 本発明のポリヌクレオチドはまた、個体のゲノムの選択された部分の実際の塩
基ごとのＤＮＡ配列を決定することによって、ＲＦＬＰに対する代替として使用
され得る。これらの配列は、このような選択されたＤＮＡを増幅しそして単離す
るためにＰＣＲプライマーを調製するために使用され得、次いで、この選択され
たＤＮＡは、配列決定され得る。各個体が固有のセットのＤＮＡ配列を有するの
で、この技術を使用して、個体が同定され得る。一旦、固有のＩＤデータベース
が個体について確立されると、個体が生存していようとまたは死亡していようと
にかかわらず、個体のポジティブ同定が、極めて小さな組織サンプルからなされ
得る。
【０９１６】 法医学生物学もまた、本明細書に開示されるようなＤＮＡに基づく同定技術を
使用して利益を得る。組織（例えば、髪または皮膚）、または体液（例えば、血
液、唾液、精液など）のような非常に小さな生物学的サンプルから得られたＤＮ
Ａ配列は、ＰＣＲを使用して増幅され得る。ある先行技術において、ＤＱａクラ
スＩＩ ＨＬＡ遺伝子のような多型性遺伝子座から増幅された遺伝子配列は、個
体を同定するための法医学生物学において使用される。（Ｅｒｌｉｃｈ， Ｈ．
， ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ． （１
９９２））。一旦、これらの特異的多型性遺伝子座が増幅されると、これらは１
つ以上の制限酵素で消化される。これは、ＤＱａクラスＩＩ ＨＬＡ遺伝子に対
応するＤＮＡでプローブされたサザンブロットについてのバンドの同定するセッ
トを生じる。同様に、本発明のポリヌクレオチドは、法医学的目的のための多型
性マーカーとして使用され得る。
【０９１７】 また、特定の組織の供給源を同定し得る試薬についての必要性が存在する。例
えば、未知の起源の組織が提供される場合、法医学においてこのような必要性が
生じる。適切な試薬は、例えば、本発明の配列から調製される特定の組織に特異
的なＤＮＡプローブまたはプライマーを含み得る。このような試薬のパネルは、
種および／または器官型によって組織を同定し得る。同様の様式で、これらの試
薬は、夾雑物について組織培養物をスクリーニングするために使用され得る。
【０９１８】 少なくとも、本発明のポリヌクレオチドは、サザンゲルでの分子量マーカーと
して、特定の細胞型における特定のｍＲＮＡの存在に関する診断プローブとして
、新規なポリヌクレオチドを発見するプロセスでの公知の配列を「差し引き」す
るためのプローブとして、「遺伝子チップ」または他の支持体に付着させるため
のオリゴマーを選択および作製するため、ＤＮＡ免疫技術を用いて抗ＤＮＡ抗体
を惹起させるため、および免疫応答を誘発する抗原として、使用され得る。
【０９１９】 （ポリペプチドの使用） 本明細書中に同定される各ポリペプチドは、多くの方法に使用され得る。以下
の説明は、例示としてみなされるべきであり、そして公知の技術を使用する。
【０９２０】 本発明のポリペプチドは、抗体に基づいた技術を使用して生物学的サンプル中
のタンパク質レベルをアッセイするために使用され得る。例えば、組織における
タンパク質発現は、古典的な免疫組織化学法を用いて研究され得る（Ｊａｌｋａ
ｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０１：９７６−９８５（１９８５
）；Ｊａｌｋａｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０５：３０８７−
３０９６（１９８７））。タンパク質遺伝子発現を検出するのに有用である、抗
体に基づいた他の方法には、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）およびラ
ジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）のような免疫アッセイが含まれる。適切な抗体ア
ッセイの標識は、当該技術分野で公知であり、そして例えば、グルコースオキシ
ダーゼのような酵素標識、ならびにヨウ素（１２５Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４
Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１２Ｉｎ）、およ
びテクネチウム（９９ｍＴｃ）のような放射性同位体、ならびにフルオレセイン
およびローダミンのような蛍光標識、ならびにビオチンが挙げられる。
【０９２１】 生物学的サンプル中の分泌タンパク質レベルをアッセイすることに加えて、タ
ンパク質はまた、画像化によりインビボで検出され得る。タンパク質をインビボ
で画像化するための抗体の標識またはマーカーとしては、Ｘ線ラジオグラフィー
、ＮＭＲまたはＥＳＲにより検出可能なものが挙げられる。Ｘ線ラジオグラフィ
ーについては、適切な標識は、検出可能な放射線を発するが、被験体に対して明
白に有害ではないバリウムまたはセシウムのような放射性同位体を含む。ＮＭＲ
およびＥＳＲに適切なマーカーには、例えば重水素のような検出可能な特徴的な
スピンを有するものが含まれ、これは、関連したハイブリドーマのための栄養素
を標識することにより抗体に取り込まれ得る。
【０９２２】 放射性同位体（例えば、１３１Ｉ、１１２Ｉｎ、９９ｍＴｃ）、放射線不透過
性物質、または核磁気共鳴により検出可能な材料のような適切な検出可能な画像
化部分で標識された、タンパク質特異的抗体または抗体フラグメントは、哺乳動
物に（例えば、非経口的、皮下、または腹腔内に）導入される。被験体のサイズ
および用いられる画像化システムは、診断画像を生成するために必要な画像化部
分の量を決定することが当該分野で理解される。放射性同位体部分の場合には、
ヒト被験体について、注射される放射能の量は、通常、９９ｍＴｃの約５〜２０
ミリキュリーの範囲である。次いで、標識された抗体または抗体フラグメントは
、特定のタンパク質を含む細胞の位置に優先的に蓄積される。インビボ腫瘍画像
化は、Ｓ．Ｗ．Ｂｕｒｃｈｉｅｌら、「Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅ
ｔｉｃｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ
Ｔｈｅｉｒ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」（Ｔｕｍｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｔｈｅ Ｒ
ａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒの第１３
章、Ｓ．Ｗ．ＢｕｒｃｈｉｅｌおよびＢ．Ａ．Ｒｈｏｄｅｓ編、Ｍａｓｓｏｎ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｉｎｃ．（１９８２）に記載される。
【０９２３】 従って、本発明は、障害の診断方法を提供し、この方法は、（ａ）個体の細胞
または体液中の本発明のポリペプチドの発現をアッセイする工程；（ｂ）この遺
伝子発現レベルを標準の遺伝子発現レベルと比較する工程を包含し、これによっ
て、標準的な発現レベルと比較して、アッセイされたポリペプチドの遺伝子発現
レベルの増加または減少が、障害の指標になる。
【０９２４】 さらに、本発明のポリペプチドを用いて疾患を処置し得る。例えば、患者は、
ポリペプチド（例えば、インスリン）の非存在またはレベルの減少を元に戻すこ
と、異なるポリペプチド（例えば、ヘモグロビンＢに対するヘモグロビンＳ）の
非存在またはレベルの減少を補充すること、ポリペプチド（例えば、ガン遺伝子
）の活性を阻害すること、ポリペプチドの活性を（例えば、レセプターに結合す
ることによって）活性化すること、遊離リガンド（例えば、炎症を低減させる際
に用いられる可溶性ＴＮＦレセプター）と膜結合レセプターと競合させることに
よって膜結合レセプターの活性を減少させること、または所望の応答（例えば、
血管の成長）をもたらすことに取り組む際に、本発明のポリペプチドが投与され
得る。
【０９２５】 同様に、本発明のポリペプチドに指向される抗体もまた使用されて疾患を処置
し得る。例えば、本発明のポリペプチドに指向される抗体の投与によって、ポリ
ペプチドに結合して、そしてポリペプチドの過剰産生を低減し得る。同様に、抗
体の投与によって、例えば、膜に結合したポリペプチド（レセプター）へ結合す
ることにより、ポリペプチドを活性化し得る。
【０９２６】 少なくとも本発明のポリペプチドは、当業者に周知の方法を用いるＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥゲルまたは分子ふるいゲル濾過カラムの分子量マーカーとして使用され得
る。ポリペプチドを用いてもまた、抗体を惹起し得、次いで、この抗体を使用し
て、宿主細胞の形質転換を評価する方法として、組換え細胞からのタンパク質発
現を測定する。さらに、本発明のポリペプチドを使用して、以下の生物学的活性
を試験し得る。
【０９２７】 （生物学的活性） 本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドをアッセイに用いて、１つ以上
の生物学的活性について試験し得る。これらのポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドが、特定のアッセイにおいて活性を示すならば、これらの分子は、生物学的
活性に関連した疾患に関与し得る可能性が高い。従って、このポリヌクレオチド
およびポリペプチドを用いて、関連する疾患を処置し得る。
【０９２８】 （免疫活性） 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、免疫細胞の増殖、分化、ま
たは移動（走化性）の活性化もしくは阻害によって、免疫系の不全または障害を
処置するのに有用であり得る。免疫細胞は、造血と称されるプロセス、すなわち
、多能性幹細胞から骨髄性細胞（血小板、赤血球、好中球、およびマクロファー
ジ）およびリンパ系細胞（ＢおよびＴリンパ球）を産生するプロセスを介して発
生する。これらの免疫不全または障害の病因は、遺伝性、体細胞性（例えば、癌
もしくはいくつかの自己免疫障害）、後天性（例えば、化学療法もしくは毒素に
よる）、または感染性であり得る。さらに、本発明のポリヌクレオチドまたはポ
リペプチドは、特定の免疫系疾患または障害のマーカーまたは検出因子として使
用され得る。
【０９２９】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、造血細胞の不全または障害
を処置または検出するのに有用であり得る。本発明のポリペプチドまたはポリヌ
クレオチドを使用して、特定の（または多くの）型の造血細胞の減少に関連する
障害を処置するための取り組みにおいて、多能性幹細胞を含む造血細胞の分化お
よび増殖を増加させ得る。免疫学的な不全症候群の例には、以下が挙げられるが
それらに限定されない：血液タンパク質障害（例えば、無ガンマグロブリン血症
、低ガンマグロブリン血症）、毛細血管拡張性運動失調、分類不能型免疫不全、
ディ・ジョージ症候群、ＨＩＶ感染、ＨＴＬＶ−ＢＬＶ感染、白血球接着不全症
候群、リンパ球減少、食細胞殺菌機能不全、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）、
ヴィスコット−オールドリッチ障害、貧血、血小板減少症、または血色素尿。
【０９３０】 さらに、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、止血活性（出
血を停止する）または血栓崩壊活性（血餅の形成）を調節するために使用され得
る。例えば、止血または血栓崩壊活性を増加させることによって、本発明のポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドは、血液凝固障害（例えば、無フィブリノーゲ
ン血症、因子欠乏）、血液血小板障害（例えば、血小板減少症）、または外傷、
手術もしくは他の原因から生じる創傷を処置するために使用され得る。あるいは
、止血活性または血栓崩壊活性を減少させ得る、本発明のポリヌクレオチドまた
はポリペプチドを用いて、凝固を阻害または溶解し得る。これらの分子は、心臓
発作（梗塞）、発作、または瘢痕の処置に重要であり得る。
【０９３１】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドはまた、自己免疫障害を処置ま
たは検出するのに有用であり得る。多くの自己免疫障害は、免疫細胞によって、
自己を外来物質として不適切に認識することからもたらされる。この不適切な認
識は、宿主組織の破壊を導く免疫応答を生じる。それゆえ、免疫応答、特にＴ細
胞の増殖、分化、または走化性を阻害する本発明のポリペプチドまたはポリヌク
レオチドの投与は、自己免疫障害を予防するのに有効な治療であり得る。
【０９３２】 本発明によって処置または検出され得る自己免疫障害の例としては、以下が挙
げられるが、それらに限定されない：アディソン病、溶血性貧血、抗リン脂質症
候群、慢性関節リウマチ、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、グッド
パスチャー症候群、グレーヴズ病、多発性硬化症、重症筋無力症、神経炎、眼結
膜炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、多発性内分泌腺症、紫斑、ライター病、スティ
ッフマン症候群、自己免疫性甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性肺
炎症、ギヤンバレー症候群、インスリン依存性糖尿病、および自己免疫炎症性眼
病。
【０９３３】 同様に、例えば、喘息（特にアレルギー性喘息）または他の呼吸問題のような
アレルギー性反応および状態はまた、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドにより処置され得る。さらに、これらの分子を用いて、アナフィラキシー、
抗原性分子に対する過敏症、または血液型不適合性を処置し得る。
【０９３４】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドはまた、器官拒絶または対宿主
性移植片病（ＧＶＨＤ）を処置および／または予防するために用いられ得る。器
官拒絶は、免疫応答を介して移植された組織を宿主免疫細胞によって破壊するこ
とにより生じる。同様に、免疫応答はまた、ＧＶＨＤに関与しているが、この場
合、外来の移植された免疫細胞は宿主組織を破壊する。免疫応答、特にＴ細胞の
増殖、分化、または走化性を阻害する本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドの投与は、器官拒絶またはＧＶＨＤを予防するのに有効な治療であり得る。
【０９３５】 同様に、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、炎症を調節す
るために用いられ得る。例えば、このポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、
炎症性応答に関与する細胞の増殖および分化を阻害し得る。これらの分子は、以
下を含む炎症状態（慢性および急性の両方の状態）を処置するために使用され得
る：感染に関連した炎症（例えば、敗血症性ショック、敗血症、または全身性炎
症応答症候群（ＳＩＲＳ））、虚血性再灌流障害、内毒素死亡、関節炎、補体媒
介性超急性拒絶、腎炎、サイトカインまたはケモカイン誘導性肺傷害、炎症性腸
疾患、クローン病、またはサイトカイン（例えば、ＴＮＦまたはＩＬ−１）の過
剰産生からもたらされる状態。
【０９３６】 （過剰増殖性障害） ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、新生物を含む過剰増殖性障害を処置
または検出するために使用され得る。本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドは、直接的相互作用または間接的相互作用を介して障害の増殖を阻害し得る
。あるいは、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、過剰増殖性障害
を阻害し得る他の細胞を増殖させ得る。
【０９３７】 例えば、免疫応答を増加させることによって、特に過剰増殖性障害の抗原性の
質を上げることによって、またはＴ細胞の増殖、分化、もしくは移動によって、
過剰増殖性障害は処置され得る。この免疫応答は、存在する免疫応答を増強させ
るかまたは新たな免疫応答を開始させるかのいずれかによって上昇され得る。あ
るいは、免疫応答の減少はまた、化学療法剤のような過剰増殖性障害を処置する
方法であり得る。
【０９３８】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドにより処置され得るかまたは検
出され得る過剰増殖性障害の例には、以下に見出される新生物が含まれるがこれ
らに限定されない：腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（
副腎、上皮小体、下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺）、眼、頭部および頸部、
神経（中枢および末梢）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸部、ならび
に泌尿生殖器。
【０９３９】 同様に、他の過剰増殖性障害もまた、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペ
プチドにより処置または検出され得る。このような過剰増殖性障害の例には、以
下が挙げられるがこれらに限定されない：高ガンマグロブリン血症、リンパ球増
殖性障害、パラプロテイン血症、紫斑、サルコイドーシス、セザリー症候群、ワ
ルデンシュトレームマクログロブリン血症、ゴシェ病、組織球増殖症、および任
意のその他の過剰増殖性疾患、加えて上記に列挙した器官系に見出される新生物
。
【０９４０】 （感染性疾患） 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、感染因子を処置または検出
するために用いられ得る。例えば、免疫応答を上昇させることによって、特にＢ
細胞および／またはＴ細胞の増殖および分化を増加させることによって、感染性
疾患が処置され得る。免疫応答は、既存の免疫応答を上昇させるか、または新た
な免疫応答を開始させるかのいずれかにより上昇され得る。あるいは、本発明の
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、必ずしも免疫応答を誘発すること
なく、感染因子を直接阻害し得る。
【０９４１】 ウイルスは、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドにより処置または
検出され得る疾患または症状を引き起こし得る感染因子の一例である。ウイルス
の例としては、以下のＤＮＡおよびＲＮＡウイルス科が挙げられるがこれらに限
定されない：アルボウイルス、アデノウイルス科、アレナウイルス科、アルテリ
ウイルス、ビルナウイルス科、ブンヤウイルス科、カルシウイルス科、サルコウ
イルス科（Ｃｉｒｃｏｖｉｒｉｄａｅ）、コロナウイルス科、フラビウイルス科
、ヘパドナウイルス科（肝炎）、ヘルペスウイルス科（例えば、サイトメガロウ
イルス、単純ヘルペス、ヘルペス帯状疱疹）、モノネガウイルス（Ｍｏｎｏｎｅ
ｇａｖｉｒｕｓ）（例えば、パラミクソウイルス科、麻疹ウイルス、ラブドウイ
ルス科）、オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザ）、パポバウイル
ス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科（例えば、
痘瘡またはワクシニア）、レオウイルス科（例えば、ロタウイルス）、レトロウ
イルス科（ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、レンチウイルス）、およびトガウイ
ルス科（例えば、ルビウイルス属）。これらの科内に入るウイルスは、以下を含
むがこれらに限定されない種々の疾患または症状を引き起こし得る：関節炎、細
気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｌｉｔｉｓ）、脳炎、眼性感染症（例えば、結膜
炎、角膜炎）、慢性疲労症候群、肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、慢性活動性、
デルタ）、髄膜炎、日和見感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、肺炎、バーキットリン
パ腫、水痘、出血熱、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ、狂犬病、感
冒、ポリオ、白血病、風疹、性感染症、皮膚病（例えば、カポージ、いぼ）、お
よびウイルス血症。本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドを用いて、任
意のこれらの症状または疾患が処置または検出され得る。
【０９４２】 同様に、疾患または症状を引き起こし得、かつ本発明のポリヌクレオチドもし
くはポリペプチドによって処置または検出され得る細菌性因子あるいは真菌性因
子は、以下のグラム陰性およびグラム陽性細菌科および真菌類を含むがこれらに
限定されない：Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ（例えば、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｒｃａｒｄｉａ）、Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｏｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ（例えば、Ａｎｔｈｒａｘ、Ｃｌ
ｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｏ
ｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌｏｓｉｓ、
Ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄ
ｏｍｙｃｏｓｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、Ｄｅｒｍａｔｏｃｙｃｏｓ
ｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓａｌ
ｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏ
ｔｈｒｉｘ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌｏｓｉｓ、Ｌｅｐ
ｔｏｓｐｉｒｏｓｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｔａｌｅｓ、
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｇｏｎｏ
ｒｒｈｅａ、Ｍｅｎｉｇｏｃｏｃｃａｌ）、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａの感
染症（例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｈｅａｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐａ
ｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｃｅａ
ｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｃｅａｅ、Ｓｙｐｈｉｌｉｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃａｌ。これらの細菌または真菌の科は、以下を含むがこれらに限定され
ない疾患または症状を引き起こし得る：菌血症、心内膜炎、眼感染症（結膜炎、
結核、ブドウ膜炎）、歯肉炎、日和見感染症（例えば、ＡＩＤＳに関連した感染
症）、爪周囲炎、プロテーゼ関連感染症、ライター病、気道感染症（例えば、百
日咳または蓄膿症）、敗血症、ライム病、ネコ引っ掻き病、赤痢、パラチフス熱
、食中毒、腸チフス、肺炎、淋病、髄膜炎、クラミジア、梅毒、ジフテリア、ラ
イ病、パラ結核、結核、狼瘡、ボツリヌス中毒、壊疽、破傷風、膿痂疹、リウマ
チ熱、猩紅熱、性感染病、皮膚病（例えば、蜂巣炎、皮膚真菌症（ｄｅｒｍａｔ
ｏｃｙｃｏｓｅｓ））、毒血症、尿路感染症、創傷感染症。本発明のポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドを用いて、任意のこれらの症状もしくは疾患を処置ま
たは検出し得る。
【０９４３】 さらに、本発明のポリヌクレオチドもしくはポリペプチドにより処置または検
出され得る疾患あるいは症状を引き起こす寄生生物性因子としては以下のファミ
リーが挙げられるがこれらに限定されない：アメーバ、バベシア、コクシジウム
、クリプトスポリジウム、二核アメーバ（Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂｉａｓｉｓ）、
交疫、外部寄生生物、ジアルジア鞭毛虫、蠕虫、リーシュマニア、タイレリア、
トキソプラスマ、トリパノソーマ、およびトリコモナス。これらの寄生生物は、
以下を含むがこれらに限定されない種々の疾患または症状を引き起こし得る：疥
癬、ツツガムシ病、眼性感染症、腸疾患（例えば、赤痢、ジアルジア鞭毛虫症）
、肝臓疾患、肺疾患、日和見感染症（例えば、ＡＩＤＳ関連）、マラリア、妊娠
合併症、およびトキソプラスマ。本発明のポリペプチドもしくはポリヌクレオチ
ドを用いて、任意のこれらの症状または疾患を処置あるいは検出し得る。
【０９４４】 好ましくは、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドを用いる処置は、
患者に有効量のポリペプチドを投与するか、または患者から細胞を取り出して、
本発明のポリヌクレオチドをこの細胞に供給し、そして患者に操作した細胞を戻
す（エキソビボ治療）かのいずれかによるものであり得る。さらに、本発明のポ
リペプチドまたはポリヌクレオチドはワクチン中の抗原として用いられて、感染
性疾患に対する免疫応答を惹起し得る。
【０９４５】 （再生） 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを用いて、細胞を分化させ、増
殖させ、そして誘引して、組織の再生を導き得る（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６：５
９−８７（１９９７）を参照のこと）。組織の再生を用いて、先天性欠損、外傷
（創傷、熱傷、切開、または潰瘍）、加齢、疾患（例えば、骨粗鬆症、変形性関
節炎（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、歯周病、肝不全）、美容形成手術を
含む手術、線維症、再灌流傷害、もしくは全身性サイトカイン損傷により損傷を
受けた組織を修復、置換、または保護し得る。
【０９４６】 本発明を用いて再生し得る組織としては、以下が挙げられる：器官（例えば、
膵臓、肝臓、腸、腎臓、皮膚、内皮）、筋肉（平滑筋、骨格筋、または心筋）、
脈管（脈管およびリンパを含む）、神経、造血、および骨格（骨、軟骨、腱、お
よび靭帯）の組織。好ましくは、再生は、瘢痕なく、または瘢痕が低減されて生
じる。再生はまた、新脈管形成を含み得る。
【０９４７】 さらに、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、治癒するのが困難
な組織の再生を増加し得る。例えば、腱／靭帯再生を増大させることによって、
損傷後の回復時間が早まる。本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドはま
た、損傷を回避する試みにおいて予防的に使用され得る。処置され得る特定の疾
患は、腱炎、手根管症候群、および他の腱欠損または靭帯欠損を含む。非治癒創
傷の組織再生のさらなる例は、褥瘡性潰瘍、ならびに脈管不全、外科的創傷、お
よび外傷性創傷に関連する潰瘍を含む。
【０９４８】 同様に、神経および脳組織はまた、神経細胞を増殖および分化させるために本
発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを使用することによって再生され得
る。本方法を用いて処置され得る疾患は、中枢神経系疾患および末梢神経系疾患
、神経障害、または機械的および外傷性障害（例えば、脊髄障害、頭部外傷、脳
血管疾患、および発作（ｓｔｏｋｅ））を含む。詳細には、末梢神経傷害と関連
