JP2003521215A - ８３個のヒト分泌タンパク質 - Google Patents

８３個のヒト分泌タンパク質

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JP2003521215A JP2000505179A JP2000505179A JP2003521215A JP 2003521215 A JP2003521215 A JP 2003521215A JP 2000505179 A JP2000505179 A JP 2000505179A JP 2000505179 A JP2000505179 A JP 2000505179A JP 2003521215 A JP2003521215 A JP 2003521215A
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ヤング シ，
ファ キャウ，
イ リ，
ジゼン ゼン，
ケネス シー． カーター，
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イン−フェイ ウェイ，
ピン ファン，
クレイグ エイ． ローゼン，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なヒト分泌タンパク質およびそのようなタンパク質をコードする遺伝子のコード領域を含む単離された核酸に関する。またヒト分泌タンパク質を産生するためのベクター、宿主細胞、抗体、および組換え方法が提供される。本発明はさらに、これらの新規なヒト分泌タンパク質に関する障害を診断および処置するために有用な、診断方法および治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新たに同定されたポリヌクレオチドおよびこれらのポリヌクレオチ
ドによってコードされるポリペプチド、このようなポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドの使用、ならびにそれらの産生に関する。
【０００２】 （発明の背景） 膜によって取り囲まれる単一コンパートメントとして存在する細菌とは異なり
、ヒト細胞および他の真核生物は、膜によって多くの機能的に異なるコンパート
メントに細分される。それぞれの膜で区切られたコンパートメント、すなわちオ
ルガネラは、そのオルガネラの機能に不可欠な種々のタンパク質を含む。細胞は
、特定の細胞オルガネラにタンパク質を標的化するために、タンパク質内に位置
するアミノ酸モチーフである「ソーティングシグナル」を使用する。
【０００３】 シグナル配列、シグナルペプチド、またはリーダー配列と呼ばれるソーティン
グシグナルの１つの型は、小胞体（ＥＲ）と呼ばれるオルガネラに１つのクラス
のタンパク質を指向させる。ＥＲは、膜で区切られたタンパク質をすべての他の
型のタンパク質から分離する。一旦ＥＲに局在すると、両方の群のタンパク質と
も、ゴルジ装置と呼ばれる別のオルガネラにさらに指向され得る。ここで、ゴル
ジは、タンパク質を、分泌小胞を含む小胞、細胞膜、リソソーム、および他のオ
ルガネラに分布させる。
【０００４】 シグナル配列によってＥＲに標的化されたタンパク質は、分泌タンパク質とし
て細胞外空間に放出され得る。例えば、分泌タンパク質を含む小胞は、細胞膜と
融合し、そして細胞外空間にその内容物を放出し得る（エキソサイトーシスと呼
ばれるプロセスである）。エキソサイトーシスは、構成的に、またはトリガーシ
グナルの受け取りの後に生じ得る。後者の場合には、タンパク質は、エキソサイ
トーシスがトリガーされるまで、分泌小胞（または分泌顆粒）に貯蔵される。同
様に、細胞膜上に存在するタンパク質はまた、タンパク質を膜に保持する「リン
カー」のタンパク質分解切断によって、細胞外空間に分泌され得る。
【０００５】 近年大きく進歩したにもかかわらず、ヒトの分泌タンパク質をコードする遺伝
子は少数しか同定されていない。これらの分泌タンパク質としては、商業的価値
のあるヒトインスリン、インターフェロン、第ＶＩＩＩ因子、ヒト成長ホルモン
、組織プラスミノーゲン活性化因子、およびエリスロポエチンが挙げられる。し
たがって、ヒト生理における分泌タンパク質の広範な役割を考慮すると、新規の
ヒトの分泌タンパク質およびそれらをコードする遺伝子を同定および特徴づけす
ることの必要がある。この知見は、分泌タンパク質またはそれらをコードする遺
伝子を使用することによって、医学的障害を検出、処置、および予防することを
可能にする。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、新規ポリヌクレオチドおよびコードされたポリペプチドに関する。
さらに、本発明は、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドを産生するためのベク
ター、宿主細胞、抗体、および組換え方法に関する。ポリペプチドに関連する障
害を検出する診断方法、およびこのような障害を処置するための治療方法も提供
される。本発明は、さらに、ポリペプチドの結合パートナーを同定するためのス
クリーニング方法に関する。
【０００７】 （詳細な説明） （定義） 以下の定義は、本明細書全体を通して使用される特定の用語の理解を容易にす
るために提供される。
【０００８】 本発明において、「単離された」とは、その元の環境（例えば、それが天然に
存在する場合は天然の環境）から取り出された物質をいい、したがって、天然の
状態から「人間の手によって」変更されている。例えば、単離されたポリヌクレ
オチドは、ベクターまたは物質の組成物の一部であり得るか、あるいは細胞内に
含まれ得、そしてなお「単離され」ている。なぜなら、ベクター、物質の組成物
、または特定の細胞は、ポリヌクレオチドの元の環境ではないからである。
【０００９】 本発明において、「分泌」タンパク質とは、ＥＲ、分泌小胞、または細胞外空
間にシグナル配列の結果として指向され得るタンパク質、ならびにシグナル配列
を必ずしも含まないが細胞外空間に放出されるタンパク質をいう。分泌タンパク
質が、細胞外空間に放出される場合、分泌タンパク質は、「成熟」タンパク質を
産生するために細胞外プロセシングを受け得る。細胞外空間への放出は、エキソ
サイトーシスおよびタンパク質分解切断を含む多くの機構によって生じ得る。
【００１０】 本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」とは、配列番号Ｘに含まれ
る核酸配列を有する分子、またはＡＴＣＣに寄託されたクローン内に含まれるｃ
ＤＮＡをいう。例えば、ポリヌクレオチドは、５’および３’非翻訳配列、シグ
ナル配列を含むかもしくは含まないコード領域、分泌タンパク質コード領域を含
む全長ｃＤＮＡ配列のヌクレオチド配列、ならびにこの核酸配列のフラグメント
、エピトープ、ドメイン、および改変体を含み得る。さらに、本明細書で使用さ
れる場合、「ポリペプチド」とは、広く定義される場合、ポリヌクレオチドから
生じた翻訳されたアミノ酸配列を有する分子をいう。
【００１１】 本発明では、配列番号Ｘとして同定された全長配列は、しばしば、複数のクロ
ーンに含まれる配列を重複させることによって生成された（コンティグ分析）。
配列番号Ｘについての配列のすべてまたはほとんどを含む代表的クローンを、ア
メリカンタイプカルチャーコレクション（「ＡＴＣＣ」）に寄託した。表１に示
すように、各クローンは、ｃＤＮＡクローンＩＤ （Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ）お
よびＡＴＣＣ寄託番号によって同定される。ＡＴＣＣは、１０８０１ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ， Ｍａｎａｓｓａｓ， Ｖｉｒｇｉｎｉａ
２０１１０−２２０９， ＵＳＡに位置する。ＡＴＣＣ寄託は、特許手続の目
的のための微生物の寄託の国際承認に係るブダペスト条約によって行われた。
【００１２】 本発明の「ポリヌクレオチド」はまた、ストリンジェントなハイブリダイゼー
ション条件下で、配列番号Ｘに含まれる配列、その相補体、またはＡＴＣＣに寄
託されたクローン内に含まれるｃＤＮＡにハイブリダイズし得るポリヌクレオチ
ドを含む。「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」とは、５０％ホ
ルムアミド、５×ＳＳＣ（７５０ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭクエン酸ナトリウム
）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハルト溶液、１０％硫
酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌ変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中で
の４２℃での一晩インキュベーション、次いで０．１×ＳＳＣ中で約６５℃にて
フィルターを洗浄することをいう。
【００１３】 より低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件で本発明のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズする核酸分子もまた意図される。ハイブリダイゼー
ションのストリンジェンシーおよびシグナル検出の変化は、主として、ホルムア
ミド濃度（より低い百分率のホルムアミドが、低下したストリンジェンシーを生
じる）；塩濃度、または温度の操作によって行われる。例えば、より低いストリ
ンジェンシー条件は、６×ＳＳＰＥ（２０×ＳＳＰＥ＝３Ｍ ＮａＣｌ；０．２
Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4；０．０２Ｍ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）、０．５％ ＳＤＳ、
３０％ホルムアミド、１００μｇ／ｍｌサケ精子ブロッキングＤＮＡを含む溶液
中での３７℃での一晩インキュベーション；次いで１×ＳＳＰＥ、０．１％ Ｓ
ＤＳを用いた５０℃での洗浄を含む。さらに、さらにより低いストリンジェンシ
ーを達成するために、ストリンジェントなハイブリダイゼーション後に行われる
洗浄は、より高い塩濃度（例えば、５×ＳＳＣ）で行われ得る。
【００１４】 上記の条件における変化が、ハイブリダイゼーション実験においてバックグラ
ウンドを抑制するために使用される代替的なブロッキング試薬の包含および／ま
たは置換によって達成され得ることに留意すること。代表的なブロッキング試薬
としては、デンハルト試薬、ＢＬＯＴＴＯ、ヘパリン、変性サケ精子ＤＮＡ、お
よび市販の製品処方物が挙げられる。特異的ブロッキング試薬の包含は、適合性
の問題に起因して、上記のハイブリダイゼーション条件の改変を必要とし得る。
【００１５】 もちろん、ポリＡ＋配列（例えば、配列表に示されるｃＤＮＡの任意の３’末
端ポリＡ＋領域（ｔｒａｃｔ））に、またはＴ（もしくはＵ）残基の相補的スト
レッチにのみハイブリダイズするポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオ
チドが、ポリ（Ａ）ストレッチまたはその相補体（例えば、事実上任意の二本鎖
ｃＤＮＡクローン）を含む任意の核酸分子にハイブリダイズするので、「ポリヌ
クレオチド」の定義に包含されない。
【００１６】 本発明のポリヌクレオチドは、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキ
シリボヌクレオチドから構成され得、これは、非改変ＲＮＡもしくは非改変ＤＮ
Ａまたは改変ＲＮＡもしくは改変ＤＮＡであり得る。例えば、ポリヌクレオチド
は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ
、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合物である
ＲＮＡ、一本鎖、またはより代表的には二本鎖もしくは一本鎖および二本鎖領域
の混合物であり得るＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子から構成され得
る。さらに、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡおよびＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域から構成され得る。ポリヌクレオチドはまた、安定
性のために、または他の理由のために改変された１つ以上の改変された塩基また
はＤＮＡもしくはＲＮＡ骨格を含み得る。「改変された」塩基としては、例えば
、トリチル化された塩基およびイノシンのような普通でない塩基が挙げられる。
種々の改変が、ＤＮＡおよびＲＮＡに対して行われ得；したがって、「ポリヌク
レオチド」は、化学的、酵素的、または代謝的に改変された形態を含む。
【００１７】 本発明のポリペプチドは、ペプチド結合または改変されたペプチド結合、すな
わち、ペプチドアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）によって互いに連結したアミ
ノ酸から構成され得、そして遺伝子がコードする２０個のアミノ酸以外のアミノ
酸を含み得る。ポリペプチドは、翻訳後プロセシングのような天然のプロセスに
よって、または当該技術分野で周知の化学的改変技術によってのいずれかで、改
変され得る。このような改変は、基本テキスト、およびより詳細な研究論文、な
らびに多くの研究文献に十分記載される。改変は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖
、およびアミノ末端またはカルボキシル末端を含むポリペプチドのどこでも生じ
得る。同じ型の改変が、所定のポリペプチド中のいくつかの部位で同じまたは種
々の程度で存在し得ることが理解される。また、所定のポリペプチドは多くの型
の改変を含み得る。ポリペプチドは、例えば、ユビキチン化の結果として分枝状
であり得、そしてポリペプチドは、分枝を含むかまたは含まない、環状であり得
る。環状、分枝状および分枝した環状ポリペプチドは、天然の翻訳後プロセスか
ら生じ得るか、または合成方法によって作製され得る。改変としては、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分
の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂
質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジ
スルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、システインの形成、ピ
ログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰ
Ｉアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、ペグ化
（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル
化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のようなタンパク質へのア
ミノ酸のトランスファーＲＮＡ媒介付加、およびユビキチン化が挙げられる。（
例えば、ＰＲＯＴＥＩＮＳ−ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ
ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ， 第２版， Ｔ．Ｅ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｗ．
Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９
９３）；ＰＯＳＴＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮＡＬ ＣＯＶＡＬＥＮＴ ＭＯＤＩＦ
ＩＣＡＴＩＯＮ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ， Ｂ．Ｃ． Ｊｏｈｎｓｏｎ編，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １−１２頁 （１９８
３）；Ｓｅｉｆｔｅｒら， Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ １８２：６２６−６４
６ （１９９０）；Ｒａｔｔａｎら， Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ６６
３：４８−６２ （１９９２）を参照のこと）。
【００１８】 「配列番号Ｘ」とは、ポリヌクレオチド配列をいうが、「配列番号Ｙ」とは、
ポリペプチド配列をいい、両方の配列とも、表１に特定された整数によって同定
される。
【００１９】 「生物学的活性を有するポリペプチド」とは、特定の生物学的アッセイで測定
した場合、用量依存性を伴うかまたは伴わずに、本発明のポリペプチド（成熟形
態を含む）の活性と類似であるが、必ずしも同一ではない活性を示すポリペプチ
ドをいう。用量依存性が存在する場合、ポリペプチドの用量依存性と同一である
必要はないが、むしろ本発明のポリペプチドと比較した場合に、所定の活性にお
ける用量依存性に実質的に類似する（すなわち、候補ポリペプチドは、本発明の
ポリペプチドと比較して、より大きな活性を示すか、または約１／２５以上、そ
して好ましくは約１／１０以上の活性、そして最も好ましくは約１／３以上の活
性を示す）。
【００２０】 （本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチド） （遺伝子番号１によりコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、広範な種類の組織および細胞型において発現される。
【００２１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに肝癌を包含するがそれ
に限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、
これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の
差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞
、特に肝臓系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害
を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高い
または低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取
された特定の組織もしくは細胞型（例えば、肝組織および癌性組織および創傷組
織）または体液（例えば、胆汁、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）
、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエ
ピトープとしては、配列番号９９中で残基：Ｓｅｒ−３４からＡｒｇ−３９、Ｌ
ｅｕ−５０からＳｅｒ−５５として示される配列を含むエピトープが挙げられる
。
【００２２】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１１に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１１の１〜１７４７の任意の整数であり、ｂは１５〜１７６
１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１１に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００２３】 （遺伝子番号２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子によってコードされる好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配
列を含む： ＭＥＱＴＷＴＲＤＹＦＡＥＤＤＧＥＭＶＰＲＴＳＨＴＡＡＦＬＳＤＴＫＤＲＧＰ
ＰＶＱＳＱＩＷＲＳＧＥＫＶＰＦＶＱＴＹＳＬＲＡＦＥＫＰＰＱＶＱＴＱＡＬＲ
ＤＦＥＫＨＬＮＤＬＫＫＥＮＦＳＬＫＬＸＩＹＦＬＥＥＲＭＱＱＫＹＥＡＳＲＥ
ＤＩＹＫＲＮＴＥＬＫＶＥＶＥＳＬＫＲＥＬＱＤＫＫＱＨＬＤＫＴＷＡＤＶＥＮ
ＬＮＳＱＮＥＡＥＬＲＲＱＦＥＥＲＨＸＥＴＥＨＶＹＥＬＬＥＮＫＸＱＬＬＱＥ
ＥＳＲＬＡＫＮＥＡＡＲＭＡＡＬＶＥＡＥＫＥＣＮＬＥＬＳＥＫＬＫＧＶＴＫＮ
ＷＥＤＶＰＧＤＱＶＫＰＤＱＹＴＥＡＬＡＱＲＤＫ（配列番号１８８）またはＭ
ＶＰＲＴＳＨＴＡＡＦＬＳＤＴＫＤＲＧＰＰＰＶＱＳＱＩＷＲＳＧＥＫＶＰＦＶ
ＱＴＹＳＬＲＡＦＥＫＰＰＱＶＱＴＱＡＬＲＤＦＥＫＨＬＮＤＬＫＫＥＮＦＳＬ
ＫＬＸＩＹＦＬＥＥＲＭＱＱＫＹＥＡＳＲＥＤＩＹＫＲＮＴＥＬＫＶＥＶＥＳＬ
ＫＲＥＬＱＤＫＫＱＨＬＤＫＴＷＡＤＶＥＮＬＮＳＱＮＥＡＥＬＲＲＱＦＥＥＲ
ＨＸＥＴＥＨＶＹＥＬＬＥＮＫＸＱＬＬＱＥＥＳＲＬＡＫＮＥＡＡＲＭＡＡＬＶ
ＥＡＥＫＥＣＮＬＥＬＳＥＫＬＫＧＶＴＫＮＷＥＤＶＰＧＤＱＶＫＰＤＱＹＴＥ
ＡＬＡＱＲＤＫ（配列番号１８７）。これらのポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチドもまた提供される。
【００２４】 この遺伝子は、幼児の脳において主に発現し、そして種々のその他の組織、器
官および細胞型においてより少ない程度で発現する。
【００２５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに種々の形態の先天性精
神遅滞を包含するがそれに限定されない疾患および状態の診断のための試薬とし
て有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体
は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用であ
る。上記組織または細胞、特に中枢神経系の多くの障害に関して、標準の遺伝子
発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、発生中
の癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液
、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得
る。好ましいエピトープとしては、配列番号１００中で残基：Ｍｅｔ−１からＡ
ｒｇ−２２、Ｌｅｕ−４６からＡｒｇ−５２、Ａｓｎ−６４からＧｌｎ−７０と
して示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【００２６】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１２に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１２の１〜１５０５の任意の整数であり、ｂは１５〜１５１
９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１２に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００２７】 （遺伝子番号３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子によってコードされる好ましいポリペプチドは、以下のアミノ酸配
列を含む： ＩＲＨＥＬＬＰＡＬＨＬＱＡＨＤＡＡＹＮＬＬＦＦＡＳＧＧＧＫＦＮＹＱＧＴＫ
ＲＷＬＥＤＮＬＤＨＴＧＥＲＰＲＶＧＶＧＶＰＲＷＷＣＲＧＥＡＸＲＰＲＧＣＨ
ＧＧＳＱＥＡＱＲＥＧＲＧＰＬＰＧＰＨＰＰＲＱＬＳＶＳＣＲＬＱＰＡＳＧＱＣ
ＧＬＲＡＶＰＧＨＲＧＰＧＱＱＰＡＰＡＸＶＲＰＸＲＥＧＴＬＱＨＡＦＸＲＥＬ
ＥＴＶＡＡＨＱＦＰＥＶＲＦＳＭＶＨＫＲＩＮＬＡＥＤＶＬＡＷＥＨＥＲＦＡＩ
ＲＲＬＰＡＦＴＬＳＨＬＥＳＨＲＤＧＱＲＳＳＩＭＤＶＲＳＲＶＤＳＫＴＬＩＲ
ＬＰＱＰＰＫＶＬＧＬＲＶ（配列番号１８９）。これらのポリペプチドをコード
するポリヌクレオチドもまた提供される。この遺伝子は、第１９染色体上に存在
すると考えられている。従って、この遺伝子に関連するポリヌクレオチドは、第
１９染色体に対する連鎖分析における染色体マーカーとして有用である。
【００２８】 この遺伝子は、微小血管内皮細胞において主に発現され、そして活性化Ｔ細胞
を含むその他の種々の細胞型においてより少ない程度で発現される。
【００２９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに血液循環疾患を包含す
るがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である
。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織また
は細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織
または細胞、特に循環系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すな
わち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して
有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個
体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、血管、血液、癌性組織お
よび創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄
液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【００３０】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１３に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１３の１〜１０５７の任意の整数であり、ｂは１５〜１０７
１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１３に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００３１】 （遺伝子番号４によってコードされるタンパク質の特徴） 開示されたｃＤＮＡ配列をコードするこの遺伝子は、第２２染色体上に存在す
ると考えられている。従って、本発明に関連するポリヌクレオチドは、連鎖分析
において、第２２染色体に対するマーカーとして有用である。
【００３２】 この遺伝子は、筋肉および骨起源の種々の細胞型において主に発現される。
【００３３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに骨粗鬆症または骨また
は筋肉の衰えに関連する任意の種々の疾患を包含するがそれらに限定されない疾
患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプ
チドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のため
の免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に骨格および
筋肉系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さ
ない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織もしくは細胞型（例えば、骨格筋組織、癌性組織および創傷組織）ま
たは体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の
組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとし
ては、配列番号１０２中で残基：Ｌｙｓ−８１からＴｈｒ−９２、Ａｒｇ−１６
８からＴｙｒ−１７６、Ｇｌｙ−１９９からＳｅｒ−２１６として示される配列
を含むエピトープが挙げられる。
【００３４】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１４に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１４の１〜９４１の任意の整数であり、ｂは１５〜９５５の
整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１４に示されるヌクレオチド残
基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポ
リヌクレオチドが除外される。
【００３５】 （遺伝子番号５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主に脳で発現される。
【００３６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに気分障害、記憶障害、
うつ病、発作を含む種々の脳障害を包含するがそれらに限定されない疾患および
状態の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対
するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学
的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に中枢神経系の多くの
障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の
健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこ
の遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織もし
くは細胞型（例えば、神経組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば
、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞
試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１
０３中で残基：Ｓｅｒ−６２からＣｙｓ−６７として示される配列を含むエピト
ープが挙げられる。
【００３７】 多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号１５に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号１５の１〜１４９４の任意の整数であり、ｂは１５〜１５０
８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１５に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【００３８】 （遺伝子番号６によってコードされるタンパク質の特徴） ＰＣ１２細胞株に対して試験された場合、この遺伝子を含む細胞から取り出さ
れた上清は、ＥＧＲ１(初期増殖応答遺伝子１)経路を活性化した。従って、この
遺伝子は、ＥＧＲ１シグナル伝達経路を通じて感覚ニューロン細胞を活性化する
ようである。ＥＧＲ１はＪａｋｓ−ＳＴＡＴとは別のシグナル伝達経路であり、
ＥＧＲ１プロモーターを含む遺伝子は活性化に際し種々の組織および細胞型で誘
導され、細胞が分化および増殖を行うように導く。この遺伝子は第１染色体にマ
ップされ、そしてそれ故、第１染色体に対する連鎖分析におけるマーカーとして
用いられ得る。
【００３９】 この遺伝子は小腸で主に発現され、そして胎児肝臓および幼児脳においてより
少ない程度で発現される。
【００４０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに腸癌、前悪性障害、お
よび発生障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための
試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドお
よび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に
有用である。上記組織または細胞、特に消化系の多くの障害に関して、標準の遺
伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の
発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、この
ような障害を有する個体から採取された特定の組織(例えば、胃腸管組織、発生
組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、羊水、胆汁、血清
、血漿、尿、滑液および髄液）または別の組織試料もしくは細胞試料の中で、慣
用的に検出され得る。
【００４１】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
腸癌および前悪性疾患、または潰瘍、腸感染または胃腸管系の障害から生じるそ
の他の症状の診断および処置に有用であることを示す。あるいは、感覚ニューロ
ン中で検出されたＥＧＲ活性を基に、この遺伝子のタンパク質産物が、 神経変性性疾患状態および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫
性障害、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養
補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出／処置に有用であ
ることを示唆する。さらに、遺伝子または遺伝子産物はまた、発生中の胚に関連
した発生障害、伴性障害、または心血管系の障害の処置および／または検出にお
いて役割を果たし得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上
記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび/または免疫治療標的としての
有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公
に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これ
らの配列のいくつかは、配列番号１６に関し、そして本発明の着想の前に公に利
用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチ
ドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わ
しい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌク
レオチド配列（ここで、ａは配列番号１６の１〜１９９２の任意の整数であり、
ｂは１５〜２００６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１６に示
されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である
）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００４２】 (遺伝子番号７によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子の翻訳産物は、Ｔ細胞活性化に関与すると考えられているヒトＬＡ
Ｋ−４ｐに対して相同性を有することが示された。なぜなら、この遺伝子がこの
ような応答の間に特異的に発現されるからである（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号ｇ
ｎｌ|ＰＩＤ|ｄ１０２５０８９(ＡＢ００２４０５)を参照のこと）。好ましいポ
リペプチドは以下のアミノ酸配列を含む： ＩＹＬＮＩＱＶＶＲＧＱＲＫＶＩＣＬＬＫＥＱＩＳＮＥＧＥＤＫＩＦＬＩＮＫＬ
ＨＳＩＹ(配列番号１９０)、ＥＲＫＥＲＥＥＲＳＲＶＧＴＴＥＥＡＡＡＰＰＡＬ
ＬＴＤＥ(配列番号１９１)、および／またはＲＥＭＥＮＴ(配列番号１９２）。
これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた好適である。
【００４３】 この遺伝子は、主に、いくつかの型の白血球、胸腺、骨髄、および脾臓におい
て発現される。
【００４４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫系疾患、特に白血
球の疾患を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび
抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子
発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、免疫組織、造血組織、
または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿
、滑液、および髄液）または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出さ
れ得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１０５中で残基：Ｇｌｎ−３８
からＡｓｐ−４５、Ｇｌｕ−５８〜Ａｒｇ−６７として示される配列を含むエピ
トープが挙げられる。
【００４５】 この遺伝子のタンパク質産物は、白血球におけるその組織分布に加えて、ヒト
免疫特異的ＬＡＫ−４ｐタンパク質に対するその相同性に基づけば、免疫系のモ
デュレーターであるようであり、そして白血病のような免疫細胞産生の調節を必
要とする種々の治療状況および化学的療法に間の造血前駆体細胞の保護において
用いられ得る。さらに、この遺伝子のタンパク質産物は、種々の免疫系障害の診
断および処置に有用である。胸腺および骨髄におけるこの遺伝子産物の発現は、
血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の増殖；生存；分化；および／
または活性化の調節における役割を示し、この遺伝子産物はまた、サイトカイン
生成、抗原提示、または他のプロセスの調節に関与し得る例えば免疫応答をブー
ストすることにより、癌の処置における有用性をまた示唆し得る。この遺伝子は
リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物は、免疫機能に関
与し得る。それ故、これは、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）
、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アクネ、および乾癬を含
む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパク質、ならびにこのタンパ
ク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物
は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けられた前駆細胞の拡大、ならびに種
々の細胞型の分化および／または増殖において商業的有用性を有し得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての
腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポ
リヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配
列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列
番号１７に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない
。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に
除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、
本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは
配列番号１７の１〜５３１の任意の整数であり、ｂは１５〜５４５の整数であり
、ここでａおよびｂの両方は配列番号１７に示されるヌクレオチド残基の位置に
対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオ
チドが除外される。
【００４６】 (遺伝子番号８によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は主にリンパ球で発現される。
【００４７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫系疾患、特にリン
パ球の疾患を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試
薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよ
び抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有
用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝
子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発
現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよ
うな障害を有する個体から採取された特定の組織もしくは細胞型（例えば、免疫
組織、造血組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは細胞試料の中で
、慣用的に検出され得る。
【００４８】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。リンパ球における
この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子
産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または(例えば免疫応答をブーストする
ことにより)癌の処置における有用性をまた示唆し得るその他のプロセスの調節
に関与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の
遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。それ故、これはまた、関節炎、喘息、免
疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、
敗血症、アクネ、および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。
タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍およ
び組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示
し得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けら
れた前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において
商業的有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は
、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的とし
ての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は
、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。
これらの配列のいくつかは、配列番号１８に関し、そして本発明の着想の前に公
に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレ
オチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは
煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載される
ヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号１８の１〜５８８の任意の整数であり
、ｂは１５〜６０２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号１８に示
されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である
）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００４９】 (遺伝子番号９によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は主にヒト胚で発現される。
【００５０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに発生障害を包含するが
それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同
様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細
胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織また
は細胞、特に生殖系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体か
ら採取された特定の組織（例えば、発生組織、分化組織、または癌性組織および
創傷組織）または体液（例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）ま
たは別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【００５１】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌およびその他の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。増殖細
胞によってマークされる胚組織およびその他の細胞供給源における発現は、この
タンパク質が、細胞分裂の調節において役割を演じ得ることを示す。同様に、胚
発生はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む
決定に関与する。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化
に関与し得、そしてここで再び癌治療に有用であり得る。タンパク質、ならびに
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド
配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベース
を通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号１９に関し
、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、
このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全
ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、
一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号１９の
１〜５７３の任意の整数であり、ｂは１５〜５８７の整数であり、ここでａおよ
びｂの両方は配列番号１９に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そして
ここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外され
る。
【００５２】 (遺伝子番号１０によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は主にヒト胚で発現される。
【００５３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに生殖障害および発生障
害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に生殖系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害
を有する個体から採取された特定の組織（例えば、発生組織、分化組織、または
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液、
および髄液）または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
好ましいエピトープとしては、配列番号１０８中で残基：Ａｓｎ−６〜Ｓｅｒ−
１３として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【００５４】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌およびその他の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。増殖細
胞によってマークされる胚組織およびその他の細胞供給源における発現は、この
タンパク質が、細胞分裂の調節において役割を演じ得ることを示す。同様に、胚
発生はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む
決定に関与する。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化
に関与し得、そしてここで再び癌治療に有用であり得る。タンパク質、ならびに
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド
配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベース
を通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号２０に関し
、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、
このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全
ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、
一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２０の
１〜６３０の任意の整数であり、ｂは１５〜６４４の整数であり、ここでａおよ
びｂの両方は配列番号２０に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そして
ここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外され
る。
【００５５】 (遺伝子番号１１によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は主にヒト胚および前立腺で発現される。
【００５６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに特に前立腺癌にともな
う発生障害および生殖障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の
診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポ
リペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プロ
ーブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に生殖系および尿性器系の多
くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由
来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベル
のこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
（例えば、発生組織、生殖組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは
細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【００５７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌およびその他の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。増殖細
胞によってマークされる胚組織およびその他の細胞供給源における発現は、この
タンパク質が、細胞分裂の調節において役割を演じ得ることを示す。同様に、胚
発生はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む
決定に関与する。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化
に関与し得、そしてここで再び癌治療に有用であり得る。あるいは、前立腺内の
発現は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、前立腺
癌、および関連する生殖疾患の診断、処置、および／または予防に有用であるこ
とを示す。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙し
た組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示
し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能
であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列の
いくつかは、配列番号２１に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であ
ったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発
明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従っ
て、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配
列（ここで、ａは配列番号２１の１〜１２４３の任意の整数であり、ｂは１５〜
１２５７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２１に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１
つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００５８】 (遺伝子番号１２によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は主にヒト胚で発現される。
【００５９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに発生障害を包含するが
それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同
様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細
胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織また
は細胞、特に生殖系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体か
ら採取された特定の組織（例えば、発生組織、または癌性組織および創傷組織）
または体液（例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または別の組
織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとして
は、配列番号１１０中で残基：Ｔｒｐ−６〜Ａｒｇ−１３として示される配列を
含むエピトープが挙げられる。
【００６０】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌およびその他の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。増殖細
胞によってマークされる胚組織およびその他の細胞供給源における発現は、この
タンパク質が、細胞分裂の調節において役割を演じ得ることを示す。同様に、胚
発生はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む
決定に関与する。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化
に関与し得、そしてここで再び癌治療に有用であり得る。タンパク質、ならびに
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド
配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベース
を通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号２２に関し
、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、
このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全
ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、
一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２２の
１〜５２７の任意の整数であり、ｂは１５〜５４１の整数であり、ここでａおよ
びｂの両方は配列番号２２に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そして
ここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外され
る。
【００６１】 (遺伝子番号１３によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は主にヒト胚で発現される。
【００６２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに生殖障害および発生障
害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に生殖系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害
を有する個体から採取された特定の組織（例えば、発生組織、または癌性組織お
よび創傷組織）または体液（例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【００６３】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌およびその他の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。増殖細
胞によってマークされる胚組織およびその他の細胞供給源における発現は、この
タンパク質が、細胞分裂の調節において役割を演じ得ることを示す。同様に、胚
発生はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む
決定に関与する。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化
に関与し得、そしてここで再び癌治療に有用であり得る。タンパク質、ならびに
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド
配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベース
を通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号２３に関し
、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、
このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全
ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、
一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２３の
１〜５５３の任意の整数であり、ｂは１５〜５６７の整数であり、ここでａおよ
びｂの両方は配列番号２３に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そして
ここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外され
る。
【００６４】 （遺伝子番号１４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は第１１染色体にマップされ、そしてそれ故、第１１染色体に対す
る連鎖分析におけるマーカーとして用いられ得る。
【００６５】 この遺伝子は、主に免疫細胞、特にＴ細胞および樹状細胞で発現される。
【００６６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫障害、特に免疫不
全(例えば、ＡＩＤＳなど)を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の
診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポ
リペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プロ
ーブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関し
て、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織ま
たは体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の
発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、免疫
組織、造血組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは細胞試料の中で
、慣用的に検出され得る。
【００６７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。Ｔ細胞におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的にすべての造血細胞系列
の増殖、生存、分化、および／または活性化の調節において役割を有し得ること
を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または(例えば免疫
応答をブーストすることにより)癌の処置における有用性をまた示唆し得るその
他のプロセスの調節に関与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現
されるので、天然の遺伝子産物は免疫機能に関与し得る。それ故、これは、関節
炎、喘息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎
症性腸疾患、敗血症、アクネ、および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用
いられ得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙
した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的として
の有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列
の方向付けられた前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または
増殖において商業的有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に
対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫
治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、Ｅ
ＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス
可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号２４に関し、そして本発明の
着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連す
るポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列
挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂによ
り記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２４の１〜５７２の任意
の整数であり、ｂは１５〜５８６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列
番号２４に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１
４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００６８】 （遺伝子番号１５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は第１染色体にマップされ、そしてそれ故、第１染色体に対する連
鎖分析におけるマーカーとして用いられ得る。
【００６９】 この遺伝子は、脳において主に発現し、そして前立腺および腎臓おいてより少
ない程度で発現する。
【００７０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびにアルツハイマー病およ
びパーキンソン病のような脳およびＣＮＳの障害を包含するがそれに限定されな
い疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリ
ペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定の
ための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に脳およ
び中枢神経系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害
を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高い
または低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取
された特定の組織（例えば、神経組織、泌尿器組織、または癌性組織および創傷
組織）または体液（例えば、精液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または
別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【００７１】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
神経変性性疾患状態および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫
性障害、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養
補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出／処置に有用であ
ることを示す。さらに、遺伝子または遺伝子産物はまた、発生中の胚に関連した
発生障害、伴性障害、または心血管系の障害の処置および／または検出において
役割を果たし得る。あるいは、腎臓における組織分布は、この遺伝子または遺伝
子産物が、ウィルムス腫瘍疾患、および先天性腎臓奇形(馬蹄型フィステル、多
嚢胞腎臓など)、ならびにＦａｌｃｏｎｉ症候群に加えて、(腎不全、腎炎、尿細
管性アシドーシス、蛋白尿、膿尿、浮腫、腎盂腎炎、水腎炎、ネフローゼ症候群
、挫傷症候群、糸球体腎炎、血尿、腎仙痛および腎結石を含む)腎臓疾患の処置
および／または検出に用いられ得ることを示す。タンパク質、ならびにこのタン
パク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび/ま
たは免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例
えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通して
アクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号２５に関し、そして
本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このよう
な関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連
配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ
−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２５の１〜１４
９６の任意の整数であり、ｂは１５〜１５１０の整数であり、ここでａおよびｂ
の両方は配列番号２５に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここ
でｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００７２】 （遺伝子番号１６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、腸組織で特異的に発現するヒトｎｉ０６ｃ０７．ｓｌおよびマ
ウスＭｐｇｃ６０の両ｃＤＮＡに相同性を有することが見出された(それぞれ、
Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号ＡＡ５２６９６９およびｇｂ|Ｙ１１５０５|ＭＭＭＰ
ＧＣ６０を参照のこと)。それ故、この遺伝子の翻訳産物は、種々の胃腸管障害
および痛みの診断、処置、および／または予防に有用であり得る。
【００７３】 この遺伝子は、脳、胸部、および腎臓を含む複数組織で主に発現される。
【００７４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに(アルツハイマーおよ
びパーキンソン、および生殖および胃腸管障害などの)脳および中枢神経系を含
む障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬と
して有用である。また、癌を含む胸部および腎臓の障害。同様に、これらのポリ
ペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定の
ための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に脳およ
び中枢神経系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害
を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高い
または低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取
された特定の組織(例えば、神経組織、内皮組織、肝臓組織、および乳房組織、
および癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、胆汁、母乳、血
清、血漿、尿、滑液および髄液）または別の組織試料もしくは細胞試料の中で、
慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとして、配列番号１１４に残基：Ｐ
ｒｏ−３〜Ｐｒｏ−９として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【００７５】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
神経変性性疾患状態および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫
性障害、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養
補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出／処置に有用であ
ることを示す。さらに、遺伝子または遺伝子産物はまた、発生中の胚に関連した
発生障害、伴性障害、または心血管系の障害の処置および／または検出において
役割を果たし得る。あるいは、腸特異的タンパク質に対する特異性を考慮すると
、この遺伝子の翻訳産物が、種々の胃腸管障害の診断、処置、および／または予
防に有用であることを示唆する。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗
体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび/または免疫治療標的
としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列
）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能であ
る。これらの配列のいくつかは、配列番号２６に関し、そして本発明の着想の前
に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌ
クレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙するこ
とは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載さ
れるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２６の１〜５２１の任意の整数で
あり、ｂは１５〜５３５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２６
に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上で
ある）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００７６】 （遺伝子番号１７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は第１９番染色体にマップされ、そしてそれ故第１９番染色体に対
する連鎖分析におけるマーカーとして用いられ得る。
【００７７】 この遺伝子は、複数組織、特に脳および胎盤で発現される。
【００７８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに生殖および発生障害に
加えて、アルツハイマーおよびパーキンソンのような、脳および中枢神経系の障
害を含む障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための
試薬として有用である。また、生殖系の障害。同様に、これらのポリペプチドに
対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫
学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に脳、中枢神経系、
および生殖系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害
を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高い
または低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取
された特定の組織(例えば、神経組織、生殖組織、および癌性組織および創傷組
織）または体液（例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液および髄液）または別の
組織試料もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープ
として、配列番号１１５に残基：Ｐｒｏ−６〜Ｇｌｕ−３５、Ｓｅｒ−４７〜Ｇ
ｌｕ−５２、Ｇｌｙ−６７〜Ｔｒｐ−７３、Ａｒｇ−８５〜Ａｓｎ−９０、Ａｓ
ｎ−１１４〜Ａｓｎ−１１９、Ｔｈｒ−１３４〜Ｓｅｒ−１４１、Ａｓｎ−２５
０〜Ｇｌｕ−２６０として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【００７９】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
神経変性性疾患状態および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫
性障害、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養
補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出／処置に有用であ
ることを示す。さらに、遺伝子または遺伝子産物はまた、発生中の胚に関連した
発生障害、伴性障害、または心血管系の障害の処置および／または検出において
役割を果たし得る。あるいは、胎盤における組織分布は、この遺伝子に対応する
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、癌およびその他の増殖性障害の診断お
よび処置に有用であることを示す。なぜなら、発生は、パターン形成における細
胞分化および／またはアポトートシスを含む決定に依存するからである。従って
、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し得、そしてここ
で再び癌治療に有用であり得る。タンパク質ならびにこのタンパク質に対する抗
体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび/または免疫治療標的
としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列
）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能であ
る。これらの配列のいくつかは、配列番号２７に関し、そして本発明の着想の前
に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌ
クレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙するこ
とは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載さ
れるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２７の１〜１２５９の任意の整数
であり、ｂは１５〜１２７３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号
２７に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以
上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００８０】 (遺伝子番号１８によりコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子の翻訳産物は、いくつかのコラーゲンタンパク質に対して相同性を
有することが見出された。
【００８１】 この遺伝子は、単球および好中球を含む、免疫系の細胞において主に発現され
る。
【００８２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリぺプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびにＡＩＤＳのような免疫
系に影響する障害および癌を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断
のための試薬として有用である。同様に、これらのポリぺプチドに対するポリぺ
プチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブ
を提供するにおいて有用である。上記の組織または細胞、特に免疫系の障害の多
くについて、標準的な遺伝子発現レベル（すなわち、その障害を有さない個体に
由来する健常な組織または体液における発現レベル）と比較して、有意により高
いかまたはより低いレベルでのこの遺伝子の発現は、このような障害を有する個
体から採取した特定の組織（例えば、免疫組織、造血組織、または癌組織および
損傷組織）または体液（例えば、ＥＧＥ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）
または別の組織もしくは細胞試料において、慣用的に検出され得る。
【００８３】 コラーゲンに対するその相同性と組み合わせた免疫細胞における組織分布は、
このタンパク質が、種々の自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、狼瘡、強
皮症、および皮膚筋炎）、ならびに小人症、脊髄変形、および特定の関節異常、
ならびに軟骨形成不全（すなわち、先天性脊椎骨端形成異常（ｓｐｏｎｄｙｌｏ
ｅｐｉｐｈｙｓｅａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｃｏｎｇｅｎｉｔａ）、家族性変
形性関節炎、ＩＩ型骨形成不全（Ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、シュミ
ット型骨幹端軟骨形成不全）、および創傷治癒障害の診断または処置において重
要であり得ることを示唆し得る。あるいは、組織分布は、この遺伝子に対応する
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障害の診断および処置に
有用であることを示す。この遺伝子産物の好中球および単球における発現は、血
液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系譜の増殖；生存；分化；および／ま
たは活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン生成、
抗原提示、またはその他のプロセスの調節に関与し得、このことはまた、（例え
ば免疫応答をブーストすることによる）癌の処置における有用性を示唆し得る。
この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物は、
免疫機能に関与し得る。それ故、これは、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば
、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アクネ、お
よび乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパク質、ならび
にこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫
瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、こ
の遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けられた前駆細胞の拡大
、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的有用性を有し
得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組
織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得
る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であ
り、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいく
つかは、配列番号２８に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、
好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（
ここで、ａは配列番号２８の１〜７６６の任意の整数であり、ｂは１５〜７８０
の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号２８に示されるヌクレオチド
残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上の
ポリヌクレオチドが除外される。
【００８４】 （遺伝子番号１９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、肝細胞腫瘍において主に発現される。
【００８５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリぺプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに肝癌および肝臓のその
他の障害を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬とし
て有用である。同様に、これらのポリぺプチドに対するポリぺプチドおよび抗体
は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブを提供するにおい
て有用である。上記の組織または細胞、特に肝臓の障害の多くについて、標準的
な遺伝子発現レベル（すなわち、その障害を有さない個体に由来する健常な組織
または体液における発現レベル）と比較して、有意により高いかまたはより低い
レベルでのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取した特定
の組織（例えば、肝組織、または癌組織および損傷組織）または体液（例えば、
胆汁、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは細胞試料に
おいて、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープの例として、配列番号１１
７に残基：Ｇｌｕ−３３〜Ｇｌｕ−５６、Ｔｈｒ−７５〜Ｃｙｓ−８１として示
される配列を含むエピトープが挙げられる。
【００８６】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
肝臓障害および癌（例えば、胚芽細胞腫、黄疸、肝炎、肝臓代謝疾患および肝細
胞前駆体細胞の分化に起因し得る状態）の検出および処置について有用であるこ
とを示す。肝腫瘍における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチド
およびポリペプチドが、発現が示されたその他の腫瘍に加えて、これらの腫瘍の
診断および介入に有用であることを示す。タンパク質、ならびにこのタンパク質
に対する抗体は、上記に列挙された組織に対する組織特異的マーカーおよび／ま
たは免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例
えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通して
アクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号２９に関し、そして
本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このよう
な関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連
配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ
−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号２９の１〜８０
５の任意の整数であり、ｂは１５〜８１９の整数であり、ここでａおよびｂの両
方は配列番号２９に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂ
はａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００８７】 (遺伝子番号２０によりコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は、アポトーシスＴ細胞で主に発現される。
【００８８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリぺプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに造血疾患および免疫疾
患、または癌を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、これらのポリぺプチドに対するポリぺプチドおよび
抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブを提供するに
おいて有用である。上記の組織または細胞、特に免疫系の障害の多くについて、
標準的な遺伝子発現レベル（すなわち、その障害を有さない個体に由来する健常
な組織または体液における発現レベル）と比較して、有意により高いかまたはよ
り低いレベルでのこの遺伝子の発現は、このような障害を有する個体から採取し
た特定の組織（例えば、造血組織、免疫組織または癌性組織および損傷組織）ま
たは体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および髄液）または別の組織
もしくは細胞試料において、慣用的に検出され得る。
【００８９】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリぺプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。この遺伝子産物の
Ｔ細胞における発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系譜の増殖
；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産
物は、サイトカイン生成、抗原提示、またはその他のプロセスの調節に関与し得
、このことはまた、（例えば免疫応答をブーストすることによる）癌の処置にお
ける有用性を示唆し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるの
で、天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。それ故、これは、関節炎、喘
息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸
疾患、敗血症、アクネ、および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ
得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫
瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用
性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向
付けられた前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖に
おいて商業的有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する
抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標
的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配
列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能で
ある。これらの配列のいくつかは、配列番号３０に関し、そして本発明の着想の
前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリ
ヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙する
ことは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載
されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号３０の１〜５９４の任意の整数
であり、ｂは１５〜６０８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３
０に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上
である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００９０】 （遺伝子番号２１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、赤血球細胞中の原形質膜へのスペクトリンを基礎に
した膜骨格の連結に重要であると考えられているマウス赤血球アンキリンタンパ
ク質と配列相同性を共有する。従って、この遺伝子の翻訳産物は、サラセミア、
鎌状赤血球貧血症候群のような構造奇形を含む種々の造血障害の処置および／ま
たは診断における有用性を示し得る(Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号ｇｉ│３１１８
２２を参照のこと)。Ｋ５６２細胞株に対して試験したとき、この遺伝子を含む
細胞から取り出した上清液は、ＩＳＲＥ(インターフェロン感受性応答エレメン