する疾患、末梢神経障害（例えば、化学療法または他の医学的療法から生じる）
、局在神経障害、および中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびシャイ−ドレーガー症候
群）はすべて、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを用いて処置され
得る。
【０９４９】 （走化性） 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、走化性活性を有し得る。走
化性分子は、細胞（例えば、単球、線維芽細胞、好中球、Ｔ細胞、肥満細胞、好
酸球、上皮細胞、および／または内皮細胞）を、身体中の特定の部位（例えば、
炎症、感染、または過剰増殖の部位）に誘引または駆動する。次いで、駆動した
細胞は、特定の外傷または異常性を撃退および／または治癒し得る。
【０９５０】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、特定の細胞の走化性活性を
増大し得る。次いで、これらの走化性分子を使用して、身体中の特定の位置に標
的化した細胞の数を増加させることによって、炎症、感染、過剰増殖性障害、ま
たは任意の免疫系障害を処置し得る。例えば、走化性分子を使用して、傷害を受
けた位置に免疫細胞を誘引することによって、組織に対する創傷および他の外傷
を処置し得る。本発明の走化性分子はまた、線維芽細胞を誘引し得、これは創傷
を処置するために使用され得る。
【０９５１】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが走化性活性を阻害し得ること
もまた意図される。これらの分子はまた、障害を処置するために使用され得る。
従って、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、走化性のインヒビタ
ーとして使用され得る。
【０９５２】 （結合活性） 本発明のポリペプチドは、ポリペプチドに結合する分子、またはポリペプチド
が結合する分子をスクリーニングするために使用され得る。ポリペプチドと分子
との結合は、結合したポリペプチドまたは分子の活性を活性化（アゴニスト）、
増大、阻害（アンタゴニスト）、または減少させ得る。そのような分子の例とし
ては、抗体、オリゴヌクレオチド、タンパク質（例えば、レセプター）、または
低分子が挙げられる。
【０９５３】 好ましくは、分子は、ポリペプチドの天然のリガンド（例えば、リガンドのフ
ラグメント）、または天然の基質、リガンド、構造的模倣物、もしくは機能的模
倣物に密接に関連する（Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
ｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（２）： 第５章（１９９１）を参照のこ
と）。同様に、分子は、ポリペプチドが結合する天然のレセプター、または少な
くともポリペプチドによって結合され得るレセプターのフラグメント（例えば、
活性部位）に密接に関連し得る。いずれの場合においても、分子は、公知の技術
を用いて合理的に設計され得る。
【０９５４】 好ましくは、これらの分子についてのスクリーニングは、ポリペプチドを、分
泌タンパク質としてまたは細胞膜上でのいずれかで発現する適切な細胞を産生す
る工程を包含する。好ましい細胞としては、哺乳動物、酵母、Ｄｒｏｓｏｐｈｉ
ｌａ、またはＥ．ｃｏｌｉ由来の細胞が挙げられる。次いで、ポリペプチドを発
現する細胞（または、発現されたポリペプチドを含む細胞膜）は、好ましくは、
ポリペプチドまたは分子のいずれかの結合、刺激、または活性の阻害を観察する
ための分子を潜在的に含む試験化合物と接触される。
【０９５５】 アッセイは、ポリペプチドへの候補化合物の結合を簡単に試験し得、ここで結
合は、標識によって、または標識された競合物との競合に関するアッセイにおい
て検出される。さらに、アッセイは、候補化合物がポリペプチドへの結合によっ
て生成されるシグナルを生じるか否かを試験し得る。
【０９５６】 あるいは、アッセイは、細胞を含まない調製物、固体支持体に接着されたポリ
ペプチド／分子、化学ライブラリー、または天然産物の混合物を用いて実施され
得る。アッセイはまた、ポリペプチドを含む溶液を候補化合物と混合する工程、
ポリペプチド／分子の活性または結合を測定する工程、およびポリペプチド／分
子の活性または結合を、標準と比較する工程を簡単に包含し得る。
【０９５７】 好ましくは、ＥＬＩＳＡアッセイは、モノクローナル抗体またはポリクローナ
ル抗体を用いて、サンプル（例えば、生物学的サンプル）におけるポリペプチド
のレベルまたは活性を測定し得る。抗体は、ポリペプチドへの直接的もしくは間
接的な結合のいずれか、またはポリペプチドとの基質についての競合によって、
ポリペプチドのレベルまたは活性を測定し得る。
【０９５８】 これらの上記のアッセイの全ては、診断マーカーまたは予後マーカーとして使
用され得る。これらのアッセイを用いて発見される分子は、ポリペプチド／分子
を活性化または阻害することによって、疾患を処置するか、または患者における
特定の結果（例えば、血管増殖）をもたらすために使用され得る。さらに、アッ
セイは、適切に操作された細胞または組織からのポリペプチドの産生を阻害また
は増強し得る因子を発見し得る。
【０９５９】 従って、本発明は、以下の工程を含む本発明のポリペプチドに結合する化合物
を同定する方法を包含する：（ａ）候補結合化合物を本発明のポリペプチドとと
もにインキュベートする工程；および（ｂ）結合が生じたか否かを決定する工程
。さらに、本発明は、以下の工程を含むアゴニスト／アンタゴニストを同定する
方法を包含する：（ａ）候補化合物を本発明のポリペプチドとともにインキュベ
ートする工程、（ｂ）生物学的活性をアッセイする工程、および（ｂ）ポリペプ
チドの生物学的活性が改変されているか否かを決定する工程。
【０９６０】 （他の活性） 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、先に議論されるように
造血系統に加えて、胚性幹細胞の分化もしくは増殖を増加または減少し得る。
【０９６１】 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、哺乳動物の特徴（例え
ば、身長、体重、毛の色、眼の色、皮膚、脂肪組織の割合、色素沈着、大きさ、
および形）を調節するために使用され得る（例えば、美容外科）。同様に、本発
明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、異化作用、同化作用、プロセシン
グ、利用、およびエネルギーの貯蔵に影響を及ぼす哺乳動物の代謝を調節するた
めに使用され得る。
【０９６２】 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、バイオリズム、カリカディ
ック（ｃａｒｉｃａｄｉｃ）リズム、うつ病（抑うつ性障害を含む）、暴力の傾
向、痛みへの耐性、生殖能力（好ましくは、アクチビンまたはインヒビン様活性
によって）、ホルモンレベルもしくは内分泌レベル、食欲、性欲、記憶、ストレ
ス、または他の認知の質に影響を及ぼすことによって、哺乳動物の精神状態また
は身体状態を変更するために使用され得る。
【０９６３】 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、例えば、貯蔵能力、脂
肪含有量、脂質、タンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル、補因子、または
他の栄養成分を増加または減少させるような食品添加物または保存剤として使用
され得る。
【０９６４】 （他の好ましい実施態様） 本願発明の他の好ましい実施態様は、配列番号Ｘのヌクレオチド配列中の少な
くとも約５０の連続したヌクレオチドの配列に、少なくとも９５％同一であるヌ
クレオチド配列を含む、単離された核酸分子を含み、ここで、Ｘは表１に規定さ
れるような任意の整数である。
【０９６５】 上記連続したヌクレオチドの配列が、表１中の配列番号Ｘについて規定される
ような、ほぼクローン配列の５’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで始まり、
そしてほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで終わる位置
の範囲で、配列番号Ｘのヌクレオチド配列に含まれる、核酸分子もまた好ましい
。
【０９６６】 上記連続したヌクレオチドの配列が、表１中の配列番号Ｘについて規定される
ような、ほぼ開始コドンの５’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで始まり、そ
してほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで終わる位置の
範囲で、配列番号Ｘのヌクレオチド配列に含まれる、核酸分子もまた好ましい。
【０９６７】 上記連続したヌクレオチドの配列が、表１中の配列番号Ｘについて規定される
ような、ほぼシグナルペプチドの第１のアミノ酸の５’ヌクレオチドの位置のヌ
クレオチドで始まり、そしてほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌク
レオチドで終わる位置の範囲で、配列番号Ｘのヌクレオチド配列に含まれる、核
酸分子も同様に好ましい。
【０９６８】 配列番号Ｘのヌクレオチド配列中の少なくとも約１５０の連続したヌクレオチ
ドの配列に、少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された
核酸分子もまた好ましい。
【０９６９】 配列番号Ｘのヌクレオチド配列中の少なくとも約５００の連続したヌクレオチ
ドの配列に、少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された
核酸分子はさらに好ましい。
【０９７０】 さらに好ましい実施態様は、表１中の配列番号Ｘについて規定されるような、
ほぼシグナルペプチドの第１のアミノ酸の５’ヌクレオチドの位置のヌクレオチ
ドで始まり、そしてほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌクレオチド
で終わる配列番号Ｘのヌクレオチド配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオ
チド配列を含む核酸分子である。
【０９７１】 さらに好ましい実施態様は、配列番号Ｘの完全なヌクレオチド配列に、少なく
とも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。
【０９７２】 ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で核酸分子にハイブリダイ
ズする単離された核酸分子もまた好ましく、ここで上記のハイブリダイズする核
酸分子は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、Ａ残基のみま
たはＴ残基のみからなるヌクレオチド配列を有する核酸分子にハイブリダイズし
ない。
【０９７３】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定されるヒトｃＤＮＡクローン
を含むＤＮＡ分子を含む物質の組成物もまた好ましく、このＤＮＡ分子は、アメ
リカンタイプカルチャーコレクションに寄託された物質中に含まれ、そして上記
のｃＤＮＡクローンＩＤについて表１中に示されるＡＴＣＣ受託番号を与えられ
ている。
【０９７４】 表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定されるヒトｃＤＮＡクローンのヌ
クレオチド配列中の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも
９５％同一であるヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子もまた好ましく、
このＤＮＡ分子は表１において示されるＡＴＣＣ受託番号を付与された寄託物中
に含まれる。
【０９７５】 上記の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列が、上記ヒトｃＤＮＡク
ローンによってコードされる完全なオープンリーディングフレームの配列のヌク
レオチド配列中に含まれる、単離された核酸分子もまた好ましい。
【０９７６】 上記ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるヌクレオチド配列中の少なく
とも１５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であるヌクレ
オチド配列を含む、単離された核酸分子もまた好ましい。
【０９７７】 さらに好ましい実施態様は、上記ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる
ヌクレオチド配列中の少なくとも５００の連続したヌクレオチドの配列に少なく
とも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。
【０９７８】 さらに好ましい実施態様は、上記ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる
完全なヌクレオチド配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む
、単離された核酸分子である。
【０９７９】 さらに好ましい実施態様は、以下からなる群から選択される配列中の少なくと
も５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオチ
ド配列を含む核酸分子を、生物学的サンプルにおいて検出するための方法である
：配列番号Ｘのヌクレオチド配列であって、ここでＸは表１において規定される
ような任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定さ
れ、そして表１において上記ｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番
号を有する寄託物中に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるヌク
レオチド配列；上記の方法は、上記の群から選択される配列と、上記のサンプル
中の少なくとも１つの核酸分子のヌクレオチド配列とを比較する工程、および上
記サンプル中の上記核酸分子の配列が、上記の選択された配列に対して少なくと
も９５％同一であるか否かを決定する工程を包含する。
【０９８０】 上記の配列を比較する工程が、上記サンプル中の核酸分子と、上記の群から選
択される上記の配列を含む核酸分子との間の核酸ハイブリダイゼーションの程度
を決定する工程を包含する、上記方法もまた好ましい。同様に、上記の配列を比
較する工程が、上記サンプル中の核酸分子から決定されるヌクレオチド配列と、
上記の群から選択される配列とを比較する工程によって実施される、上記方法も
また好ましい。核酸分子は、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子を含み得る。
【０９８１】 さらに好ましい実施態様は、生物学的サンプルの種、組織、または細胞型を同
定するための方法であって、この方法は、以下からなる群から選択される配列中
の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一である
ヌクレオチド配列を含む上記サンプル中の核酸分子を（もしあれば）検出する工
程を包含する：配列番号Ｘのヌクレオチド配列であって、ここでＸは表１におい
て規定されるような任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクローンＩＤに
よって同定され、そして表１において上記ｃＤＮＡクローンについて示されるＡ
ＴＣＣ受託番号を有する寄託物中に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコー
ドされるヌクレオチド配列。
【０９８２】 生物学的サンプルの種、組織、または細胞型を同定するための方法は、少なく
とも２つのヌクレオチド配列のパネル中のヌクレオチド配列を含む核酸分子を検
出する工程を包含し得、ここで上記パネル中の少なくとも１つの配列は、上記の
群から選択される配列中の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少な
くとも９５％同一である。
【０９８３】 表１において同定される分泌タンパク質をコードする遺伝子の異常な構造また
は発現と関連する病理学的状態を、被験体において診断するための方法もまた好
ましく、この方法は、以下からなる群から選択される配列中の少なくとも５０の
連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を
含む、核酸分子を、（もしあれば）上記被験体から得られる生物学的サンプルに
おいて検出する工程を包含する：配列番号Ｘのヌクレオチド配列、ここでＸは表
１において規定されるような任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクロー
ンＩＤによって同定され、かつ表１中の上記のｃＤＮＡクローンについて示され
るＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコ
ードされるヌクレオチド配列。
【０９８４】 病理学的状態を診断するための方法は、少なくとも２つのヌクレオチド配列の
パネル中のヌクレオチド配列を含む核酸分子を検出する工程を包含し得、ここで
、上記パネル中の少なくとも１つの配列は、上記の群から選択される配列中の少
なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一である。
【０９８５】 上記の核酸分子のヌクレオチド配列が、少なくとも２つのヌクレオチド配列の
パネルを含む、単離された核酸分子を含む物質の組成物もまた好ましく、ここで
上記のパネル中の少なくとも１つの配列は、以下からなる群から選択される配列
中の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であ
る：配列番号Ｘのヌクレオチド配列、ここでＸは表１において規定されるような
任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、か
つ表１中の上記のｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する
寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるヌクレオチド配列
。核酸分子は、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子を含み得る。
【０９８６】 配列番号Ｙのアミノ酸配列中の少なくとも約１０の連続したアミノ酸の配列に
、少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた
好ましく、ここでＹは、表１において規定されるような任意の整数である。
【０９８７】 上記連続したアミノ酸の配列が、表１中の配列番号Ｙについて示されるような
、ほぼ分泌部分の第１のアミノ酸の位置の残基で始まり、そしてほぼオープンリ
ーディングフレームの最後のアミノ酸の残基で終わる位置の範囲で、配列番号Ｙ
のアミノ酸配列中に含まれる、ポリペプチドもまた好ましい。
【０９８８】 配列番号Ｙのアミノ酸配列中の少なくとも約３０の連続したアミノ酸の配列に
少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた好
ましい。
【０９８９】 配列番号Ｙのアミノ酸配列中の少なくとも約１００の連続したアミノ酸の配列
に少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドはさら
に好ましい。
【０９９０】 配列番号Ｙの完全なアミノ酸配列に少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含
む、単離されたポリペプチドはさらに好ましい。
【０９９１】 表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１中の上記のｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃ
ＤＮＡクローンによってコードされる分泌タンパク質の完全なアミノ酸配列にお
いて、少なくとも約１０の連続したアミノ酸の配列に少なくとも９０％同一のア
ミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドはさらに好ましい。
【０９９２】 上記の連続したアミノ酸の配列が、表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同
定され、かつ表１中の上記のｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番
号を有する寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる分泌タ
ンパク質の分泌部分のアミノ酸配列に含まれる、ポリペプチドもまた好ましい。
【０９９３】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒト
ｃＤＮＡクローンによってコードされるタンパク質の分泌部分のアミノ酸配列中
の少なくとも約３０の連続的なアミノ酸の配列に少なくとも９５％同一であるア
ミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた、好ましい。
【０９９４】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒト
ｃＤＮＡクローンによってコードされるタンパク質の分泌部分のアミノ酸配列中
の少なくとも約１００の連続的なアミノ酸の配列に少なくとも９５％同一である
アミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた、好ましい。
【０９９５】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃ
ＤＮＡクローンによってコードされるタンパク質の分泌部分のアミノ酸配列に少
なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた
、好ましい。
【０９９６】 以下からなる群から選択される配列中の、少なくとも１０個の連続的なアミノ
酸の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに対し
て特異的に結合する単離された抗体は、さらに好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸
配列（ここで、Ｙは表１で規定される任意の整数である）；および表１における
ｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮＡクローンにつ
いて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクロー
ンによってコードされるタンパク質の完全アミノ酸配列。
【０９９７】 以下からなる群から選択される配列中の、少なくとも１０個の連続的なアミノ
酸の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを、生
物学的サンプルにおいて検出する方法はさらに好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸
配列（ここで、Ｙは表１で規定される任意の整数である）；および表１における
ｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１においてこのｃＤＮＡクロー
ンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡ
クローンによってコードされるタンパク質の完全アミノ酸配列；この方法は、こ
のサンプル中における少なくとも１つのポリペプチド分子のアミノ酸配列をこの
群から選択された配列と比較する工程、およびこのサンプル中におけるこのポリ
ペプチド分子の配列が、少なくとも１０個の連続的なアミノ酸のこの配列と少な
くとも９０％同一であるかどうかを決定する工程を包含する。
【０９９８】 このサンプル中における少なくとも１つのポリペプチド分子のアミノ酸配列を
、この群から選択される配列と比較するこの工程は、以下からなる群から選択さ
れる配列中の少なくとも１０個の連続的なアミノ酸の配列に対して、少なくとも
９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドと特異的に結合する抗体に対
する、このサンプル中のポリペプチドの特異的な結合の程度を決定する工程を包
含する、上記の方法もまた、好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙ
は表１に規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローン
ＩＤによって同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣ
Ｃ受託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされ
るタンパク質の完全アミノ酸配列。
【０９９９】 配列を比較する工程が、このサンプル中のポリペプチド分子から決定されるア
ミノ酸配列を、この群から選択される配列と比較することによって行われる、上
記の方法もまた好ましい。
【１０００】 生物学的サンプルの種、組織または細胞型を同定する方法もまた好ましく、こ
こでこの方法は、このサンプル中のポリペプチド分子（このポリペプチドは、も
し存在するならば、以下からなる群から選択される配列における少なくとも１０
の連続的なアミノ酸の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む）
を検出する工程を含む：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表１に規定さ
れる任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同
定されかつ表１においてこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番
号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる、分
泌タンパク質の完全アミノ酸配列。
【１００１】 生物学的サンプルの種、組織または細胞型を同定する上記の方法もまた好まし
く、ここでこの方法は、少なくとも２つのアミノ酸配列のパネルにおけるアミノ
酸配列を含むポリペプチド分子を検出する工程を含み、ここでこのパネル中の少
なくとも１つの配列は、上記の群から選択された配列における少なくとも１０の
連続的なアミノ酸の配列と少なくとも９０％同一である。
【１００２】 被験体において、表１において同定された分泌タンパク質をコードする遺伝子
の異常な構造または発現に関連する病的状態を診断する方法もまた、好ましい。
ここで、この方法は、この被験体から得られた生物学的サンプルにおいて、少な
くとも２つのアミノ酸配列のパネルにおけるアミノ酸配列を含むポリペプチド分
子を検出する工程を含み、ここでこのパネル中の少なくとも１つの配列は、以下
からなる群から選択される配列における少なくとも１０の連続的なアミノ酸の配
列と少なくとも９０％同一である：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表
１に規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤ
によって同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受
託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる
分泌タンパク質の完全アミノ酸配列。
【１００３】 これらの方法のいずれかにおいて、このポリペプチド分子を検出する工程は、
抗体を使用することを包含する。
【１００４】 以下からなる群から選択された配列中の、少なくとも１０の連続的なアミノ酸
の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコード
するヌクレオチド配列と、少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む
、単離された核酸分子もまた、好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、
Ｙは表１に規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクロー
ンＩＤによって同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴ
ＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコード
される分泌タンパク質の完全アミノ酸配列。
【１００５】 ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が、原核生物宿主でのこのポリペ
プチドの発現について最適化されている、単離された核酸分子もまた、好ましい
。
【１００６】 ポリペプチドが以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離され
た核酸分子もまた、好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表１に
規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによ
って同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番
号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる分泌
タンパク質の完全アミノ酸配列。
【１００７】 上記の単離された核酸分子のいずれかをベクター中に挿入する工程を含む、組
換えベクターの作製方法はさらに好ましい。この方法によって生成された組換え
ベクターも、好ましい。宿主細胞中にベクターを導入する工程を含む、組換え宿
主細胞を作製する方法、ならびにこの方法によって生成された組換え宿主細胞も
また、好ましい。
【１００８】 単離されたポリペプチドを作製する方法であって、このポリペプチドが発現さ
れるような条件下でこの組換え宿主細胞を培養する工程、およびこのポリペプチ
ドを回収する工程を包含する、方法もまた、好ましい。単離されたポリペプチド
を作製するこの方法もまた好ましく、ここでこの組換え宿主細胞は真核生物細胞
であり、そしてこのポリペプチドは、以下からなる群から選択されたアミノ酸配
列を含む、ヒト分泌タンパク質の分泌部分である：配列番号Ｙの分泌部分の第１
のアミノ酸の位置の残基で始まる、配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表
１に記載される整数であり、そして配列番号Ｙの分泌部分の第１のアミノ酸のこ
の位置は表１に規定される）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによっ
て同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号
を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるタンパ
ク質の分泌部分のアミノ酸配列。この方法によって生成された単離されたポリペ
プチドもまた、好ましい。
【１００９】 増加したレベルの分泌タンパク質活性を必要とする個体を処置する方法もまた
、好ましい。ここで、この方法は、このような個体に、この個体においてこのタ
ンパク質の活性のレベルを増加させるのに有効な本願発明の単離されたポリペプ
チド、ポリヌクレオチド、または抗体の量を含む薬学的組成物を投与する工程を
包含する。
【１０１０】 概して、本発明を記載してきたが、本発明は、例示の目的のために提供され、
そして限定を意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解
される。
【１０１１】 （実施例） （実施例１：選択されたｃＤＮＡクローンの寄託されたサンプルからの単離） 引用されるＡＴＣＣ寄託物中の各ｃＤＮＡクローンは、プラスミドベクター中
に含まれる。表１は、各クローンが単離されたｃＤＮＡライブラリーを構築する
ために用いられたベクターを示す。多くの場合において、ライブラリーを構築す
るために使用されたベクターは、プラスミドが切り出されたファージベクターで
ある。直下の表は、ｃＤＮＡライブラリーを構築する際に使用される各ファージ
ベクターについて関連するプラスミドを相関づける。例えば、特定のクローンが
ベクター「Ｌａｍｂｄａ Ｚａｐ」中に単離されていると表１に示される場合、
対応する寄託クローンは、「ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ」である。
【１０１２】
【表２】 ベクターＬａｍｂｄａ Ｚａｐ（米国特許第５，１２８，２５６号および同第
５，２８６，６３６号）、Ｕｎｉ−Ｚａｐ ＸＲ（米国特許第５，１２８，２５
６号および同第５，２８６，６３６号）、Ｚａｐ Ｅｘｐｒｅｓｓ（米国特許第
５，１２８，２５６号および同第５，２８６，６３６号）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉ
ｐｔ（ｐＢＳ）（Ｓｈｏｒｔ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ． １６：７５８３−７６００（１９８８）；Ａｌｔｉｎｇ−Ｍｅｅｓ，Ｍ．
Ａ．およびＳｈｏｒｔ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １
７：９４９４（１９８９））ならびにｐＢＫ（Ａｌｔｉｎｇ−Ｍｅｅｓ，Ｍ．Ａ
．ら、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ５：５８−６１（１９９２））は、Ｓｔｒａｔａ
ｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、１１０１１ Ｎ．Ｔｏ
ｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，９２０３７から市
販されている。ｐＢＳは、アンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてｐＢＫはネオ
マイシン耐性遺伝子を含む。両方とも、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＸＬ−１ Ｂｌｕｅ（こ
れもまた、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅから入手可能である）に形質転換され得る。ｐ
ＢＳは、ＳＫ＋、ＳＫ−、ＫＳ＋およびＫＳの４つで入荷する。ＳおよびＫとは
、ポリリンカー領域（「Ｓ」とはＳａｃＩであり、そして「Ｋ」とは、ＫｐｎＩ
のことであり、これらは、それぞれのリンカーの各末端での最初の部位である）
に隣接するＴ７およびＴ３プライマー配列に対するポリリンカーの配向をいう。
「＋」または「−」とは 、ある方向においてｆ１ ｏｒｉから開始される一本
鎖レスキューがセンス鎖ＤＮＡを生成し、そして他方においてアンチセンスであ
るようなｆ１複製起点（「ｏｒｉ」）の配向をいう。
【１０１３】 ベクターｐＳｐｏｒｔ１、ｐＣＭＶＳｐｏｒｔ ２．０およびｐＣＭＶＳｐｏ
ｒｔ３．０をＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ
６００９、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ ２０８９７から入手した。全ての
Ｓｐｏｒｔベクターはアンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてＥ．ｃｏｌｉ株Ｄ
Ｈ１０Ｂ（これもまた、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能であ
る）に形質転換され得る。（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ，Ｃ．Ｅ．ら、Ｆｏｃｕｓ
１５：５９（１９９３）を参照のこと）。ベクターｌａｆｍｉｄ ＢＡ（Ｂｅｎ
ｔｏ Ｓｏａｒｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＮＹ）は、ア
ンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてＥ．ｃｏｌｉ株ＸＬ−１ Ｂｌｕｅに形質
転換され得る。ベクターｐＣＲ（登録商標）２．１（これはＩｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ、１６００ Ｆａｒａｄａｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ ９２
００８から入手可能である）は、アンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてＥ．ｃ
ｏｌｉ株ＤＨ１０Ｂ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能である
）に形質転換され得る（例えば、Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．１６：９６７７−９６８６（１９８８）およびＭｅａｄ，Ｄ．ら、Ｂｉ
ｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：（１９９１）を参照のこと）。好ましくは、本
発明のポリヌクレオチドは、表１における特定のクローンについて同定されたフ
ァージベクター配列、ならびに上記に示された対応するプラスミドベクター配列
を含まない。
【１０１４】 表１に引用される、任意の所定のｃＤＮＡクローンについてＡＴＣＣ受託番号
を与えられたサンプルにおける寄託された物質はまた、１つ以上のさらなるプラ
スミド（これは各々、その所定のクローンとは異なるｃＤＮＡクローンを含む）
を含み得る。従って、同じＡＴＣＣ受託番号を共有する寄託物は、表１に示され
る各ｃＤＮＡクローンのためのプラスミドを少なくとも含む。代表的には、表１
に引用される各ＡＴＣＣ寄託物のサンプルは、ほぼ等量（重量で）の約５０個の
プラスミドＤＮＡ（これは各々、異なるｃＤＮＡクローンを含む）の混合物を含
む；しかし、このような寄託サンプルは、５０個よりも多いかまたは少ないｃＤ
ＮＡクローン（約５００個までのｃＤＮＡクローン）のためのプラスミドを含み
得る。
【１０１５】 表１における特定のクローンについて引用されるプラスミドＤＮＡの寄託サン
プルからそのクローンを単離するために２つのアプローチが使用され得る。第一
に、プラスミドを、配列番号Ｘに対応するポリヌクレオチドプローブを使用して
、クローンをスクリーニングすることによって直接単離する。
【１０１６】 特に、３０〜４０ヌクレオチドを有する特定のポリヌクレオチドを、報告され
ている配列に従って、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＤＮＡ合成装置
を使用して合成する。オリゴヌクレオチドを、例えば、32Ｐ−γ−ＡＴＰで、Ｔ
４ポリヌクレオチドキナーゼを用いて標識し、そして慣用の方法に従って精製す
る。（例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏ
ｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ、ＮＹ（１９８２））。プラスミド混
合物を、当業者に公知の技術（例えば、ベクター供給者によって提供される技術
または上記で引用された関連の刊行物もしくは特許において提供される技術）を
用いて、上記のような適切な宿主（例えば、ＸＬ−１ Ｂｌｕｅ（Ｓｔｒａｔａ
ｇｅｎｅ））に形質転換する。形質転換体を１．５％寒天プレート（適切な選択
薬剤、例えば、アンピシリンを含む）に、１プレートあたり約１５０の形質転換
体（コロニー）の密度で播種する。これらのプレートを、細菌コロニースクリー
ニングについての慣用の方法（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、（１
９８９）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐ
ｒｅｓｓ、１．９３〜１．１０４頁）または当業者に公知の他の技術に従って、
ナイロンメンブレンを使用してスクリーニングする。
【１０１７】 あるいは、配列番号Ｘの両端（すなわち、表１に規定されるクローンの５’Ｎ
Ｔおよび３’ＮＴによって囲まれる配列番号Ｘの領域内）に由来する、１７〜２
０ヌクレオチドの２つのプライマーを合成し、そしてこれらを使用して、寄託さ
れたｃＤＮＡプラスミドをテンプレートとして使用して、所望のｃＤＮＡを増幅
する。ポリメラーゼ連鎖反応を、慣用の条件下で、例えば、０．５μｇの上記ｃ
ＤＮＡテンプレートとの反応混合物の２５μｌ中で実施する。慣用の反応混合物
は、１．５〜５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．０１％（ｗ／ｖ）ゼラチン、それぞれ２
０μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、２５ｐｍｏｌの各プライマ
ーおよび０．２５ユニットのＴａｑポリメラーゼである。３５サイクルのＰＣＲ
（９４℃での変性を１分間；５５℃でのアニールを１分間；７２℃での伸長を１
分間）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｃｅｔｕｓ自動化サーマルサイクラーを
用いて実施する。増幅産物をアガロースゲル電気泳動により分析し、そして予想
される分子量のＤＮＡバンドを切り出し、そして精製する。ＰＣＲ産物を、ＤＮ
Ａ産物をサブクローニングおよび配列決定することによって選択された配列であ
ることを確認する。
【１０１８】 寄託されたクローンに存在しないかもしれない遺伝子の５’非コード部分また
は３’非コード部分の同定のために、いくつかの方法が利用可能である。これら
の方法は、以下を含むがこれらに限定されない：フィルタープローブ探索、特異
的プローブを使用するクローン富化、および当該分野で周知である５’および３
’「ＲＡＣＥ」プロトコルと類似するかまたは同一のプロトコル。例えば、５’
ＲＡＣＥに類似する方法は、所望の全長転写物の５’末端の欠失を生成するため
に利用可能である（Ｆｒｏｍｏｎｔ−Ｒａｃｉｎｅら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄｓ Ｒｅｓ． ２１（７）：１６８３−１６８４（１９９３））。
【１０１９】 簡潔には、特定のＲＮＡオリゴヌクレオチドを、全長遺伝子ＲＮＡ転写物をお
そらく含むＲＮＡの集団の５’末端に連結する。連結されたＲＮＡオリゴヌクレ
オチドに特異的なプライマーおよび目的の遺伝子の公知の配列に特異的なプライ
マーを含むプライマーセットを使用して、所望の全長遺伝子の５’部分をＰＣＲ
増幅する。次いで、この増幅した産物を配列決定し得、そしてこれを使用して全
長遺伝子を生成し得る。
【１０２０】 この上記の方法は、所望の供給源から単離された総ＲＮＡを用いて開始するが
、ポリＡ＋ＲＮＡをも使用し得る。次いで、ＲＮＡ調製物を、必要ならばホスフ
ァターゼで処理して、後のＲＮＡリガーゼ工程を妨害し得る分解または損傷ＲＮ
Ａの５’リン酸基を排除し得る。次いで、ホスファターゼを不活化するべきであ
り、そしてＲＮＡをメッセンジャーＲＮＡの５’末端に存在するキャップ構造を
除去するために、タバコ酸ピロホスファターゼを用いて処理するべきである。こ
の反応は、次いでＴ４ ＲＮＡリガーゼを用いてＲＮＡオリゴヌクレオチドに連
結され得る、キャップ切断ＲＮＡの５’末端に５’リン酸基を残す。
【１０２１】 この改変型ＲＮＡ調製物を、遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドを用いる、第
一鎖ｃＤＮＡ合成のためのテンプレートとして使用する。第一鎖合成反応物を連
結されたＲＮＡオリゴヌクレオチドに特異的なプライマーおよび目的の遺伝子の
公知の配列に特異的なプライマーを用いる、所望の５’末端のＰＣＲ増幅のため
のテンプレートとして使用する。次いで、得られた生成物を配列決定し、そして
分析して５’末端配列が所望の遺伝子に属するかを確認する。
【１０２２】 （実施例２：ポリヌクレオチドに対応するゲノムクローンの単離） ヒトゲノムＰ１ライブラリー（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）
を、実施例１に記載される方法に従って、配列番号Ｘに対応するｃＤＮＡ配列に
ついて選択されたプライマーを用いるＰＣＲによってスクリーニングする（Ｓａ
ｍｂｒｏｏｋもまた参照のこと）。
【１０２３】 （実施例３：ポリペプチドの組織分布） 本発明のポリヌクレオチドのｍＲＮＡ発現の組織分布を、とりわけ、Ｓａｍｂ
ｒｏｏｋらによって記載されるノーザンブロット分析についてのプロトコルを用
いて決定する。例えば、実施例１に記載される方法によって生成されるｃＤＮＡ
プローブを、ｒｅｄｉｐｒｉｍｅTM ＤＮＡ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ
（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、製造者の指示に従
って、Ｐ32で標識する。標識後、プローブを、ＣＨＲＯＭＡ ＳＰＩＮ−１００ TM カラム（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）を使用し
て、製造者のプロトコル番号ＰＴ１２００−１に従って精製する。次いで、精製
した標識プローブを使用して、種々のヒト組織をｍＲＮＡ発現について試験する
。
【１０２４】 種々のヒト組織（Ｈ）またはヒト免疫系組織（ＩＭ）を含む多重組織ノーザン
（ＭＴＮ）ブロット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂTMハイブリ
ダイゼーション溶液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて、製造者のプロトコル番号Ｐ
Ｔ１１９０−１に従って、標識プローブで試験する。ハイブリダイゼーションお
よび洗浄後、ブロットをマウントして、そして−７０℃で一晩フィルムに曝露し
、そしてフィルムを標準的な手順に従って現像する。
【１０２５】 （実施例４：ポリヌクレオチドの染色体マッピング） オリゴヌクレオチドプライマーのセットを、配列番号Ｘの５’末端の配列に従
って設計する。このプライマーは、好ましくは約１００ヌクレオチドにわたる。
次いで、このプライマーセットを、以下のセットの条件下でポリメラーゼ連鎖反
応に使用する：９５℃で３０秒；５６℃で１分；７０℃で１分。このサイクルを
３２回反復し、次いで１回、７０℃で５分間のサイクルを行う。個々の染色体ま
たは染色体フラグメントを含む体細胞ハイブリッドパネル（Ｂｉｏｓ， Ｉｎｃ
）に加えて、ヒト、マウス、およびハムスターのＤＮＡを鋳型として使用する。
反応物を、８％ポリアクリルアミドゲルまたは３．５％アガロースゲルのいずれ
かで分析する。染色体マッピングを、特定の体細胞ハイブリッドにおける約１０
０ｂｐのＰＣＲフラグメントの存在によって決定する。
【１０２６】 （実施例５：ポリペプチドの細菌性発現） 本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、実施例１に概説する
ように、ＤＮＡ配列の５’および３’末端に対応するＰＣＲオリゴヌクレオチド
プライマーを使用して増幅して挿入フラグメントを合成する。ｃＤＮＡ挿入物を
増幅するために使用されるプライマーは、発現ベクターに増幅産物をクローニン
グするために、好ましくはプライマーの５’末端にＢａｍＨＩおよびＸｂａＩの
ような制限部位を含むべきである。例えば、ＢａｍＨＩおよびＸｂａＩは、細菌
性発現ベクターｐＱＥ−９（Ｑｉａｇｅｎ， Ｉｎｃ．， Ｃｈａｔｓｗｏｒｔ
ｈ， ＣＡ）の制限酵素部位に対応する。このプラスミドベクターは、抗生物質
耐性（Ａｍｐr）、細菌の複製起点（ｏｒｉ）、ＩＰＴＧで調節可能なプロモー
ター／オペレーター（Ｐ／Ｏ）、リボソーム結合部位（ＲＢＳ）、６−ヒスチジ
ンタグ（６−Ｈｉｓ）、および制限酵素クローニング部位をコードする。
【１０２７】 ｐＱＥ−９ベクターをＢａｍＨＩおよびＸｂａＩで消化し、そして、増幅され
たフラグメントを細菌性ＲＢＳにおいて開始されるリーディングフレームを維持
しながらｐＱＥ−９ベクターに連結する。次いで連結混合物を、ｌａｃＩリプレ
ッサーを発現し、またカナマイシン耐性（Ｋａｎr）を与えるプラスミドｐＲＥ
Ｐ４の多重コピーを含む、Ｅ． ｃｏｌｉ株Ｍ１５／ｒｅｐ４（Ｑｉａｇｅｎ，
Ｉｎｃ．）を形質転換するために使用する。形質転換体を、それらのＬＢプレ
ート上で生育できる能力によって同定し、そしてアンピシリン／カナマイシン耐
性コロニーを選択する。プラスミドＤＮＡを単離し、そして制限分析によって確
認する。
【１０２８】 所望の構築物を含むクローンを、Ａｍｐ（１００μｇ／ｍｌ）およびＫａｎ（
２５μｇ／ｍｌ）の両方を補充したＬＢ培地における液体培養で一晩（Ｏ／Ｎ）
増殖させる。Ｏ／Ｎ培養物を、１：１００〜１：２５０の比で大量培養に接種す
るために使用する。細胞を、０．４〜０．６の間の吸光度６００（Ｏ．Ｄ．600
）まで増殖させる。次いで、ＩＰＴＧ（イソプロピル−Ｂ−Ｄ−チオガラクトピ
ラノシド）を最終濃度１ ｍＭになるように加える。ＩＰＴＧは、ｌａｃＩリプ
レッサーの不活化によりＰ／Ｏの活性化を誘導し、遺伝子発現の増加を導く。
【１０２９】 細胞を、さらに３〜４時間増殖させる。次いで、細胞を遠心分離（６０００×
ｇで２０分間）によって収集する。細胞ペレットを、カオトロピック剤である６
ＭグアニジンＨＣｌ中に、４℃で３〜４時間攪拌することによって可溶化させる
。細胞細片を遠心分離によって取り除き、そしてポリペプチドを含む上清を、ニ
ッケル−ニトリロ−三酢酸（「Ｎｉ−ＮＴＡ」）アフィニティー樹脂カラムにロ
ードする（ＱＩＡＧＥＮ， Ｉｎｃ． 前出より入手可能）。６×Ｈｉｓタグを
有するタンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂に高い親和性で結合し、そして単純な１
工程手順で精製され得る（詳細には、ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｔ （１
９９５） ＱＩＡＧＥＮ， Ｉｎｃ．， 前出を参照のこと）。
【１０３０】 手短に言えば、上清を、６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ８のカラムにロード
し、カラムを、最初に１０容量の６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ８で洗浄し、
次いで１０容量の６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ６で洗浄し、最後にポリペプ
チドを、６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ５で溶出する。
【１０３１】 次いで、精製したタンパク質を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）または５
０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ ６の緩衝液および２００ｍＭ ＮａＣｌに対し
て透析することにより再生させる。あるいは、タンパク質はＮｉ−ＮＴＡカラム
に固定化している間に、首尾よく再折畳みされ得る。推奨条件は以下の通りであ
る：プロテアーゼインヒビターを含む、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、２０％ グリ
セロール、２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ７．４中の６Ｍ〜１Ｍ尿素の
直線勾配を使用する再生。再生は１．５時間以上の時間をかけて行うべきである
。再生後、タンパク質を２５０ ｍＭ イミダゾールの添加によって溶出させる
。イミダゾールを、ＰＢＳまたは５０ ｍＭ 酢酸ナトリウム ｐＨ ６の緩衝
液および２００ｍＭ ＮａＣｌに対する最終の透析工程によって除去する。精製
したタンパク質を、４℃で保存するか、または−８０℃で冷凍する。
【１０３２】 上記の発現ベクターに加えて、本発明はさらに、本発明のポリヌクレオチドに
作動可能に連結されたファージオペレーターおよびプロモーターエレメントを含
み、ｐＨＥ４ａと呼ばれる発現ベクターを含む（ＡＴＣＣ受託番号２０９６４５
、１９９８年２月２５日に寄託。）。このベクターは以下を含む：１）選択マー
カーとしてのネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子、２）Ｅ． ｃｏｌ
ｉ複製起点、３）Ｔ５ファージプロモーター配列、４）２つのｌａｃオペレータ
ー配列、５）シャイン−ダルガーノ配列、および６）ラクトースオペロンリプレ
ッサー遺伝子（ｌａｑＩｑ）。複製起点（ｏｒｉＣ）は、ｐＵＣ１９（ＬＴＩ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）に由来する。プロモーター配列およびオ
ペレーター配列を合成的に作製する。
【１０３３】 ＮｄｅＩおよびＸｂａＩ、ＢａｍＨＩ、ＸｈｏＩ、またはＡｓｐ７１８によっ
てベクターを制限処理し、制限生成物をゲルで泳動し、そしてより大きなフラグ
メント（スタッファー（ｓｔｕｆｆｅｒ）フラグメントは約３１０塩基対である
べきである）を単離することによって、ＤＮＡをｐＨＥａに挿入し得る。ＤＮＡ
挿入物を、ＮｄｅＩ（５’プライマー）およびＸｂａＩ、ＢａｍＨＩ、ＸｈｏＩ
、またはＡｓｐ７１８（３’プライマー）に対する制限部位を有するＰＣＲプラ
イマーを使用して、実施例１に記載のＰＣＲプロトコールに従って生成する。Ｐ
ＣＲ挿入物を、ゲル精製し、そして適合する酵素で制限処理する。挿入物および
ベクターを標準的なプロトコールに従って連結する。
【１０３４】 操作されたベクターは、上記のプロトコールにおいて、細菌系でタンパク質を
発現させるために容易に置換され得る。
【１０３５】 （実施例６：封入体由来のポリペプチドの精製） 以下の別の方法は、ポリペプチドが封入体の形態で存在する場合に、Ｅ． ｃ
ｏｌｉ中で発現されたポリペプチドを精製するために使用され得る。他に指定さ
れない場合には、以下のすべての工程は４〜１０℃で行われる。
【１０３６】 Ｅ． ｃｏｌｉ発酵の生産期の完了後、細胞培養物を４〜１０℃に冷却し、そ
して１５，０００ ｒｐｍの連続遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ
）によって細胞を採集する。細胞ペーストの単位重量あたりのタンパク質の予想
される収量および必要とされる精製タンパク質の量に基づいて、細胞ペーストの
適切な量（重量による）を、１００ ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ ｍＭ ＥＤＴＡ、
ｐＨ ７．４を含む緩衝溶液に懸濁させる。細胞を、高剪断ミキサーを使用して
均質な懸濁液に分散させる。
【１０３７】 次いで、細胞をマイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）（
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ， Ｃｏｒｐ． またはＡＰＶ Ｇａｕｌｉｎ，
Ｉｎｃ．）に２回、４０００〜６０００ ｐｓｉで溶液を通すことによって溶解
させる。次いでホモジネートを、最終濃度０．５ Ｍ ＮａＣｌになるようにＮ
ａＣｌ溶液と混合し、続いて７０００×ｇで１５分間遠心分離を行う。得られた
ペレットを、０．５ Ｍ ＮａＣｌ、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、ｐＨ ７．４を使用して再度洗浄する。
【１０３８】 得られた洗浄した封入体を、１．５ Ｍ 塩酸グアニジン（ＧｕＨＣｌ）で２
〜４時間可溶化する。７０００×ｇで１５分間の遠心分離の後、ペレットを廃棄
し、そしてポリペプチドを含む上清を４℃で一晩インキュベートしてさらなるＧ
ｕＨＣｌ抽出を可能にする。
【１０３９】 不溶性粒子を除去するための高速遠心分離（３０，０００×ｇ）に続き、Ｇｕ
ＨＣｌ可溶化タンパク質を、ＧｕＨＣｌ抽出物と、５０ｍＭ ナトリウム、ｐＨ
４．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡを含む２０容量の緩衝液とを
、激しい攪拌で迅速に混合することによって、再折畳みさせる。再折畳みした希
釈タンパク質溶液を、さらなる精製工程の前の１２時間、混合しないで４℃で保
つ。
【１０４０】 再折畳みされたポリペプチド溶液を清澄にするために、４０ｍＭ 酢酸ナトリ
ウム、ｐＨ６．０で平衡化した、適切な表面積を有する０．１６μｍメンブレン