ト)経路を活性化した。従って、この遺伝子は、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴシグナル伝
達経路を通じて腎臓細胞を活性化するようである。ＩＳＲＥは、Ｊａｋｓ−ＳＴ
ＡＴ経路に関与する多くの遺伝子の上流に見出されたプロモーターエレメントで
ある。Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路は大きなシグナル伝達経路であり、これは細胞の
分化および増殖に関与する。従って、ＩＳＲＥエレメントの結合により反映され
るＪａｋｓ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、細胞の増殖および分化に関与するタンパ
ク質を示すために用いられ得る。
【００９１】 この遺伝子は、結腸癌細胞で主に、そして膵臓および睾丸腫瘍においてより少
ない程度で発現される。
【００９２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに尿性器系、造血系、ま
たは内分泌系の癌および腫瘍を包含するがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対する
ポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に消化および生殖系の多く
の障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、この障害を有さない個体
由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベ
ルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組
織（例えば、造血系、尿性器系、または癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは
細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番
号１１９中で残基：Ｍｅｔ−１からＧｌｙ−６、Ｌｙｓ−１３からＴｙｒ−１８
、Ａｓｐ−２３からＡｓｐ−２８、Ｌｅｕ−５５からＧｌｕ−６０、Ｐｒｏ−１
４８からＧｌｙ−１５５として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【００９３】 観察されたＩＳＲＥ活性と組み合わせた組織分布は、この遺伝子に対応するポ
リヌクレオチドおよびポリペプチドが、癌およびその他の増殖性障害の診断およ
び処置のために有用であることを示す。増殖細胞によりマークされる腫瘍組織お
よびその他の細胞供給源内の発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節に役割を
演じ得ることを示す。さらに、造血細胞および組織中の構造タンパク質に対する
相同性は、このタンパク質が、造血細胞系譜の増殖、分化、および／または生存
に役割を演じ得ることを示す。このような事象では、この遺伝子は、リンパ増殖
障害の処置において、および初期造血幹細胞および方向付けられた前駆体細胞か
らの種々の造血系統の維持および分化において有用であり得る。同様に、胚発生
はまた、パターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定
を含む。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し
得、そしてここで再び癌治療に有用であり得る。あるいは、組織分布は、この遺
伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の内分泌障害およ
び癌（特に、アジソン病、クッシング症候群）、ならびに膵臓（例えば、糖尿病
）、副腎皮質、卵巣、下垂体（例えば、下垂体亢進、下垂体低下）、甲状腺（例
えば、甲状腺亢進、甲状腺低下）、副甲状腺（例えば、副甲状腺亢進、副甲状腺
低下）、視床下部および精巣の障害および／または癌の検出、処置および／また
は予防について有用であることを示す。タンパク質およびこのタンパク質に対す
る抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療
標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ
配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能
である。これらの配列のいくつかは、配列番号３１に関連し、そして本発明の着
想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連する
ポリヌクレオチドは、本発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を
列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂに
より記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号３１の１〜１２０３の
任意の整数であり、ｂは１５〜１２１７の整数であり、ここでａおよびｂの両方
は配列番号３１に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂは
ａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００９４】 （遺伝子番号２２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は第１９番染色体にマップされ、そしてそれ故第１９番染色体に対
する連鎖分析におけるマーカーとして用いられ得る。
【００９５】 この遺伝子は、臍帯静脈内皮細胞で主に、そしてヒト脂肪においてより少ない
程度で発現される。
【００９６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに疾患および状態（生殖
または代謝障害の障害）の診断のための試薬として有用である。同様に、これら
のポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に
生殖系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さ
ない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織(例えば、生殖組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、羊水、血清、血漿、尿、滑液および髄液）または別の組織もしくは細胞
試料の中で、慣用的に検出され得る。
【００９７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
癌およびその他の増殖性障害の診断および処置に有用であることを示す。増殖細
胞によりマークされる胚組織およびその他の細胞供給源内の発現は、このタンパ
ク質が細胞分裂の調節に役割を演じ得ることを示す。同様に、胚発生はまた、パ
ターン形成における細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定を含む。従
って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し得、そして
ここで再び癌治療に有用であり得る。あるいは、脂肪組織における発現は、この
遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、テイ−サックス病、
フェニルケトン尿症、ガラクトース血症、ポルフィリン症、フルラー症候群、ま
たは脂質代謝に関連した障害のような種々の代謝障害の診断、予防、および／ま
たは処置のために有用であることを示唆する。タンパク質、ならびにこのタンパ
ク質に対する抗体は、上記に列挙した組織に対する腫瘍マーカーおよび／または
免疫治療標的として有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、
ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセ
ス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号３２に関し、そして本発明
の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連
するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を
列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂに
より記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号３２の１〜７５１の任
意の整数であり、ｂは１５〜７６５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配
列番号３２に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋
１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【００９８】 （遺伝子番号２３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、骨髄間質細胞において主に、そして上皮−ＴＮＦα誘導細胞に
おいてより少ない程度で発現される。
【００９９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに外皮疾患および造血疾
患を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害
を有する個体から採取された特定の組織（例えば、免疫組織、造血組織、または
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液
、および髄液）または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る
。
【０１００】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
造血関連障害（例えば、貧血、汎血球減少、白血球減少、血小板減少または白血
病）の処置および診断のために有用である。なぜなら、間質細胞は、造血系列の
細胞の生成に重要であるからである。この用途としては、骨髄細胞のエクスビボ
培養、骨髄移植、骨髄再構築、新形成の放射線治療または化学療法が挙げられる
。この遺伝子産物はまた、リンパ球産生に関与し得、それ故、感染、炎症、アレ
ルギー、免疫不全などのような免疫障害において用いられ得る。さらに、この遺
伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けられた前駆細胞の拡大、な
らびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的有用性を有し得る
。あるいは、上皮ＴＮＦ−αにより誘導される細胞中の発現は、この遺伝子に対
応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、癌およびその他の増殖性障害の
診断および処置に有用であることを示す。増殖細胞によりマークされる分化組織
およびその他の細胞供給源内の発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節に役割
を演じ得ることを示す。さらに、造血細胞および組織中の発現は、このタンパク
質が、造血細胞系譜の増殖、分化、および／または生存に役割を演じ得ることを
示す。このような事象では、この遺伝子は、リンパ増殖障害の処置において、お
よび初期造血幹細胞および方向付けられた前駆体細胞から種々の造血系統の維持
および分化において有用であり得る。同様に、胚発生はまた、パターン形成にお
ける細胞分化および／またはアポトーシスを含む決定を含む。従って、このタン
パク質はまた、アポトーシスまたは組織分化に関与し得、そしてここで再び癌治
療に有用であり得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、
公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。こ
れらの配列のいくつかは、配列番号３３に関し、そして本発明の着想の前に公に
利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオ
チドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩
わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌ
クレオチド配列（ここで、ａは配列番号３３の１〜７３８の任意の整数であり、
ｂは１５〜７５２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３３に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１０１】 （遺伝子番号２４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は第１染色体にマップされ、そしてそれ故、第１染色体に対する連
鎖分析におけるマーカーとして用いられ得る。
【０１０２】 この遺伝子は、脳において主に、そして卵巣および活性化Ｔ細胞においてより
少ない程度で発現される。
【０１０３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに疾患および状態（生殖
障害に加えて、免疫不全および脳変性疾患）の診断のための試薬として有用であ
る。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織ま
たは細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組
織または細胞、特に免疫系および神経系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発
現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レ
ベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような
障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、生殖組織、ま
たは癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、羊水、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検
出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１２２中で残基：Ｇｌｕ−
２からＧｌｕ−１３、Ｐｒｏ−２３からＣｙｓ−３６、Ｇｌｕ−４７からＳｅｒ
−５６、Ｖａｌ−６４からＰｒｏ−６９、Ｖａｌ−１０６からＡｓｎ−１１３、
Ｓｅｒ−１２８からＡｌａ−１３４、Ｓｅｒ−１５５からＴｈｒ−１６３、Ｌｙ
ｓ−１７６からＰｈｅ−１８８、Ｌｅｕ−１９２からＡｓｐ−２０７、Ｌｅｕ−
２０９からＧｌｙ−２３２、Ｇｌｕ−２６２からＡｓｎ−２６９、Ｔｈｒ−２７
４からＬｙｓ−２７９、Ｌｙｓ−２８４からＧｌｙ−２９４、Ｐｒｏ−３０９か
らＣｙｓ−３１４、Ｐｈｅ−３１８からＬｙｓ−３３７として示される配列を含
むエピトープが挙げられる。
【０１０４】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
神経変性性疾患状態および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫
性障害、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉、および行動変化（栄養
補給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む）の検出／処置に有用であ
ることを示す。さらに、この遺伝子または遺伝子産物はまた、発生中の胚に関連
した発生障害、伴性障害、女性生殖障害、または心血管系の障害の処置および／
または検出において役割を果たし得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に
対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび/または免疫
治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、Ｅ
ＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス
可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号３４に関し、そして本発明の
着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連す
るポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列
挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂによ
り記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号３４の１〜２２５１の任
意の整数であり、ｂは１５〜２２６５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号３４に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１０５】 （遺伝子番号２５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、脂肪分化において重要であると考えられているマウ
ス脂肪特異的タンパク質ＦＳＰ２７と配列相同性を共有する(Ｇｅｎｅｂａｎｋ
受託番号ｐｉｒ│Ａ４２４４５│Ａ４２４４５を参照のこと)。この遺伝子の１
つの実施態様は、以下のアミノ酸配列のポリペプチドを含む： ＲＫＬＳＴＧＰＦＳＡＣＫＰＲＡＴＣＣＦＴＳＣＹＬＱＱＬＬＤＡＴＥＤＧＨＰ
ＰＫＧＫＡＳＳＬＩＰＴＣＬＫＩＬＱ（配列番号１９３）、ＴＳＣＹＬＱＱＬＬ
ＤＡＴＥＤＧＨＰＰＫＧＫＡＳＳＬＩＰＴＣ（配列番号１９４）、および／また
はＣＣＧＡＫＲＩＭＫＥＡＬＨＷＡＬＦＳＭＱＡＴＧＨＶ（配列番号１９５）。
さらなる実施態様は、これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであ
る。この遺伝子は第３染色体にマップされ、そしてそれ故、第３染色体に対する
連鎖分析におけるマーカーとして用いられ得る。
【０１０６】 この遺伝子は脂肪において主に発現され、そして小腸およびその他の２〜３の
組織でより少ない程度で発現される。
【０１０７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに脂質代謝障害を含む脂
肪関連障害、および肥満症を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の
診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポ
リペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プロ
ーブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に脂肪組織の多くの障害に関
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、この障害を有さない個体由来の健常
組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺
伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば
、脂肪組織および胃腸管組織、または癌性組織および創傷組織）または体液（例
えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは細
胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号
１２３中で残基：Ａｒｇ−３０からＧｌｎ−４１として示される配列を含むエピ
トープが挙げられる。
【０１０８】 ＡＳＰ２７に対する相同性と組み合わせた脂肪組織における組織分布は、この
遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、脂肪関連障害、特に
、 高脂肪血症および低脂肪血症、テイ−サックス病、アテローム硬化症、および肥
満症の診断、処置、および／または予防のために有用であることを示す。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての
腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポ
リヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配
列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列
番号３５に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない
。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に
除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、
本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは
配列番号３５の１〜６２９の任意の整数であり、ｂは１５〜６４３の整数であり
、ここでａおよびｂの両方は配列番号３５に示されるヌクレオチド残基の位置に
対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオ
チドが除外される。
【０１０９】 （遺伝子番号２６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、脳発生に重要であり得る新規な脳特異的タンパク質
であるヒトＫＩＡＡ０４２７タンパク質に対する相同性をもつことが示された(
Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号ｇｎｌ│ＰＩＤ│ｄ１０２５７７９(ＡＢ００７８８
７)を参照のこと)。この遺伝子の１つの実施態様は以下のアミノ酸配列のポリペ
プチドを含む： ＰＰＡＧＡＴＳＰＧＲＩＩＸＰＸＳＡＶＬＩＰＳＰＶＫＳＹＲＧＷＬＶＭＧＥＰ
ＳＲＥＥＹＫＩＱＳＦＤＡＥＴＱＱＬＬＫＴＡＬＫＤＰＧＡＶＤＬＥＫＶＡ ＮＶＩＶＤＨＳＬＱＤＣＶＦＳＫＥＡＧＲＭＸＹＡＩＩＱＡＥＳＫＱＡＧＱＳＶ
ＦＲＲＧＬＬＮＲＬＱＱＥＹＱＡＲＥＱＬＸＡＲＳＬＱＧＷＶＣＹＶＴＦＩＣＮ
ＩＦＤＹＬＲＶＮＮＭＰＭＭＡＬＶＮＰＶＹＤＣＬＦＲＬＡＱＰＤＳＬＳＫＥＥ
ＥＶＤＣＬＶＬＱＬＨＲＶＧＥＱＬＥＫ（配列番号１９６）、ＰＧＲＩＩＸＰＸ
ＳＡＶＬＩＰＳＰＶＫＳＹＲＧＷＬ（配列番号１９７）ＫＱＡＧＱＳＶＦＲＲＧ
ＬＬＮＲＬＱＱＥＹＱＡＲＥＱ（配列番号１９８）、および／またはＹＤＣＬＦ
ＲＬＡＱＰＤＳＬＳＫＥＥＥＶＤＣ（配列番号１９９）。さらなる実施態様はこ
れらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【０１１０】 この遺伝子は、造血関連組織および細胞型で主に、そして脳および２〜３の癌
細胞株および組織でより少ない程度で発現される。
【０１１１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫障害、神経障害、
および炎症性障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のた
めの試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチ
ドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提
供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準
の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液
中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、
このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、免
疫組織、癌性組織、または創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検
出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１２４中で残基：Ｍｅｔ−
１からＭｅｔ−６、Ｌｙｓ−５０からＡｒｇ−５９として示される配列を含むエ
ピトープが挙げられる。
【０１１２】 新規な脳特異的ヒトタンパク質に対する相同性と組み合わせた脳における組織
分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変
性疾患状態および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫性障
害、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および行動変化（栄養補
給、睡眠パターン、平衡、および知覚の障害を含む））の検出／処置に有用であ
ることを示す。さらに、この遺伝子または遺伝子産物はまた、発生中の胚に関連
した発生障害、伴性障害、または心血管系の障害の処置および／または検出にお
いて役割を果たし得る。あるいは、造血組織における組織分布は、この遺伝子に
対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種々の免疫系障害の診断および
処置に有用であることを示す。この遺伝子産物の扁桃における発現は、血液幹細
胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系譜の増殖；生存；分化；および／または活
性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン生成、抗原提
示、または（例えば免疫応答をブーストすることによる）癌の処置における有用
性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関与し得る。この遺伝子はリンパ起源
の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。
それ故、これは、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、
慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アクネ、および乾癬を含む、免疫学
的障害の薬剤として用いられ得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対す
る抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／また
は免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞
および種々の血液系列の方向付けられた前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型
の分化および／または増殖において商業的有用性を有し得る。タンパク質、なら
びにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカ
ーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオ
チド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベ
ースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号３６に
関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましく
は、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される
。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明から
は、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号３
６の１〜１２８８の任意の整数であり、ｂは１５〜１３０２の整数であり、ここ
でａおよびｂの両方は配列番号３６に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し
、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが
除外される。
【０１１３】 （遺伝子番号２７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ラットミトコンドリア褐色脂肪結合解離タンパク質
との配列相同性を共有することが示された。このタンパク質は、ミトコンドリア
褐色脂肪に特異的な結合解離タンパク質であり、この組織の熱産生において欠く
ことのできない役割を果たすと考えられている（Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号Ｐ０
４６３３を参照のこと）。この遺伝子の１つの実施態様は、以下のアミノ酸配列
を含む：
【０１１４】
【化１】
【０１１５】 さらなる実施態様は、これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであ
る。
【０１１６】 この遺伝子は、造血組織および神経組織で主に発現され、そしてより少ない程
度で、いくつかのガン組織および他の組織で発現される。
【０１１７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫、神経および／ま
たは脂質代謝障害および／または疾患を包含するがそれらに限定されない疾患お
よび状態の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチド
に対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免
疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫および神経
組織の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さな
い個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低
いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特
定の組織（例えば、神経組織、脂肪組織、造血組織、およびガン組織、または創
傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、
または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピ
トープは、配列番号１２５に残基Ｇｌｕ−１１からＳｅｒ−１７として示される
配列を含むものを含む。
【０１１８】 脂肪組織に特異的なタンパク質に対する相同性と組み合わせた神経組織におけ
る組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが神
経変性疾患状態および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫性障
害、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および行動変化（栄養補
給、睡眠パターン、平衡、知覚、および異常な脂質代謝に関与する特定の神経障
害を含む））の検出／処置に有用であることを示す。さらに、遺伝子または遺伝
子産物はまた、発生中の胚に関連した発生障害、伴性障害、または心血管系の障
害の処置および／または検出において役割を果たし得る。あるいは、造血組織に
おける組織分布を考慮すると、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドは、造血関連障害（例えば、貧血、汎血球減少、白血球減少、血小板
減少、または白血病）の処置および診断のために有用であることを示す。なぜな
ら、間質細胞は、造血系列の細胞の生成に重要であるからである。この用途とし
ては、骨髄細胞のエキスビボ培養、骨髄移植、骨髄再構築、新生物の放射線治療
または化学療法が挙げられる。遺伝子産物はまた、リンパ球産生に関与し得、そ
れゆえ、感染、炎症、アレルギー、免疫不全などのような免疫障害において用い
られ得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付け
られた前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖におい
て商業的有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体
は、上記の組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号３７に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号３７の１〜９９１の任意の整数であり、ｂは
１５〜１００５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３７に示され
るヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を
含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１１９】 （遺伝子番号２８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、セリンプロテアーゼＰｆＳＰ６ Ｎ−末端フラグメ
ント（Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号Ｗ０１１８９を参照のこと）との配列相同性を
共有することが示された。このフラグメントは、種々の昆虫もしくは寄生虫外寄
生、および／または疾患の処置および／または予防における有用性を示し得る。
この遺伝子の１つの実施態様は、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１２０】
【化２】
【０１２１】 さらなる実施態様は、これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであ
る。
【０１２２】 この遺伝子は、乳房リンパ節で主に発現され、そしてより少ない程度で、いく
つかの他の組織で発現される。
【０１２３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫、および生殖障害
を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有
用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、
組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。
上記組織または細胞、特に乳房リンパ節の多くの障害に関して、標準の遺伝子発
現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レ
ベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような
障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、免疫組織、生殖組織、ガ
ン組織、または創傷組織）または体液（例えば、リンパ、母乳、血清、血漿、尿
、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出
され得る。
【０１２４】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。乳房リンパ節にお
けるこの遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系統（血液幹細胞を含む
）の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この
遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または(例えば、免疫応答の追加
による）ガンの処置における有用性も示唆し得る他のプロセスの調節に関与し得
る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現するので、この天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫
不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡および乾癬
を含む免疫障害のための薬剤として使用され得る。タンパク質およびこのタンパ
ク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物
は、種々の血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大において、なら
びに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的な有用性を有し得る
。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織につい
ての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多く
のポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そし
て配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、
配列番号３８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもし
れない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲か
ら具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号３８の１〜５９４の任意の整数であり、ｂは１５〜６０８の
整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３８に示されるヌクレオチド残
基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポ
リヌクレオチドが除外される。
【０１２５】 （遺伝子番号２９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、乳房リンパ節で主に発現され、そしてより少ない程度で、他の
組織で発現される。
【０１２６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫、および生殖障害
を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有
用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、
組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。
上記組織または細胞、特に乳房リンパ節の多くの障害に関して、標準の遺伝子発
現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レ
ベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような
障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、免疫組織、生殖組織、ガ
ン組織、または創傷組織）または体液（例えば、リンパ、母乳、血清、血漿、尿
、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出
され得る。好ましいエピトープは、配列番号１２７において残基Ｐｒｏ−３２〜
Ｇｌｕ−３９として示される配列を含むものを含む。
【０１２７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。乳房リンパ節にお
けるこの遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系統（血液幹細胞を含む
）の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この
遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または(例えば、免疫応答の追加
による）ガンの処置における有用性も示唆し得る他のプロセスの調節に関与し得
る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現するので、この天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫
不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡および乾癬
を含む免疫障害のための薬剤として使用され得る。タンパク質およびこのタンパ
ク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物
は、種々の血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大において、なら
びに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的な有用性を有し得る
。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織につい
ての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多く
のポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そし
て配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、
配列番号３９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもし
れない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲か
ら具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号３９の１〜９１１の任意の整数であり、ｂは１５〜９２５の
整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号３９に示されるヌクレオチド残
基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポ
リヌクレオチドが除外される。
【０１２８】 （遺伝子番号３０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ドブネズミのｕｎｃ−５０関連タンパク質（Ｇｅｎ
ｅｂａｎｋ登録番号ｇｉ│２７３５５５０を参照のこと）との配列相同性を共有
することが示された。このタンパク質は、神経ニコチン性レセプター発現を調節
する新規なＲＮＡ結合タンパク質であると考えられる。好ましいポリペプチドは
、以下のアミノ酸配列を含む：
【０１２９】
【化３】
【０１３０】 これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもまた好ましい。
【０１３１】 この遺伝子は、造血組織で主に発現され、そしてより少ない程度で、前立腺、
胎盤、および他の組織で発現される。
【０１３２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫、神経および炎症
性障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬と
して有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗
体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用で
ある。上記組織または細胞、特に免疫系および神経系の多くの障害に関して、標
準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体
液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が
、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、
免疫組織、ガン組織、または創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血
漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的
に検出され得る。
【０１３３】 推定上の脳特異的転写因子に対する相同性と組み合わせた組織分布は、この遺
伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、神経変性障害状態およ
び行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツ
レット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫性障害、恐慌性障害、学
習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および行動変化（栄養補給、睡眠パターン、
平衡、および知覚における障害を含む））の検出／処置に有用であることを示す
。さらに、遺伝子または遺伝子産物はまた、発生中の胚に関連した発生障害、伴
性障害、または心血管系の障害の処置および／または検出において役割を果たし
得る。あるいは、造血組織は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドは、種々の免疫系障害の処置および診断のために有用であることを示
す。造血組織における遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系統（血液
幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割
を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または(例えば、免
疫応答の追加による）ガンの処置における有用性も示唆し得る他のプロセスの調
節に関与し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現するので、この
天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳ
のような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫
瘡および乾癬を含む免疫障害のための薬剤として使用され得る。タンパク質およ
びこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫
瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、こ
の遺伝子産物は、種々の血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大に
おいて、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的な有用
性を有し得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙し
た組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示
し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能
であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列の
いくつかは、配列番号４０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能で
あったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本
発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい
。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオ
チド配列（ここで、ａは配列番号４０の１〜１２０５の任意の整数であり、ｂは
１５〜１２１９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４０に示され
るヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を
含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１３４】 （遺伝子番号３１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、増殖性組織および腫瘍で主に発現され、そしてより少ない程度
で、他の組織で発現される。
【０１３５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに成長関連疾患およびガ
ンを包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に乳癌、直腸癌、および多くのほかの通常のガンのよ
うな腫瘍に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由
来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベル
のこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
（例えば、分化組織、またはガン組織、および創傷組織）または体液（例えば、
リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試
料の中で、慣用的に検出され得る。
【０１３６】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
ガンおよび他の増殖性障害の診断／処置に有用であることを示す。増殖性細胞に
より特徴付けられる、腫瘍組織および他の細胞供給源内における発現は、このタ
ンパク質が、細胞分裂の調節において役割を有し得ることを示す。このような場
合には、この遺伝子は、リンパ増殖性（ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖ
ｅ）障害の処置において、ならびに初期造血幹細胞および方向付けられた前駆細
胞からの種々の造血系列の維持および分化において有用であり得る。同様に、胚
発生はまた、細胞分化および／またはパターン形成におけるアポトーシスを含む
決定を含む。従って、このタンパク質はまた、アポトーシスまたは組織分化にお
いて関与し得、そしてさらにガンの治療において有用であり得る。タンパク質お
よびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカ
ーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオ
チド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベ
ースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号４１に
関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましく
は、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される
。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明から
は、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号４
１の１〜１７１０の任意の整数であり、ｂは１５〜１７２４の整数であり、ここ
でａおよびｂの両方は配列番号４１に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し
、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが
除外される。
【０１３７】 （遺伝子番号３２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、胎盤、肺で主に発現され、そしてより少ない程度で、他の組織
で発現される。
【０１３８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに発達障害、生殖障害、
および肺性障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のため
の試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチド
および抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供
に有用である。上記組織または細胞、特に肺および胎盤の多くの障害に関して、
標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または
体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現
が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、生殖組織
、肺性組織、またはガン組織、および創傷組織）または体液（例えば、肺サーフ
ァクタント、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もし
くは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープは、配列番号
１３０において残基Ｍｅｔ−１〜Ｔｒｐ−７、Ａｌａ−３７〜Ａｒｇ−４８とし
て示される配列を含むものを含む。
【０１３９】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
発達および肺性障害、特にガンの診断、処置、および／または予防に有用である
ことを示す。なぜなら、発生はまた、細胞分化および／またはパターン形成にお
けるアポトーシスを含む決定を含むからである。従って、このタンパク質はまた
、アポトーシスまたは組織分化において関与し得、そしてさらにガンの治療にお
いて有用であり得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に
列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用
性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利
用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの
配列のいくつかは、配列番号４２に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可
能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは
、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい
。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオ
チド配列（ここで、ａは配列番号４２の１〜７８４の任意の整数であり、ｂは１
５〜７９８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４２に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む
１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１４０】 （遺伝子番号３３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒト有糸分裂関連核抗原ＲＭＳＡ−１との配列相同
性を共有することが示された。この抗原は、有糸分裂の開始をブロックするため
のアンチセンス治療として有用であり得る（Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号Ｑ７２５
０１を参照のこと）。
【０１４１】 この遺伝子は、慢性リンパ球白血病の脾臓で主に発現される。
【０１４２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫系の障害を包含す
るがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である
。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織また
は細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織
または細胞、特に造血系および免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベ
ル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障
害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞、ならびに造血組
織、ガン組織、および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿
、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出
され得る。
【０１４３】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。有糸分裂調節因子に
対するその相同性と組み合わせて白血病細胞におけるこの遺伝子産物の発現は、
潜在的に全ての造血細胞系統（血液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および
／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産
生、抗原提示、または(例えば、免疫応答の追加による）ガンの処置における有
用性も示唆し得る他のプロセスの調節に関与し得る。この遺伝子は、リンパ起源
の細胞において発現するので、この天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る
。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リ
ウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡および乾癬を含む免疫障害のための薬剤と
して使用され得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列
挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的とし
ての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系統の幹細胞お
よび方向付けられた前駆体の拡大において、ならびに種々の細胞型の分化および
／または増殖において商業的な有用性を有し得る。タンパク質およびこのタンパ
ク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／また
は免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例え
ば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してア
クセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号４３に関連し、そして
本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このよう
な関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から具体的に除外される。全ての
関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般
式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号４３の１〜
６７９の任意の整数であり、ｂは１５〜６９３の整数であり、ここでａおよびｂ
の両方は配列番号４３に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここ
でｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１４４】 （遺伝子番号３４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の配列は、モルモット血小板活性化因子（ＰＡＦ）レセプターとの
相同性を有することが示されている。このレセプターは、唯一のリン脂質媒介物
であり、強力な前炎症性（ｐｌｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）活性、平滑筋収縮
活性および低血圧症活性を有し、そして気管支喘息の病因においておよび内毒素
およびアナフラキシーショックの死亡率において重要であるようである。配列分
析は、このレセプターがＧタンパク質結合レセプターのスーパーファミリーに属
することを示す（Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号ｇｂ│Ｘ５６７３６│ＣＣＰＡＦＲ
ＥＣを参照のこと）。
【０１４５】 この遺伝子は、ヒト脳で主に発現される。
【０１４６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに中枢神経系および造血
系に関連する障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のた
めの試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチ
ドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提
供に有用である。上記組織または細胞、特に脳の多くの障害に関して、標準の遺
伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の
発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、この
ような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、造血組
織、またはガン組織、および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血
漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的
に検出され得る。好ましいエピトープは、配列番号１３２に残基Ｐｒｏ−２５〜
Ｔｈｒ−３１として示される配列を含むものを含む。
【０１４７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
神経変性障害および行動障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ
ンチントン病、ツレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執狂、強迫性障害
、恐慌性障害、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および行動変化（栄養補給
、睡眠パターン、平衡、知覚、および脂質代謝に関与する特定の神経障害を含む
））の検出／処置に有用であることを示す。さらに、遺伝子または遺伝子産物は
また、発生中の胚に関連した発生障害、伴性障害、または心血管系の障害の処置
および／または検出において役割を果たし得る。血小板活性化因子を考慮すると
、脳における組織分布に加えて、この遺伝子のタンパク質産物が、発作、健忘症
、ならびに血管性外傷および炎症に関連する他の神経障害の診断、処置、および
／または予防における有用性を示し得ることを示す。タンパク質、ならびにこの
タンパク質に対する抗体は、上記の組織についての腫瘍マーカーおよび／または
免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば
、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアク
セス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号４４に関し、そして本発
明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関
連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列
を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂ
により記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号４４の１〜１３４４
の任意の整数であり、ｂは１５〜１３５８の整数であり、ここでａおよびｂの両
方は配列番号４４に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂ
はａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１４８】 （遺伝子番号３５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、原発性樹状細胞で主に発現される。
【０１４９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに皮膚障害を包含するが
それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同
様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細
胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織また
は細胞、特に皮膚の内皮細胞に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障
害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高
いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採
取された特定の組織（例えば、外皮組織、ガン組織、および創傷組織）または体
液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織も
しくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープは、配列番
号１３３に残基Ｈｉｓ−１０６〜Ｓｅｒ−１１７として示される配列を含むもの
を含む。
【０１５０】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の皮膚障害（先天性障害（すなわち、母斑（ｎｅｖｕｓ）、母斑（ｍｏｌｅ
）、雀斑、蒙古斑、血管腫、ブドウ酒様症候群）、外皮腫瘍（すなわち、角化、
ボーエン病、基底細胞ガン、扁平細胞ガン、悪性黒色腫、パジェー病、菌状息肉
腫およびカポージ肉腫を含む）、皮膚の傷害および炎症（すなわち、創傷、発疹
、紅色汗疹、乾癬、皮膚炎）、粥状硬化症、蕁麻疹、湿疹、着明、自己免疫疾患
（すなわち、全身エリテマトーデス、白斑、皮膚筋炎、限局性強皮症、強皮症、
類天疱瘡および天疱瘡）、ケロイド、皮膚萎縮線条、紅斑、点状出血、紫斑およ
び黄斑を含む）の処置、診断および／または予防について有用であることを示す
。さらに、このような傷害は、皮膚のウイルス感染および細菌感染（すなわち、
単純ヘルペス、疣贅、水痘、伝染性軟属腫、帯状疱疹、腫脹、蜂巣炎、丹毒、膿
痂疹、白癬、汗疱状白癬、および白癬）に対する感受性を増加させる素因であり
得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織に
ついての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。
多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、
そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつか
は、配列番号４５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったか
もしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範
囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列
（ここで、ａは配列番号４５の１〜９５１の任意の整数であり、ｂは１５〜９６
５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４５に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１５１】 （遺伝子番号３６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、マクロファージにおいて発現される。
【０１５２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに造血障害、および／ま
たは免疫障害および苦痛、特に細菌感染を包含するがそれらに限定されない疾患
および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチ
ドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための
免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多く
の障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来
の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低い
レベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定
の組織（例えば血液細胞、ならびに造血組織、免疫組織、またはガン性組織およ
び創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましい
エピトープとしては、配列番号１３４中で残基Ｓｅｒ−１２〜Ｔｒｐ−１９、Ｖ
ａｌ−５１〜Ｔｈｒ−５７、Ｓｅｒ−１０３〜Ｇｌｕ−１１６、Ｈｉｓ−１２３
〜Ｌｅｕ１３０、Ｇｌｎ−１３８〜Ｇｌｙ−１４３として示される配列を含むエ
ピトープが挙げられる。
【０１５３】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。扁桃におけ
るこの遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系統（血液幹細胞を含む）
の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺
伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または(例えば、免疫応答の追加に
よる）ガンの処置における有用性も示唆し得る他のプロセスの調節に関与し得る
。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現するので、この天然の遺伝子産
物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫不
全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡および乾癬を
含む免疫障害のための薬剤として使用され得る。タンパク質およびこのタンパク
質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよ
び／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は
、種々の血液系統の幹細胞および方向付けられた前駆体の拡大において、ならび
に種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的な有用性を有し得る。
タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織について
の腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くの
ポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして
配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配
列番号４６に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれ
ない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から
具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ま
しくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここ
で、ａは配列番号４６の１〜７７７の任意の整数であり、ｂは１５〜７９１の整
数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４６に示されるヌクレオチド残基
の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリ
ヌクレオチドが除外される。
【０１５４】 （遺伝子番号３７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、ヒト微小血管内皮細胞において発現する。
【０１５５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに血管障害、特に発作を
包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用
である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組
織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上
記組織または細胞、特に循環系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル
（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に
対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような
障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血管組織、またはガン性
組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、お
よび髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【０１５６】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
血管障害（例えば、血管拡張および狭窄を含む障害に加えて、脈管炎、拡張蛇行
静脈、発作、動脈瘤）の診断、処置および／または予防について有用であること
を示す。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり
、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつ
かは、配列番号４７に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であった
かもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の
範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従っ
て、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配
列（ここで、ａは配列番号４７の１〜７５６の任意の整数であり、ｂは１５〜７
７０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４７に示されるヌクレオ
チド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以
上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１５７】 （遺伝子番号３８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、ヒトの横紋筋肉腫において発現する。
【０１５８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経筋障害、特に癌を
包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用
である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組
織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上
記組織または細胞、特に筋肉系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル
（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に
対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような
障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、筋肉組織，神経組織、ま
たは癌組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、
滑液および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され
得る。好ましいエピトープは、配列番号１３６で示される残基Ｓｅｒ−８２〜Ｖ
ａｌ−８７、Ｐｒｏ−１０３〜Ｇｌｙ−１１０を包含するエピトープが挙げられ
る。
【０１５９】 この組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、筋ジストロフィー、心筋症、フィブロイド、筋腫および横紋筋肉腫のような
様々な筋障害の検出、処置、および／または予防について有用であることを示す
。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織につい
ての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多く
のポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そし
て配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、
配列番号４８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもし
れない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲か
ら具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好
ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（こ
こで、ａは配列番号４８の１〜８６１の間の任意の整数であり、ｂは１５〜８７
５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４８に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０１６０】 （遺伝子番号３９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、脾臓転移性黒色種において発現する。
【０１６１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血性障害および免疫
障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬とし
て有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体
は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用であ
る。上記組織または細胞、特に造血系における多くの障害に関して、標準の遺伝
子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発
現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が
、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、造血性組織
、免疫組織、癌組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に
検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１３７中で残基：Ｍｅｔ
−１〜Ｌｙｓ−７として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０１６２】 その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、様々な免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。扁桃に
おけるこの遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系統（血液幹細胞を含
む）の増殖；生存；分化の調節および／または活性化において役割を示す。この
遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示の調節、または癌の処置における有
用性もまた示唆し得る他のプロセス（例えば、免疫応答をブーストすることによ
る）に関与し得る。この遺伝子は、リンパ球起源の細胞において発現されること
から、この天然の遺伝子産物は免疫機能に関与し得る。従って、免疫学的障害（
関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎
症性腸疾患、敗血症、挫瘡および乾癬を含む）のための薬剤としてもまた使用さ
れ得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および様々な血液系列の関連する前駆体の
増大において、ならびに様々な細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列
挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性
を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用
可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配
列のいくつかは、配列番号４９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可
能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは
、本発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わ
しい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌク
レオチド配列（ここで、ａは配列番号４９の１〜６００の間の任意の整数であり
、ｂは１５〜６１４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号４９に示
されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である
）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１６３】 （遺伝子番号４０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、精巣特異的であることが公知であるクマネズミ属の
ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓのジンクフィンガータンパク質に対し相同性を有すること
が示され、そして、それ自体、このタンパク質は転写因子としての有用性を有す
ることを示唆し得る（Ｇｅｎｅｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｏ．ｇｉｌ５７
５０４）。この遺伝子の１つの実施態様は、以下のアミノ酸配列のポリペプチド
を含む：ＰＭＶＬＫＬＫＤＷＰＰＧＥＤＦＲＤＭＭＰ（配列番号：２１２）、Ｙ
ＦＶＲＰＤＬＧＰＫＭＹＮＡＹＧ（配列番号：２１３）、ＮＳＡＲＥＤＧＱＰ（
配列番号：２１４）、および／またはＬＮＬＡＳＲＬＰ（配列番号：２１５）。
さらなる実施態様は、これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであ
る。
【０１６４】 この遺伝子は主として、骨髄細胞において発現される。
【０１６５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫障害および造血障
害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよ
うな障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、造血組織、免疫組織
または癌組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、
滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出さ
れ得る。
【０１６６】 その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、間質細胞が造血系統の細胞の産生において重要であることから、貧血、汎血
球減少症、白血球減少症、血小板減少症または白血病のような造血関連障害の治
療および診断について有用であることを示す。この使用は、骨髄細胞のエキソビ
ボ培養、骨髄移植、骨髄再構成、新生物の放射線療法または化学療法を含む。こ
の遺伝子産物はまた、リンパ球産生に関与し得、従って、感染症、炎症、アレル
ギー、免疫不全などのような免疫障害において使用され得る。さらに、この遺伝
子産物は、種々の血液系列の幹細胞および関連前駆体の増殖において、ならびに
種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的な有用性を有し得る。あ
るいは、精巣特異的ジンクフィンガータンパク質に対する相同性に基づいて、こ
の遺伝子のタンパク質産物は、様々な雄性生殖障害の診断、処置および／または
予防に有用であることを示唆し得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する
抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標
的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配
列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能で
ある。これらの配列のいくつかは、配列番号５０に関連し、そして本発明の着想
の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポ
リヌクレオチドは、本発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列
挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂによ
り記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号５０の１〜５４２の間の
任意の整数であり、ｂは１５〜５５６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号５０に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１６７】 （遺伝子番号４１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、骨髄細胞において発現される。
【０１６８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに肥満および骨髄障害、
特に造血系の障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のた
めの試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチ
ドおよび抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提
供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準
の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液
中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の
発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、造血
組織または癌組織、および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に
検出され得る。好ましいエピトープは、残基：Ａｒｇ−５２〜Ａｓｎ−６０、Ａ
ｓｎ−６５〜Ａｌａ−７３、Ａｌａ−８１〜Ｓｅｒ−８９として配列番号１３９
で示される配列を包含するエピトープである。
【０１６９】 その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、間質細胞が造血系統の産生において重要であることから、貧血、汎血球減少
症、白血球減少症、血小板減少症または白血病のような造血関連障害の治療およ
び診断について有用であることを示す。その使用は、骨髄細胞のエキソビボ培養
、骨髄移植、骨髄再構成、新生物の放射線療法または化学療法を含む。この遺伝
子産物はまた、リンパ球産生に関与し得、従って、感染症、炎症、アレルギー、
免疫不全などのような免疫障害において使用され得る。さらに、この遺伝子産物
は、種々の血液系列の幹細胞および関連前駆体の増殖において、ならびに種々の
細胞型の分化および／または増殖において商業的な有用性を有し得る。タンパク
質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マ
ーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌク
レオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列デー
タベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号５
１に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好
ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から具体的に
除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、
本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは
配列番号５１の１〜９８９の間の任意の整数であり、ｂは１５〜１００３の整数
であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５１に示されるヌクレオチド残基の
位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌ
クレオチドが除外される。
【０１７０】 （遺伝子番号４２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、奇形癌において発現され、そしてより低い程度ではヒ
ト扁桃において発現される。
【０１７１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに神経疾患、特に癌を包
含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用で
ある。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織
または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記
組織または細胞、特に脳およびＣＮＳの多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベ
ル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、この
ような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、ならび
に癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑
液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され
得る。好ましいエピトープは、残基：Ｐｒｏ−２０〜Ｃｙｓ−２６として配列番
号１４０で示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０１７２】 その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ツレット症候群
、分裂病、躁病、痴呆、妄想症、強迫性障害、パニック症候群、学習障害、ＡＬ
Ｓ、精神病、自閉症、および異常行動（食餌における障害、睡眠形態、バランス
、知覚）のような神経変性疾患状態および行動性障害の検出／処置について有用
である。さらに、この遺伝子または遺伝子産物はまた、胚発生、性的関連障害ま
たは心臓血管系障害に関連する発達障害の処置および／または検出において役割
を果たし得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙し
た組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示
し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能
であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列の
いくつかは、配列番号５２に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能で
あったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本
発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい
。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオ
チド配列（ここで、ａは配列番号５２の１〜８７２の間の任意の整数であり、ｂ
は１５〜８８６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５２に示され
るヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を
含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１７３】 （遺伝子番号４３によってコードされるタンパク質の特徴） 前骨髄球細胞株に対して試験された場合、この遺伝子を含む細胞から取り出し
た上清は、ＧＡＳ（γ活性化部位）経路を活性化した。従って、この遺伝子は、
Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介して骨髄細胞を活性化するようであり
、ＧＡＳはＪａｋｓ−ＳＴＡＴ経路に含まれる多くの遺伝子中の上流に見出され
るプロモーターエレメントである。Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化およ
び増殖に含まれる広範なシグナル伝達経路である。従って、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ
経路の活性化は、ＧＡＳエレメントの結合により示され、細胞の増殖および分化
に関与するタンパク質を示すために使用され得る。
【０１７４】 この遺伝子は主として、ヒト好中球において発現する。
【０１７５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血障害を包含するが
それらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同
様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細
胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織また
は細胞、特に造血系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
により高いかまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有
する個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞および免疫組織、または
癌組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、
および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る
。好ましいエピトープは、残基：Ｇｌｙ−１１〜Ｓｅｒ−１８として配列番号１
４１で示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０１７６】 骨髄細胞内での生物学的活性と組み合わされた組織分布は、この遺伝子に対応
するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、広範な免疫系障害の診断および処
置について有用であることを示す。好中球におけるこの遺伝子産物の発現は、潜
在的に全ての造血細胞系列（血幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および／ま
たは活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生の
調節、抗原提示、または癌の処置（例えば、免疫応答を追加免疫することによる
）における有用性もまた示唆し得る他のプロセスに関与し得る。この遺伝子は、
リンパ球起源の細胞において発現されることから、この天然の遺伝子産物は、免
疫機能に関与し得る。従って、この遺伝子産物は、免疫学的障害（関節炎、喘息
、ＡＩＤＳのような免疫不全、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸障害、敗血
症、挫瘡および乾癬を含む）のための薬剤としてもまた使用され得る。タンパク
質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織につい
ての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さら
に、この遺伝子産物は、幹細胞および様々な血液系統の前駆体の増大において、
ならびに／または様々な細胞型の増殖および／もしくは分化において商業的有用
性を有し得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙し
た組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示
し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能
であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列の
いくつかは、配列番号５３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能で
あったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本
発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい
。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオ
チド配列（ここで、ａは配列番号５３の１〜５５０の間の任意の整数であり、ｂ
は１５〜５６４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５３に示され
るヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を
含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１７７】 （遺伝子番号４４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、ヒト好中球において発現する。
【０１７８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血障害および免疫障
害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよ
うな障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞、免疫系の
組織、ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、
血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用
的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１４２において残基
Ｌｅｕ−４１〜Ｇｌｕ−４８として示される配列を含むエピトープが挙げられる
。
【０１７９】 その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、種々の免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。この遺
伝子産物の好中球における発現は，潜在的にすべての造血細胞系列（血液幹細胞
を含む）の増殖、生存、分化および／または活性化の調節における役割を示唆す
る。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置において
有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節（例えば、免疫応答を追加免疫する
ことによる）に関与し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現する
ことから、この天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、
喘息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾
患、敗血症、挫瘡および乾癬を含む免疫障害のための薬剤としてもまた使用され
得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍お
よび組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を
示し得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系統の幹細胞および関連前駆
体の増大において、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商
業的な有用性を有し得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上
記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての
有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公
に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これ
らの配列のいくつかは、配列番号５４に関連し、そして本発明の着想の前に公に
利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオ
チドは、本発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙すること
は煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載され
るヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号５４の１〜９１９の間の任意の整数
であり、ｂは１５〜９３３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５
４に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上
である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１８０】 （遺伝子番号４５によってコードされるタンパク質の特徴） Ｋ５６２細胞株に対して試験された場合、この遺伝子を含む細胞から取り出し
た上清は、ＩＳＲＥ（インターフェロン感受性応答エレメント）を活性化した。
従って、この遺伝子は、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介して腎臓細胞
および内皮細胞を活性化するようである。ＩＳＲＥはまた、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ
経路に含まれる多くの遺伝子中の上流に見出されるプロモーターエレメントであ
る。Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化および増殖に含まれる広範なシグナ
ル伝達経路である。従って、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、ＩＳＲＥエレ
メントの結合により示され、細胞の増殖および分化に関与するタンパク質を示す
ために使用され得る。
【０１８１】 この遺伝子は主として好中球において発現される。
【０１８２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫障害および造血障
害を含むがこれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用
である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組
織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上
記組織または細胞、特に造血系に関係する多くの障害に関して、標準の遺伝子発
現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レ
ベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、こ
のような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞、免疫
組織ならびに癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血
漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的
に検出され得る。好ましいエピトープは、配列番号１４３の残基：Ｍｅｔ−１〜
Ｈｉｓ−６、Ｃｙｓ−２９〜Ｓｅｒ−４９、Ｐｒｏ−７２〜Ｇｌｙ−７７として
示される配列を包含するエピトープが挙げられる。
【０１８３】 インターフェロン感受性応答エレメントを刺激することにおける生物学的活性
と組み合わされる組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドが、様々な免疫系疾患の診断および処置について有用であることを示
す。好中球におけるこの遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系列（血
液幹細胞を含む）の増殖；生存；分化；および／または活性化における役割を示
す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置（例えば
、免疫応答を追加免疫することによる）においてもまた有用性を示唆し得る他の
プロセスの調節に関与し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現す
るので、この天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘
息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患
、敗血症、挫瘡および乾癬を含む免疫障害のための薬剤としてもまた使用され得
る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍およ
び組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示
し得る。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系統の幹細胞および関連前駆体
の増殖において、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業
的な有用性を有し得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号５５に関連し、そして本発明の着想の前に公に利
用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチ
ドは、本発明の範囲から具体的に除外される。全ての関連配列を列挙することは
煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載される
ヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号５５の１〜５８３の間の任意の整数で
あり、ｂは１５〜５９７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５５
に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上で
ある）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０１８４】 （遺伝子番号４６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、血小板凝集の強力な刺激因子であることが公知であ
るヒトトロンボキサンＡ２レセプターに相同性を有することが示された（Ｇｅｎ
Ｂａｎｋ受託番号第Ｐ２１７３１号を参照のこと）。この遺伝子は、第１９番染
色体にマッピングされ、従って、第１９番染色体の連鎖分析におけるマーカーと
して使用され得る。
【０１８５】 この遺伝子は、主に好中球において発現される。
【０１８６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに好中球減少症および好
中球増加症（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉａ）、ならびに他の免疫学的障害および造血性
障害を含むが、これらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞の多くの障害、特に造血系に関連する疾患に関して、標準
の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液
中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の
発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球
、および免疫組織、またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リン
パ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の
中で、慣用的に検出され得る。
【０１８７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。好中球にお
けるこの遺伝子産物の発現は、潜在的に、血液幹細胞を含む全ての造血細胞の系
統（ｌｉｎｅａｇｅ）の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節におけ
る役割を示す。この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処
置における有用性もまた示唆され得る他のプロセスの調節に（例えば、免疫応答
を高めることによって）関与し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において
発現されるので、天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎
、喘息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸
疾患、敗血症、挫瘡、および乾癬を含む免疫学的障害の薬剤として使用され得る
。タンパク質ならびにタンパク質に対する抗体は、上記に列挙される腫瘍および
組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的として有用性を示し得
る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系統細胞の決定付けら
れた（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）前駆体の拡大ならびに種々の細胞型の分化および／
または増殖における商業的有用性を有し得る。タンパク質ならびにタンパク質に
対する抗体は、上記に列挙される組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的として有用性を示し得る。例えば、ＥＳＴ配列のような多くのポリヌ
クレオチド配列が、公的に利用可能であり、配列データベースを介してアクセス
可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号５６に関連し、そして本発明
の着想の前に公的に利用可能であり得る。好ましくは、このような関連するポリ
ヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連する配列を列挙
することは、煩わしい。従って、好ましくは、本発明から除外されるものは、一
般式ａ−ｂによって記載されるヌクレオチド配列を含む１つ以上のポリヌクレオ
チドであり、ここで、ａは、配列番号５６の１〜７５９の間の任意の整数であり
、ｂは、１５〜７７３の整数であり、ａおよびｂの両方は、配列番号５６に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてｂは、ａ＋１４以上である。
【０１８８】 （遺伝子番号４７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は主として、好中球において発現する。
【０１８９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに疾患および状態：好中
球減少症および他の造血性障害または免疫障害の診断のための試薬として有用で
ある。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織
または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記
組織または細胞の多くの障害、特に造血系に関連する障害に関して、標準の遺伝
子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発
現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が
、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、およ
び造血組織または癌組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、
血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用
的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１４５において残基
Ｐｒｏ−１４〜Ｐｒｏ−２８として示される配列を含むエピトープが挙げられる
。
【０１９０】 その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、種々の免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。好中球
におけるこの遺伝子産物の発現は、潜在的に、血液幹細胞を含む全ての造血細胞
の系統の増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。
この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置における有用
性もまた示唆され得る他のプロセスの調節（例えば、免疫応答を高める）に関与
し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免
疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡、および
乾癬を含む免疫学的障害の薬剤として使用され得る。タンパク質ならびにタンパ
ク質に対する抗体は、上記に列挙される腫瘍および組織についての腫瘍マーカー
および／または免疫治療標的として有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物
は、幹細胞および種々の血液系統細胞の決定付けられた前駆体の拡大ならびに種
々の細胞型の分化および／または増殖における商業的有用性を有し得る。タンパ
ク質ならびにタンパク質に対する抗体は、上記に列挙される組織についての腫瘍
マーカーおよび／または免疫治療標的として有用性を示し得る。例えば、ＥＳＴ
配列のような多くのポリヌクレオチド配列が、公的に利用可能であり、配列デー
タベースを介してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号５
７に関連し、そして本発明の着想の前に公的に利用可能であり得る。好ましくは
、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。
全ての関連する配列を列挙することは、煩わしい。従って、好ましくは、本発明
から除外されるものは、一般式ａ−ｂによって記載されるヌクレオチド配列を含
む１つ以上のポリヌクレオチドであり、ここで、ａは、配列番号５７の１〜７１
９の間の任意の整数であり、ｂは、１５〜７３３の整数であり、ａおよびｂの両
方は、配列番号５７に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてｂは、
ａ＋１４以上である。
【０１９１】 （遺伝子番号４８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に、好中球において発現される。
【０１９２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに好中球減少症、ならび
に他の造血性障害および免疫障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対する
ポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞の多くの障害、特に造血系に関
連する疾患に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体
由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意により高いまたはより
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織（例えば、血球、ならびに免疫組織、またはガン性組織および創傷組
織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、また
は別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトー
プとしては、配列番号１４６において残基Ｐｒｏ−２３〜Ｔｙｒ−２８として示
される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０１９３】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。この遺伝子
産物の好中球における発現は、潜在的にすべての造血細胞系統（血液幹細胞を含
む）の増殖、生存、分化および／または活性化の調節における役割を示す。この
遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、またはガンの処置において有用性
を示唆し得る他の過程の調節に（例えば、免疫応答を高めることによって）関与
し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現するので、この天然の遺
伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような
免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡および
乾癬を含む免疫障害のための薬剤としてもまた使用され得る。タンパク質および
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍
マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この
遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系統細胞の決定付けられた前駆体の発現
、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖における商業的有用性を有し
得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織に
ついての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。
多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、
そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつか
は、配列番号５８に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であり得る
。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から具体
的に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましく
は、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、
ａは配列番号５８の１〜５１７の間の任意の整数であり、ｂは１５〜５３１の整
数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号５８に示されるヌクレオチド残基
の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリ
ヌクレオチドが除外される。
【０１９４】 （遺伝子番号４９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、免疫系の調節において役割を果たすと考えられるヒ
トカテプシンＥに相同性を有することが示された（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号第Ｐ
１４０９１号を参照のこと）。この遺伝子は、第１番染色体にマッピングされ、
従って、第１番染色体の連鎖分析におけるマーカーとして使用され得る。
【０１９５】 この遺伝子は主として、好中球において発現される。
【０１９６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血性障害または免疫
障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有
用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、
組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。
上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベ
ル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）
に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、ならびに免疫組
織またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、
尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検
出され得る。
【０１９７】 保存されたヒトカテプシン遺伝子に対する相同性と組み合わせた組織分布は、
この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、種々の免疫系障
害の診断および処置について有用であることを示す。この遺伝子産物の好中球に
おける発現は、潜在的にすべての造血細胞系統（血液幹細胞を含む）の増殖、生
存、分化および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産物は、
サイトカイン産生、抗原提示、またはガンの処置において有用性を示唆し得る他
の過程の調節に（例えば、免疫応答を高めることによって）関与し得る。この遺
伝子は、リンパ起源の細胞において発現するので、この天然の遺伝子産物は、免
疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、
白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡および乾癬を含む免疫
障害のための薬剤としてもまた使用され得る。タンパク質およびこのタンパク質
に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび
／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、
幹細胞および種々の血液系統細胞の決定付けられた前駆体の拡大、ならびに種々
の細胞型の分化および／または増殖における商業的有用性を有し得る。タンパク
質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織につい
ての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多く
のポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そし
て配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、
配列番号５９に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であり得る。好
ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から具体的に
除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、
本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外され、ここで、ａは配列番号５９の１〜８３８の間の
任意の整数であり、ｂは１５〜８５２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号５９に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である。
【０１９８】 （遺伝子番号５０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、プリン生合成に関与することが公知であるヒトウリ
ジン５’モノホスフェートシンターゼに相同性を有することが示された（Ｇｅｎ
ｂａｎｋ受託番号第Ｐ１１１７２号を参照のこと）。この遺伝子は、第３番染色
体にマッピングされ、従って、第３番染色体の連鎖分析におけるマーカーとして
使用され得る。
【０１９９】 この遺伝子は主として、好中球において発現する。
【０２００】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血性障害または免疫
障害を含むがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有
用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、
組織または細胞型の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。
上記組織または細胞、特に免疫系および造血系の多くの障害に関して、標準の遺
伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の
発現レベル）に対して有意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現
が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、な
らびに免疫組織、またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中
で、慣用的に検出され得る。
【０２０１】 その組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド
が、種々の免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。この遺
伝子産物の好中球における発現は、潜在的にすべての造血細胞系統（血液幹細胞
を含む）の増殖、生存、分化および／または活性化の調節における役割を示す。
この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、またはガンの処置において有
用性を示唆し得る他の過程の調節に（例えば、免疫応答を高めることによって）
関与し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現するので、この天然
の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのよ
うな免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡お
よび乾癬を含む免疫障害のための薬剤としてもまた使用され得る。タンパク質お
よびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織についての
腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、
この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系統細胞の決定付けられた前駆体の
拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖における商業的有用性を
有し得る。タンパク質およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫
瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用
性を示し得る。例えば、ＥＳＴ配列のような多くのポリヌクレオチド配列が、公
的に利用可能であり、配列データベースを介してアクセス可能である。これらの
配列のいくつかは、配列番号６０に関連し、そして本発明の着想の前に公的に利
用可能であり得る。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発
明の範囲から特に除外される。全ての関連する配列を列挙することは煩わしい。
従って、好ましくは、本発明から除外されるものは、一般式ａ−ｂによって記載
されるヌクレオチド配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドであり、ここで、ａ
は、配列番号６０の１〜６６６の間の任意の整数であり、ｂは、１５〜６８０の
整数であり、ａおよびｂの両方は、配列番号６０に示されるヌクレオチド残基の
位置に対応し、そしてｂは、ａ＋１４以上である。
【０２０２】 (遺伝子番号５１によりコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子は、好中球において主に発現される。
【０２０３】 したがって、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のための、ならびに好中球減少症お
よびその他の造血性障害または免疫障害を含むがこれらに限定されない疾患およ
び症状の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチドに
対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免疫
学的プローブを提供することにおいて有用である。上記の組織または細胞の多く
の障害、特に造血系の障害について、標準的な遺伝子発現レベル(すなわち、障
害をもっていない個体からの健常組織または体液中の発現レベル)に対して、有
意により高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害をも
つ個体から採取された特定の組織(例えば、血球、ならびに免疫組織、または癌
組織および創傷組織)または体液(例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および
髄液)または別の組織または細胞試料において慣用的に検出され得る。好適なエ
ピトープとしては、配列番号１４９に残基：Ｇｌｎ−７３〜Ｇｌｎ−８２として
示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２０４】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
貧血、汎血球減少症、白血球減少症、血小板減少症、または白血病のような造血
関連障害の処置および診断に有用であることを示す。なぜなら、間質細胞は、造
血系統細胞の産生において重要であるからである。この使用は、骨髄細胞のエキ
ソビボ培養、骨髄細胞移植、骨髄再構成、放射線治療、または新生物の化学療法
を含む。この遺伝子産物はまた、リンパ球産生に関与し得、従って、これは、感
染、炎症、アレルギー、免疫不全などのような免疫障害に使用され得る。さらに
、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系統細胞の決定付けられた前駆体
の拡大における商業的有用性、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖
において商業的有用性を有し得る。タンパク質ならびにタンパク質に対する抗体
は、上記に列挙される組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的
として有用性を示し得る。例えば、ＥＳＴ配列のような多くのポリヌクレオチド
配列が、公的に利用可能かつ配列データベースを介してアクセス可能である。こ
れらの配列のいくつかは、配列番号６１に関連し、そして本発明の着想の前に公
的に利用可能であり得る。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは
、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連する配列を列挙することは、煩
わしい。従って、好ましくは、本発明から除外されるものは、一般式ａ−ｂによ
って記載されるヌクレオチド配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドであり、こ
こで、ａは、配列番号６１の１〜８８０の間の任意の整数であり、ｂは、１５〜
８９４の整数であり、ａおよびｂの両方は、配列番号６１に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてｂは、ａ＋１４以上である。
【０２０５】 (遺伝子番号５２によってコードされるタンパク質の特徴) この遺伝子の翻訳産物は、Ｍｕｓ筋のエンハンサー−ｔｒａｐ−ｌｏｃｕｓ−
１に対する相同性を有することが示された（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号第ｇｉｌ５
０８６６号を参照のこと）。これは、マウス発生の間の遺伝子調節経路、特に、
ホメオ遺伝子の調節に関与すると考えられる。このようにして、この遺伝子のタ
ンパク質産物は、ヒトにおいて類似する役割を果たすことが示唆され得る。この
遺伝子の１つの実施態様は、以下のアミノ酸配列のポリペプチドを含む：
【０２０６】
【化４】
【０２０７】 さらなる実施態様は、これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであ
る。
【０２０８】 この遺伝子は、主に好中球で発現される。
【０２０９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに造血性障害または免疫
学的障害のような疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に
、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型
の示差的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細
胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障
害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意によ
り高いまたはより低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個
体から採取された特定の組織（例えば、血球、ならびに免疫組織、またはガン組
織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、およ
び髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好
適なエピトープとしては、配列番号１５０に残基：Ｌｙｓ−３８〜Ｇｌｎ−４６
として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２１０】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置について有用であることを示す。好中球にお
けるこの遺伝子産物の発現は、潜在的に、血液幹細胞を含む全ての造血細胞系統
の増幅；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺
伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または癌の処置における有用性もま
た示唆され得る他のプロセスの調節に（例えば、免疫応答を高めることによって
）関与し得る。この遺伝子は、リンパ起源の細胞において発現されるので、天然
の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのよ
うな免疫不全疾患、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡、
および乾癬を含む免疫学的障害の薬剤として使用され得る。タンパク質ならびに
タンパク質に対する抗体は、上記に列挙される腫瘍および組織についての腫瘍マ
ーカーおよび／または免疫治療標的として有用性を示し得る。さらに、この遺伝
子産物は、幹細胞および種々の血液系統細胞の決定付けられた前駆体の発現、な
らびに種々の細胞型の分化および／または増殖における商業的有用性を有し得る
。あるいは、保存されたホメオボックスタンパク質に対する相同性を考慮すると
、この遺伝子のタンパク質産物が、発生的な障害、特に免疫系に関与する障害（
例えば、先天性欠損または免疫器官の欠失に２次的な免疫不全）の検出、処置お
よび／または予防において有用である。タンパク質ならびにタンパク質に対する
抗体は、上記に列挙される組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療
標的として有用性を示し得る。例えば、ＥＳＴ配列のような多くのポリヌクレオ
チド配列が、公的に利用可能であり、配列データベースを介してアクセス可能で
ある。これらの配列のいくつかは、配列番号６２に関連し、そして本発明の着想
の前に公的に利用可能であり得る。好ましくは、このような関連するポリヌクレ
オチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連する配列を列挙するこ
とは煩わしい。従って、好ましくは、本発明から除外されるものは、一般式ａ−
ｂによって記載されるヌクレオチド配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドであ
り、ここで、ａは、配列番号６２の１〜６７７の間の任意の整数であり、ｂは、
１５〜６９１の整数であり、ａおよびｂの両方は、配列番号６２に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてｂは、ａ＋１４以上である。
【０２１１】 (遺伝子番号５３によってコードされるタンパク質の特徴) ＰＣ１２細胞について試験した場合、この遺伝子を含む細胞から取り出された
上清は、ＥＧＲ１（初期増殖応答遺伝子１）経路を活性化した。従って、この遺
伝子は、ＥＧＲ１シグナル伝達経路を介して感覚ニューロン細胞を活性化させる
ようである。ＥＧＲ１は、Ｊａｋ−ＳＴＡＴとは別のシグナル伝達経路であり、
ＥＧＲ１プロモーターを含む遺伝子は、活性化の際に種々の組織および細胞型に
おいて誘導され、細胞に分化および増殖を経ることを導く。
【０２１２】 この遺伝子は、ヒトＢ細胞リンパ腫および好中球で主に発現する。
【０２１３】 したがって、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料
中に存在する組織または細胞型の示差的同定のため、ならびに免疫障害、特にＢ
細胞関連疾患、および造血に関連する障害を含むがこれらに限定されない疾患お
よび状態の診断のための試薬として有用である。同様に、これらのポリペプチド
に対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の示差的同定のための免
疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの
障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の
健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこ
の遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例
えば、血球、ならびに免疫組織、造血性組織、癌組織および創傷組織)、または
体液(例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液および髄液)、または別の組織また
は細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好適なエピトープとしては、配列番
号１５１に残基Ｍｅｔ−１〜Ａｓｐ−１２として示される配列を含むエピトープ
が挙げられる。
【０２１４】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。好中球におけるこ
の遺伝子産物の発現は、潜在的に、血液幹細胞を含む全ての造血細胞の系統の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。Ｂ細胞リン
パ腫における発現を考慮すると、この遺伝子産物は、サイトカイン産生、抗原提
示、または癌の処置における有用性もまた示唆され得る他のプロセスの調節に（
例えば、免疫応答を高めることによって）関与し得る。この遺伝子は、リンパ起
源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る
。従って、関節炎、喘息、ＡＩＤＳのような免疫不全疾患、白血病、慢性関節リ
ウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、挫瘡、および乾癬を含む免疫学的障害の薬剤と
して使用され得る。タンパク質ならびにタンパク質に対する抗体は、上記に列挙
される腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的とし
て有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系統
細胞の決定付けられた前駆体の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／また
は増殖における商業的有用性を有し得る。タンパク質ならびにタンパク質に対す
る抗体は、上記に列挙される組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治
療標的として有用性を示し得る。例えば、ＥＳＴ配列のような多くのポリヌクレ
オチド配列が、公的に利用可能であり、配列データベースを介してアクセス可能
である。これらの配列のいくつかは、配列番号６３に関連し、そして本発明の着
想の前に公的に利用可能であり得る。好ましくは、このような関連するポリヌク
レオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連する配列を列挙する
ことは煩わしい。従って、好ましくは、本発明から除外されるものは、一般式ａ
−ｂによって記載されるヌクレオチド配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドで
あり、ここで、ａは、配列番号６３の１〜８７７の間の任意の整数であり、ｂは
、１５〜８９１の整数であり、ａおよびｂの両方は、配列番号６３に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてｂは、ａ＋１４以上である。
【０２１５】 （遺伝子番号５４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に好中球において発現される。
【０２１６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに好中球減少および他の
造血系または免疫系障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プロー
ブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に造血系の多くの障害に関して
、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織また
は体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発
現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、
および免疫組織または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液
、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中
で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１５２中で
残基：Ｓｅｒ−３２からＣｙｓ−３７として示される配列を含むエピトープが挙
げられる。
【０２１７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号６４に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号６４の１〜９４４の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜９５８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６４に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２１８】 （遺伝子番号５５によってコードされるタンパク質の特徴） ＰＣ１２細胞株に対して試験した場合、この遺伝子を含む細胞から取り出した
上清は、ＥＧＲ１（初期増殖応答遺伝子１）経路を活性化した。従って、この遺
伝子は、ＥＧＲ１シグナル伝達経路を介して、感覚神経細胞を活性化するようで
ある。ＥＧＲ１は、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴとは別のシグナル伝達経路であり、ＥＧ
Ｒ１プロモーターを含む遺伝子は、活性化に際して、種々の組織および細胞型に
おいて誘導され、細胞を分化および増殖させる。
【０２１９】 この遺伝子は、主に好中球において発現される。
【０２２０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに好中球減少および他の
免疫系または造血系障害の疾患および状態の診断のための試薬として有用である
。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織また
は細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織
または細胞、特に造血系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すな
わち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して
有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個
体から採取された特定の組織（例えば、血球、および免疫組織、造血組織または
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、滑
液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され
得る。
【０２２１】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号６５に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号６５の１〜７８８の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜８０２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６５に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２２２】 （遺伝子番号５６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に胎児肝臓において発現される。
【０２２３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに胚芽細胞腫、肝炎、肝
代謝疾患を包含するがそれらに限定されない疾患および状態、および肝実質細胞
前駆体細胞の分化に寄与する状態の診断のための試薬として有用である。同様に
、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型
の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細
胞、特に肝臓の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害
を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高い
または低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取
された特定の組織（例えば、肝組織、発生中の組織または癌性組織および創傷組
織）または体液（例えば、胆汁、羊水、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、
または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピ
トープとしては、配列番号１５４中で残基：Ｈｉｓ−２７からＡｒｇ−３４とし
て示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２２４】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが肝
臓疾患およびガン（例えば、胚芽細胞腫、黄疸、肝炎、肝臓代謝疾患、および肝
実質細胞前駆体細胞の分化に寄与する状態）の検出および処置のために有用であ
ることを示す。さらに、胎児における発現は、発生異常、胎児欠乏、出生前障害
、および種々の創傷治癒モデルおよび／または組織外傷におけるタンパク質産生
についての有用な役割を示唆する。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対す
る抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療
標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ
配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能
である。これらの配列のいくつかは、配列番号６６に関し、そして本発明の着想
の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポ
リヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙す
ることは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記
載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号６６の１〜１０７８の間の任
意の整数であり、ｂは１５〜１０９２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号６６に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２２５】 （遺伝子番号５７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで誘導した好中球において発現され
る。
【０２２６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに好中球減少および他の
免疫系または造血系障害、特に細菌感染を包含するがそれらに限定されない疾患
および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよび
これらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための
免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞の障害、特に造血系
に関する多くの疾患に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さ
ない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織（例えば、血球、および免疫組織または癌性組織および創傷組織）ま
たは体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別
の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【０２２７】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号６７に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号６７の１〜７２０の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜７３４の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６７に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２２８】 （遺伝子番号５８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで誘導した好中球において発現され
る。
【０２２９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに好中球減少および他の
造血系または免疫系障害、特に細菌感染を包含するがそれらに限定されない疾患
および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよび
これらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための
免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞の障害、特に造血系
に関する多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さ
ない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは
低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された
特定の組織（例えば、血球、および免疫組織または癌性組織および創傷組織）ま
たは体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別
の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【０２３０】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号６８に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号６８の１〜６９２の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜７０６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６８に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２３１】 （遺伝子番号５９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで誘導した好中球において発現され
る。
【０２３２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫系または造血系障
害に加えて、感染、炎症を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診
断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペ
プチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プロー
ブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して
、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織また
は体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発
現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、
ならびに免疫組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、
血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で
、慣用的に検出され得る。
【０２３３】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。扁桃における
この遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子
産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストするこ
とによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関与
し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝子
産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫不
全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパク
質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織に
ついての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。
さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前駆
細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的有
用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に
列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用
性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利
用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの
配列のいくつかは、配列番号６９に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可
能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは
、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい
。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオ
チド配列（ここで、ａは配列番号６９の１〜４２２の間の任意の整数であり、ｂ
は１５〜４３６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号６９に示され
るヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を
含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２３４】 （遺伝子番号６０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで処理した好中球において発現され
る。
【０２３５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに造血系または免疫系障
害に加えて、細菌感染、炎症を包含するがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子
の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血
球、ならびに免疫組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の
中で、慣用的に検出され得る。
【０２３６】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号７０に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号７０の１〜７０７の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜７２１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７０に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２３７】 （遺伝子番号６１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで処理した好中球において発現され
る。
【０２３８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに造血系または免疫系障
害に加えて、細菌感染、炎症を包含するがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子
の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血
球、および免疫組織または癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リン
パ液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料
の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１５９
中で残基：Ｇｌｕ−３６からＬｙｓ−４６として示される配列を含むエピトープ
が挙げられる。
【０２３９】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号７１に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号７１の１〜７７９の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜７９３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７１に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２４０】 （遺伝子番号６２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで処理した好中球において発現され
る。
【０２４１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫系または造血系障
害に加えて、細菌感染、炎症を包含するがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子
の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血
球、ならびに免疫組織、癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の
中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１６０中
で残基：Ｇｌｙ−１８〜Ｌｙｓ−２９、Ｐｒｏ−４５〜Ｇｌｙ−５１、Ｐｒｏ−
５３〜Ｌｙｓ−５８、Ｐｒｏ−７２〜Ｇｌｙ−７９、Ｐｒｏ−８８〜Ｌｅｕ−１
０８、Ａｌａ−１２４〜Ｓｅｒ−１３４、Ｓｅｒ−１３８〜Ｌｙｓ−１４８とし
て示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２４２】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号７２に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号７２の１〜７４７の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜７６１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７２に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２４３】 （遺伝子番号６３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで処理した好中球において発現され
る。
【０２４４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫系または造血系障
害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害
を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、および免疫組織または
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、滑
液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され
得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１６１中で残基：Ａｓｐ−６〜Ｇ
ｌｕ−１５、Ｐｒｏ−７６〜Ｓｅｒ−８７として示される配列を含むエピトープ
が挙げられる。
【０２４５】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号７３に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号７３の１〜６５９の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜６７３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７３に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２４６】 （遺伝子番号６４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にＩＬ−１およびＬＰＳで処理した好中球において発現され
る。
【０２４７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫系または造血系障
害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レ
ベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル
）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害
を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、および免疫組織または
癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、滑
液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され
得る。
【０２４８】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号７４に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号７４の１〜５６９の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜５８３の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７４に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２４９】 （遺伝子番号６５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、第１９番染色体にマップされる。従って、この遺伝子は、第１
９番染色体についての連鎖解析のためのマーカーとして使用され得る。
【０２５０】 この遺伝子は、主に活性化好中球において発現される。
【０２５１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに炎症性腸疾患、慢性好
中球減少（コストマン症候群）、化学療法により誘導された好中球減少、ＡＩＤ
Ｓ、および他の免疫不全障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態
の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポ
リペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プ
ローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に免疫系および造血系の多
くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由
来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベル
のこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織
（例えば、血球、および免疫組織または癌性組織および創傷組織）または体液（
例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もし
くは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配
列番号１６３中で残基：Ｇｌｙ−１７からＧｌｙ−２３として示される配列を含
むエピトープが挙げられる。
【０２５２】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。好中球におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む、潜在的に全ての造血細胞系列の
増殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝
子産物は、サイトカイン生成、抗原提示、または例えば免疫応答をブーストする
ことによりガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に関
与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺伝
子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の薬剤として用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、種々の血液系列の幹細胞および方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号７５に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号７５の１〜７８７の間の任意の整数であり、
ｂは１５〜８０１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７５に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２５３】 （遺伝子番号６６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として活性化好中球において発現される。
【０２５４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに慢性および急性の好中
球減少症、炎症性腸疾患、好中球関連多器官不全、および他の免疫障害もしくは
造血障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび
抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子
発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、ならびに造血性
組織、もしくは癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清
、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣
用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１６４中で残基：
Ｍｅｔ−３５からＧｌｕ−５１として示される配列を含むエピトープが挙げられ
る。
【０２５５】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。扁桃におけるこの
遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増殖
；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産
物は、（例えば、免疫応答をブーストすることにより）サイトカイン生成、抗原
提示、またはガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節に
関与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の遺
伝子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これは、関節炎、喘息、免疫不
全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血
症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の因子としても用いられ得る。タンパ
ク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に
列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用
性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利
用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの
配列のいくつかは、配列番号７６に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可
能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは
、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい
。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオ
チド配列（ここで、ａは配列番号７６の１〜９６８の任意の整数であり、ｂは１
５〜９８２の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７６に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む
１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２５６】 （遺伝子番号６７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として活性化好中球において発現される。
【０２５７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに急性および慢性の好中
球減少症、炎症性腸疾患、好中球関連多器官不全、および他の免疫障害もしくは
造血障害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび
抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に免疫系の多くの障害に関して、標準の遺伝子
発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、ならびに造血性
組織、もしくは癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清
、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣
用的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１６５中で残基：
Ａｓｐ−２１からＨｉｓ−２６、Ｌｅｕ−３１からＨｉｓ−３９、Ａｒｇ−６４
からＴｈｒ−７０として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２５８】 特に好中球におけるこの遺伝子の組織分布は、好中球の欠如または過剰のいず
れかが疾患状態の病態生理において役割を果たす疾患状態の処置および/または
検出における可能な役割を示す。このタンパク質を標的化することは、炎症性腸
疾患および好中球関連多器官不全における好中球の役割を阻害する機構を提供し
得る。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、若年性歯周病および減少し
た好中球走化性により引き起こされる他の状態に加えて、好中球減少症（例えば
、慢性好中球減少性コストマン症候群、ＡＩＤＳ関連好中球減少症、化学療法誘
導性好中球減少症）の処置において重要であり得る。タンパク質、およびこのタ
ンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／
または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（
例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通し
てアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号７７に関し、そし
て本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このよ
うな関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関
連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式
ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号７７の１〜９
８７の任意の整数であり、ｂは１５〜１００１の整数であり、ここでａおよびｂ
の両方は配列番号７７に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここ
でｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２５９】 （遺伝子番号６８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として活性化好中球において発現される。
【０２６０】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに好中球減少症、炎症性
腸疾患、好中球関連多器官不全、および他の免疫障害を包含するがそれらに限定
されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、これら
のポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組織または細胞型の差示的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞、特に
免疫系または造血系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち
、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意
に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体か
ら採取された特定の組織（例えば、血球、ならびに造血性組織、もしくは癌性組
織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、滑液、お
よび髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
好ましいエピトープとしては、配列番号１６６中で残基：Ｉｌｅ−２６からＡｌ
ａ−３４、Ｔｈｒ−８１からＡｓｐ−８８として示される配列を含むエピトープ
が挙げられる。
【０２６１】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。好中球におけるこ
の遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子
産物は、（例えば、免疫応答をブーストすることにより）サイトカイン生成、抗
原提示、またはガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節
に関与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の
遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これは、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の因子としても用いられ得る。タン
パク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組
織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得
る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けられた
前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業
的有用性を有し得る。タンパク質、およびこのタンパク質に対する抗体は、上記
に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有
用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に
利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これら
の配列のいくつかは、配列番号７８に関し、そして本発明の着想の前に公に利用
可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチド
は、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わし
い。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレ
オチド配列（ここで、ａは配列番号７８の１〜７３４の任意の整数であり、ｂは