フィルターを備えるあらかじめ準備した接線濾過ユニット（例えば、Ｆｉｌｔｒ
ｏｎ）を使用する。濾過したサンプルを、カチオン交換樹脂（例えば、Ｐｏｒｏ
ｓ ＨＳ−５０，Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上にロードす
る。カラムを４０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ６．０で洗浄し、そして同じ緩衝
液中の２５０ｍＭ、５００ｍＭ、１０００ｍＭ、および１５００ｍＭ ＮａＣｌ
で、段階的な様式で溶出する。溶出液の２８０ｎｍにおける吸光度を連続的にモ
ニターする。画分を収集し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥによってさらに分析する。
【１０４１】 次いでポリペプチドを含む画分をプールし、そして４容量の水と混合する。次
いで希釈されたサンプルを、あらかじめ準備した強アニオン交換樹脂（Ｐｏｒｏ
ｓ ＨＱ−５０，Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）および弱アニ
オン交換樹脂（Ｐｏｒｏｓ ＣＭ−２０，Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ）の直列カラムのセットにロードする。これらのカラムを４０ｍＭ 酢
酸ナトリウム、ｐＨ６．０で平衡化する。両方のカラムを、４０ｍＭ 酢酸ナト
リウム、ｐＨ６．０、２００ｍＭ ＮａＣｌで洗浄する。次いでＣＭ−２０カラ
ムを１０カラム容量の直線勾配（０．２Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ 酢酸ナトリウ
ム、ｐＨ６．０から１．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ６．
５の範囲）を用いて溶出させる。画分を、溶出液の定常Ａ280モニタリング下で
収集する。次いで、（例えば、１６％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって判明した）ポ
リペプチドを含む画分をプールする。
【１０４２】 得られたポリペプチドは、上記の再折畳みおよび精製工程の後で９５％より高
い純度を示すはずである。５μｇの精製タンパク質がロードされる場合、いかな
る主たる混在バンドも、クマシーブルー染色した１６％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル
から観察されないはずである。精製タンパク質はまた、エンドトキシン／ＬＰＳ
混在について試験され得、そして代表的には、ＬＰＳ含量はＬＡＬアッセイに従
って、０．１ｎｇ／ｍｌ未満である。
【１０４３】 （実施例７：バキュロウイルス発現系におけるポリペプチドのクローニング
および発現） この実施例では、ポリペプチドを発現するために、プラスミドシャトルベクタ
ーｐＡ２を使用してポリヌクレオチドをバキュロウイルスに挿入する。この発現
ベクターは、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多核体ウイルス
（ＡｃＭＮＰＶ）の強力なポリヘドリンプロモーター、続いてＢａｍＨＩ、Ｘｂ
ａＩ、およびＡｓｐ７１８のような便利な制限部位を含む。シミアンウイルス４
０（「ＳＶ４０」）のポリアデニル化部位を、効率的なポリアデニル化のために
使用する。組換えウイルスの容易な選択のために、プラスミドは、同方向にある
弱いＤｒｏｓｏｐｈｉｌａプロモーターの制御下でＥ．ｃｏｌｉ由来のβ−ガラ
クトシダーゼ遺伝子、続いてポリヘドリン遺伝子のポリアデニル化シグナルを含
む。挿入された遺伝子は両方の側で、クローン化したポリヌクレオチドを発現す
る生存可能なウイルスを生成する、野生型ウイルスＤＮＡとの細胞媒介性の相同
組換えのためのウイルス配列と隣接する。
【１０４４】 他の多くのバキュロウイルスベクター（例えば、ｐＡｃ３７３、ｐＶＬ９４１
、およびｐＡｃＩＭ１）は、当業者が容易に理解するように、必要とされる場合
、構築物が転写、翻訳、分泌など（シグナルペプチドおよびインフレームなＡＵ
Ｇを含む）のために適切に配置されたシグナルを提供する限りにおいて、上記の
ベクターの代わりに使用され得る。このようなベクターは、例えば、Ｌｕｃｋｏ
ｗら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７０：３１−３９（１９８９）に記載される。
【１０４５】 具体的には、寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡ配列（これは、表１に確
認されるＡＵＧ開始コドンおよび天然に付随するリーダー配列を含む）を、実施
例１に記載されるＰＣＲプロトコルを使用して増幅させる。天然に存在するシグ
ナル配列を使用して分泌タンパク質を産生する場合、ｐＡ２ベクターは第２のシ
グナルペプチドを必要としない。あるいは、ベクターは、Ｓｕｍｍｅｒｓら（「
Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ
Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃ
ｅｄｕｒｅｓ」、Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ．１５５５（１９８７））に
記載される標準的な方法を用いて改変して、バキュロウイルスリーダー配列を含
ませ得る（ｐＡ２ ＧＰ）。
【１０４６】 増幅されたフラグメントを、市販のキット（「Ｇｅｎｅｃｌｅａｎ」，ＢＩＯ
１０１ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａ）を使用して、１％アガロースゲ
ルから単離する。次いでフラグメントを適切な制限酵素で消化し、そして再び１
％アガロースゲルで精製する。
【１０４７】 プラスミドを対応する制限酵素で消化し、そして必要に応じて、当該分野で公
知の慣用の手順を用いて、仔ウシ腸ホスファターゼを用いて脱リン酸化し得る。
次いでＤＮＡを、市販のキット（「Ｇｅｎｅｃｌｅａｎ」ＢＩＯ １０１ Ｉｎ
ｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａ）を使用して、１％アガロースゲルから単離する
。
【１０４８】 フラグメントおよび脱リン酸化したプラスミドを、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼを用
いて互いに連結する。Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１またはＸＬ−１ Ｂｌｕｅ（Ｓ
ｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃ
ａ）細胞のような他の適切なＥ．ｃｏｌｉ宿主を、連結混合液で形質転換し、そ
して培養プレート上に拡げる。プラスミドを含む細菌を、個々のコロニー由来の
ＤＮＡを消化し、そして消化産物をゲル電気泳動によって分析することにより同
定する。クローニングしたフラグメントの配列をＤＮＡ配列決定によって確認す
る。
【１０４９】 このポリヌクレオチドを含む５μｇのプラスミドを、Ｆｅｌｇｎｅｒら、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：７４１３−７４１７（１９
８７）によって記載されたリポフェクション法を使用して、１．０μｇの市販の
線状化バキュロウイルスＤＮＡ（「ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄTM ｂａｃｕｌｏｖｉ
ｒｕｓ ＤＮＡ」，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ととも
に同時トランスフェクトする。１μｇのＢａｃｕｌｏＧｏｌｄTMウイルスＤＮＡ
および５μｇのプラスミドを、５０μｌの無血清グレース培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を含む、
マイクロタイタープレートの滅菌したウェル中で混合する。その後、１０μｌの
リポフェクチンおよび９０μｌグレース培地を加え、混合し、そして室温で１５
分間インキュベートする。次いで、トランスフェクション混合液を、無血清グレ
ース培地１ｍｌを加えた３５ｍｍ組織培養プレートに播種したＳｆ９昆虫細胞（
ＡＴＣＣ ＣＲＬ １７１１）に滴下して加える。次いでプレートを２７℃で５
時間インキュベートする。次いで、トランスフェクション溶液をプレートから除
去し、そして１０％ウシ胎仔血清を補充した１ｍｌのグレース昆虫培地を添加す
る。次いで培養を２７℃で４日間継続する。
【１０５０】 ４日後上清を収集し、ＳｕｍｍｅｒｓおよびＳｍｉｔｈ、前出によって記載さ
れたようにプラークアッセイを行う。「Ｂｌｕｅ Ｇａｌ」（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）を含むアガロース
ゲルを、ｇａｌが発現しているクローン（青色に着色したプラークを生ずる）の
容易な同定および単離を可能にするために使用する。（この型の「プラークアッ
セイ」の詳細な説明はまた、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇによって配布される、昆虫細胞培養およびバキュロ
ウイルス学のための使用者ガイドの中の９−１０頁に見出され得る）。適切なイ
ンキュベーションの後、青色に着色したプラークをマイクロピペッター（例えば
、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）のチップで拾う。次いで、組換えウイルスを含む寒天を
、２００μｌのグレース培地を含む微小遠心分離チューブ中で再懸濁させ、そし
て組換えバキュロウイルスを含む懸濁液を、３５ｍｍディッシュに播種したＳｆ
９細胞に感染させるために使用する。４日後、これらの培養ディッシュの上清を
採集し、次いで４℃に貯蔵する。
【１０５１】 ポリペプチドの発現を確認するために、１０％熱非働化ＦＢＳを補充したグレ
ース培地中でＳｆ９細胞を増殖させる。細胞を、約２の感染多重度（「ＭＯＩ」
）でポリヌクレオチドを含む組換えバキュロウイルスで感染させる。放射性標識
したタンパク質を所望する場合には、６時間後に培地を除去し、そしてメチオニ
ンおよびシステインを含まないＳＦ９００ ＩＩ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）に置き換え
る。４２時間後、５μＣｉの35Ｓ−メチオニンおよび５μＣｉの35Ｓ−システイ
ン（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）を添加する。細胞をさらに１６時間インキ
ュベートし、次いで遠心分離によって収集する。上清中のタンパク質および細胞
内タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次いで（放射性標識した場合）オートラジ
オグラフィーによって分析する。
【１０５２】 精製タンパク質のアミノ末端のアミノ酸配列の微量配列決定法を使用して、産
生されたタンパク質のアミノ末端配列を決定し得る。
【１０５３】 （実施例８：哺乳動物細胞におけるポリペプチドの発現） 本発明のポリペプチドを、哺乳動物細胞中で発現させ得る。代表的な哺乳動物
発現ベクターは、ｍＲＮＡの転写の開始を仲介するプロモーターエレメント、タ
ンパク質コード配列、ならびに転写の終結および転写物のポリアデニル化に必要
なシグナルを含む。さらなるエレメントは、エンハンサー、コザック配列、およ
び、ＲＮＡスプライシングのドナー部位およびアクセプター部位に隣接する介在
配列を含む。非常に効率的な転写は、ＳＶ４０由来の初期および後期プロモータ
ー、レトロウイルス（例えばＲＳＶ、ＨＴＬＶＩ、ＨＩＶＩ）由来の長末端反復
（ＬＴＲ）、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の初期プロモーターを用い
て達成される。しかし、細胞エレメント（例えば、ヒトアクチンプロモーター）
もまた、使用され得る。
【１０５４】 本発明を実施する際の使用に適切な発現ベクターは、例えば、ｐＳＶＬおよび
ｐＭＳＧ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ｐＲＳＶｃ
ａｔ（ＡＴＣＣ ３７１５２）、ｐＳＶ２ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ ３７１４６）、
ｐＢＣ１２ＭＩ（ＡＴＣＣ ６７１０９）、ｐＣＭＶＳｐｏｒｔ２．０、ならび
にｐＣＭＶＳｐｏｒｔ３．０のようなベクターを含む。使用され得る哺乳動物宿
主細胞は、ヒトＨｅｌａ細胞、２９３細胞、Ｈ９細胞およびＪｕｒｋａｔ細胞、
マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞およびＣ１２７細胞、Ｃｏｓ １細胞、Ｃｏｓ ７細胞
およびＣＶ１細胞、ウズラＱＣ１−３細胞、マウスＬ細胞、ならびにチャイニー
ズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を含む。
【１０５５】 あるいは、ポリペプチドは、染色体に組み込まれたポリヌクレオチドを含む、
安定な細胞株中で発現され得る。ｄｈｆｒ、ｇｐｔ、ネオマイシン、ハイグロマ
イシンのような選択可能なマーカーを用いる同時トランスフェクションは、トラ
ンスフェクトされた細胞の同定および単離を可能にする。
【１０５６】 トランスフェクトされた遺伝子はまた、大量のコードされたタンパク質を発現
するために増幅され得る。ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸還元酵素）マーカーは、目的
の遺伝子の数百または数千さえものコピーを有する細胞株の開発に有用である。
（例えば、Ａｌｔ，Ｆ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：１３５７−
１３７０（１９７８）；Ｈａｍｌｉｎ，Ｊ．Ｌ．およびＭａ，Ｃ．、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１０９７：１０７−１４３（１９９０
）：Ｐａｇｅ，Ｍ．Ｊ．およびＳｙｄｅｎｈａｍ，Ｍ．Ａ．、Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ ９：６４−６８（１９９１）を参照のこと）。別の有用な選択マー
カーは、酵素グルタミンシンターゼ（ＧＳ）である（Ｍｕｒｐｈｙら、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ Ｊ．２２７：２７７−２７９（１９９１）；Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎら、
Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６９−１７５（１９９２））。これら
のマーカーを使用して、哺乳動物細胞を選択培地中で増殖させ、そしてもっとも
高い耐性を有する細胞を選択する。これらの細胞株は、染色体に組み込まれた、
増幅された遺伝子を含む。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）およびＮＳＯ
細胞は、タンパク質の産生のためにしばしば使用される。
【１０５７】 プラスミドｐＳＶ２−ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ受託番号３７１４６）の誘導体であ
る、発現ベクターｐＣ４（ＡＴＣＣ受託番号２０９６４６）およびｐＣ６（ＡＴ
ＣＣ受託番号２０９６４７）は、ラウス肉腫ウイルス（Ｃｕｌｌｅｎら、Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４３８−４４７（
１９８５年３月））の強力なプロモーター（ＬＴＲ）、およびＣＭＶエンハンサ
ー（Ｂｏｓｈａｒｔら、Ｃｅｌｌ ４１：５２１−５３０（１９８５））のフラ
グメントを含む。例えば、ＢａｍＨＩ、ＸｂａＩ、およびＡｓｐ７１８の制限酵
素切断部位を有するマルチプルクローニングサイトは、目的の遺伝子のクローニ
ングを容易にする。ベクターはまた、３’イントロン、ラットプレプロインスリ
ン遺伝子のポリアデニル化および終結シグナル、ならびに、ＳＶ４０初期プロモ
ーターの制御下にあるマウスＤＨＦＲ遺伝子を含む。
【１０５８】 具体的には、例えば、プラスミドｐＣ６を、適切な制限酵素によって消化し、
次いで当該分野で公知の手順に従って、仔ウシ腸ホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ）を使用して脱リン酸化する。次いで、このベクターを１％アガロースゲ
ルから単離する。
【１０５９】 本発明のポリヌクレオチドを、実施例１に概説するプロトコルに従って増幅す
る。天然に存在するシグナル配列が、分泌タンパク質を産生するために使用され
る場合、このベクターは、第二のシグナルペプチドを必要としない。あるいは、
天然に存在するシグナル配列が使用されない場合には、このベクターは異種シグ
ナル配列を含むように改変され得る（例えば、ＷＯ９６／３４８９１を参照のこ
と）。
【１０６０】 増幅フラグメントを、市販のキット（「Ｇｅｎｅｃｌｅａｎ」、ＢＩＯ １０
１ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａ．）を使用して１％アガロースゲルから
単離する。次いで、フラグメントを、適切な制限酵素で消化し、そして再び１％
アガロースゲル上で精製する。
【１０６１】 次いで、増幅フラグメントを同じ制限酵素で消化し、そして１％アガロースゲ
ルで精製する。次いで、単離されたフラグメントおよび脱リン酸化したベクター
を、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼで連結する。次いで、Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１また
はＸＬ−１ Ｂｌｕｅ細胞を形質転換し、そしてプラスミドｐＣ６に挿入された
フラグメントを含む細菌を、例えば、制限酵素分析を用いて同定する。
【１０６２】 活性なＤＨＦＲ遺伝子を欠損するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、トラン
スフェクションに使用する。５μｇの発現プラスミドｐＣ６を、リポフェクチン
（Ｆｅｌｇｎｅｒら、前出）を用いて、０．５μｇのプラスミドｐＳＶｎｅｏと
ともに同時トランスフェクトする。プラスミドｐＳＶ２−ｎｅｏは、優性選択マ
ーカーであるところの、Ｇ４１８を含む抗生物質の群に対する耐性を付与する酵
素をコードするＴｎ５由来のｎｅｏ遺伝子を含む。細胞を、１ｍｇ／ｍｌのＧ４
１８を補充したαマイナスＭＥＭに播種する。２日後、細胞をトリプシン処理し
、そして１０、２５、または５０ｎｇ／ｍｌのメトトレキサートおよび１ｍｇ／
ｍｌのＧ４１８を補充したαマイナスＭＥＭ中のハイブリドーマクローニングプ
レート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中に播種する。約１０〜１４日後、
単一のクローンをトリプシン処理し、次いでメトトレキサートの異なる濃度（５
０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、８００ｎＭ）を使用して、６ウ
ェルのペトリ皿または１０ｍｌのフラスコに播種する。次いで、メトトレキサー
トの最高濃度で増殖するクローンを、さらに高い濃度（１μＭ、２μＭ、５μＭ
、１０μＭ、２０μＭ）のメトトレキサートを含む新たな６ウェルプレートに移
す。同じ手順を、１００〜２００μＭの濃度で増殖するクローンが得られるまで
繰り返す。所望の遺伝子産物の発現を、例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエス
タンブロットによって、または逆相ＨＰＬＣ分析によって分析する。
【１０６３】 （実施例９：タンパク質融合物） 本発明のポリぺプチドは、好ましくは、他のタンパク質に融合される。これら
の融合タンパク質は、種々の適用について使用され得る。例えば、本発明のポリ
ぺプチドの、Ｈｉｓタグ、ＨＡタグ、プロテインＡ、ＩｇＧドメイン、およびマ
ルトース結合タンパク質への融合は、精製を容易にする（実施例５を参照のこと
；ＥＰ Ａ ３９４，８２７もまた参照のこと；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、Ｎａ
ｔｕｒｅ ３３１：８４−８６（１９８８））。同様に、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−
３、およびアルブミンへの融合は、インビボでの半減期を増大させる。本発明の
ポリぺプチドに融合した核局在化シグナルは、タンパク質を特定の細胞下局在に
標的化し得る。一方、共有結合ヘテロダイマーまたはホモダイマーは、融合タン
パク質の活性を増大または減少させ得る。融合タンパク質はまた、１つより多い
機能を有するキメラ分子を作製し得る。最後に、融合タンパク質は、非融合タン
パク質と比較して、融合タンパク質の可溶性および／または安定性を増大させ得
る。上記の融合タンパク質の全ての型は、ポリぺプチドのＩｇＧ分子への融合を
概説する以下のプロトコル、または実施例５に記載されるプロトコルを改変する
ことによって作製され得る。
【１０６４】 簡単には、ＩｇＧ分子のヒトＦｃ部分は、以下に記載の配列の５’および３’
末端にわたるプライマーを使用してＰＣＲ増幅され得る。これらのプライマーは
また、発現ベクター（好ましくは、哺乳動物発現ベクター）へのクローニングを
容易にする都合の良い制限酵素部位を有するべきである。
【１０６５】 例えば、ｐＣ４（受託番号第２０９６４６号）が使用される場合、ヒトＦｃ部
分は、ＢａｍＨＩクローニング部位に連結され得る。３’ＢａｍＨＩ部位が破壊
されるべきであることに注意のこと。次に、ヒトＦｃ部分を含有するベクターが
、ＢａｍＨＩによって再び制限され、ベクターを線状化し、そして実施例１に記
載するＰＣＲプロトコルによって単離された本発明のポリヌクレオチドが、この
ＢａｍＨＩ部位に連結される。このポリヌクレオチドは、終止コドンなしにクロ
ーン化され、そうでなければ、融合タンパク質は産生されないことに注意するこ
と。
【１０６６】 天然に存在するシグナル配列が分泌タンパク質を産生するために使用される場
合、ｐＣ４は、第二のシグナルペプチドを必要としない。あるいは、天然に存在
するシグナル配列が使用されない場合、このベクターは、異種シグナル配列を含
むように改変され得る（例えば、ＷＯ ９６／３４８９１を参照のこと）。
【１０６７】
【化７５】 （実施例１０：ポリぺプチドからの抗体の産生） 本発明の抗体は、種々の方法によって調製され得る。（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒ
ｏｔｏｃｏｌｓ，第２章を参照のこと。）例えば、本発明のポリぺプチドを発現
する細胞は、ポリクローナル抗体を含む血清の産生を誘導するために動物に投与
される。好ましい方法において、分泌タンパク質の調製物が調製され、そして精
製されて、天然の夾雑物を実質的に含まないようにする。次いで、このような調
製物は、動物に導入されて、より大きな比活性のポリクローナル抗血清を生成す
る。
【１０６８】 最も好ましい方法において、本発明の抗体は、モノクローナル抗体（または、
そのタンパク質結合フラグメント）である。このようなモノクローナル抗体は、
ハイブリドーマ技術を使用して調製され得る（Ｋｏｅｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ
２５６：４９５（１９７５）；Ｋｏｅｈｌｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．６：５１１（１９７６）；Ｋｏｅｈｌｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．６：２９２（１９７６）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ，Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．、５６３−６８１頁（１９８１））。一般に、このような
手順は、動物（好ましくは、マウス）をポリぺプチドで免疫すること、またはよ
り好ましくは、分泌ポリぺプチド発現細胞で免疫することを含む。このような細
胞は、任意の適切な組織培養培地において培養され得る；しかし、１０％ウシ胎
仔血清（約５６℃で非働化した）を補充し、そして約１０ｇ／ｌの非必須アミノ
酸、約１，０００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および約１００μｇ／ｍｌのストレプ
トマイシンを補充したＥａｒｌｅ改変Ｅａｇｌｅ培地において細胞を培養するこ
とが好ましい。
【１０６９】 このようなマウスの脾細胞は抽出され、そして適切なミエローマ細胞株と融合
される。任意の適切なミエローマ細胞株は、本発明に従って用いられ得る；しか
し、ＡＴＣＣから入手可能な親ミエローマ細胞株（ＳＰ２Ｏ）を用いることが好
ましい。融合後、得られるハイブリドーマ細胞を、ＨＡＴ培地において選択的に
維持し、次いでＷａｎｄｓら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ８０：２２
５−２３２（１９８１））に記載されるように限界希釈によってクローニングす
る。このような選択によって得られるハイブリドーマ細胞は、次いでポリぺプチ
ドに結合し得る抗体を分泌するクローンを同定するためにアッセイされる。
【１０７０】 あるいは、ポリぺプチドに結合し得るさらなる抗体を、抗イディオタイプ抗体
を使用して２段階工程の手順において生成し得る。このような方法は、抗体それ
自体が抗原であり、それゆえ第二の抗体に結合する抗体を得ることが可能である
という事実を利用する。この方法に従って、タンパク質特異的抗体を使用して、
動物（好ましくは、マウス）を免疫する。次いで、このような動物の脾細胞を使
用して、ハイブリドーマ細胞を産生する。そして、ハイブリドーマ細胞は、タン
パク質特異的抗体に結合する能力がこのポリぺプチドによってブロックされ得る
抗体を産生するクローンを同定するためにスクリーニングされる。このような抗
体は、タンパク質特異的抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含み、そして動物
を免疫してさらなるタンパク質特異的抗体の形成を誘導するために使用され得る
。
【１０７１】 ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２ならびに本発明の抗体の他のフラグメントは、本
明細書中で開示される方法に従って使用され得ることが理解される。このような
フラグメントは、代表的には、パパイン（Ｆａｂフラグメントを産生するため）
またはペプシン（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを産生するため）のような酵素を
使用して、タンパク質分解性切断によって産生される。あるいは、分泌タンパク
質結合フラグメントは、組換えＤＮＡ技術の適用により、または合成化学により
産生され得る。
【１０７２】 ヒトにおける抗体のインビボ使用のために、「ヒト化」キメラモノクローナル
抗体を使用することが好ましくあり得る。このような抗体は、上記のモノクロー
ナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞に由来する遺伝的構築物を使用すること
によって産生され得る。キメラ抗体を産生するための方法は当該分野で公知であ
る（総説については、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２（
１９８５）；Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４（１９８６）；
Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、
ＥＰ １７１４９６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、ＥＰ １７３４９４；Ｎｅｕｂｅｒ
ｇｅｒら、ＷＯ ８６０１５３３；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、ＷＯ ８７０２６７１
；Ｂｏｕｌｉａｎｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６４３（１９８４）；Ｎｅｕ
ｂｅｒｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３１４：２６８（１９８５）を参照のこと）。
【１０７３】 （実施例１１：高処理能力スクリーニングアッセイのための分泌タンパク質の
産生） 以下のプロトコルは、試験されるべきポリぺプチドを含有する上清を産生する
。次いで、この上清は、実施例１３〜２０に記載されるスクリーニングアッセイ
において使用され得る。
【１０７４】 第一に、ポリ−Ｄ−リジン（６４４ ５８７ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ）ストック溶液（ＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍｌ）を、ＰＢＳ（カルシウム
もマグネシウムも含まない１７−５１６Ｆ Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中で１
：２０に希釈して、作業溶液５０μｇ／ｍｌにする。２００μｌのこの溶液を、
各ウェル（２４ウェルプレート）に添加し、そして室温で２０分間インキュベー
トする。溶液を各ウェルにわたって分配させることを確実にする（注：１２チャ
ンネルピペッターは、１つおきのチャンネルにチップをつけて使用され得る）。
ポリ−Ｄ−リジン溶液を吸引除去し、そして１ｍｌ ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理
食塩水）でリンスする。ＰＢＳは、細胞をプレートする直前までウェル中に残す
べきであり、そしてプレートは２週間前までに予めポリリジンでコーティングし
得る。
【１０７５】 ２９３Ｔ細胞（Ｐ＋２０を過ぎて細胞を保有しない）を、２×１０5細胞／ウ
ェルで、０．５ｍｌのＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地）（４．
５Ｇ／ＬのグルコースおよびＬ−グルタミン（１２−６０４Ｆ Ｂｉｏｗｈｉｔ
ｔａｋｅｒ）を含む）／１０％熱非働化ＦＢＳ（１４−５０３Ｆ Ｂｉｏｗｈｉ
ｔｔａｋｅｒ）／１×Ｐｅｎｓｔｒｅｐ（１７−６０２Ｅ Ｂｉｏｗｈｉｔｔａ
ｋｅｒ）中にプレートする。細胞を一晩増殖させる。
【１０７６】 翌日、滅菌溶液容器（ｂａｓｉｎ）中で、３００μｌリポフェクトアミン（１
８３２４−０１２ Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）および５ｍｌ Ｏｐｔｉｍｅｍ Ｉ（
３１９８５０７０ Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）／９６ウェルプレートを、一緒に混合
する。小容量のマルチチャンネルピペッターを用いて、実施例８または９に記載
する方法によって産生されたポリヌクレオチド挿入物を含有する約２μｇの発現
ベクターを、適切に標識された９６ウェルの丸底プレート中にアリコートする。
マルチチャンネルピペッターを用いて、５０μｌのリポフェクトアミン／Ｏｐｔ
ｉｍｅｍ Ｉ混合物を各ウェルに添加する。ピペットで緩やかに吸い上げたり下
げたりして混合する。室温で１５〜４５分間インキュベートする。約２０分後、
マルチチャンネルピペッターを使用して１５０μｌのＯｐｔｉｍｅｍ Ｉを各ウ
ェルに添加する。コントロールとして、挿入物を欠失するベクターＤＮＡの１つ
のプレートは、トランスフェクションの各セットでトランスフェクトされるべき
である。
【１０７７】 好ましくは、トランスフェクションは、以下の作業をタッグチームを組んで（
ｔａｇ−ｔｅａｍｉｎｇ）行うべきである。タッグチームを組むことによって、
取扱い時間が半減され、そして細胞にはＰＢＳ上であまり多くの時間を過ごさせ
ない。まず、Ａさんは、培地を細胞の４つの２４ウェルプレートから吸引除去し
、次いでＢさんが０．５〜１ｍｌのＰＢＳで各ウェルをリンスする。次いで、Ａ
さんは、ＰＢＳリンスを吸引除去し、そしてＢさんは、チャンネル１つおきにチ
ップのついた１２チャンネルピペッターを使用して、２００μｌのＤＮＡ／リポ
フェクトアミン／Ｏｐｔｉｍｅｍ Ｉ複合体を、まず奇数のウェルに、次いで偶
数のウェルにと、２４ウェルプレート上の各列に添加する。３７℃で６時間イン
キュベートする。
【１０７８】 細胞をインキュベートする間に、１×ペンストレップ（ｐｅｎｓｔｒｅｐ）を
有するＤＭＥＭ中の１％ＢＳＡか、または２ｍＭグルタミンおよび１×ペンスト
レップを含むＣＨＯ−５培地（１１６．６ｍｇ／ＬのＣａＣｌ2（無水物）；０
．００１３０ｍｇ／Ｌ ＣｕＳＯ4−５Ｈ2Ｏ；０．０５０ｍｇ／ＬのＦｅ（ＮＯ 3 ）3−９Ｈ2Ｏ；０．４１７ｍｇ／ＬのＦｅＳＯ4−７Ｈ2Ｏ；３１１．８０ｍｇ
／ＬのＫＣｌ；２８．６４ｍｇ／ＬのＭｇＣｌ2；４８．８４ｍｇ／ＬのＭｇＳ
Ｏ4；６９９５．５０ｍｇ／ＬのＮａＣｌ；２４００．０ｍｇ／ＬのＮａＨＣＯ3 ；６２．５０ｍｇ／ＬのＮａＨ2ＰＯ4−Ｈ2Ｏ；７１．０２ｍｇ／ＬのＮａ2ＨＰ
Ｏ4；０．４３２０ｍｇ／ＬのＺｎＳＯ4−７Ｈ2Ｏ；０．００２ｍｇ／Ｌのアラ
キドン酸；１．０２２ｍｇ／Ｌのコレステロール；０．０７０ｍｇ／ＬのＤＬ−
α−酢酸トコフェロール；０．０５２０ｍｇ／Ｌのリノール酸；０．０１０ｍｇ
／Ｌのリノレン酸；０．０１０ｍｇ／Ｌのミリスチン酸；０．０１０ｍｇ／Ｌの
オレイン酸；０．０１０ｍｇ／Ｌのパルミトオレイン酸（ｐａｌｍｉｔｒｉｃ
ａｃｉｄ）；０．０１０ｍｇ／Ｌのパルミチン酸；１００ｍｇ／ＬのＰｌｕｒｏ
ｎｉｃ Ｆ−６８；０．０１０ｍｇ／Ｌのステアリン酸；２．２０ｍｇ／ＬのＴ
ｗｅｅｎ８０；４５５１ｍｇ／ＬのＤ−グルコース；１３０．８５ｍｇ／ｍｌの
Ｌ−アラニン；１４７．５０ｍｇ／ｍｌのＬ−アルギニン−ＨＣｌ；７．５０ｍ
ｇ／ｍｌのＬ−アスパラギン−Ｈ2Ｏ；６．６５ｍｇ／ｍｌのＬ−アスパラギン
酸；２９．５６ｍｇ／ｍｌのＬ−シスチン２ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ；３１．２９ｍｇ／
ｍｌのＬ−シスチン−２ＨＣｌ；７．３５ｍｇ／ｍｌのＬ−グルタミン酸；３６
５．０ｍｇ／ｍｌのＬ−グルタミン；１８．７５ｍｇ／ｍｌのグリシン；５２．
４８ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジン−ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ；１０６．９７ｍｇ／ｍｌの
Ｌ−イソロイシン；１１１．４５ｍｇ／ｍｌのＬ−ロイシン；１６３．７５ｍｇ
／ｍｌのＬ−リジンＨＣｌ；３２．３４ｍｇ／ｍｌのＬ−メチオニン；６８．４
８ｍｇ／ｍｌのＬ−フェニルアラニン；４０．０ｍｇ／ｍｌのＬ−プロリン；２
６．２５ｍｇ／ｍｌのＬ−セリン；１０１．０５ｍｇ／ｍｌのＬ−スレオニン；
１９．２２ｍｇ／ｍｌのＬ−トリプトファン；９１．７９ｍｇ／ｍｌのＬ−チロ
シン（Ｔｒｙｒｏｓｉｎｅ）−２Ｎａ−２Ｈ2Ｏ；９９．６５ｍｇ／ｍｌのＬ−
バリン；０．００３５ｍｇ／Ｌのビオチン；３．２４ｍｇ／ＬのＤ−Ｃａパント
テン酸；１１．７８ｍｇ／Ｌの塩化コリン；４．６５ｍｇ／Ｌの葉酸；１５．６
０ｍｇ／Ｌのｉ−イノシトール；３．０２ｍｇ／Ｌのナイアシンアミド；３．０
０ｍｇ／ＬのピリドキサールＨＣｌ；０．０３１ｍｇ／ＬのピリドキシンＨＣｌ
；０．３１９ｍｇ／Ｌのリボフラビン；３．１７ｍｇ／ＬのチアミンＨＣｌ；０
．３６５ｍｇ／Ｌのチミジン；および０．６８０ｍｇ／ＬのビタミンＢ12；２５
ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤；２．３９ｍｇ／ＬのＮａヒポキサンチン；０．１０５
ｍｇ／Ｌのリポ酸；０．０８１ｍｇ／Ｌのプトレシンナトリウム−２ＨＣｌ；５
５．０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム；０．００６７ｍｇ／Ｌの亜セレン酸ナ
トリウム；２０μＭのエタノールアミン；０．１２２ｍｇ／Ｌのクエン酸第二鉄
；４１．７０ｍｇ／Ｌの、リノール酸と複合体化したメチル−Ｂ−シクロデキス
トリン；３３．３３ｍｇ／Ｌの、オレイン酸と複合体化したメチル−Ｂ−シクロ
デキストリン；ならびに１０ｍｇ／Ｌのレチナールと複合体化したメチル−Ｂ−
シクロデキストリン）のいずれかの適切な培地を調製する。（１０％ＢＳＡスト
ック溶液のために、１Ｌ ＤＭＥＭ中にＢＳＡ（８１−０６８−３ Ｂａｙｅｒ
）１００ｇを溶解した）。培地を濾過し、そして５０μｌを内毒素アッセイのた
めに１５ｍｌポリスチレンコニカル中に収集する。
【１０７９】 トランスフェクション反応を、好ましくはタッグチームを組んでインキュベー
ション時間の終わりに終結させる。Ａさんは、トランスフェクション培地を吸引
除去し、その間Ｂさんは、１．５ｍｌの適切な培地を各ウェルに添加する。使用
された培地に依存して４５時間または７２時間、３７℃でインキュベートする：
１％ＢＳＡは４５時間、またはＣＨＯ−５は７２時間。
【１０８０】 ４日目に、３００μｌのマルチチャンネルピペッターを使用して、６００μｌ
を１ｍｌの深底ウェルプレート１枚にアリコートし、そして残りの上清を２ｍｌ
の深底ウェルにアリコートする。次いで、各ウェルからの上清を実施例１３〜２
０に記載するアッセイにおいて使用し得る。
【１０８１】 活性が、上清を使用して以下に記載する任意のアッセイにおいて得られる場合
、この活性は、ポリぺプチドから直接に（例えば、分泌タンパク質として）か、
または他のタンパク質の発現を誘導するポリぺプチドによって（このタンパク質
は、次いで上清中に分泌される）のいずれかに由来することが特に理解される。
従って、本発明はさらに、特定のアッセイにおける活性によって特徴づけられる
上清中のタンパク質を同定する方法を提供する。
【１０８２】 （実施例１２：ＧＡＳレポーター構築物の構築） 細胞の分化および増殖に関与するシグナル伝達経路の１つが、Ｊａｋ−ＳＴＡ
Ｔ経路と呼ばれる。Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路において活性化されたタンパク質は、
多くの遺伝子のプロモーターに位置する、γ活性化部位「ＧＡＳ」エレメントま
たはインターフェロン感受性応答エレメント（「ＩＳＲＥ」）に結合する。これ
らのエレメントに対するタンパク質の結合は、関連する遺伝子の発現を変化させ
る。
【１０８３】 ＧＡＳエレメントおよびＩＳＲＥエレメントは、転写のシグナルトランスデュ
ーサーおよびアクチベーター、すなわち「ＳＴＡＴ」と呼ばれるクラスの転写因
子によって認識される。ＳＴＡＴファミリーには６つのメンバーが存在する。Ｓ
ｔａｔ１およびＳｔａｔ３は、Ｓｔａｔ２と同様に（ＩＦＮαに対する応答が広
範であるように）、多くの細胞型において存在する。Ｓｔａｔ４は、より限定さ
れており、そして多くの細胞型には存在しないが、ＩＬ−１２での処理後のＴヘ
ルパークラスＩ細胞に見出されている。Ｓｔａｔ５は、元々は乳房成長因子と呼
ばれたが、骨髄細胞を含む他の細胞においてより高い濃度で見出されている。そ
れは、多くのサイトカインによって組織培養細胞において活性化され得る。
【１０８４】 ＳＴＡＴは活性化されて、Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ（「Ｊａｋｓ」）ファミ
リーとして知られる１セットのキナーゼによるチロシンリン酸化に際して細胞質
から核へ移動する。Ｊａｋｓは、可溶性のチロシンキナーゼの独特のファミリー
の代表であり、そしてＴｙｋ２、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、およびＪａｋ３を含む。
これらのキナーゼは、有意な配列類似性を示し、そして一般には休止細胞におい
て触媒的に不活性である。
【１０８５】 Ｊａｋｓは、以下の表によって要約されるように広範なレセプターによって活
性化される。（ＳｃｈｉｄｌｅｒおよびＤａｒｎｅｌｌ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．６４：６２１−５１（１９９５）による総説から改変）。Ｊａｋｓ
を活性化し得るサイトカインレセプターファミリーは、２つの群に分けられる：
（ａ）クラス１は、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ
−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、Ｅｐｏ、ＰＲＬ、ＧＨ、Ｇ−ＣＳ
Ｆ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、およびトロンボポエチンに対するレセプ
ターを含み；そして（ｂ）クラス２は、ＩＦＮ−ａ（α）、ＩＦＮ−ｇ（γ）、
およびＩＬ−１０を含む。クラス１レセプターは、保存されたシステインモチー
フ（４つの保存されたシステインおよび１つのトリプトファンのセット）、およ
びＷＳＸＷＳモチーフ（Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｘｘｘ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（配列番号２
）をコードする膜近接領域）を共有する。
【１０８６】 従って、リガンドのレセプターへの結合の際に、Ｊａｋｓは活性化され、これ
は次いでＳＴＡＴを活性化し、これは、次いで移動し、そしてＧＡＳエレメント
に結合する。この全プロセスは、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路に包含さ
れる。
【１０８７】 それゆえ、ＧＡＳまたはＩＳＲＥエレメントの結合によって反映されるＪａｋ
ｓ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、細胞の増殖および分化に関与するタンパク質を示
すために使用され得る。例えば、増殖因子・成長因子およびサイトカインは、Ｊ
ａｋｓ−ＳＴＡＴ経路を活性化することが知られている。（以下の表を参照のこ
と）。従って、レポーター分子に連結したＧＡＳエレメントを使用することによ
り、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路のアクチベーターが同定され得る。
【１０８８】
【表３】 実施例１３〜１４に記載される生物学的アッセイにおいて使用されるプロモー
ターエレメントを含む合成ＧＡＳを構築するために、ＰＣＲに基づいたストラテ
ジーを用いてＧＡＳ−ＳＶ４０プロモーター配列を生成する。５’プライマーは
、ＩＲＦ１プロモーターにおいて見出され、そして一定の範囲のサイトカインで
の誘導の際にＳＴＡＴに結合することが以前に実証されたＧＡＳ結合部位の４つ
の直列のコピーを含むが（Ｒｏｔｈｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １：４５７−
４６８（１９９４））、他のＧＡＳエレメントまたはＩＳＲＥエレメントを代わ
りに使用し得る。５’プライマーはまた、ＳＶ４０初期プロモーター配列に対し
て相補的な１８ｂｐの配列も含み、そしてＸｈｏＩ部位に隣接する。５’プライ
マーの配列は以下である：
【１０８９】
【化７６】 下流プライマーはＳＶ４０プロモーターに対して相補的であり、そしてＨｉｎ
ｄ ＩＩＩ部位に隣接する：５’：ＧＣＧＧＣＡＡＧＣＴＴＴＴＴＧＣＡＡＡＧ
ＣＣＴＡＧＧＣ：３’（配列番号４）。
【１０９０】 ＰＣＲ増幅を、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから入手したＢ−ｇａｌ：プロモータープラ
スミド中に存在するＳＶ４０プロモーターのテンプレートを用いて実施する。得
られたＰＣＲフラグメントをＸｈｏＩ／Ｈｉｎｄ ＩＩＩを用いて消化し、そし
てＢＬＳＫ２−（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）にサブクローニングする。正方向およ
び逆方向のプライマーを用いる配列決定により、挿入物が以下の配列を含むこと
を確認する：
【１０９１】
【化７７】 このＧＡＳプロモーターエレメントがＳＶ４０プロモーターに結合されると、
次に、ＧＡＳ：ＳＥＡＰ２レポーター構築物を操作する。ここで、レポーター分
子は、分泌アルカリホスファターゼ、すなわち「ＳＥＡＰ」である。しかし、明
らかに、この実施例または他の実施例のいずれにおいても、任意のレポーター分
子が、ＳＥＡＰの代わりとなり得る。ＳＥＡＰの代わりに使用され得る周知のレ
ポーター分子としては、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（Ｃ
ＡＴ）、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グ
リーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、または抗体により検出可能な任意のタンパク
質が挙げられる。
【１０９２】 上記の配列により確認された合成ＧＡＳ−ＳＶ４０プロモーターエレメントを
、ＧＡＳ−ＳＥＡＰベクターを作製するために、ＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｈｏＩ
を用いて、増幅したＧＡＳ：ＳＶ４０プロモーターエレメントでＳＶ４０プロモ
ーターを有効に置換し、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから入手したｐＳＥＡＰ−プロモータ
ーベクターにサブクローニングする。しかし、このベクターはネオマイシン耐性
遺伝子を含まず、それゆえ、哺乳動物の発現系には好ましくない。
【１０９３】 従って、ＧＡＳ−ＳＥＡＰレポーターを発現する哺乳動物の安定な細胞株を作
製するために、ＧＡＳ−ＳＥＡＰカセットを、ＳａｌＩおよびＮｏｔＩを用いて
ＧＡＳ−ＳＥＡＰベクターから取り出し、そしてＧＡＳ−ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベク
ターを作製するために、マルチクローニング部位におけるこれらの制限部位を用
いて、ネオマイシン耐性遺伝子を含むバックボーンベクター（例えば、ｐＧＦＰ
−１（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））に挿入する。一旦、このベクターを哺乳動物細胞に
トランスフェクトすれば、次いでこのベクターは、実施例１３〜１４に記載され
るようにＧＡＳ結合についてのレポーター分子として使用され得る。
【１０９４】 他の構築物を、上記の記載を使用し、そしてＧＡＳを異なるプロモーター配列
で置換して、作製し得る。例えば、ＮＦＫ−ＢおよびＥＧＲプロモーター配列を
含むレポーター分子の構築を、実施例１５および１６に記載する。しかし、多く
の他のプロモーターをこれらの実施例に記載のプロトコルを使用して置換し得る
。例えば、ＳＲＥ、ＩＬ−２、ＮＦＡＴ、またはオステオカルシンのプロモータ
ーを単独で、または組み合わせて（例えば、ＧＡＳ／ＮＦ−ＫＢ／ＥＧＲ、ＧＡ
Ｓ／ＮＦ−ＫＢ、Ｉｌ−２／ＮＦＡＴ、またはＮＦ−ＫＢ／ＧＡＳ）置換し得る
。同様に、他の細胞株（例えば、ＨＥＬＡ（上皮細胞）、ＨＵＶＥＣ（内皮細胞
）、Ｒｅｈ（Ｂ細胞）、Ｓａｏｓ−２（骨芽細胞）、ＨＵＶＡＣ（大動脈細胞）
、または心筋細胞）を、レポーター構築物の活性を試験するために使用し得る。
【１０９５】 （実施例１３：Ｔ細胞の活性についての高処理能力スクリーニングアッセイ） 以下のプロトコルを、例えば、Ｔ細胞を増殖または分化させ得る、増殖因子お
よびサイトカインのような因子を同定することによりＴ細胞の活性を評価するた
めに使用する。Ｔ細胞の活性を実施例１２で作製したＧＡＳ／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏ
構築物を用いて評価する。従って、ＳＥＡＰ活性を増加させる因子は、Ｊａｋｓ
−ＳＴＡＴＳシグナル伝達経路を活性化する能力を示す。このアッセイに使用し
たＴ細胞は、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＴＩＢ−１５２）である
が、Ｍｏｌｔ−３細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５５２）およびＭｏｌｔ−
４細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８２）細胞もまた使用し得る。
【１０９６】 Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞は、リンパ芽球性ＣＤ４＋ Ｔｈ１ヘルパー細胞である
。安定な細胞株を作製するために、およそ２００万のＪｕｒｋａｔ細胞をＤＭＲ
ＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ＧＡＳ−ＳＥＡＰ
／ｎｅｏベクターでトランスフェクト（以下に記載のトランスフェクション手順
）する。トランスフェクトした細胞を、およそ２０，０００細胞／ウェルの密度
で播種し、そして１ｍｇ／ｍｌのジェネティシン（ｇｅｎｔｉｃｉｎ）に対して
耐性であるトランスフェクト体を選択する。耐性コロニーを増殖させ、次いで、
漸増する濃度のインターフェロンγに対するそれらの応答について試験する。選
択したクローンの用量応答を示す。
【１０９７】 詳細には、以下のプロトコルにより、２００μｌの細胞を含む７５のウェルに
ついて十分な細胞を得る。従って、複数の９６ウェルプレートについて十分な細
胞を産生するために、これをスケールアップするか、または複数で実施するかの
いずれかを行う。Ｊｕｒｋａｔ細胞をＲＰＭＩ＋１０％血清および１％のＰｅｎ
−Ｓｔｒｅｐ中で維持する。Ｔ２５フラスコ中で２．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ
（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と１０μｇのプラスミドＤＮＡとを組
み合わせる。５０μｌのＤＭＲＩＥ−Ｃを含む２．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを
添加し、そして、室温で１５〜４５分間インキュベートする。
【１０９８】 インキュベート時間の間、細胞濃度をカウントし、必要な細胞数（トランスフ
ェクションあたり１０7個）をスピンダウンし、そして最終濃度が１０7細胞／ｍ
ｌとなるようにＯＰＴＩ−ＭＥＭ中で再懸濁する。次いで、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ中
の１×１０7個の細胞１ｍｌをＴ２５フラスコに加え、そして３７℃で６時間イ
ンキュベートする。インキュベーションの後、１０ｍｌのＲＰＭＩ＋１５％の血
清を添加する。
【１０９９】 Ｊｕｒｋａｔ：ＧＡＳ−ＳＥＡＰ安定レポーター株をＲＰＭＩ＋１０％血清、
１ｍｇ／ｍｌジェネティシン、および１％のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ中で維持する。
これらの細胞を実施例１１に記載されるプロトコルにより産生されるようなポリ
ペプチドを含む上清で処理する。
【１１００】 上清での処理日に細胞を洗浄すべきであり、そして１ｍｌあたり５００，００
０個の密度となるように新鮮なＲＰＭＩ＋１０％血清中に再懸濁するべきである
。必要な細胞の正確な数は、スクリーニングされる上清の数に依存する。１枚の
９６ウェルプレートについて、およそ１０００万個の細胞（１０枚のプレートに
ついて１億個の細胞）を必要とする。
【１１０１】 細胞を、１２チャンネルのピペットを用いて９６ウェルのディッシュに分与す
るために、三角のリザーバーボートに細胞を移す。２００μｌの細胞を、１２チ
ャンネルのピペットを用いて、それぞれのウェルに移す（従って、ウェル当たり
１００，０００個の細胞を添加する）。
【１１０２】 全てのプレートに播種した後、５０μｌの上清を、１２チャンネルピペットを
用いて、上清を含む９６ウェルプレートから各ウェルに直接的に移す。さらに、
外来性のインターフェロンγの用量（０．１、１．０、１０ｎｇ）を、ウェルＨ
９、ウェルＨ１０、およびウェルＨ１１に添加し、アッセイについてのさらなる
陽性コントロールとして供する。
【１１０３】 上清で処理したＪｕｒｋａｔ細胞を含む９６ウェルディッシュをインキュベー
ターに４８時間置く（注：この時間は４８〜７２時間の間で変更可能である）。
次いで、各ウェルから３５μｌのサンプルを１２チャンネルのピペットを用いて
、不透明な９６ウェルプレートに移す。不透明なプレートを（セロファンのカバ
ーを用いて）覆うべきであり、そして実施例１７に従うＳＥＡＰアッセイを行う
まで、−２０℃で保存するべきである。残存する処理した細胞を含むプレートを
４℃に置き、そして、所望するならば、特定のウェル上でのアッセイを繰り返す
ための物質の供給源として供する。
【１１０４】 陽性コントロールとして、１００ユニット／ｍｌのインターフェロンγを使用
し得、これは、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を活性化することが公知である。代表的に
は、３０倍を超える誘導が、陽性コントロールのウェルにおいて観察される。
【１１０５】 上述のプロトコルは、一過性および安定性の両方のトランスフェクト細胞の作
成に用いられ得、このことは当業者に明らかである。
【１１０６】 （実施例１４：骨髄性の活性を同定する高処理能力スクリーニングアッセイ） 以下のプロトコルを、骨髄性細胞を増殖または分化させ得る増殖因子およびサ
イトカインのような因子を同定することにより骨髄性の活性を評価するために使
用する。骨髄性細胞の活性を実施例１２において産生されたＧＡＳ／ＳＥＡＰ／
Ｎｅｏ構築物を用いて評価する。従って、ＳＥＡＰ活性を増加させる因子は、Ｊ
ａｋｓ−ＳＴＡＴＳシグナル伝達経路を活性化させる能力を示す。このアッセイ
に使用した骨髄性細胞は、Ｕ９３７（前単球（ｐｒｅ−ｍｏｎｏｃｙｔｅ）細胞
株である）が、ＴＦ−１、ＨＬ６０、またはＫＧ１も使用し得る。
【１１０７】 Ｕ９３７細胞を、実施例１２において産生されたＧＡＳ／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏ構
築物で、一過性にトランスフェクトするために、ＤＥＡＥ−Ｄｅｘｔｒａｎ法（
Ｋｈａｒｂａｎｄａら、１９９４，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒ
ｅｎｔｉａｔｉｏｎ，５：２５９−２６５）を用いる。最初に、２×１０ｅ7個
のＵ９３７細胞を回収し、そしてＰＢＳで洗浄する。Ｕ９３７細胞を、通常、１
００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補
充した１０％熱非働化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ １６４０培地中
で増殖させる。
【１１０８】 次に、０．５ｍｇ／ｍｌ ＤＥＡＥ−Ｄｅｘｔｒａｎ、８μｇのＧＡＳ−ＳＥ
ＡＰ２プラスミドＤＮＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、３７５μＭ
Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、および６７５μＭ ＣａＣｌ2
を含む１ｍｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）緩衝液に細胞を懸
濁する。３７℃で４５分間インキュベートする。
【１１０９】 １０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で細胞を洗浄し、次いで、１０
ｍｌの完全培地に再懸濁し、そして３７℃で３６時間インキュベートする。
【１１１０】 ＧＡＳ−ＳＥＡＰ／Ｕ９３７安定細胞を、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８中で細
胞を増殖させることにより得る。Ｇ４１８を含まない培地を使用して、慣用的に
増殖させるが、１〜２ヶ月毎に細胞を二継代の間、４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８
中で再増殖させるべきである。
【１１１１】 これらの細胞を１×１０8個の細胞（これは１０枚の９６ウェルプレートアッ
セイのために十分である）を回収することにより試験し、そしてＰＢＳで洗浄す
る。上記の２００ｍｌの増殖培地中に、５×１０5細胞／ｍｌの最終密度で細胞
を懸濁する。９６ウェルプレートにおいてウェルあたり２００μｌの細胞（すな
わち、１×１０5細胞／ウェル）をプレートする。
【１１１２】 実施例１１に記載されるプロトコルにより調製された上清を５０μｌ添加する
。３７℃で４８〜７２時間インキュベートする。陽性コントロールとして、１０
０単位／ｍｌのインターフェロンγを使用し得、これはＵ９３７細胞を活性化さ
せることが公知である。代表的には、３０倍を超える誘導が、陽性コントロール
ウェルにおいて観察される。実施例１７に記載のプロトコルに従って上清をＳＥ
ＡＰアッセイする。
【１１１３】 （実施例１５：ニューロン活性を同定する高処理能力スクリーニングアッセイ
） 細胞が分化および増殖を経る場合、一群の遺伝子が多くの異なるシグナル伝達
経路を介して活性化される。これらの遺伝子の１つであるＥＧＲ１（初期増殖応
答遺伝子１）は、活性化時に種々の組織および細胞型において誘導される。ＥＧ
Ｒ１のプロモーターはこのような誘導を担う。レポーター分子に結合したＥＧＲ
１プロモーターを使用して、細胞の活性化を評価し得る。