１５〜７４８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７８に示される
ヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含
む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２６２】 （遺伝子番号６９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として脂肪細胞において発現される。
【０２６３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに肥満、および糖尿病を
包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用
である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は、組
織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上
記組織または細胞、特に内分泌系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベ
ル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）
に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を
有する個体から採取された特定の組織（例えば、内分泌組織、代謝組織、もしく
は癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、およ
び髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好
ましいエピトープとしては、配列番号１６７中で残基：Ｓｅｒ−２６からＬｙｓ
−３６として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２６４】 主に脂肪組織における組織分布は、脂肪線維肉腫（ａｄｉｐｏｆｉｂｒｏｓａ
ｒｃｏｍａ）、脂肪壊死、肥満、および糖尿病の処置および／または検出におけ
る役割を示す。タンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列
挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性
を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用
可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配
列のいくつかは、配列番号７９に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能
であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、
本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。
従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチ
ド配列（ここで、ａは配列番号７９の１〜５７２の任意の整数であり、ｂは１５
〜５８６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号７９に示されるヌク
レオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１
つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２６５】 （遺伝子番号７０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主として腎臓において発現される。
【０２６６】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに腎臓疾患、特に腎炎お
よびガンを包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬
として有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび
抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用
である。上記組織または細胞、特に腎臓系および泌尿生殖器系の多くの障害に関
して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織
または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子
の発現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、泌
尿生殖器組織、もしくは癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ
液、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の
中で、慣用的に検出され得る。
【０２６７】 腎臓における組織分布は、この遺伝子または遺伝子産物が、ウィルムス腫瘍疾
患、および先天性腎臓異常（例えば、馬蹄腎、多発性嚢胞腎、およびファンコニ
ー（Ｆａｌｃｏｎｉ）症候群）に加えて、腎臓疾患（腎不全、腎炎（ｎｅｐｈｒ
ｉｔｕｓ）、尿細管性アシドーシス、尿タンパク、膿尿、水腫、腎盂腎炎、水腎
（ｈｙｄｒｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、ネフローゼ症候群、圧挫症候群、糸球体腎
炎、血尿、腎仙痛、および腎臓結石を含む）の処置および／または検出において
使用され得ることを示す。タンパク質、およびこのタンパク質に対する抗体は、
上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的として
の有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、
公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。こ
れらの配列のいくつかは、配列番号８０に関し、そして本発明の着想の前に公に
利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオ
チドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩
わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌ
クレオチド配列（ここで、ａは配列番号８０の１〜５３２の任意の整数であり、
ｂは１５〜５４６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８０に示さ
れるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）
を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２６８】 （遺伝子番号７１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主としてＴ細胞および肝細胞において発現される。
【０２６９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫障害および肝臓障
害を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に免疫系および肝臓系の多くの障害に関して、標準の
遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中
の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、こ
のような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、ならびに
免疫組織、肝臓組織、もしくは癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、
リンパ液、胆汁、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしく
は細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。
【０２７０】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。Ｔ細胞におけるこ
の遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子
産物は、（例えば、免疫応答をブーストすることにより）サイトカイン生成、抗
原提示、またはガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節
に関与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の
遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これはまた、関節炎、喘息、
免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患
、敗血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の因子として用いられ得る。タ
ンパク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および
組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し
得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けられ
た前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商
業的有用性を有し得る。あるいは、肝細胞における発現を考慮すると、この遺伝
子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが肝臓の障害およびガン（例
えば、胚芽細胞腫、黄疸、肝炎、肝臓代謝疾患、および肝細胞前駆体細胞の分化
に起因し得る状態）の検出および処置のために有用であることを示す。さらに、
胎児における発現は、発生異常、胎児欠損症、出生前障害および種々の創傷治癒
モデルおよび／または組織外傷におけるこのタンパク質産物についての有用な役
割を示唆する。タンパク質、およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙
した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を
示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可
能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列
のいくつかは、配列番号８１に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可能で
あったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本
発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従
って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド
配列（ここで、ａは配列番号８１の１〜６９４の任意の整数であり、ｂは１５〜
７０８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８１に示されるヌクレ
オチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ
以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２７１】 （遺伝子番号７２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、ヒトＫＩＡＡ０２１３に対して相同性を有すること
が示された。ヒトＫＩＡＡ０２１３は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ
であると考えられる。このことは、この遺伝子が、（特に細胞周期調節における
）シグナル伝達において絶対必要な役割を果たし得ることを示し得る（Ｇｅｎｅ
ｂａｎｋ登録番号Ｐ２５３９０を参照のこと）。Ｋ５６２細胞株に対して試験し
た場合、この遺伝子を含む細胞から取り出した上清は、ＩＳＲＥ（インターフェ
ロン感受性応答エレメント）経路を活性化した。従って、この遺伝子は、Ｊａｋ
−Ｓｔａｔシグナル伝達経路を介して腎細胞を活性化するようである。ＩＳＲＥ
は、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路に関与する多くの遺伝子において上流に見出される
プロモーターエレメントである。Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴ経路は、細胞の分化および
増殖に関与する、大きなシグナル伝達経路である。それゆえ、ＩＳＲＥエレメン
トの結合により反映されるＪａｋｓ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、細胞の増殖およ
び分化に関与するタンパク質を示すために用いられ得る。
【０２７２】 この遺伝子は、主として横紋筋肉腫において発現される。
【０２７３】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに横紋筋肉腫および他の
ガンを包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬とし
て有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体
は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用であ
る。上記組織または細胞、特に筋肉系の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベ
ル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障
害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、増殖中の筋肉組織、もしく
は癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、血清、血漿、尿、
滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出さ
れ得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１７０中で残基：Ｓｅｒ−２４
からＡｌａ−３０として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２７４】 推定の細胞周期調節タンパク質に対するその相同性と合わせた、横紋筋肉腫組
織における組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドが、（特に筋肉組織の）ガンおよび他の増殖性障害の診断および処置に有用
であることを示す。腫瘍組織および増殖する細胞により特徴付けられる他の細胞
供給源内での発現は、このタンパク質が細胞分裂の調節における役割を果たし得
ることを示す。あるいは、筋肉組織における発現を考慮すると、この遺伝子に対
応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種々の筋肉障害（例えば、筋ジス
トロフィー、心筋症、類線維、筋炎、筋腫、および横紋筋肉腫）の検出、処置、
および／または予防のために有用であることを示唆し得る。タンパク質、および
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド
配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベース
を通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号８２に関し
、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、
このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全
ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、
一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号８２の
１〜８１０の任意の整数であり、ｂは１５〜８２４の整数であり、ここでａおよ
びｂの両方は配列番号８２に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そして
ここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外され
る。
【０２７５】 （遺伝子番号７３によってコードされるタンパク質の特徴） 線維芽細胞株に対して試験した場合、この遺伝子を含む細胞から取り出した上
清は、ＥＧＲ１（初期増殖応答遺伝子１）経路を活性化した。従って、この遺伝
子は、ＥＧＲ１シグナル伝達経路を介して細胞を活性化するようである。ＥＧＲ
１は、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴとは別個のシグナル伝達経路であり、ＥＧＲ１プロモ
ーターを含む遺伝子は、活性化により種々の組織および細胞型において誘導され
、細胞が分化および増殖を受けるように導く。
【０２７６】 この遺伝子は、主としてＴ細胞において発現される。
【０２７７】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫障害および疾患状
態を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、これらのポリペプチドに対するポリペプチドおよび抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞、特に免疫系および造血系の多くの障害に関して、標準の
遺伝子発現レベル（すなわち、障害を有さない個体由来の健常組織または体液中
の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、こ
のような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血球、ならびに
免疫組織、もしくは癌性組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ液、
血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で
、慣用的に検出され得る。
【０２７８】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の免疫系障害の診断および処置に有用であることを示す。Ｔ細胞におけるこ
の遺伝子産物の発現は、潜在的に全ての造血細胞系列（血液幹細胞を含む）の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子
産物は、（例えば、免疫応答をブーストすることにより）サイトカイン生成、抗
原提示、またはガンの処置における有用性をまた示唆し得る他のプロセスの調節
に関与し得る。この遺伝子はリンパ起源の細胞において発現されるので、天然の
遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。それゆえ、これは、関節炎、喘息、免疫
不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗
血症、挫瘡および乾癬を含む、免疫学的障害の因子としても用いられ得る。タン
パク質、およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した腫瘍および組織
についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る
。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞および種々の血液系列の方向付けられた前
駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分化および／または増殖において商業的
有用性を有し得る。タンパク質、およびこのタンパク質に対する抗体は、上記に
列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用
性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利
用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの
配列のいくつかは、配列番号８３に関し、そして本発明の着想の前に公に利用可
能であったかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは
、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい
。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオ
チド配列（ここで、ａは配列番号８３の１〜７７５の任意の整数であり、ｂは１
５〜７８９の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号８３に示されるヌ
クレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む
１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２７９】 （遺伝子番号７４によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、転写モジュレーターとして役割を演じると考えられ
るヒトジンクフィンガータンパク質７に対して相同性を有することが示された（
Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号Ｐ１７０９７を参照のこと）。この遺伝子は第Ｘ染色
体にマッピングされ、従って、第Ｘ染色体についての連鎖解析におけるマーカー
として用いられ得る。
【０２８０】 この遺伝子は、主にＴ細胞において発現する。
【０２８１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに免疫障害および疾患状
態を包含するがそれらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として
有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は
、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である
。上記組織または細胞（特に免疫系および造血系の）の多くの障害に関して、標
準の遺伝子発現レベル（すなわち、その障害を有さない個体由来の健常組織また
は体液中の発現レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発
現が、このような障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、血液細
胞、および免疫組織、またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リ
ンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料
の中で、定常的に検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１７２
中で残基：Ｇｌｕ−４からＡｒｇ−１２、Ｇｌｕ−６３からＡｒｇ−６９として
示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２８２】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが種
々の免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。Ｔ細胞中での
その遺伝産物の発現は、血液幹細胞を含む潜在的にすべての造血細胞系統の増殖
；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子産
物は、サイトカイン産生、抗原提示、または他のプロセスの調節に関与し得、こ
れは、ガンの処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）における有用
性もまた示唆し得る。この遺伝子は、リンパ球起源の細胞において発現されるの
で、その天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、この遺伝子産物
はまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関節
リウマチ、炎症性腸疾患、敗血病、挫瘡、および乾癬を含む免疫学的障害のため
の薬剤として使用され得る。タンパク質ならびにそのタンパク質に対する抗体は
また、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞およ
び種々の血液系統の方向付けられた前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分
化および／または増殖において商業的有用性を有し得る。タンパク質、ならびに
このタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーお
よび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド
配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベース
を通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号８４に関連
し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは
、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。
全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは
、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号８４
の１〜７９７の任意の整数であり、ｂは１５〜８１１の整数であり、ここでａお
よびｂの両方は配列番号８４に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そし
てここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外さ
れる。
【０２８３】 （遺伝子番号７５によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にアネルギー性Ｔ細胞において発現する。
【０２８４】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに白血病、リンパ腫、自
己免疫、免疫不全、免疫抑制状態、および造血性障害を包含するがそれらに限定
されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペ
プチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞（特に
免疫系および造血系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すな
わち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対
して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞、および免疫組織、造血性
組織またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に
検出され得る。
【０２８５】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
の免疫障害（白血病、リンパ腫、自己免疫、免疫不全（例えば、ＡＩＤＳ）、免
疫抑制状態（移植）、および造血性障害を含む）の診断および処置のために有用
であることを示す。さらに、この遺伝産物は、一般的な微生物感染、炎症、また
はガンの状態に適用可能であり得る。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対
する抗体はまた、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、
ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセ
ス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号８５に関連し、そして本発
明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関
連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列
を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂ
により記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号８５の１〜１０５６
の任意の整数であり、ｂは１５〜１０７０の整数であり、ここでａおよびｂの両
方は配列番号８５に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂ
はａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２８６】 （遺伝子番号７６によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は第１１染色体にマッピングされ、従って、第１１染色体について
の連鎖解析におけるマーカーとして用いられ得る。
【０２８７】 この遺伝子は、主にＴ細胞（休止またはアネルギー性）において発現する。
【０２８８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに白血病、リンパ腫、自
己免疫、免疫不全、免疫抑制状態、および造血性障害を包含するがそれらに限定
されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペ
プチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞（特に
免疫系および造血系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すな
わち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対
して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞、および免疫組織、造血性
組織またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に
検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１７４中で残基：Ｔｈｒ
−２５からＡｓｐ−３８として示される配列を含むエピトープが挙げられる。
【０２８９】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが免
疫障害（白血病、リンパ腫、自己免疫、免疫不全（例えば、ＡＩＤＳ）、免疫抑
制状態（移植）、および造血性障害を含む）の診断および処置のために有用であ
ることを示す。さらに、この遺伝子産物は、一般的な微生物感染、炎症、または
ガンの状態に適用可能であり得る。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対す
る抗体はまた、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫
治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、Ｅ
ＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス
可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号８６に関連し、そして本発明
の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連
するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を
列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂに
より記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号８６の１〜７１３の任
意の整数であり、ｂは１５〜７２７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配
列番号８６に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋
１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２９０】 （遺伝子番号７７によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は第８染色体にマッピングされ、従って、第８染色体についての連
鎖解析におけるマーカーとして用いられ得る。
【０２９１】 この遺伝子は、主にアネルギー性Ｔ細胞において発現する。
【０２９２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに白血病、リンパ腫、自
己免疫、免疫不全、免疫抑制状態、および造血性障害を包含するがそれらに限定
されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペ
プチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞（特に
免疫系および造血系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すな
わち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対
して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞、および免疫組織、造血性
組織またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に
検出され得る。好ましいエピトープとしては、配列番号１７５中で残基：Ｇｌｕ
−８からＬｙｓ−１７、Ｖａｌ−４２からＴｒｐ−５１として示される配列を含
むエピトープが挙げられる。
【０２９３】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
免疫障害（白血病、リンパ腫、自己免疫、免疫不全（例えば、ＡＩＤＳ）、免疫
抑制状態（移植）、および造血性障害を含む）の診断および処置のために有用で
あることを示す。さらに、この遺伝子産物は、一般的な微生物感染、炎症、また
はガンの状態に適用可能であり得る。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対
する抗体はまた、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、
ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセ
ス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号８７に関連し、そして本発
明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関
連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列
を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂ
により記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号８７の１〜６７６の
任意の整数であり、ｂは１５〜６９０の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号８７に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２９４】 （遺伝子番号７８によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主にアネルギー性Ｔ細胞において発現する。
【０２９５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに白血病、リンパ腫、自
己免疫、免疫不全、免疫抑制状態、および造血性障害を包含するがそれらに限定
されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペ
プチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的
同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞（特に
免疫系および造血系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すな
わち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対
して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有す
る個体から採取された特定の組織（例えば、血液細胞、および免疫組織、造血性
組織またはガン組織および創傷組織）または体液（例えば、リンパ、血清、血漿
、尿、滑液、および髄液）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に
検出され得る。
【０２９６】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが免
疫障害（白血病、リンパ腫、自己免疫、免疫不全（例えば、ＡＩＤＳ）、免疫抑
制状態（移植）、および造血性障害を含む）の診断および処置のために有用であ
ることを示す。さらに、この遺伝子産物は、一般的な微生物感染、炎症、または
ガンの状態に適用可能であり得る。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対す
る抗体はまた、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫
治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、Ｅ
ＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセス
可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号８８に関連し、そして本発明
の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関連
するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列を
列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂに
より記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号８８の１〜８８２の任
意の整数であり、ｂは１５〜８９６の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配
列番号８８に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋
１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０２９７】 （遺伝子番号７９によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子の翻訳産物は、クラスリン被膜小窩およびベシクルの多面体被膜の
主要タンパク質であるヒトクラスリン軽鎖Ｂに対する相同性を有することが示さ
れた（Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号Ｐ０９４９７を参照）。
【０２９８】 この遺伝子は、主に脊髄において発現する。
【０２９９】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに髄膜炎、脊椎披裂、脊
椎腫瘍および新生物、ならびに他の発生状態および神経変性状態を包含するがそ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様
に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞
型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または
細胞（特に脊髄および中枢神経系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、またはガン
組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に検出され得る。
【０３００】 脊髄における組織分布は、ヒトクラスリンに対する相同性と組み合わせて、こ
の遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、外傷、髄膜炎、脊
椎披裂、脊椎腫瘍および新生物、ならびに脊椎および中枢神経系の他の発生状態
および神経変性状態（特に、細胞間シグナリングが関与する神経障害）の処置お
よび診断のために有用であることを示す。タンパク質、ならびにそのタンパク質
に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、
ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセ
ス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号８９に関連し、そして本発
明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関
連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列
を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂ
により記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号８９の１〜８４３の
任意の整数であり、ｂは１５〜８５７の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号８９に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３０１】 （遺伝子番号８０によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に脊髄において発現する。
【０３０２】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに髄膜炎、脊椎披裂、脊
椎腫瘍および新生物、ならびに他の発生状態および神経変性状態を包含するがそ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様
に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞
型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または
細胞（特に脊髄および中枢神経系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、またはガン
組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に検出され得る。
【０３０３】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
外傷、髄膜炎、脊椎披裂、脊椎腫瘍および新生物、ならびに脊椎および中枢神経
系の他の発生状態および神経変性性状態（例えば、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、精神分裂病、鬱病、痴呆、パラノ
イア、強迫性障害、恐怖症、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および変化行
動（ａｌｔｅｒｅｄ ｂａｈａｖｉｏｒｓ）（食餌障害、睡眠パターン障害、平
衡障害、および知覚障害を含む））の診断および処置のために有用であることを
示す。タンパク質、ならびにそのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組
織についての腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得
る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であ
り、そして配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいく
つかは、配列番号９０に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であっ
たかもしれない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明
の範囲から特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って
、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列
（ここで、ａは配列番号９０の１〜５４７の任意の整数であり、ｂは１５〜５６
１の整数であり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９０に示されるヌクレオチ
ド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上
のポリヌクレオチドが除外される。
【０３０４】 （遺伝子番号８１によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に脊髄において発現する。