【１１１４】 詳細には、以下のプロトコルをＰＣ１２細胞株におけるニューロン活性を評価
するために使用する。ＰＣ１２細胞（ラット褐色細胞腫（ｐｈｅｎｏｃｈｒｏｍ
ｏｃｙｔｏｍａ））は、多くのマイトジェン（例えば、ＴＰＡ（テトラデカノイ
ルホルボールアセテート）、ＮＧＦ（神経成長因子）、およびＥＧＦ（上皮増殖
因子））での活性化により増殖および／または分化することが公知である。この
処理の間にＥＧＲ１遺伝子発現を活性化する。従って、ＳＥＡＰレポーターに結
合したＥＧＲプロモーターを含む構築物でＰＣ１２細胞を安定にトランスフェク
トすることにより、ＰＣ１２細胞の活性化を評価し得る。
【１１１５】 ＥＧＲ／ＳＥＡＰレポーター構築物を以下のプロトコルにより組み立て得る。
ＥＧＲ−１プロモーター配列（−６３３〜＋１）（Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｋら、Ｏ
ｎｃｏｇｅｎｅ ６：８６７−８７１（１９９１））を以下のプライマーを用い
て、ヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し得る：
【１１１６】
【化７８】 次いで、実施例１２において作製したＧＡＳ：ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベクターを使
用して、ＥＧＲ１増幅産物をこのベクターに挿入し得る。制限酵素ＸｈｏＩ／Ｈ
ｉｎｄＩＩＩを使用してＧＡＳ：ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベクターを直鎖状化し、ＧＡ
Ｓ／ＳＶ４０スタッファー（ｓｔｕｆｆｅｒ）を取り除く。これらと同じ酵素を
用いて、ＥＧＲ１増幅産物を制限処理する。ベクターとＥＧＲ１プロモーターと
を連結する。
【１１１７】 細胞培養のための９６ウェルプレートを調製するために、コーティング溶液（
コラーゲンＩ型（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．カタログ番号０８
−１１５）の３０％エタノール（滅菌濾過）での１：３０希釈）を１つの１０ｃ
ｍプレートあたり２ｍｌ、または９６ウェルプレートのウェルあたり５０ｍｌ添
加し、そして２時間風乾させる。
【１１１８】 ＰＣ１２細胞を、予めコートした１０ｃｍ組織培養ディッシュ上で、ペニシリ
ン（１００単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補充
した、１０％ウマ血清（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ、カタログ番号１２４
４９−７８Ｐ）、５％熱非働化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ−１６４
０培地（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中で慣用的に増殖させる。１つから４つ
への分割を３〜４日毎に行う。細胞を掻き取ることによりプレートから取り出し
、そして１５回より多く上下にピペッティングして再懸濁する。
【１１１９】 ＥＧＲ／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏ構築物を、実施例１１に記載のＬｉｐｏｆｅｃｔａ
ｍｉｎｅプロトコルを使用して、ＰＣ１２にトランスフェクトする。ＥＧＲ−Ｓ
ＥＡＰ／ＰＣ１２安定細胞を、３００μｇ／ｍｌのＧ４１８中で細胞を増殖させ
ることにより得る。Ｇ４１８を含まない培地を通常の増殖のために使用するが、
１〜２ヶ月毎に、細胞を２〜３継代の間、３００μｇ／ｍｌのＧ４１８中で再増
殖させるべきである。
【１１２０】 ニューロン活性をアッセイするために、およそ７０〜８０％コンフルエントで
ある細胞を含む１０ｃｍプレートを、古い培地を除去することによりスクリーニ
ングする。細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）を用いて１回洗浄する。次
いで、細胞を低血清培地（抗生物質とともに１％ウマ血清および０．５％ ＦＢ
Ｓを含むＲＰＭＩ−１６４０）中で一晩、飢餓させる。
【１１２１】 翌朝、培地を除去し、そしてＰＢＳで細胞を洗浄する。プレートから細胞を掻
き取り、細胞を２ｍｌの低血清培地中でよく懸濁する。細胞数をカウントし、そ
してより低血清の培地を添加し、５×１０5細胞／ｍｌの最終細胞密度に到達さ
せる。
【１１２２】 ２００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートの各ウェルに添加する（１×１
０5細胞／ウェルに等しい）。実施例１１により産生された５０μｌの上清を、
３７℃で４８〜７２時間加える。陽性コントロールとして、ＥＧＲを介してＰＣ
１２細胞を活性化することが公知の成長因子（例えば、５０ｎｇ／μｌの神経成
長因子（ＮＧＦ））を使用し得る。代表的には、５０倍を超えるＳＥＡＰ誘導が
陽性コントロールウェルにおいて見られる。実施例１７に従って、上清をＳＥＡ
Ｐアッセイする。
【１１２３】 （実施例１６：Ｔ細胞の活性についての高処理能力スクリーニングアッセイ） ＮＦ−κＢ（核因子κＢ）は、広範な種々の薬剤（炎症性サイトカインである
ＩＬ−１およびＴＮＦ、ＣＤ３０およびＣＤ４０、リンホトキシン−αおよびリ
ンホトキシン−βを含む）により、ＬＰＳまたはトロンビンへの曝露により、な
らびに特定のウイルス遺伝子産物の発現により活性化される転写因子である。転
写因子として、ＮＦ−κＢは免疫細胞の活性化に関与する遺伝子の発現、アポト
ーシスの制御（ＮＦ−κＢは、アポトーシスから細胞を保護するようである）、
Ｂ細胞およびＴ細胞の発生、抗ウイルス応答および抗菌応答、ならびに複数のス
トレス応答を調節する。
【１１２４】 刺激されない条件において、ＮＦ−κＢは、Ｉ−κＢ（インヒビターκＢ）を
有する細胞質に保持される。しかし、刺激の際に、Ｉ−κＢはリン酸化され、そ
して分解され、ＮＦ−κＢの核への往復（ｓｈｕｔｔｌｅ）を引き起こし、これ
により標的遺伝子の転写を活性化する。ＮＦ−κＢにより活性化される標的遺伝
子としては、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣＡＭ−１およびクラス１
ＭＨＣが挙げられる。
【１１２５】 その中心的な役割および一定の範囲の刺激に応答する能力に起因して、ＮＦ−
κＢプロモーターエレメントを利用するレポーター構築物を、実施例１１におい
て産生された上清をスクリーニングするために使用する。ＮＦ−κＢのアクチベ
ーターまたはインヒビターは、疾患の処置に有用である。例えば、ＮＦ−κＢの
インヒビターを、急性または慢性的なＮＦ−κＢの活性化に関連する疾患（例え
ば、慢性関節リウマチ）を処置するために使用し得る。
【１１２６】 ＮＦ−κＢプロモーターエレメントを含むベクターを構築するために、ＰＣＲ
に基づいたストラテジーを用いる。上流のプライマーは、ＮＦ−κＢ結合部位（
ＧＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＣ）（配列番号８）の４つの直列のコピー、ＳＶ４０初
期プロモーター配列の５’末端に対して相補的な１８ｂｐの配列を含み、そして
ＸｈｏＩ部位に隣接する：
【１１２７】
【化７９】 下流プライマーは、ＳＶ４０プロモーターの３’末端に対して相補的であり、
そしてＨｉｎｄＩＩＩ部位に隣接する： ５’：ＧＣＧＧＣＡＡＧＣＴＴＴＴＴＧＣＡＡＡＧＣＣＴＡＧＧＣ：３’（配列
番号４）。
【１１２８】 ＰＣＲ増幅を、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから入手したｐＢ−ｇａｌ：プロモータープ
ラスミドに存在するＳＶ４０プロモーターのテンプレートを使用して行う。得ら
れたＰＣＲフラグメントをＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化し、そしてＢＬ
ＳＫ２−（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）にサブクローニングする。Ｔ７およびＴ３プ
ライマーを用いる配列決定により、挿入物が以下の配列を含むことを確認する：
【１１２９】
【化８０】 次に、ＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを使用して、ｐＳＥＡＰ２−プロモータ
ープラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に存在するＳＶ４０最小プロモーターエレメ
ントをこのＮＦ−κＢ／ＳＶ４０フラグメントで置換する。しかし、このベクタ
ーはネオマイシン耐性遺伝子を含まず、そしてそれゆえ哺乳動物の発現系には好
ましくない。
【１１３０】 安定な哺乳動物細胞株を作製するために、ＮＦ−κＢ／ＳＶ４０／ＳＥＡＰカ
セットを制限酵素ＳａｌＩおよびＮｏｔＩを使用して上記のＮＦ−κＢ／ＳＥＡ
Ｐベクターから取り出し、そしてネオマイシン耐性を含むベクターに挿入する。
詳細には、ＳａｌＩおよびＮｏｔＩでｐＧＦＰ−１を制限処理した後に、ＮＦ−
κＢ／ＳＶ４０／ＳＥＡＰカセットをｐＧＦＰ−１（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に挿入
し、ＧＦＰ遺伝子を置換した。
【１１３１】 一旦、ＮＦ−κＢ／ＳＶ４０／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベクターを作製した後は、実
施例１３に記載のプロトコルに従って、安定なＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を作製し、
そして維持する。同様に、これらの安定なＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を含む上清をア
ッセイするための方法がまた、実施例１３に記載される。陽性コントロールとし
て、外因性のＴＮＦα（０．１、１、１０ｎｇ）をウェルＨ９、Ｈ１０、および
Ｈ１１に添加し、代表的には、５〜１０倍の活性化が観察される。
【１１３２】 （実施例１７：ＳＥＡＰ活性についてのアッセイ） 実施例１３〜１６に記載されるアッセイのためのレポーター分子として、ＳＥ
ＡＰ活性を、以下の一般的な手順に従ってＴｒｏｐｉｘ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｌｉ
ｇｈｔ Ｋｉｔ（カタログ番号ＢＰ−４００）を用いてアッセイする。Ｔｒｏｐ
ｉｘ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｌｉｇｈｔ Ｋｉｔは、以下で使用される希釈緩衝液、
アッセイ緩衝液、および反応緩衝液を供給する。
【１１３３】 ディスペンサーに２．５×希釈緩衝液を満たし、そして１５μｌの２．５×希
釈緩衝液を３５μｌの上清を含むオプティプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に分
与する。プラスチックシーラーでプレートをシールし、そして６５℃で３０分間
インキュベートする。一様でない加温を避けるためにオプティプレートを離して
おく。
【１１３４】 サンプルを室温まで１５分間冷却する。ディスペンサーを空にし、そしてアッ
セイ緩衝液を満たす。５０μｌのアッセイ緩衝液を添加し、そして室温で５分間
インキュベートする。ディスペンサーを空にし、そして反応緩衝液を満たす（以
下の表を参照のこと）。５０μｌの反応緩衝液を添加し、そして室温で２０分間
インキュベートする。化学発光シグナルの強度は時間依存的であり、そしてルミ
ノメーターで５つのプレートを読み取るために約１０分間を費やすので、１回に
５つのプレートを処理し、１０分後に２つ目のセットを開始するべきである。
【１１３５】 ルミノメーターにおける相対光単位（ｌｉｇｈｔ ｕｎｉｔ）を読み取る。ブ
ランクとしてＨ１２をセットし、そして結果を印字する。化学発光の増加は、レ
ポーター活性を示す。
【１１３６】
【表４】 （実施例１８：低分子の濃度および膜透過性における変化を同定する高処理能
力スクリーニングアッセイ） レセプターへのリガンドの結合は、カルシウム、カリウム、ナトリウムのよう
な低分子およびｐＨの細胞内レベルを変化させ、ならびに膜電位を変化させるこ
とは公知である。これらの変化を特定細胞のレセプターに結合する上清の同定を
行うアッセイで測定し得る。以下のプロトコルは、カルシウムについてのアッセ
イを記載するが、このプロトコルは、カリウム、ナトリウム、ｐＨ、膜電位、ま
たは蛍光プローブにより検出可能な任意の他の低分子における変化を検出するよ
うに容易に改変し得る。
【１１３７】 以下のアッセイは、蛍光測定画像化プレートリーダー（「ＦＬＩＰＲ」）を使
用して低分子と結合する蛍光分子（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）におけ
る変化を測定する。明らかに、低分子を検出する任意の蛍光分子を本明細書で用
いるカルシウム蛍光分子、ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，
Ｉｎｃ．；カタログ番号Ｆ−１４２０２）の代わりに使用し得る。
【１１３８】 接着細胞については、細胞を１０，０００〜２０，０００細胞／ウェルで、底
が透明なＣｏ−ｓｔａｒ黒色９６ウェルプレートに播種する。プレートをＣＯ2
インキュベーター内で２０時間インキュベートする。接着細胞をＢｉｏｔｅｋ洗
浄器内で２００μｌのＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で二回洗浄し、最後の洗浄後、緩衝液１００μｌを残す。
【１１３９】 １ｍｇ／ｍｌ ｆｌｕｏ−４のストック溶液を１０％プルロン酸（ｐｌｕｒｏ
ｎｉｃ ａｃｉｄ）ＤＭＳＯで作製する。細胞にｆｌｕｏ−４を負荷するため、
１２μｇ／ｍｌ ｆｌｕｏ−４（５０μｌ）を各ウェルに添加する。このプレー
トをＣＯ2インキュベーター中、３７℃で６０分間インキュベートする。プレー
トをＢｉｏｔｅｋ洗浄器で、ＨＢＳＳにより４回洗浄し、緩衝液１００μｌを残
す。
【１１４０】 非接着細胞については、細胞を培養培地からスピンダウンする。細胞を、５０
ｍｌのコニカルチューブ内でＨＢＳＳを用いて２〜５×１０6細胞／ｍｌに再懸
濁する。細胞懸濁液１ｍｌあたり、１ｍｇ／ｍｌ ｆｌｕｏ−４の１０％プルロ
ン酸ＤＭＳＯ溶液４μｌを加える。次に、チューブを３７℃の水浴中に３０〜６
０分間置く。細胞をＨＢＳＳで二回洗浄し、１×１０6細胞／ｍｌに再懸濁し、
そしてマイクロプレートに１００μｌ／ウェルずつ分配する。プレートを１００
０ｒｐｍで５分間遠心分離する。次に、プレートをＤｅｎｌｅｙ ＣｅｌｌＷａ
ｓｈ中で２００μｌで一回洗浄した後、吸引工程により最終容量を１００μｌに
する。
【１１４１】 非細胞ベースのアッセイについては、各ウェルは、ｆｌｕｏ−４のような蛍光
分子を含有する。上清をウェルに添加し、そして蛍光変化を検出する。
【１１４２】 細胞内カルシウムの蛍光を測定するため、ＦＬＩＰＲを以下のパラメーターに
ついて設定する：（１）システムゲインは、３００〜８００ｍＷであり；（２）
曝露時間は、０．４秒間であり；（３）カメラＦ／ストップは、Ｆ／２であり；
（４）励起は４８８ｎｍであり；（５）発光は５３０ｎｍであり；そして（６）
サンプル添加は５０μｌである。５３０ｎｍにおける発光の増加は、細胞内Ｃａ ++ 濃度の増加を生じる、細胞外シグナル伝達事象を示す。
【１１４３】 （実施例１９：チロシンキナーゼ活性を同定する高処理能力スクリーニングア
ッセイ） プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、多様な群の膜貫通キナーゼおよび
細胞質キナーゼを表す。レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）群
内に、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＮＧＦ、ＨＧＦおよびインスリンレセプター
サブファミリーを含む、一定の範囲の有糸分裂促進性（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ）お
よび代謝性成長因子のレセプターがある。さらに、対応するリガンドが未知であ
る大きなＲＰＴＫファミリーがある。ＲＰＴＫのリガンドは、主として分泌され
る低分子量タンパク質を含むが、膜結合型および細胞外マトリックスタンパク質
も含む。
【１１４４】 リガンドによるＲＰＴＫの活性化は、リガンド媒介レセプター二量体化を含み
、これはレセプターサブユニットのトランスリン酸化および細胞質チロシンキナ
ーゼの活性化を生じる。細胞質チロシンキナーゼとしては、ｓｒｃファミリー（
例えば、ｓｒｃ、ｙｅｓ、ｌｃｋ、ｌｙｎ、ｆｙｎ）のレセプター関連チロシン
キナーゼ、ならびにＪａｋファミリーのような非レセプター結合型および細胞質
ゾルプロテインチロシンキナーゼが挙げられる。これらのメンバーは、サイトカ
インスーパーファミリー（例えば、インターロイキン、インターフェロン、ＧＭ
−ＣＳＦおよびレプチン）のレセプターによって誘発されるシグナル伝達を媒介
する。
【１１４５】 チロシンキナーゼ活性を刺激し得る公知の因子は広範であるため、チロシンキ
ナーゼシグナル伝達経路を活性化し得るこれらの新規なヒト分泌タンパク質の同
定は興味深い。従って、以下のプロトコルを設計して、チロシンキナーゼシグナ
ル伝達経路を活性化し得る新規なヒト分泌タンパク質を同定する。
【１１４６】 標的細胞（例えば、初代ケラチノサイト）を約２５，０００細胞／ウェルの密
度で、Ｎａｌｇｅ Ｎｕｎｃ（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ）から購入した９６
ウェルＬｏｐｒｏｄｙｎｅ Ｓｉｌｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｐｌａｔｅに播種す
る。プレートを１００％エタノールで３０分間、二回リンスして滅菌し、水でリ
ンスした後、一晩乾燥させる。幾つかのプレートを、１００ｍｌの細胞培養グレ
ードＩ型コラーゲン（５０ｍｇ／ｍｌ）、ゼラチン（２％）またはポリリジン（
５０ｍｇ／ｍｌ）（これらは全て、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し得る）で、またはＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏ
ｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した１０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ、あるいは仔
ウシ血清で２時間コートし、ＰＢＳでリンスした後、４℃で保存する。増殖培地
に５，０００細胞／ウェルを播種し、製造業者のＡｌａｍａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）が記載するように、ａｌａ
ｍａｒＢｌｕｅを使用して４８時間後に細胞数を間接定量することにより、これ
らのプレート上の細胞増殖をアッセイする。Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ
（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）のＦａｌｃｏｎプレートカバー＃３０７１を使用し、
Ｌｏｐｒｏｄｙｎｅ Ｓｉｌｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｐｌａｔｅを覆う。Ｆａｌ
ｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ ＩＩＩ細胞培養プレートもまた、いくつかの増殖
実験において使用し得る。
【１１４７】 抽出物を調製するため、Ａ４３１細胞をＬｏｐｒｏｄｙｎｅプレートのナイロ
ン膜上に播種し（２０，０００／２００ｍｌ／ウェル）、そして完全培地中で一
晩培養する。細胞を無血清基本培地中で２４時間インキュベートして静止させる
。ＥＧＦ（６０ｎｇ／ｍｌ）または実施例１１で生成した上清５０μｌで５〜２
０分間処理した後、培地を除去し、１００ｍｌの抽出緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ ｐＨ７．５、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．
１％ＳＤＳ、２ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、２ｍＭ Ｎａ4Ｐ2Ｏ7およびＢｏｅｈｅｒｉ
ｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手した
プロテアーゼインヒビターの混合物（＃１８３６１７０））を各ウェルに添加し
、そしてプレートを回転振盪器上、４℃で５分間振盪する。次に、プレートを真
空トランスファーマニホルド（ｖａｃｕｕｍ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｍａｎｉｆｏ
ｌｄ）に設置し、そしてハウスバキュームを使用して抽出物を各ウェルの底の０
．４５ｍｍ膜で濾過する。抽出物をバキュームマニホールドの底の９６ウェル捕
獲／アッセイプレートに集め、そして直ちに氷上に置く。遠心分離により明澄化
した抽出物を得るため、界面活性剤で５分間可溶化した後、各ウェルの含有物を
取り出し、４℃、１６，０００×ｇで１５分間遠心分離する。
【１１４８】 濾過抽出物をチロシンキナーゼ活性のレベルについて試験する。チロシンキナ
ーゼ活性を検出する多数の方法が公知であるが、本明細書においては方法の一つ
を記載する。
【１１４９】 一般的に、特定の基質（ビオチン化ペプチド）上のチロシン残基をリン酸化す
る能力を決定することにより、上清のチロシンキナーゼ活性を評価する。この目
的に使用し得るビオチン化ペプチドとしては、ＰＳＫ１（細胞分裂キナーゼｃｄ
ｃ２−ｐ３４のアミノ酸６〜２０に相当）およびＰＳＫ２（ガストリンのアミノ
酸１〜１７に相当）が挙げられる。両ペプチドは、一連のチロシンキナーゼの基
質であり、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍから入手可能である。
【１１５０】 以下の成分を順に添加することにより、チロシンキナーゼ反応を設定する。ま
ず、５μＭビオチン化ペプチド１０μｌを添加した後、順に、ＡＴＰ／Ｍｇ2+（
５ｍＭ ＡＴＰ／５０ｍＭ ＭｇＣｌ2）１０μｌ、５×アッセイ緩衝液（４０
ｍＭ塩酸イミダゾール、ｐＨ７．３、４０ｍＭ β−グリセロリン酸塩、１ｍＭ
ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、０．５ｍｇ／ｍｌ
ＢＳＡ）１０μｌ、バナジン酸ナトリウム（１ｍＭ）５μｌ、最後に水５μｌを
加える。成分を穏やかに混合し、反応混合物を３０℃で２分間プレインキュベー
トする。コントロール酵素または濾過上清１０μｌを加えて反応を開始させる。
【１１５１】 次に、１２０ｍＭ ＥＤＴＡ １０μｌを添加することによりチロシンキナー
ゼアッセイ反応を停止し、その反応物を氷上に置く。
【１１５２】 反応混合物の５０μｌのアリコートをマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）モ
ジュールに移し、３７℃で２０分間インキュベートすることにより、チロシンキ
ナーゼ活性を測定する。これにより、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖａ
ｄｉｎ）コーティング９６ウェルプレートをビオチン化ペプチドと会合させる。
ＭＴＰモジュールを３００μｌ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄する。次に、西洋ワ
サビペルオキシダーゼに結合体化した抗ホスホチロシン（ｐｈｏｓｐｏｔｙｒｏ
ｓｉｎｅ）抗体（抗Ｐ−Ｔｙｒ−ＰＯＤ（０．５ｕ／ｍｌ））７５μｌを、各ウ
ェルに添加した後、３７℃で１時間インキュベートする。ウェルを上記のように
洗浄する。
【１１５３】 次に、ペルオキシダーゼ基質溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ
）１００μｌを加え、室温で少なくとも５分間（最長３０分間）インキュベート
する。ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、４０５ｎｍにおけるサンプルの吸光度を
測定する。結合したペルオキシダーゼ活性のレベルをＥＬＩＳＡリーダーを使用
して定量し、これは、チロシンキナーゼ活性のレベルを反映する。
【１１５４】 （実施例２０：リン酸化活性を同定する高処理能力スクリーニングアッセイ） 実施例１９に記載のプロテインチロシンキナーゼ活性アッセイの可能性のある
代替物および／または補完物（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）として、主要な細胞内シ
グナル伝達中間体の活性化（リン酸化）を検出するアッセイもまた使用し得る。
例えば、下記のように、一つの特定のアッセイは、Ｅｒｋ−１およびＥｒｋ−２
キナーゼのチロシンリン酸化を検出し得る。しかし、Ｒａｆ、ＪＮＫ、ｐ３８Ｍ
ＡＰ、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、ＭＥＫキナーゼ、Ｓｒｃ、筋肉特異
的キナーゼ（ＭｕＳＫ）、ＩＲＡＫ、ＴｅｃおよびＪａｎｕｓのような他の分子
、ならびに他の任意のホスホセリン、ホスホチロシンまたはホスホスレオニン分
子のリン酸化を、以下のアッセイにおいてこれらの分子でＥｒｋ−１またはＥｒ
ｋ−２を置き換えることにより検出し得る。
【１１５５】 詳細には、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートのウェルをプロテインＧ（１μｇ／
ｍｌ）０．１ｍｌにより室温（ＲＴ）で２時間コーティングしてアッセイプレー
トを作製する。次に、プレートをＰＢＳでリンスし、３％ＢＳＡ／ＰＢＳにより
ＲＴで１時間ブロックする。次に、プロテインＧプレートをＥｒｋ−１およびＥ
ｒｋ−２に対する二つの市販のモノクローナル抗体（１００ｎｇ／ウェル）（Ｓ
ａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で処理（ＲＴで１時間）す
る。（他の分子を検出するために、上記の任意の分子を検出するモノクローナル
抗体を交換することにより、この工程を容易に改変し得る）。ＰＢＳで３〜５回
リンスした後、使用時まで、プレートを４℃で貯蔵する。
【１１５６】 Ａ４３１細胞を２０，０００／ウェルで９６ウェルＬｏｐｒｏｄｙｎｅフィル
タープレートに播種し、増殖培地中で一晩培養する。次に、細胞を基本培地（Ｄ
ＭＥＭ）中で４８時間飢餓させた後、ＥＧＦ（６ｎｇ／ウェル）または実施例１
１で得た上清５０μｌで５〜２０分間処理する。次に、細胞を可溶化し、抽出物
を濾過して直接アッセイプレート中に入れる。
【１１５７】 抽出物を用いてＲＴで１時間インキュベートした後、ウェルを再度リンスする
。陽性コントロールとして、市販のＭＡＰキナーゼ調製物（１０ｎｇ／ウェル）
をＡ４３１抽出物の代わりに使用する。次に、プレートを、Ｅｒｋ−１およびＥ
ｒｋ−２キナーゼのリン酸化エピトープを特異的に認識する市販のポリクローナ
ル（ウサギ）抗体（１μｇ／ｍｌ）で処理する（ＲＴで１時間）。この抗体を標
準的な手順によりビオチン化する。次に、結合ポリクローナル抗体をユーロピウ
ムストレプトアビジンおよびユーロピウム蛍光増強剤とＷａｌｌａｃ ＤＥＬＦ
ＩＡ装置内で連続的にインキュベートする（時間分解性蛍光）ことによって定量
する。バックグラウンドを超える蛍光シグナルの増加は、リン酸化を示す。
【１１５８】 （実施例２１：ポリヌクレオチドに対応する遺伝子における変化の決定方法） 目的の表現型（例えば、疾患）を提示する家族全員または個々の患者から単離
されるＲＮＡを単離する。次いで、ｃＤＮＡをこれらのＲＮＡサンプルから当該
分野で公知のプロトコルを使用して生成する（Ｓａｍｂｒｏｏｋを参照のこと）
。次いで、このｃＤＮＡを、配列番号Ｘにおける目的の領域を取り囲むプライマ
ーを用いるＰＣＲのテンプレートとして使用する。示唆されるＰＣＲ条件は、Ｓ
ｉｄｒａｎｓｋｙ，Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５２：７０６（１９９１）に記
載の緩衝溶液を使用して、９５℃で３０秒間；５２〜５８℃で６０〜１２０秒間
；および７０℃で６０〜１２０秒間の３５サイクルからなる。
【１１５９】 次いで、ＰＣＲ産物を、ＳｅｑｕｉＴｈｅｒｍ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｅｐ
ｉｃｅｎｔｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用い、５’末端にＴ４ポリヌク
レオチドキナーゼで標識したプライマーを用いて配列決定する。選択したエキソ
ンのイントロン−エキソン境界もまた決定し、ゲノムＰＣＲ産物を分析してその
結果を確認する。次いで、疑わしい変異を有するＰＣＲ産物をクローン化および
配列決定し、直接的配列決定の結果を確認する。
【１１６０】 ＰＣＲ産物を、Ｈｏｌｔｏｎ，Ｔ．Ａ．およびＧｒａｈａｍ，Ｍ．Ｗ．，Ｎｕ
ｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９：１１５６（１９９１）に記
載のようにＴテール化ベクターにクローン化し、そしてＴ７ポリメラーゼ（Ｕｎ
ｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）で配列決定する。罹患個体
を、非罹患個体には存在しない変異により同定する。
【１１６１】 ゲノム再配置もまた、ポリヌクレオチドに対応する遺伝子における改変を決定
する方法として観察する。実施例２に従って単離したゲノムクローンを、ジゴキ
シゲニンデオキシ−ウリジン５’−三リン酸（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈ
ｅｉｍ）を用いてニックトランスレーションし、そしてＪｏｈｎｓｏｎ，Ｃｇ．
ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３５：７３−９９（１９９１）に記
載のようにＦＩＳＨを行う。対応するゲノムの遺伝子座への特異的ハイブリダイ
ゼーションのために、大過剰のヒトｃｏｔ−１ ＤＮＡを用いて標識プローブと
のハイブリダイゼーションを行う。
【１１６２】 染色体を、４，６−ジアミノ−２−フェニリドールおよびヨウ化プロピジウム
で対比染色し、ＣバンドおよびＲバンドの組み合わせを生成する。正確なマッピ
ングのための整列イメージを、三重バンドフィルターセット（Ｃｈｒｏｍａ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ，ＶＴ）と冷却電荷結合素子カメ
ラ（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）および可変励起波長フィ
ルター（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃｖ．ら、Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐ
ｌ．，８：７５（１９９１））とを組み合わせて用いることによって得る。ＩＳ
ｅｅ Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｉｎｏｖｉｓｉ
ｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｄｕｒｈａｍ， ＮＣ）を使用して、イメー
ジ収集、分析および染色体部分長測定を行う。プローブがハイブリダイズしたゲ
ノム領域の染色体変化を、挿入、欠失および転座として同定する。これらの変化
を関連疾患の診断マーカーとして使用する。
【１１６３】 （実施例２２：生物学的サンプル中のポリペプチドの異常レベルを検出する方
法） 本発明のポリペプチドは生物学的サンプル中で検出され得、そしてポリペプチ
ドレベルの上昇または低下が検出される場合に、このポリペプチドは、特定表現
型のマーカーである。検出方法は数多くあり、そしてそれ故、当業者は以下のア
ッセイをそれらの特定の必要性に適合するように改変し得ることが理解される。
【１１６４】 例えば、抗体サンドイッチＥＬＩＳＡを使用し、サンプル中、好ましくは、生
物学的サンプル中のポリペプチドを検出する。マイクロタイタープレートのウェ
ルを、特異的抗体を最終濃度０．２〜１０μｇ／ｍｌで用いてコーティングする
。この抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルのいずれかであって、実施
例１０に記載の方法により産生される。ウェルに対するポリペプチドの非特異的
結合が減少するように、このウェルをブロックする。
【１１６５】 次いで、コーティングしたウェルを、ポリペプチド含有サンプルを用いてＲＴ
で２時間を超えてインキュベートする。好ましくは、サンプルの段階希釈を使用
して結果を確認すべきである。次いで、プレートを脱イオン水または蒸留水で三
回洗浄して、非結合ポリペプチドを除去する。
【１１６６】 次いで、特異的抗体−アルカリホスファターゼ結合体５０μｌを２５〜４００
ｎｇの濃度で添加し、室温で２時間インキュベートする。このプレートを再度、
脱イオン水または蒸留水で三回洗浄して、未結合の結合体を除去する。
【１１６７】 ４−メチルウンベリフェリルリン酸（ＭＵＰ）またはｐ−ニトロフェニルリン
酸（ＮＰＰ）基質溶液７５μｌを各ウェルに添加し、そして室温で１時間インキ
ュベートする。反応をマイクロタイタープレートリーダーにより測定する。コン
トロールサンプルの段階希釈を使用して標準曲線を作成し、そしてＸ軸（対数ス
ケール）にポリペプチド濃度を、そしてＹ軸（直線スケール）に蛍光または吸光
度をプロットする。標準曲線を用いてサンプル中のポリペプチド濃度を補間する
。
【１１６８】 （実施例２３：ポリペプチドの処方） 分泌ポリペプチド組成物を、個々の患者の臨床状態（特に、分泌ポリペプチド
単独処置の副作用）、送達部位、投与方法、投与計画および当業者に公知の他の
因子を考慮に入れ、医療実施基準（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ）を遵守する方式で処方および投薬する。従って、本明細書において目的とす
る「有効量」は、このような考慮により決定される。
【１１６９】 一般的提案として、用量当りの非経口的に投与される分泌ポリペプチドの合計
薬学的有効量は、患者体重で約１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に
あるが、上記のようにこれは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、この
ホルモンについて、この用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ま
しくはヒトに対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。連
続投与する場合、代表的には、分泌ポリペプチドを約１μｇ／ｋｇ／時間〜約５
０μｇ／ｋｇ／時間の投薬速度で１日に１〜４回の注射かまたは連続皮下注入（
例えばミニポンプを用いる）のいずれかにより投与する。静脈内用バッグ溶液も
また使用し得る。変化を観察するために必要な処置の長さおよび応答が生じる処
置後の間隔は、所望の効果に応じて変化するようである。
【１１７０】 本発明の分泌タンパク質を含む薬学的組成物を、経口的、直腸内、非経口的、
槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏
、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内または経口スプレーもし
くは鼻腔スプレーとして投与する。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒
性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化剤または任意の型の
製剤補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、
腹腔内、胸骨下、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
【１１７１】 分泌ポリペプチドはまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性組
成物の適切な例は、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの成形品の形態の
半透過性ポリマーマトリックスを包含する。徐放性マトリックスとしては、ポリ
ラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタ
ミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ，Ｕ．
ら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２
−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ
．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７（１９８１）、およびＲ．Ｌａｎ
ｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレンビ
ニルアセテート（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキ
シ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。徐放性組成物はまた、リポソーム
に封入されたポリペプチドを包含する。分泌ポリペプチドを含有するリポソーム
は、それ自体、公知である方法により調製される：ＤＥ３，２１８，１２１；Ｅ
ｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６
８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２，３２２；
ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６４
１；日本国特許出願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号
および同第４，５４４，５４５号ならびにＥＰ１０２，３２４。通常、リポソー
ムは、小さな（約２００〜８００オングストローム）ユニラメラ型であり、ここ
で脂質含有量は、約３０モル％コレステロールよりも多く、選択される割合は、
最適分泌ポリペプチド治療のために調整される。
【１１７２】 非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、分泌ポリペプチドは
、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア（すなわち用いる投
薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、かつ処方物の他の成分と
適合するもの）と、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）
で混合することにより処方される。例えば、この処方物は、好ましくは、酸化剤
、およびポリペプチドに対して有害であることが既知の他の化合物を含まない。
【１１７３】 一般に、処方物は、ポリペプチドを液体キャリアもしくは微細分割固体キャリ
アまたはその両方と、均一かつ緊密に接触させて調製される。次いで、必要であ
れば、生成物を所望の処方物に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キ
ャリア、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このよう
なキャリアビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキス
トロース溶液が挙げられる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性
ビヒクルもまた、リポソームと同様に本明細書において有用である。
【１１７４】 キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質のような微量の添加剤を適
切に含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対
して非毒性である。このような物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、酢酸および他の有機酸またはそれらの塩類のような緩衝剤；アスコルビン酸
のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド（例えば、
ポリアルギニンまたはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グ
ロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；
グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸；
セルロースまたはその誘導体、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む
、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニ
トールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン
；および／またはポリソルベート、ポロキサマーもしくはＰＥＧのような非イオ
ン性界面活性剤が挙げられる。
【１１７５】 分泌ポリペプチドは、代表的には約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、好
ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、約３〜８のｐＨで、このようなビヒクル
中に処方される。前記の特定の賦形剤、キャリアまたは安定化剤を使用すること
により、ポリペプチド塩が形成されることが理解される。
【１１７６】 治療的投与に用いられるべき任意のポリペプチドは無菌状態であり得る。滅菌
濾過膜（例えば０．２ミクロンメンブレン）で濾過することにより無菌状態は容
易に達成される。一般に、治療用ポリペプチド組成物は、滅菌アクセスポートを
有する容器、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バ
ッグまたはバイアルに配置される。
【１１７７】 ポリペプチドは、通常、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプル
またはバイアルに、水溶液または再構成するための凍結乾燥処方物として保存さ
れる。凍結乾燥処方物の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した１％（
ｗ／ｖ）ポリペプチド水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥
する。凍結乾燥したポリペプチドを注射用静菌水を用いて再構成することにより
注入溶液を調製する。
【１１７８】 本発明はまた、本発明の薬学的組成物の１つ以上の成分を満たした一つ以上の
容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製品
の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような
容器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関
する政府機関による承認を表す。さらに、本発明のポリペプチドを他の治療用化
合物と組み合わせて使用し得る。
【１１７９】 （実施例２４：ポリペプチドのレベル低下を処置する方法） 個体における分泌タンパク質の標準または正常発現レベルの低下により引き起
こされる状態は、本発明のポリペプチドを、好ましくは分泌形態で投与すること
により処置し得ることが理解される。従って、本発明はまた、ポリペプチドのレ
ベルの増加が必要な個体の処置方法を提供する。この方法は、このような個体に
、このような個体でポリペプチドの活性レベルを増加させる量のポリペプチドを
含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【１１８０】 例えば、ポリペプチドのレベルが低下した患者は、ポリペプチドを、１日用量
０．１〜１００μｇ／ｋｇで６日続けて服用する。好ましくは、ポリペプチドは
分泌形態である。投与および処方物に基づく投薬計画の正確な詳細は、実施例２
３に提供されている。
【１１８１】 （実施例２５：ポリペプチドのレベル上昇を処置する方法） アンチセンス技術を使用して本発明のポリペプチドの産生を阻害する。この技
術は、ガンのような様々な病因に起因するポリペプチド、好ましくは分泌形態の
ポリペプチドのレべルを低下させる方法の１つの例である。
【１１８２】 例えば、ポリペプチドのレベルが異常に上昇したと診断された患者に、アンチ
センスポリヌクレオチドを、０．５、１．０、１．５、２．０および３．０ｍｇ
／ｋｇ／日で静脈内に２１日間投与する。この処置に対して十分な耐性があれば
、７日間の休薬期間後に、この処置を繰り返す。アンチセンスポリヌクレオチド
処方物は、実施例２３に提供されている。
【１１８３】 （実施例２６：遺伝子治療を使用する処置方法） 遺伝子治療の１つの方法は、ポリペプチドを発現し得る線維芽細胞を患者に移
植する方法である。一般に、線維芽細胞は、皮膚生検により被験者から得られる
。得られた組織を組織培養培地中に配置し、小片に分割する。小塊の組織を組織
培養フラスコの湿潤表面に置き、ほぼ１０片を各フラスコに置く。このフラスコ
を倒置し、しっかりと閉めた後、室温で一晩放置する。室温で２４時間後、フラ
スコを反転させ、組織塊をフラスコの底に固定させたままにし、そして新鮮培地
（例えば、１０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＨａ
ｍのＦ１２培地）を添加する。次に、フラスコを３７℃で約１週間インキュベー
トする。
【１１８４】 この時点で、新鮮培地を添加し、次いで数日ごとに取り換える。さらに二週間
培養した後に単層の線維芽細胞が出現する。単層をトリプシン処理し、さらに大
きなフラスコにスケールアップする。
【１１８５】 Ｍｏｌｏｎｅｙマウス肉腫ウイルスの長末端反復が隣接するｐＭＶ−７（Ｋｉ
ｒｓｃｈｍｅｉｅｒ，Ｐ．Ｔ．ら、ＤＮＡ，７：２１９−２５（１９８８））を
ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化した後、仔ウシ腸ホスファターゼで処理
する。線状ベクターをアガロースゲルで分画し、そしてガラスビーズを使用して
精製する。
【１１８６】 本発明のポリペプチドをコードするｃＤＮＡを、実施例１に記載のそれぞれ５
’および３’末端配列に対応するＰＣＲプライマーを使用して増幅し得る。好ま
しくは、５’プライマーはＥｃｏＲＩ部位を含み、そして３’プライマーはＨｉ
ｎｄＩＩＩ部位を含む。等量の、Ｍｏｌｏｎｅｙマウス肉腫ウイルス線状骨格お
よび増幅したＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩフラグメントを、Ｔ４ ＤＮＡリ
ガーゼの存在下で一緒に加える。得られた混合物を二つのフラグメントを連結す
るのに適した条件下で維持する。次に、連結混合物を使用し、細菌ＨＢ１０１を
形質転換する。次に、それを、カナマイシンを含む寒天上にプレーティングし、
ベクターが正確に挿入された目的の遺伝子を有することを確認する。
【１１８７】 アンフォトロピックｐＡ３１７またはＧＰ＋ａｍ１２パッケージング細胞を、
１０％仔ウシ血清（ＣＳ）、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＤｕｌ
ｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）中、組織培養でコンフルエントな
密度まで増殖させる。次に、遺伝子を含むＭＳＶベクターを培地に加え、パッケ
ージング細胞にベクターを形質導入する。このとき、パッケージング細胞は遺伝
子を含む感染性ウイルス粒子を産生する（ここで、パッケージング細胞をプロデ
ューサー細胞という）。
【１１８８】 形質導入されたプロデューサー細胞に新鮮培地を添加し、次いで培地を１０ｃ
ｍプレートのコンフルエントなプロデューサー細胞から採取する。感染性ウイル
ス粒子を含む使用済み培地をミリポアーフィルターを通して濾過し、はがれたプ
ロデューサー細胞を除去した後、この培地を使用して、線維芽細胞を感染させる
。線維芽細胞のサブコンフルエントなプレートから培地を除去し、そしてプロデ
ューサー細胞からの培地で速やかに置き換える。この培地を除去し、そして新鮮
培地と置き換える。ウイルスの力価が高ければ、実質的にすべての線維芽細胞が
感染され、選択は必要ではない。力価が非常に低ければ、ｎｅｏまたはｈｉｓの
ような選択マーカーを有するレトロウイルスベクターを使用することが必要であ
る。一旦、線維芽細胞が効率的に感染したなら、線維芽細胞を分析し、タンパク
質が産生されているか否かを決定する。
【１１８９】 次に、操作された線維芽細胞を、単独で、またはサイトデックス３マイクロキ
ャリアビーズ上でコンフルエントに増殖させた後のいずれかで宿主に移植する。
【１１９０】 （実施例２７：遺伝子治療を使用する処置方法−インビボ） 本発明の別の局面は、障害、疾患、および状態を処置するためにインビボ遺伝
子治療方法を使用することである。遺伝子治療法は、本発明のポリペプチドの発
現を増大または減少させるために、裸の核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびアンチセ
ンスＤＮＡまたはＲＮＡ）配列の動物への導入に関する。本発明のポリヌクレオ
チドは、プロモーターまたは標的組織によるポリペプチドの発現に必要な任意の
他の遺伝子エレメントに作動可能に連結され得る。このような遺伝子治療および
送達の技術および方法は、当該分野で公知であり、例えば、ＷＯ９０／１１０９
２、ＷＯ９８／１１７７９；米国特許第５６９３６２２号、第５７０５１５１号
、第５５８０８５９号；Ｔａｂａｔａ Ｈら、（１９９７） Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃ． Ｒｅｓ． ３５（３）：４７０−４７９， Ｃｈａｏ Ｊら、（１９９
７） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｓ． ３５（６）：５１７−５２２， Ｗｏ
ｌｆｆ Ｊ．Ａ．（１９９７） Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．７（
５）：３１４−３１８， Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｂ．ら（１９９６） Ｇｅｎｅ
Ｔｈｅｒ． ３（５）：４０５−４１１， Ｔｓｕｒｕｍｉ Ｙ．ら、（１９９
６）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９４（１２）：３２８１−３２９０（本明細書中
に参考として援用される）を参照のこと。
【１１９１】 ポリヌクレオチド構築物は、注射可能な物質を動物の細胞に送達する任意の方
法（例えば、組織（心臓、筋肉、皮膚、肺、肝臓、腸など）の間隙空間への注射
）によって送達され得る。これらのポリヌクレオチド構築物は、薬学的に受容可
能な液体または水性キャリア中で送達され得る。
【１１９２】 用語「裸の」ポリヌクレオチド、ＤＮＡまたはＲＮＡは、細胞への侵入を補助
、促進または容易にするように作用するいかなる送達ビヒクル（ウイルス配列、
ウイルス粒子、リポソーム処方物、リポフェクチン、または沈澱剤などを含む）
も含まない配列をいう。しかし、本発明のポリヌクレオチドはまた、当業者に周
知の方法によって調製され得るリポソーム処方物（例えば、Ｆｅｌｇｎｅｒ Ｐ
．Ｌ．ら （１９９５） Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ７７２：１
２６−１３９およびＡｂｄａｌｌａｈ Ｂ．ら（１９９５）Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌ
ｌ ８５（１）：１−７で教示されたもの）中で送達され得る。
【１１９３】 遺伝子治療方法において使用されたポリヌクレオチドベクター構築物は、好ま
しくは、宿主ゲノムに組み込まれず、複製を可能にする配列を含まない構築物で
ある。当業者に公知の任意の強力なプロモーターは、ＤＮＡの発現を駆動するた
めに用いられ得る。他の遺伝子治療技術とは異なり、裸の核酸配列を標的細胞に
導入する１つの主要な利点は、細胞におけるポリヌクレオチド合成の一過性の性
質である。研究によって、非複製ＤＮＡ配列が細胞に導入されて、６ヶ月までの
間の期間、所望のポリペプチドの産生を提供し得ることが示された。
【１１９４】 ポリヌクレオチド構築物は、動物内の組織（筋肉、皮膚、脳、肺、肝臓、脾臓
、骨髄、胸腺、心臓、リンパ、血液、骨、軟骨、膵臓、腎臓、胆嚢、胃、腸、精
巣、卵巣、子宮、直腸、神経系、眼、腺、および結合組織を包含する）の間隙空
間に送達され得る。組織の間隙空間は、細胞間液、器官組織の細網線維間のムコ
多糖基質、血管または室の壁における弾性線維、線維性組織におけるコラーゲン
線維、結合組織鞘性筋肉細胞内または骨の裂孔中の同じ基質を包含する。これは
、同様に、循環の血漿およびリンパチャンネルのリンパ液により占められた空間
である。筋肉組織の間隙空間への送達は、以下に記載の理由のために好ましい。
それらは、これらの細胞を含む組織への注射によって、好都合に送達され得る。
それらは、好ましくは、分化した持続性の非分裂細胞に送達され、その細胞にお
いて発現されるが、送達および発現は、非分化細胞または完全には分化していな
い細胞（例えば、血液の幹細胞または皮膚線維芽細胞）において達成され得る。
インビボ筋肉細胞は、ポリヌクレオチドを取り込み、そして発現する能力におい
て、特に適格である。
【１１９５】 裸のポリヌクレオチド注射のために、ＤＮＡまたはＲＮＡの有効投薬量は、約
０．０５ｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。好ましくは、投
薬量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇであり、そしてより好ま
しくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。もちろん、当業者が
認識するように、この投薬量は、注射の組織部位に従って変化する。核酸配列の
適切かつ有効な投薬量は、当業者によって容易に決定され得、そして処置される
状態および投与経路に依存し得る。好ましい投与経路は、組織の間隙空間への非
経口注射経路によってである。しかし、他の非経口経路もまた用いられ得、これ
には、例えば、特に肺または気管支組織、咽喉または鼻の粘膜への送達のための
エアロゾル処方物の吸入が挙げられる。さらに、裸のポリヌクレオチド構築物が
、血管形成術の間にこの手順において用いられるカテーテルによって動脈に送達
され得る。
【１１９６】 インビボでの筋肉における注入ポリヌクレオチドの用量応答効果を、以下のよ
うにして決定する。本発明のポリペプチドをコードするｍＲＮＡの生成のための
適切な鋳型ＤＮＡを、標準的な組換えＤＮＡ方法論に従って調製する。鋳型ＤＮ
Ａ（これは環状または直鎖状のいずれかであり得る）を裸のＤＮＡとして使用す
るか、またはリポソームと複合体化するかのいずれかである。次いで、マウスの
四頭筋に、多様な量の鋳型ＤＮＡを注射する。
【１１９７】 ５〜６週齢の雌および雄のＢａｌｂ／Ｃマウスに、０．３ｍｌの２．５％Ａｖ
ｅｒｔｉｎを腹腔内注射することにより麻酔する。１．５ｃｍの切開を大腿前部
で行い、そして四頭筋を直接可視化する。鋳型ＤＮＡを、０．１ｍｌのキャリア
に入れて、１ｃｃ注射器で２７ゲージ針を通して１分間にわたって、筋肉の遠位
挿入部位から膝に約０．５ｃｍで、約０．２ｃｍの深さで注射する。縫合を、将
来的な局在化のための注射部位にわたって行い、そして皮膚をステンレス鋼クリ
ップで閉じる。
【１１９８】 適切なインキュベーション時間（例えば、７日）後、筋肉抽出物を、四頭全体
を切り出すことによって調製する。個々の四頭筋の５枚毎の１５μｍ切片を、タ
ンパク質発現について組織化学的に染色する。タンパク質発現についての時間経
過は、異なるマウスからの四頭を異なる時間で採取すること以外は、同様な様式
で行い得る。注射後の筋肉中のＤＮＡの持続性を、注射マウスおよびコントロー
ルマウスからの全細胞性ＤＮＡおよびＨＩＲＴ上清を調製した後、サザンブロッ
ト分析によって決定し得る。マウスにおける上記実験の結果は、裸のＤＮＡを用
いて、ヒトおよび他の動物において適切な投薬量および他の処置パラメーターを
推定するために使用され得る。
【１１９９】 （実施例２８：トランスジェニック動物） 本発明のポリペプチドはまた、トランスジェニック動物において発現され得る
。マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、ブタ、ミニブタ（ｍｉｃ
ｒｏ−ｐｉｇ）、ヤギ、ヒツジ、ウシおよびヒト以外の霊長類（例えば、ヒヒ、
サルおよびチンパンジー）を含むがこれらに限定されない任意の種の動物は、ト
ランスジェニック動物を作製するために用いられ得る。特定の実施態様において
、本明細書に記載されるかまたはさもなければ当該分野で公知の技術が、遺伝子
治療プロトコルの一部として、ヒトにおける本発明のポリペプチドの発現のため
に用いられる。
【１２００】 当該分野で公知の任意の技術を、導入遺伝子（すなわち、本発明のポリヌクレ
オチド）の動物への導入に用いて、トランスジェニック動物の創始系統（ｆｏｕ
ｎｄｅｒ ｌｉｎｅ）を生成し得る。このような技術は、前核マイクロインジェ
クション（Ｐａｔｅｒｓｏｎら、Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌ．４０：６９１−６９８（１９９４）；Ｃａｒｖｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ（ＮＹ）１１：１２６３−１２７０（１９９３）；Ｗｒｉｇｈｔ
ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮＹ）９：８３０−８３４（１９９１）；お
よびＨｏｐｐｅら、米国特許第４，８７３，１９１号（１９８９））；生殖系列
（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｕｔｔｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ８２：６１４８−６１５２（１９８５））、胚盤胞または胚へのレトロ
ウイルス媒介遺伝子移入；胚幹細胞における遺伝子標的化（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら
、Ｃｅｌｌ ５６：３１３−３２１（１９８９））；細胞または胚のエレクトロ
ポレーション（Ｌｏ、１９８３、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３：１８０３−
１８１４（１９８３））；遺伝子銃を用いた本発明のポリヌクレオチドの導入（
例えば、Ｕｌｍｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：１７４５（１９９３）を参照
のこと）；胚多能性（ｐｌｅｕｒｉｐｏｔｅｎｔ）幹細胞への核酸構築物の導入
および胚盤胞へのこの幹細胞の再移入；ならびに精子媒介遺伝子移入（Ｌａｖｉ
ｔｒａｎｏら、Ｃｅｌｌ ５７：７１７−７２３（１９８９））；などを含むが
これらに限定されない。このような技術の総説については、本明細書中にその全
体が参考として援用される、Ｇｏｒｄｏｎ、「Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ａｎｉｍ
ａｌｓ」、Ｉｎｔｌ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１１５：１７１−２２９（１９８９
）を参照のこと。
【１２０１】 当該分野で公知の任意の技術を用いて、本発明のポリヌクレオチドを含むトラ
ンスジェニッククローンを生成し得る（例えば、培養された、静止状態に誘導さ
れた胚細胞、胎児細胞または成体の細胞由来の除核した卵母細胞の核への核移入
（Ｃａｍｐｅｌｌら、Ｎａｔｕｒｅ ３８０：６４−６６（１９９６）；Ｗｉｌ
ｍｕｔら、Ｎａｔｕｒｅ ３８５：８１０−８１３（１９９７）））。
【１２０２】 本発明は、その全ての細胞に導入遺伝子を有するトランスジェニック動物、な
らびにいくつかの細胞（しかしその全ての細胞ではない）に導入遺伝子を有する
動物（すなわち、モザイク動物またはキメラ）を提供する。導入遺伝子は、１つ
の導入遺伝子としてまたはコンカテマー（例えば、頭−頭タンデム型または頭−
尾タンデム型）のような複数のコピーとして組み込まれ得る。この導入遺伝子は
また、例えば、Ｌａｓｋｏらの教示（Ｌａｓｋｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：６２３２−６２３６（１９９２））に従って特定
の細胞型に選択的に導入され得、そして活性化され得る。このような細胞型特異
的活性化に必要とされる調節配列は、目的の特定の細胞型に依存し、そしてそれ
らは当業者に明らかである。ポリヌクレオチド導入遺伝子が、内在性遺伝子の染
色体部位に組み込まれることが所望される場合、遺伝子の標的化が好ましい。手
短に言えば、このような技術が、利用されるべきである場合、内在性遺伝子に対
して相同ないくつかのヌクレオチド配列を含むベクターが、染色体配列との相同
な組換えを介して内在性遺伝子のヌクレオチド配列に組み込まれ、そのヌクレオ
チド配列の機能を破壊することを目的として設計される。導入遺伝子はまた、特
定の細胞型に選択的に導入され得、従って、例えば、Ｇｕら（Ｇｕら、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２６５：１０３−１０６（１９９４））の教示に従って、導入された細
胞型においてのみ内在性遺伝子が不活化される。そのような細胞型特異的不活化
に必要とされる調節配列は、目的の特定の細胞型に依存し、そしてそれらは当業
者に明らかである。
【１２０３】 一旦トランスジェニック動物が作製されると、その組換え遺伝子の発現は、標
準的な技術を利用してアッセイされ得る。最初のスクリーニングは、サザンブロ
ット分析またはＰＣＲ技術によって達成されて、導入遺伝子の組み込みが起きた
ことを動物組織の分析により確認し得る。トランスジェニック動物の組織におけ
る導入遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルはまた、動物から得た組織サンプルのノーザ
ンブロット分析、インサイチュハイブリダイゼーション分析および逆転写酵素Ｐ
ＣＲ（ｒｔ−ＰＣＲ）を含むがこれらに限定されない技術を用いて評価され得る
。トランスジェニック遺伝子発現組織のサンプルはまた、導入遺伝子産物に特異
的な抗体を用いて免疫細胞化学的または免疫組織化学的に評価され得る。
【１２０４】 一旦、創始動物が生成されると、それらは、交配され、同系交配され、異系交
配されるかまたは交雑されて、特定の動物のコロニーを生成し得る。そのような
交配戦略の例は、以下を含むがそれらに限定されない：別の系統を樹立するため
の１つより多くの組み込み部位を有する創始動物の異系交配；各導入遺伝子の相
加的発現効果によって、より高いレベルで導入遺伝子を発現する複合トランスジ
ェニックを生成するための別々の系統の同系交配；増強された発現およびＤＮＡ
分析による動物のスクリーニングの必要性の排除の両方のための、所定の組み込
み部位に対してホモ接合性の動物を生成するヘテロ接合性トランスジェニック動
物の交雑；複合ヘテロ接合性またはホモ接合性系統を生成するための別々のホモ
接合系統の交雑；ならびに目的の実験モデルに適切な異なるバックグラウンド上
に導入遺伝子を配置するための交配。
【１２０５】 本発明のトランスジェニック動物は、本発明のポリペプチドの生物学的機能の
詳述、異常な発現に関連する状態および／または障害の研究、ならびにこのよう
な状態および／または障害の改善に有効な化合物についてのスクリーニングに有
用な動物モデル系を含むがこれらに限定されない用途を有する。
【１２０６】 （実施例２９：ノックアウト動物） 内因性遺伝子発現もまた、標的化された相同組換えを使用して遺伝子および／
またはそのプロモーターを不活性化あるいは「ノックアウトする」ことによって
減少し得る（例えば、Ｓｍｉｔｈｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３１７：２３０−２
３４（１９８５）；ＴｈｏｍａｓおよびＣａｐｅｃｃｈｉ、Ｃｅｌｌ ５１：５
０３−５１２（１９８７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃｅｌｌ ５：３１３−３２
１（１９８９）を参照のこと；これらの各々は、本明細書中でその全体が参考と
して援用される）。例えば、内因性ポリヌクレオチド配列（この遺伝子のコード
領域または調節領域のいずれか）と相同性のＤＮＡに隣接される、本発明の変異
体、非機能的なポリヌクレオチド（または完全に関連のないＤＮＡ配列）を、選
択マーカーおよび／またはネガティブ選択マーカーを用いてまたは用いずに使用
し、インビボで本発明のポリペプチドを発現する細胞をトランスフェクトし得る
。別の実施態様において、当該分野で公知の技術を、目的の遺伝子を含むが、発
現しない細胞中でノックアウトを生じるために使用する。標的化された相同性組
換えを介した、このＤＮＡ構築物の挿入は、標的化された遺伝子の不活性化を生
じる。このようなアプローチは、胚性幹細胞に対する改変が不活性な標的化され
た遺伝子を有する動物の子孫を作製するために使用され得る研究および農業分野
に特に適する（例えば、ＴｈｏｍａｓおよびＣａｐｅｃｃｈｉ １９８７および
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ １９８９、前出を参照のこと）。しかし、このアプローチは
、当業者に明白な、適切なウイルスベクターを使用して、組換えＤＮＡ構築物が
インビボで要求された部位に直接投与され、または標的化される場合、ヒトにお
ける使用に慣用的に適合され得る。
【１２０７】 本発明のさらなる実施態様において、本発明のポリペプチドを発現するために
遺伝子操作される細胞、あるいは本発明のポリペプチドを発現しないように遺伝
子操作された細胞（例えば、ノックアウト）を、インビボで患者に投与する。こ
のような細胞は、患者（すなわち、ヒトを含む動物）またはＭＨＣ適合性ドナー
から入手され得、そして線維芽細胞、骨髄細胞、血球（例えば、リンパ球）、脂
肪細胞、筋細胞、内皮細胞などを含み得るが、それらに限定されない。この細胞
を、例えば、形質導入（ウイルスベクターおよび好ましくは細胞ゲノム中に導入
遺伝子を組み込むベクターを使用する）、またはトランスフェクション手順（プ
ラスミド、コスミド、ＹＡＣ、裸のＤＮＡ、エレクトロポレーション、リポソー
ムなどの使用を含むが、これらに限定されない）によって、細胞中に本発明のポ
リペプチドのコード配列を導入するために、あるいはこのコード配列および／ま
たは本発明のポリペプチドに結合している内因性の調節配列を破壊するために、
組換えＤＮＡ技術を使用してインビトロで遺伝子操作する。本発明のポリペプチ
ドのコード配列を強力な構成的プロモーターもしくは誘導性プロモーターまたは
プロモーター／エンハンサーの制御下に配置し、本発明のポリペプチドの発現お
よび好ましくは分泌を達成し得る。本発明のポリペプチドを発現および好ましく
は分泌する操作した細胞を、例えば、循環中において、または腹腔内で患者中へ
全身的に導入し得る。
【１２０８】 あるいは、この細胞をマトリックスに組み込み得、そして身体に移植し得る（
例えば、遺伝子操作した線維芽細胞を皮膚移植片の一部として移植し得る）；遺
伝子操作した内皮細胞をリンパ移植片または脈管移植片の一部として移植し得る
（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、米国特許第５，３９９，３４９号ならびにＭｕ
ｌｌｉｇａｎおよびＷｉｌｓｏｎ、米国特許第５，４６０，９５９号を参照のこ
と。これらの各々は、本明細書中でその全体が参考として援用される）。
【１２０９】 投与される細胞が非自己または非ＭＨＣ適合性細胞である場合、それらを、こ
の導入細胞に対する宿主免疫応答の発生を妨害する周知の技術を使用して投与し
得る。例えば、この細胞を被包性の形態で導入し得、構成成分と即時の細胞外環
境との交換が可能である間は、導入細胞が宿主免疫系によって認識され得ない。
【１２１０】 本発明のトランスジェニックおよび「ノックアウト」動物は、本発明のポリペ
プチドの生物学的機能の詳述、異常な発現に関連する状態および／または障害の
研究、ならびにこのような状態および／または障害を寛解させる場合に有効な化
合物のスクリーニングにおいて有用な動物モデル系を含むが、それらに限定され
ない用途を有する。
【１２１１】 本発明は、前記の説明および実施例において詳細に記載される場合以外に実施
され得ることは明らかである。本発明の多数の改変および変更が、上記の教示を
考慮して可能であり、従って添付の特許請求の範囲内である。
【１２１２】 発明の背景、詳細な説明および実施例において引用された各文書の全開示（特
許、特許出願、学術文献、要約、実験マニュアル、書籍または他の開示を含む）
は、本明細書中に参考として援用される。さらに、本明細書にとともに提出され
た配列表のハードコピーおよび対応するコンピュ−ター読み出し形態は、両方と
も本明細書中にその全体が参考として援用される。
【１２１３】
【表５】
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 16/18 Ｃ１２Ｎ 1/19 ４Ｃ０８４ Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 ４Ｃ０８６ 1/19 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ ４Ｈ０４５ 1/21 21/08 5/10 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 21/08 33/50 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ａ６１Ｐ 1/18 33/50 5/02 33/53 5/06 // Ａ６１Ｐ 1/18 5/14 5/02 9/10 5/06 11/06 5/14 17/06 9/10 19/02 11/06 25/02 17/06 25/14 19/02 25/16 25/02 25/24 25/14 25/28 25/16 27/02 25/24 29/00 １０１ 25/28 31/18 27/02 35/02 29/00 １０１ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 31/18 5/00 Ａ 35/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／０９５，４５５ (32)優先日 平成10年８月６日(1998．8．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９５，４５４ (32)優先日 平成10年８月６日(1998．8．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９６，３１９ (32)優先日 平成10年８月12日(1998．8．12) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 9410 Ｋｅｙ Ｗｅｓｔ Ａｖｅｎｕｅ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎ ｄ 20850， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ ｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 ローゼン， クレイグ エイ． アメリカ合衆国 メリーランド 20882， レイトンズビル， ローリング ヒル ロード 22400 (72)発明者 ルーベン， スティーブン エム． アメリカ合衆国 メリーランド 20832， オルニー， ヘリテイジ ヒルズ ドラ イブ 18528 (72)発明者 ドゥアン， ロザンヌ アメリカ合衆国 メリーランド 20817， ベセスダ， ノースフィールド ロード 5515 (72)発明者 ムーア， ポール エイ． アメリカ合衆国 メリーランド 20874， ジャーマンタウン， レザーバーク ド ライブ 19005 (72)発明者 シ， ヤング アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， ウエスト サイド ドライブ 437， アパートメント 102 (72)発明者 ラフリュー， デイビッド アメリカ合衆国 ディストリクト オブ コロンビア 20015， ワシントン， エ ヌ．ダブリュー．， ケサダ ストリート 3142 (72)発明者 ウェイ， イン−フェイ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94705， バークレー， グラバット ドライブ 242 (72)発明者 ニ， ジアン アメリカ合衆国 メリーランド 20853， ロックビル， マナーフィールド ロー ド 5502 (72)発明者 フローレンス， キンバリー エイ． アメリカ合衆国 メリーランド 20851， ロックビル， アトランティック アベ ニュー 12805 (72)発明者 ヤング， ポール イー． アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， ベックウィズ ス トリート 122 (72)発明者 ブレワー， ローリー エイ． アメリカ合衆国 ミネソタ 55119−4321， セント ポール， バン ダイク スト リート 410 (72)発明者 ソペット， ダニエル アール． アメリカ合衆国 バージニア 22020， センタービル， スティルフィールド プ レイス 15050 (72)発明者 エンドレス， グレゴリー エイ． アメリカ合衆国 メリーランド 20901， シルバー スプリング， グランビル ドライブ 113 (72)発明者 エブナー， レインハード アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， シェルバーン テ ラス ナンバー316 9906 (72)発明者 オルセン， ヘンリック エス． アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， ケンドリック プ レイス ナンバー24 182 (72)発明者 ムセンスキ， マイケル アメリカ合衆国 オハイオ 45247， シ ンシナティー， デンラー レーン 7870 Ｆターム(参考） 2G045 AA34 AA35 AA40 CB01 DA12 DA13 DA14 DA36 DA77 FB02 FB03 4B024 AA01 AA11 BA01 BA21 BA43 BA44 CA04 DA02 DA03 DA06 EA02 EA04 FA02 GA11 HA01 HA14 4B063 QA01 QQ43 QQ58 QR32 QR38 QR55 QR62 QS32 4B064 AG01 AG27 CA10 CA19 CA20 CC24 DA01 DA13 4B065 AA90X AA93Y AB01 AB04 AB05 BA01 BA08 CA24 CA25 CA44 CA46 4C084 AA01 AA02 AA03 AA07 AA13 BA01 BA08 BA18 BA19 BA22 CA26 CA53 MA13 MA24 MA37 MA38 MA52 MA55 MA56 MA57 MA60 MA63 MA66 MA67 NA12 ZA012 ZA122 ZA162 ZA182 ZA362 ZB012 ZB132 ZB152 ZB272 ZC552 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA13 MA24 MA37 MA38 MA52 MA55 MA56 MA57 MA60 MA63 MA66 MA67 NA12 ZA01 ZA02 ZA12 ZA18 ZA31 ZA36 ZA45 ZA81 ZB01 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC21 ZC55 4H045 AA10 AA11 AA30 BA10 CA40 DA01 DA76 EA20 EA50 FA74

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 単離された核酸分子であって、以下： （ａ）配列番号Ｘのポリヌクレオチドフラグメント、または配列番号Ｘにハイ
    ブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列のポリヌクレオチ
    ドフラグメント； （ｂ）配列番号Ｙのポリペプチドフラグメント、または配列番号Ｘにハイブリ
    ダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされる
    ポリペプチドフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号Ｙのポリペプチドドメイン、または配列番号Ｘにハイブリダイ
    ズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされるポリ
    ペプチドドメインをコードする、ポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号Ｙのポリペプチドエピトープ、または配列番号Ｘにハイブリダ
    イズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされるポ
    リペプチドエピトープをコードする、ポリヌクレオチド； （ｅ）生物学的活性を有する、配列番号Ｙのポリペプチドをコードするポリヌ
    クレオチド、または配列番号Ｘにハイブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含
    まれるｃＤＮＡ配列； （ｆ）配列番号Ｘの改変体であるポリヌクレオチド； （ｇ）配列番号Ｘの対立遺伝子改変体であるポリヌクレオチド； （ｈ）配列番号Ｙの種相同体をコードするポリヌクレオチド； （ｉ）（ａ）〜（ｈ）において特定されるポリヌクレオチドのいずれか１つに
    ストリンジェント条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチドであって、こ
    こで、該ポリヌクレオチドは、Ａ残基のみまたはＴ残基のみのヌクレオチド配列
    を有する核酸分子に、ストリンジェント条件下でハイブリダイズしない、ポリヌ
    クレオチド、 からなる群から選択される配列に少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有
    するポリヌクレオチドを含む、単離された核酸分子。
  2. 【請求項２】 前記ポリヌクレオチドフラグメントが、分泌タンパク質をコ
    ードするヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
  3. 【請求項３】 前記ポリヌクレオチドフラグメントが、配列番号Ｙとして同
    定される配列、または配列番号Ｘにハイブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに
    含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされるポリペプチドをコードするヌクレオ
    チド配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
  4. 【請求項４】 前記ポリヌクレオチドフラグメントが、配列番号Ｘの全体の
    ヌクレオチド配列、または配列番号Ｘにハイブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号
    Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
  5. 【請求項５】 前記ヌクレオチド配列が、Ｃ末端またはＮ末端のいずれかか
    らの連続するヌクレオチド欠失を含む、請求項２に記載の単離された核酸分子。
  6. 【請求項６】前記ヌクレオチド配列が、Ｃ末端またはＮ末端のいずれかから
    の連続するヌクレオチド欠失を含む、請求項３に記載の単離された核酸分子。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の単離された核酸分子を含む、組換えベクタ
    ー。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の単離された核酸分子を含む、組換え宿主細
    胞を作製する方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法によって産生される、組換え宿主細胞
    。
  10. 【請求項１０】 ベクター配列を含む、請求項９に記載の組換え宿主細胞。
  11. 【請求項１１】 単離されたポリペプチドであって、以下： （ａ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、ポリペプチドフラグメント； （ｂ）生物学的活性を有する、配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含ま
    れるコードされた配列の、ポリペプチドフラグメント； （ｃ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、ポリペプチドドメイン； （ｄ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、ポリペプチドエピトープ； （ｅ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、分泌形態； （ｆ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、全長タンパク質； （ｇ）配列番号Ｙの改変体； （ｈ）配列番号Ｙの対立遺伝子改変体；あるいは （ｉ）配列番号Ｙの種相同体、 からなる群から選択される配列に少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、
    単離されたポリペプチド。
  12. 【請求項１２】 前記分泌形態または前記全長タンパク質が、Ｃ末端または
    Ｎ末端のいずれかからの連続するアミノ酸欠失を含む、請求項１１に記載の単離
    されたポリペプチド。
  13. 【請求項１３】 請求項１１に記載の単離されたポリペプチドに特異的に結
    合する、単離された抗体。
  14. 【請求項１４】 請求項１１に記載の単離されたポリペプチドを発現する、
    組換え宿主細胞。
  15. 【請求項１５】 単離されたポリペプチドを作製する方法であって、以下： （ａ）該ポリペプチドが発現されるような条件下で、請求項１４に記載の組換
    え宿主細胞を培養する工程；および （ｂ）該ポリペプチドを回収する工程、 を包含する、方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の方法によって産生される、ポリペプチ
    ド。
  17. 【請求項１７】 医学的状態を予防、処置、または緩和する方法であって、
    請求項１１に記載のポリペプチドまたは請求項１に記載のポリヌクレオチドの治
    療有効量を、哺乳動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
  18. 【請求項１８】 被験体における病理学的状態、または病理学的状態に対す
    る感受性を診断する方法であって、以下： （ａ）請求項１に記載のポリヌクレオチドにおいて変異の存在または非存在を
    決定する工程；および （ｂ）該変異の存在または非存在に基づいて病理学的状態、または病理学的状
    態に対する感受性を診断する工程、 を包含する、方法。
  19. 【請求項１９】 被験体において病理学的状態、または病理学的状態に対す
    る感受性を診断する方法であって、以下： （ａ）生物学的サンプルにおいて請求項１１に記載のポリペプチドの発現の存
    在または量を決定する工程、および （ｂ）該ポリペプチドの発現の存在または量に基づいて病理学的状態、または
    病理学的状態に対する感受性を診断する工程、 を包含する、方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１１に記載のポリペプチドに対する結合パートナー
    を同定する方法であって、以下： （ａ）請求項１１に記載のポリペプチドを結合パートナーと接触させる工程；
    および （ｂ）該結合パートナーが該ポリペプチドの活性をもたらすか否かを決定する
    工程、 を包含する、方法。
  21. 【請求項２１】 配列番号ＹのｃＤＮＡ配列に対応する、遺伝子。
  22. 【請求項２２】 生物学的アッセイにおいて活性を同定する方法であって、
    ここで該方法が、以下： （ａ）細胞において配列番号Ｘを発現させる工程； （ｂ）その上清を単離する工程； （ｃ）生物学的アッセイにおいて活性を検出する工程；および （ｄ）該活性を有する該上清においてタンパク質を同定する工程、 を包含する、方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２０に記載の方法によって産生される、産物。
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