【０３０５】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに髄膜炎、脊椎披裂、脊
椎腫瘍および新生物、ならびに他の発生状態および神経変性状態を包含するがそ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様
に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞
型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または
細胞（特に脊髄および中枢神経系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、またはガン
組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、慣用的に検出され得る。好ましい
エピトープには、配列番号１７９中で、残基：Ｍｅｔ−１からＡｒｇ−６、Ｓｅ
ｒ−９８からＭｅｔ−１０４として示される配列を含むエピトープが挙げられる
。
【０３０６】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
外傷、髄膜炎、脊椎披裂、脊椎腫瘍および新生物、ならびに脊椎および中枢神経
系の他の発生状態および神経変性状態（例えば、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、精神分裂病、鬱病、痴呆、パラノイ
ア、強迫性障害、恐怖症、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および変化行動
（食餌障害、睡眠パターン障害、平衡障害、および知覚障害を含む））の診断お
よび処置のために有用であることを示す。タンパク質、ならびにそのタンパク質
に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、
ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセ
ス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号９１に関連し、そして本発
明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関
連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列
を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂ
により記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号９１の１〜６４１の
任意の整数であり、ｂは１５〜６５５の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号９１に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３０７】 （遺伝子番号８２によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に脊髄において発現する。
【０３０８】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに髄膜炎、脊椎披裂、脊
椎腫瘍および新生物、ならびに他の発生状態および神経変性状態を包含するがそ
れらに限定されない疾患および状態の診断のための試薬として有用である。同様
に、ポリペプチドおよびこれらのポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞
型の差示的同定のための免疫学的プローブの提供に有用である。上記組織または
細胞（特に脊髄および中枢神経系の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現
レベル（すなわち、その障害を有さない個体由来の健常組織または体液中の発現
レベル）に対して有意に高いまたは低いレベルのこの遺伝子の発現が、このよう
な障害を有する個体から採取された特定の組織（例えば、神経組織、またはガン
組織および創傷組織）または体液（例えば、血清、血漿、尿、滑液、および髄液
）、または別の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に検出され得る。好ましい
エピトープには、配列番号１８０中で、残基：Ａｓｎ−９からＴｙｒ−１４、Ａ
ｌａ−３０からＶａｌ−３９として示される配列を含むエピトープが挙げられる
。
【０３０９】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
外傷、髄膜炎、脊椎披裂、脊椎腫瘍および新生物、ならびに脊椎および中枢神経
系の他の発生状態および神経変性状態（例えば、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、精神分裂病、鬱病、痴呆、パラノイ
ア、強迫性障害、恐怖症、学習障害、ＡＬＳ、精神病、自閉症、および変化行動
（食餌障害、睡眠パターン障害、平衡障害、および知覚障害を含む））の診断お
よび処置のために有用であることを示す。タンパク質、ならびにそのタンパク質
に対する抗体は、上記に列挙した組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的としての有用性を示し得る。多くのポリヌクレオチド配列（例えば、
ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして配列データベースを通してアクセ
ス可能である。これらの配列のいくつかは、配列番号９２に関連し、そして本発
明の着想の前に公に利用可能であったかもしれない。好ましくは、このような関
連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から特に除外される。全ての関連配列
を列挙することは煩わしい。従って、好ましくは、本発明からは、一般式ａ−ｂ
により記載されるヌクレオチド配列（ここで、ａは配列番号９２の１〜８３４の
任意の整数であり、ｂは１５〜８４８の整数であり、ここでａおよびｂの両方は
配列番号９２に示されるヌクレオチド残基の位置に対応し、そしてここでｂはａ
＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌクレオチドが除外される。
【０３１０】 （遺伝子番号８３によってコードされるタンパク質の特徴） この遺伝子は、主に線維肉腫および扁桃において発現する。
【０３１１】 従って、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、生物学的試料中に
存在する組織または細胞型の差示的同定のため、ならびに線維肉腫、扁桃炎、お
よび他の筋肉障害または免疫障害を包含するがそれらに限定されない疾患および
状態の診断のための試薬として有用である。同様に、ポリペプチドおよびこれら
のポリペプチドに対する抗体は、組織または細胞型の差示的同定のための免疫学
的プローブの提供に有用である。上記組織または細胞（特に免疫および筋骨格系
の）の多くの障害に関して、標準の遺伝子発現レベル（すなわち、その障害を有
さない個体由来の健常組織または体液中の発現レベル）に対して有意に高いまた
は低いレベルのこの遺伝子の発現が、このような障害を有する個体から採取され
た特定の組織（例えば、免疫組織、筋肉組織、またはガン組織および創傷組織）
または体液（例えば、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、および髄液）、または別
の組織もしくは細胞試料の中で、定常的に検出され得る。
【０３１２】 組織分布は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
様々な免疫系障害の診断および処置のために有用であることを示す。扁桃におけ
るこの遺伝子産物の発現は、血液幹細胞を含む潜在的に全ての造血細胞系統の増
殖；生存；分化；および／または活性化の調節における役割を示す。この遺伝子
産物は、サイトカイン産生、抗原提示、または他のプロセスの調節に関与し得、
これは、ガンの処置（例えば、免疫応答をブーストすることによる）における有
用性もまた示唆し得る。この遺伝子は、リンパ球起源の細胞において発現される
ので、その天然の遺伝子産物は、免疫機能に関与し得る。従って、この遺伝子産
物はまた、関節炎、喘息、免疫不全疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、白血病、慢性関
節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血病、挫瘡、および乾癬を含む免疫学的障害のた
めの薬剤として使用され得る。タンパク質またはそのタンパク質に対する抗体は
また、上記に列挙した腫瘍および組織についての腫瘍マーカーおよび／または免
疫治療標的としての有用性を示し得る。さらに、この遺伝子産物は、幹細胞およ
び種々の血液系統の方向付けられた前駆細胞の拡大、ならびに種々の細胞型の分
化および／または増殖において商業的有用性を有し得る。あるいは、線維肉腫に
おける発現は、この遺伝子に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、
種々の筋肉障害（例えば、筋ジストロフィー、心筋症、類線維腫、筋腫、および
横紋筋肉腫）の検出、処置、および／または予防に有用であることを示す。タン
パク質、ならびにこのタンパク質に対する抗体は、上記に列挙した組織について
の腫瘍マーカーおよび／または免疫治療標的としての有用性を示し得る。多くの
ポリヌクレオチド配列（例えば、ＥＳＴ配列）は、公に利用可能であり、そして
配列データベースを通してアクセス可能である。これらの配列のいくつかは、配
列番号９３に関連し、そして本発明の着想の前に公に利用可能であったかもしれ
ない。好ましくは、このような関連するポリヌクレオチドは、本発明の範囲から
特に除外される。全ての関連配列を列挙することは煩わしい。従って、好ましく
は、本発明からは、一般式ａ−ｂにより記載されるヌクレオチド配列（ここで、
ａは配列番号９３の１〜５９８の任意の整数であり、ｂは１５〜６１２の整数で
あり、ここでａおよびｂの両方は配列番号９３に示されるヌクレオチド残基の位
置に対応し、そしてここでｂはａ＋１４以上である）を含む１つ以上のポリヌク
レオチドが除外される。
【０３１３】
【表１】
【０３１４】 表１は、上記の各「遺伝子番号」に対応する情報を要約する。「ヌクレオチド
配列番号Ｘ」として同定されるヌクレオチド配列は、表１において同定される「
ｃＤＮＡクローンＩＤ」から、およびいくつかの場合において、さらなる関連の
ＤＮＡクローンから得られる部分的に相同な（「重複する」）配列から構築され
た。重複する配列は、高い冗長性の単一の連続した配列に構築され（通常、各ヌ
クレオチド部位で３〜５個の重複する配列）、配列番号Ｘとして同定される最終
的な配列を得た。
【０３１５】 ｃＤＮＡクローンＩＤは、その日付に寄託され、そして「ＡＴＣＣ寄託番号Ｚ
および日付」において列挙される対応する寄託番号が与えられた。寄託物のいく
つかは、同じ遺伝子に対応する複数の異なるクローンを含む。「ベクター」は、
ｃＤＮＡクローンＩＤにおいて含まれるベクターの型をいう。
【０３１６】 「総ヌクレオチド配列」は、「遺伝子番号」によって同定されるコンティグに
おけるヌクレオチドの総数をいう。寄託されたクローンは、これらの配列の全て
またはほとんどを含み得、この配列は、配列番号Ｘの「クローン配列の５'ヌク
レオチド」および「クローン配列の３'ヌクレオチド」として示されるヌクレオ
チドの位置によって反映される。推定開始コドン（メチオニン）の配列番号Ｘの
ヌクレオチドの位置は、「開始コドンの５'ヌクレオチド」として同定される。
同様に、推定シグナル配列の配列番号Ｘのヌクレオチドの位置は、「シグナルペ
プチドの第一のアミノ酸の５'ヌクレオチド」として同定される。
【０３１７】 翻訳されたアミノ酸配列は、メチオニンで始まり、「アミノ酸配列番号Ｙ」と
して同定されるが、他のリーディングフレームもまた、公知の分子生物学技術を
使用して容易に翻訳され得る。これらのオルタナティブオープンリーディングフ
レームによって生成されるポリペプチドは、本発明によって具体的に意図される
。
【０３１８】 推定シグナルペプチドの配列番号Ｙの第一および最後のアミノ酸の位置は、「
シグナルペプチドの第一のアミノ酸」および「シグナルペプチドの最後のアミノ
酸」として同定される。分泌部分の配列番号Ｙの推定される第一アミノ酸の位置
は、「分泌部分の推定される第一のアミノ酸」として同定される。最後には、オ
ープンリーディングフレームにおける最後のアミノ酸の配列番号Ｙのアミノ酸の
位置は、「ＯＲＦの最後のアミノ酸」として同定される。
【０３１９】 配列番号Ｘおよび翻訳される配列番号Ｙは、十分に正確であり、そしてそうで
なければ、当該分野において周知であるおよび以下でさらに記載される種々の使
用に適切である。例えば、配列番号Ｘは、配列番号Ｘにおいて含まれる核酸配列
または寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡを検出する核酸ハイブリダイゼー
ションプローブを設計するために有用である。これらのプローブはまた、生物学
的サンプル中の核酸分子にハイブリダイズし、それによって本発明の種々の法医
学（ｆｏｒｅｎｓｉｃ）の方法、および診断の方法を可能にする。同様に、配列
番号Ｙから同定されるポリぺプチドは、表１において同定されるｃＤＮＡクロー
ンによってコードされる分泌タンパク質に特異的に結合する抗体を作製するため
に使用され得る。
【０３２０】 それにもかかわらず、配列決定反応によって生成されるＤＮＡ配列は、配列決
定のエラーを含み得る。エラーは、誤って同定されたヌクレオチドとして、また
は生成されたＤＮＡ配列におけるヌクレオチドの挿入または欠失として存在する
。誤って挿入されたか、または欠失されたヌクレオチドは、推定アミノ酸配列の
リーディングフレームにおいてフレームシフトを引き起こす。これらの場合にお
いて、作製されるＤＮＡ配列は、実際のＤＮＡ配列と９９．９％（例えば、１０
００塩基を超えるオープンリーディングフレームにおける１塩基の挿入または欠
失）を超えて同一であり得るにもかかわらず、推定アミノ酸配列は、実際のアミ
ノ酸配列とは異なる。
【０３２１】 従って、ヌクレオチド配列またはアミノ酸配列における正確さを必要とするこ
れらの適用のために、本発明は、配列番号Ｘとして同定され、作製されたヌクレ
オチド配列および配列番号Ｙとして同定され、推定の翻訳されたアミノ酸配列の
みではなく、表１において記載されるような、ＡＴＣＣに寄託された本発明のヒ
トｃＤＮＡを含むプラスミドＤＮＡのサンプルもまた提供する。寄託されたクロ
ーンの各ヌクレオチド配列は、公知の方法に従って寄託されたクローンの配列決
定によって容易に決定され得る。次いで、推定アミノ酸配列は、このような寄託
物から証明され得る。さらに、特定のクローンによってコードされるタンパク質
のアミノ酸配列はまた、ペプチド配列決定によって、または寄託されたヒトｃＤ
ＮＡを含む適切な宿主細胞中でタンパク質を発現し、このタンパク質を収集し、
そしてその配列を決定することによって、直接的に決定され得る。
【０３２２】 本発明はまた、配列番号Ｘ、配列番号Ｙ、または寄託されたクローンに対応す
る遺伝子に関する。対応する遺伝子は、本明細書中に開示される配列情報を使用
して、公知の方法に従って単離され得る。このような方法は、開示された配列か
らプローブまたはプライマーを調製する工程、およびゲノム物質の適切な供給源
から対応する遺伝子を同定または増幅する工程を包含する。
【０３２３】 本発明においてまた提供されるものは、種相同体である。種相同体は、本明細
書中に提供される配列から適切なプローブまたはプライマーを作製し、そして所
望の相同体について適切な核酸供給源をスクリーニングすることによって単離お
よび同定され得る。
【０３２４】 本発明のポリぺプチドは、任意の適切な様式で調製され得る。このようなポリ
ぺプチドとしては、単離された天然に存在するポリぺプチド、組換え的に生成さ
れたポリぺプチド、合成的に生成されたポリぺプチド、またはこれらの方法の組
合せによって生成されたポリぺプチドが挙げられる。このようなポリぺプチドを
調製するための手段は、当該分野において十分に理解される。
【０３２５】 ポリぺプチドは、分泌タンパク質の形態（成熟形態を含む）であり得るか、ま
たはより大きいタンパク質（例えば、融合タンパク質）の部分であり得る（以下
を参照のこと）。分泌配列またはリーダー配列、プロ配列、精製を補助する配列
（例えば、複数のヒスチジン残基）、または組換え生成の間の安定性のためのさ
らなる配列を含むさらなるアミノ酸配列を含むことは、しばしば有利である。
【０３２６】 本発明のポリぺプチドは、好ましくは、単離された形態で提供され、そして好
ましくは実質的に精製される。ポリぺプチド（分泌されるポリぺプチドを含む）
の組換え的に生成されたバージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）は、ＳｍｉｔｈおよびＪ
ｏｈｎｓｏｎ、Ｇｅｎｅ ６７：３１−４０（１９８８）に記載される１工程の
方法によって実質的に精製され得る。本発明のポリぺプチドはまた、当該分野に
おいて周知である方法における分泌タンパク質に対して惹起される本発明の抗体
を使用して、天然のまたは組換えの供給源から精製され得る。
【０３２７】 （シグナル配列） タンパク質が、シグナル配列、ならびにその配列についての切断点を有するか
否かを予測するための方法が、利用可能である。例えば、ＭｃＧｅｏｃｈ，Ｖｉ
ｒｕｓ Ｒｅｓ． ３：２７１−２８６（１９８５）の方法は、短いＮ末端荷電
領域およびそれに続く完全な（切断されていない）タンパク質の非荷電領域から
の情報を使用する。ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ．１４：４６８３−４６９０（１９８６）の方法は、切断部位の周辺の残基（
代表的に−１３〜＋２残基）からの情報を使用し、ここで、＋１は、分泌タンパ
ク質のアミノ末端を示す。これらの方法のそれぞれについての、公知の哺乳動物
分泌タンパク質の切断点を予測することの正確さは、７５〜８０％の範囲にある
（ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ、前出）。しかし、２つの方法は、所定のタンパク質に
ついて、同じ推定切断点を必ずしも生成するとは限らない。
【０３２８】 本発明の場合において、分泌されるポリぺプチドの推定アミノ酸配列は、Ｓｉ
ｇｎａｌＰと呼ばれるコンピュータープログラム（Ｈｅｎｒｉｋ Ｎｉｅｌｓｅ
ｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １０：１−６（１９９７））
によって分析される。このプログラムは、アミノ酸配列に基づいてタンパク質の
細胞での位置を予測する。この局在化のコンピューター予測の一部として、Ｍｃ
Ｇｅｏｃｈおよびｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅの方法が援用される。このプログラムに
よって、本明細書中に記載される分泌タンパク質のアミノ酸配列の分析は、表１
において示される結果を提供した。
【０３２９】 しかし、当業者に理解されるように、切断部位は、時折、生物に応じて変化し
、そして絶対的な確実性を伴っては予測され得ない。従って、本発明は、配列番
号Ｙにおいて示される配列を有する分泌されるポリぺプチドを提供し、これは推
定切断点の５残基（すなわち、＋または−５残基）内で始まるＮ末端を有する。
同様に、ある場合において、分泌タンパク質からのシグナル配列の切断は、必ず
しも均一ではなく、１つより多くの分泌される種を生じることもまた認識される
。これらのポリぺプチド、およびこのようなポリぺプチドをコードするポリヌク
レオチドは、本発明によって意図される。
【０３３０】 さらに、上述の分析によって同定されるシグナル配列は、天然に存在するシグ
ナル配列を必ずしも予測しないかもしれない。例えば、天然に存在するシグナル
配列は、推定シグナル配列からさらに上流にあり得る。しかし、推定シグナル配
列は、分泌タンパク質をＥＲに指向し得るようである。これらのポリぺプチド、
およびこのようなポリぺプチドをコードするポリヌクレオチドは、本発明によっ
て意図される。
【０３３１】 （ポリヌクレオチドおよびポリぺプチド改変体） 「改変体」とは、本発明のポリヌクレオチドまたはポリぺプチドとは異なるが
、それらの本質的な特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリぺプチドをいう
。一般に、改変体は、全体的に密接に類似し、そして、多くの領域において、本
発明のポリヌクレオチドまたはポリぺプチドに同一である。
【０３３２】 本発明の参照ヌクレオチド配列に、例えば、少なくとも９５％「同一」である
ヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによって、ポリヌクレオチドのヌク
レオチド配列が、ポリヌクレオチド配列がポリぺプチドをコードする参照ヌクレ
オチド配列の各１００ヌクレオチドあたり５つまでの点変異を含み得ることを除
いて、参照配列に対して同一であることを意図する。換言すれば、参照ヌクレオ
チド配列に対して少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレ
オチドを得るために、参照配列のヌクレオチドの５％までが、別のヌクレオチド
で欠失または置換され得るか、または参照配列中の総ヌクレオチドの５％までの
多数のヌクレオチドで参照配列中に挿入され得る。問い合わせ（ｑｕｅｒｙ）配
列は、表１に示される配列全体、ＯＲＦ（オープンリーディングフレーム）、ま
たは本明細書中で記載されるように特定される任意のフラグメントであり得る。
【０３３３】 実際問題として、任意の特定の核酸分子またはポリぺプチドが、本発明のヌク
レオチド配列に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、ま
たは９９％同一であるか否かは、公知のコンピュータープログラムを使用して従
来的に決定され得る。問い合わせ配列（本発明の配列）と本配列との間の最も良
好な全体的な適合性（全体的な配列整列としてもまた参照される）を決定するた
めの好ましい方法はまた、Ｂｒｕｔｌａｇら（Ｃｏｍｐ．Ａｐｐ． Ｂｉｏｓｃ
ｉ．（１９９０）６：２３７−２４５）のアルゴリズムに基づくＦＡＳＴＤＢコ
ンピュータープログラムを使用して決定され得る。配列整列において、問い合わ
せ配列および本配列は、両方ともにＤＮＡ配列である。ＲＮＡ配列は、ＵからＴ
に変換することによって比較され得る。この全体的な配列整列の結果は、同一性
パーセント（％）で示される。同一性パーセントを算定するためにＤＮＡ配列の
ＦＡＳＴＤＢ整列において使用される好ましいパラメーターは：Ｍａｔｒｉｘ＝
Ｕｎｉｔａｒｙ、ｋ−ｔｕｐｌｅ＝４、Ｍｉｓｍａｔｃｈ Ｐｅｎａｌｔｙ＝１
、Ｊｏｉｎｉｎｇ Ｐｅｎａｌｔｙ＝３０、Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｇｒ
ｏｕｐ Ｌｅｎｇｔｈ＝０、およびＣｕｔｏｆｆ Ｓｃｏｒｅ＝１、Ｇａｐ Ｐ
ｅｎａｌｔｙ＝５、Ｇａｐ Ｓｉｚｅ Ｐｅｎａｌｔｙ ０．０５、Ｗｉｎｄｏ
ｗ Ｓｉｚｅ＝５００または本ヌクレオチド配列の長さ（どちらかより短い方）
である。
【０３３４】 本配列が、５’または３’欠失のために（内部欠失のためではなく）問い合わ
せ配列より短い場合、手動の補正が結果に対してなされなけらばならない。これ
は、同一性パーセントを計算する場合に、ＦＡＳＴＤＢプログラムが本配列の５
’および３’切断を考慮しないからである。５’末端または３’末端で切断され
る本配列について、問い合わせ配列に対して、同一性パーセントは、問い合わせ
配列の総塩基のパーセントとして一致／整列されない本配列の５’および３’で
ある問い合わせ配列の塩基の数を計算することによって補正される。ヌクレオチ
ドが一致／整列されるか否かは、ＦＡＳＴＤＢ配列整列の結果によって決定され
る。次いで、このパーセントは、同一性パーセントから差し引かれ、特定のパラ
メーターを用いて上記のＦＡＳＴＤＢプログラムによって算定され、最終的な同
一性パーセントのスコアに到達する。この補正されたスコアが、本発明の目的に
使用されるものである。ＦＡＳＴＤＢ整列によって示されるように、問い合わせ
配列と一致／整列されいていない、本配列の５’および３’塩基の外側の塩基の
みが、同一性パーセントのスコアを手動で調整する目的で算定される。
【０３３５】 例えば、９０塩基の本配列は、同一性パーセントを決定するために１００塩基
の問い合わせ配列に整列される。本配列、および従って、ＦＡＳＴＤＢ整列の５
’末端で生じる欠失は、５’末端で最初の１０塩基の一致／整列を示さない。１
０個の不対合塩基は、配列の１０％（一致していない５’および３’末端での塩
基の数／問い合わせ配列の塩基の総数）を表し、そのため１０％は、ＦＡＳＴＤ
Ｂプログラムによって算定される同一性パーセントのスコアから差し引かれる。
残りの９０塩基が完全に一致する場合は、最終的な同一性パーセントは９０％で
ある。別の例では、９０塩基の本配列は、１００塩基の問い合わせ配列と比較さ
れる。この場合、欠失は、内部欠失であり、その結果、問い合わせ配列と一致／
整列しない本配列の５’または３’に塩基がない。この場合、ＦＡＳＴＤＢによ
って算定される同一性パーセントは手動で補正される。再び、問い合わせ配列と
一致／整列しない本配列の５’または３’の塩基のみが手動で補正される。他の
手動の補正は、本発明の目的ではなされない。
【０３３６】 本発明の問い合わせアミノ酸配列に、例えば、少なくとも９５％「同一」であ
るアミノ酸配列を有するポリぺプチドにより、本ポリペプチドのアミノ酸配列は
、本ポリぺプチド配列が、問い合わせアミノ酸配列の各１００個のアミノ酸あた
り５つまでのアミノ酸の変更を含み得ることを除いて、問い合わせ配列に同一で
あることが意図される。換言すれば、問い合わせアミノ酸配列に少なくとも９５
％同一であるアミノ酸配列を有するポリぺプチドを得るために、本配列における
アミノ酸残基の５％までが、挿入、欠失、（消えない（ｉｎｄｅｌｓ））または
別のアミノ酸で置換され得る。参照配列のこれらの変化は、参照アミノ酸配列の
アミノ末端もしくはカルボキシ末端部位で生じ得るか、またはそれらの末端部位
の間のどこにでも生じ得、参照配列中の残基間で個々に、または参照配列内の１
つ以上のコンティグなグループにおいてのいずれかで、散在される。
【０３３７】 実際問題として、任意の特定のポリぺプチドが、例えば、表１に示されるアミ
ノ酸配列に対して、または寄託されたＤＮＡクローンによってコードされるアミ
ノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、また
は９９％同一であるか否かは、従来的に、公知のコンピュータープログラムを使
用して決定され得る。問い合わせ配列（本発明の配列）と本配列との間での最良
の全体的な一致（全体的配列整列としても参照される）を決定するための好まし
い方法は、Ｂｒｕｔｌａｇら（Ｃｏｍｐ． Ａｐｐ． Ｂｉｏｓｃｉ． （１９
９０） ６：２３７−２４５）のアルゴリズムに基づくＦＡＳＴＤＢコンピュー
タープログラムを使用して決定され得る。配列整列において、問い合わせおよび
本配列は、両方ともヌクレオチド配列であるかまたは両方ともアミノ酸配列であ
るかのいずれかである。上記の全体的配列整列の結果は、同一性パーセントで示
される。ＦＡＳＴＤＢアミノ酸整列に用いられる好ましいパラメーターは：Ｍａ
ｔｒｉｘ＝ＰＡＭ ０、ｋ−ｔｕｐｌｅ＝２、Ｍｉｓｍａｔｃｈ Ｐｅｎａｌｔ
ｙ＝１、Ｊｏｉｎｉｎｇ Ｐｅｎａｌｔｙ＝２０、Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ
Ｇｒｏｕｐ Ｌｅｎｇｔｈ＝０、Ｃｕｔｏｆｆ Ｓｃｏｒｅ＝１、Ｗｉｎｄｏ
ｗ Ｓｉｚｅ ＝ 配列の長さ、Ｇａｐ Ｐｅｎａｌｔｙ＝５、Ｇａｐ Ｓｉｚ
ｅ Ｐｅｎａｌｔｙ ＝ ０．０５、Ｗｉｎｄｏｗ Ｓｉｚｅ＝５００または本
アミノ酸配列の長さ（どちらかより短い方）である。
【０３３８】 本配列が、Ｎ末端またはＣ末端欠失により（内部の欠失のためではなく）問い
合わせ配列よりも短い場合、手動の補正が結果に対してなされなけらばならない
。これは、ＦＡＳＴＤＢプログラムが、全体的な同一性パーセントを算定する場
合に、本配列のＮ末端切断およびＣ末端切断を考慮しないからである。Ｎ末端お
よびＣ末端で切断される本配列について、問い合わせ配列に対して、同一性パー
セントは、問い合わせ配列の総塩基のパーセントとして、対応する本残基と一致
／整列しない本配列のＮ末端およびＣ末端側である問い合わせ配列の残基の数を
計算することによって補正される。残基が一致／整列されているか否かは、ＦＡ
ＳＴＤＢ配列整列の結果によって決定される。次いで、このパーセントは、同一
性パーセントから差し引かれ、上記のＦＡＳＴＤＢプログラムによって特定のパ
ラメーターを使用して計算され、最終的な同一性パーセントのスコアに到達する
。この最終的な同一性パーセントのスコアは、本発明の目的で使用されるもので
ある。問い合わせ配列と一致／整列していない本配列のＮ末端およびＣ末端側の
残基のみが、同一性パーセントのスコアを手動で調整する目的で考慮される。す
なわち、本配列の最も遠いＮ末端およびＣ末端残基の外側の問い合わせ残基位置
のみである。
【０３３９】 例えば、９０アミノ酸残基の本配列は、同一性パーセントを決定するために１
００残基の問い合わせ配列と整列される。欠失が本配列のＮ末端で生じ、そして
それゆえＦＡＳＴＤＢ整列は、Ｎ末端での最初の１０残基の一致／整列を示さな
い。１０個の不対合残基は、配列の１０％（一致していないＮ末端およびＣ末端
での残基の数／問い合わせ配列中の残基の総数）を表し、その結果ＦＡＳＴＤＢ
プログラムによって計算される同一性パーセントのスコアから１０％が差し引か
れる。残りの９０残基が完全に一致した場合、最終的な同一性パーセントは９０
％である。別の例において、９０残基の本配列が、１００残基の問い合わせ配列
と比較される。この場合、欠失は、内部欠失であり、そのため問い合わせ配列と
一致／整列しない本配列のＮ末端またはＣ末端の残基は存在しない。この場合、
ＦＡＳＴＤＢによって算定される同一性パーセントは、手動で補正されない。再
び、ＦＡＳＴＤＢ整列において示される、問い合わせ配列と一致／整列しない本
配列のＮ末端およびＣ末端の外の残基位置のみが手動で補正される。他の手動の
補正は、本発明の目的のためにはなされない。
【０３４０】 改変体は、コード領域、非コード領域、またはその両方における変化を含み得
る。特に好ましいものは、サイレントな置換、付加、または欠失を生成するが、
コードされるポリぺプチドの特性または活性を変化しない変化を含むポリヌクレ
オチド改変体である。遺伝コードの縮重に起因するサイレントな置換によって生
成されるヌクレオチド改変体が、好ましい。さらに、任意の組合せにおいて５〜
１０、１〜５、もしくは１〜２アミノ酸が置換、欠失、または付加される改変体
もまた、好ましい。ポリヌクレオチド改変体は、多様な理由（例えば、特定の宿
主についてのコドン発現を至適化する（ヒトｍＲＮＡにおけるコドンを、Ｅ．ｃ
ｏｌｉのような細菌宿主によって好ましいコドンに変化する））ために、生成さ
れ得る。
【０３４１】 天然に存在する改変体は、「対立遺伝子改変体」と呼ばれ、そして生物の染色
体上の所定の遺伝子座を占有する遺伝子のいくつかの代替の形態のうちの１つを
いう。（Ｇｅｎｅｓ ＩＩ、Ｌｅｗｉｎ，Ｂ．，編 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５））。これらの対立遺伝子改変体は、
ポリヌクレオチドレベルおよび／またはポリぺプチドレベルのいずれかで変化し
得る。あるいは、天然に存在しない改変体は、変異誘発技術によってまたは直接
的な合成によって生成され得る。
【０３４２】 タンパク質工学および組換えＤＮＡ技術の公知の方法を使用して、改変体は、
本発明のポリぺプチドの特性を改善または変化するために作製され得る。例えば
、１つ以上のアミノ酸は、生物学的機能の実質的な欠損を伴わずに、分泌タンパ
ク質のＮ末端またはＣ末端から欠失され得る。Ｒｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２６８：２９８４−２９８８（１９９３）の著者らは、３、８、または２７
個のアミノ末端のアミノ酸残基を欠失した後であってもヘパリン結合活性を有す
る改変体ＫＧＦタンパク質を報告している。同様に、インターフェロンγは、こ
のタンパク質のカルボキシ末端から８〜１０個のアミノ酸残基を欠失した後、１
０倍までのより高い活性を示している（Ｄｏｂｅｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ ７：１９９−２１６（１９８８））。
【０３４３】 さらに、豊富な証拠は、改変体が、天然に存在するタンパク質の生物学的活性
に類似する活性をしばしば保持することを実証する。例えば、Ｇａｙｌｅおよび
共同研究者ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６８：２２１０５−２２１１１（１
９９３））は、ヒトサイトカインＩＬ−１ａの広範囲にわたる変異分析を行った
。彼らは、ランダムな変異誘発を使用して、分子の全長にわたって改変体当たり
平均２．５アミノ酸の変化になる、３，５００個を超える個々のＩＬ−１ａ変異
体を作製した。複数の変異が、全ての潜在的なアミノ酸の位置で試験された。こ
の研究者らは、「分子の大部分は、結合活性または生物学的活性のいずれかに対
してほとんど影響を伴わないで変化され得る」ことを見出した。（要約を参照の
こと）。実際、試験された３，５００個を超えるヌクレオチド配列のうち、わず
か２３個の独特なアミノ酸配列が、野生型と活性が有意に異なるタンパク質を生
成した。
【０３４４】 さらに、ポリぺプチドのＮ末端またはＣ末端からの１つ以上のアミノ酸の欠失
が、１つ以上の生物学的機能の改変または欠失を生じたとしても、他の生物学的
活性はなお保持され得る。例えば、分泌される形態を認識する抗体を誘導および
／または結合する、欠失改変体の能力は、分泌される形態の残基の過半数未満が
、Ｎ末端またはＣ末端から除去される場合に保持されるようである。タンパク質
のＮ末端またはＣ末端残基を欠損する特定のポリぺプチドが、このような免疫原
性活性を保持するか否かは、本明細書中に記載される、およびそうでなければ当
該分野において公知の慣用の方法によって容易に決定され得る。
【０３４５】 従って、本発明はさらに、実質的な生物学的活性を示すポリぺプチド改変体を
含む。このような改変体としては、活性に対する影響をほとんど有さないように
、当該分野において公知の一般的な法則に従って選択される、欠失、挿入、逆位
、反復、および置換が挙げられる。例えば、表現型的にサイレントなアミノ酸置
換を作製する方法に関する指針は、Ｂｏｗｉｅ，Ｊ．Ｕ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４７：１３０６−１３１０（１９９０）において提供され、ここで、著者らは
変化に対するアミノ酸配列の寛容性を研究するための２つの主要なストラテジー
があることを指摘する。
【０３４６】 第１のストラテジーは、進化の過程の間の天然の選別によるアミノ酸置換の寛
容を利用する。異なる種におけるアミノ酸配列を比較して、保存されるアミノ酸
が同定され得る。これらの保存されるアミノ酸は、タンパク質の機能について重
要であるようである。対照的に、置換が天然の選別によって寛容されたアミノ酸
の位置は、これらの位置がタンパク質の機能に重要ではないことを示す。従って
、アミノ酸置換を寛容する位置は改変され得るが、タンパク質の生物学的活性を
なおも維持する。
【０３４７】 第２のストラテジーは、タンパク質機能に重要な領域を同定するために、クロ
ーン化された遺伝子の特定の位置でアミノ酸変化を導入するための遺伝子工学を
使用する。例えば、部位特異的変異誘発またはアラニンスキャニング変異誘発（
分子中の各残基で一づつのアラニン変異の導入）が、使用され得る。（Ｃｕｎｎ
ｉｎｇｈａｍおよびＷｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１−１０８５
（１９８９））。次いで、得られた変異分子は生物学的活性について試験され得
る。
【０３４８】 著者らが言及するように、これらの２つのストラテジーは、タンパク質がアミ
ノ酸置換に驚くほど寛容であることを明らかにした。著者らはさらに、どのアミ
ノ酸変化が、タンパク質中の特定のアミノ酸位置で許容されるようであるかを示
す。例えば、最も埋もれている（タンパク質の三次構造内の）アミノ酸残基は、
非極性側鎖を必要とするが、表面側鎖の特徴は、一般にほとんど保存されない。
さらに、寛容される保存的なアミノ酸置換は、脂肪族または疎水性アミノ酸のＡ
ｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅの置換；水酸基残基のＳｅｒおよびＴｈｒ
の置換；酸性残基のＡｓｐおよびＧｌｕの置換；アミド残基のＡｓｎおよびＧｌ
ｎの置換、塩基性残基のＬｙｓ、Ａｒｇ、およびＨｉｓの置換；芳香族残基のＰ
ｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐの置換、ならびに小さなサイズのアミノ酸のＡｌａ
、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、およびＧｌｙの置換を含む。
【０３４９】 保存的なアミノ酸置換以外に、本発明の改変体は、（ｉ）１つ以上の非保存的
なアミノ酸残基の置換、ここでは置換されるアミノ酸残基は、遺伝コードによっ
てコードされるアミノ酸残基であってもよくもしくはそうでなくてもよい、また
は（ｉｉ）置換基を有する１つ以上のアミノ酸残基での置換、または（ｉｉｉ）
別の化合物（例えば、ポリぺプチドの安定性および／もしくは可溶性を増加する
ための化合物（例えば、ポリエチレングリコール））との成熟ポリぺプチドの融
合、または（ｉｖ）さらなるアミノ酸（例えば、ＩｇＧ Ｆｃ融合領域ペプチド
、またはリーダーもしくは分泌配列、または精製を容易にする配列）とのポリぺ
プチドへの融合を含む。このような改変体ポリぺプチドは、本明細書中の教示か
ら、当業者の範囲内であることが考えられる。
【０３５０】 例えば、他の荷電されたアミノ酸または中性のアミノ酸を用いる荷電されたア
ミノ酸のアミノ酸置換を含むポリぺプチド改変体は、改善された特性（例えば、
より少ない凝集性）を伴うタンパク質を生成し得る。薬学的処方物の凝集は、凝
集体の免疫原活性に起因して、活性を減少し、かつクリアランスを増加する。（
Ｐｉｎｃｋａｒｄら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：３３１−３４０
（１９６７）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６：８３８−８４５（
１９８７）；Ｃｌｅｌａｎｄら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ １０：３０７−３７７（１９９３
））。
【０３５１】 （ポリヌクレオチドおよびポリぺプチドフラグメント） 本発明において、「ポリヌクレオチドフラグメント」とは、寄託されたクロー
ンに含まれるか、または配列番号Ｘにおいて示される核酸配列を有する短いポリ
ヌクレオチドをいう。短いヌクレオチドフラグメントは、好ましくは、少なくと
も約１５ヌクレオチド、およびより好ましくは少なくとも約２０ヌクレオチド、
なおより好ましくは少なくとも約３０ヌクレオチド、およびさらにより好ましく
は少なくとも約４０ヌクレオチドの長さである。「少なくとも２０ヌクレオチド
の長さ」のフラグメントは、例えば、寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡ配
列または配列番号Ｘにおいて示されるヌクレオチド配列からの２０個以上の連続
した塩基を含むことが意図される。これらのヌクレオチドフラグメントは、本明
細書中で考察されるように、診断プローブおよびプライマーとして有用である。
もちろん、より大きなフラグメント（およそ５０、１５０、５００、６００、２
０００ヌクレオチド）が好ましい。
【０３５２】 さらに、本発明のポリヌクレオチドフラグメントの代表的な例は、例えば、配
列番号Ｘまたは寄託されたクローンにおいて含まれるｃＤＮＡのヌクレオチド番
号のおよそ１〜５０、５１〜１００、１０１〜１５０、１５１〜２００、２０１
〜２５０、２５１〜３００、３０１〜３５０、３５１〜４００、４０１〜４５０
、４５１〜５００、５０１〜５５０、５５１〜６００、６５１〜７００、７０１
〜７５０、７５１〜８００、８００〜８５０、８５１〜９００、９０１〜９５０
、９５１〜１０００、１００１〜１０５０、１０５１〜１１００、１１０１〜１
１５０、１１５１〜１２００、１２０１〜１２５０、１２５１〜１３００、１３
０１〜１３５０、１３５１〜１４００、１４０１〜１４５０、１４５１〜１５０
０、１５０１〜１５５０、１５５１〜１６００、１６０１〜１６５０、１６５１
〜１７００、１７０１〜１７５０、１７５１〜１８００、１８０１〜１８５０、
１８５１〜１９００、１９０１〜１９５０、１９５１〜２０００、および２００
１〜最後からの配列を有するフラグメントを含む。この状況において、「およそ
」は、具体的に列挙される範囲、いずれかの末端もしくは両方の末端で、いくつ
か（５、４、３、２、もしくは１個）のヌクレオチドだけより大きなまたはより
小さな範囲を含む。好ましくは、これらのフラグメントは、生物学的活性を有す
るポリぺプチドをコードする。より好ましくは、これらのポリヌクレオチドは、
本明細書において考察されるようにプローブまたはプライマーとして使用され得
る。
【０３５３】 本発明において、「ポリぺプチドフラグメント」とは、配列番号Ｙにおいて含
まれ、または寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡによってコードされる、短
いアミノ酸配列をいう。タンパク質フラグメントは、「自立構造（ｆｒｅｅ−ｓ
ｔａｎｄｉｎｇ）」であり得るか、またはフラグメントが部分または領域を形成
するより大きなポリぺプチド内に、最も好ましくは単一の連続した領域として、
含まれ得る。本発明のポリぺプチドフラグメントの代表的な例は、例えばコード
領域のアミノ酸番号の約１〜２０、２１〜４０、４１〜６０、６１〜８０、８１
〜１００、１０２〜１２０、１２１〜１４０、１４１〜１６０、または１６１〜
最後のフラグメントを含む。さらに、ポリぺプチドフラグメントは、約２０、３
０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、
１４０、または１５０アミノ酸の長さであり得る。この状況において、「約」は
、具体的に列挙される範囲、いずれかの末端または両方の末端で、いくつかの（
５、４、３、２、または１個）アミノ酸長だけより大きなまたはより小さな範囲
を含む。
【０３５４】 好ましいポリぺプチドフラグメントは、分泌タンパク質および成熟形態を含む
。さらに好ましいポリぺプチドフラグメントは、アミノ末端もしくはカルボキシ
末端、またはその両方から、連続した一連の欠失された残基を有する、分泌タン
パク質または成熟形態を含む。例えば、１〜６０個の範囲の任意の数のアミノ酸
は、分泌ポリペプチドまたは成熟形態のいずれかのアミノ末端から欠失され得る
。同様に、１〜３０個の範囲の任意数のアミノ酸は、分泌タンパク質または成熟
形態のカルボキシ末端から欠失され得る。さらに、上述のアミノ末端およびカル
ボキシ末端の欠失の任意の組み合わせが好ましい。同様に、これらのポリぺプチ
ドフラグメントをコードするポリヌクレオチドフラグメントもまた、好ましい。
【０３５５】 構造ドメインまたは機能ドメイン（例えば、αヘリックスおよびαヘリックス
形成領域、βシートおよびβシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、コ
イルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、α両親媒性領域、β両親
媒性領域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、および抗原性指標の高い領
域を含むフラグメント）によって特徴付けられるポリぺプチドおよびポリヌクレ
オチドのフラグメントもまた、好ましい。保存されるドメイン内にある配列番号
Ｙのポリぺプチドフラグメントは、本発明によって具体的に意図される。さらに
、これらのドメインをコードするポリヌクレオチドフラグメントもまた、意図さ
れる。
【０３５６】 他の好ましいフラグメントは、生物学的に活性なフラグメントである。生物学
的に活性なフラグメントは、本発明のポリぺプチドの活性に類似の活性を示すが
、必ずしも同一である必要はないフラグメントである。フラグメントの生物学活
性は、改善された所望の活性、または減少された所望されない活性を含み得る。
【０３５７】 （エピトープおよび抗体） 本発明において、「エピトープ」とは、動物において、特にヒトにおいて、抗
原性または免疫原性活性を有するポリぺプチドフラグメントをいう。本発明の好
ましい実施態様は、エピトープを含むポリぺプチドフラグメント、およびこのフ
ラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。抗体が結合し得るタンパク
質分子の領域は、「抗原性エピトープ」と定義される。対照的に、「免疫原性エ
ピトープ」は、抗体応答を誘発するタンパク質の一部と定義される。（例えば、
Ｇｅｙｓｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：３９
９８−４００２（１９８３）を参照のこと）。
【０３５８】 エピトープとして機能するフラグメントは任意の従来の手段によって産生され
得る（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ．Ｒ．Ａ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８２：５１３１−５１３５ （１９８５）、米国特
許第４，６３１，２１１号でさらに記載される、を参照のこと）。
【０３５９】 本発明において、抗原性エピトープは、好ましくは少なくとも７つ、より好ま
しくは少なくとも９つ、そして最も好ましくは約１５〜約３０アミノ酸の間の配
列を含む。抗原性エピトープは、エピトープに特異的に結合する抗体（モノクロ
ーナル抗体を含む）を惹起するために有用である（例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｃ
ｅｌｌ ３７：７６７−７７８ （１９８４）； Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ， Ｊ．
Ｇ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９： ６６０−６６６ （１９８３）を参照のこ
と）。
【０３６０】 同様に、免疫原性エピトープは、当該分野で周知の方法に従って抗体を誘導す
るために使用され得る（例えば、Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら、前出； Ｗｉｌｓｏｎ
ら、前出； Ｃｈｏｗ， Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ． ＵＳＡ ８２： ９１０−９１４；およびＢｉｔｔｌｅ， Ｆ． Ｊ．ら
、Ｊ． ＧｅｎＶｉｒｏｌ． ６６：２３４７−２３５４ （１９８５）を参照
のこと）。好ましい免疫原性エピトープは分泌タンパク質を含む。免疫原性エピ
トープは、動物系（例えば、ウサギまたはマウス）にアルブミンのようなキャリ
アタンパク質とともに提示され得るか、または免疫原性エピトープが十分に長い
場合（少なくとも、約２５アミノ酸）には、キャリアなしで提示され得る。しか
し、わずか８〜１０アミノ酸を含む免疫原性エピトープは、変性ポリペプチドに
おいて（例えば、ウエスタンブロッティングにおいて）、少なくとも線状エピト
ープに結合し得る抗体を惹起するのに十分であることが示されている。
【０３６１】 本明細書中で使用される用語「抗体」（Ａｂ）または「モノクローナル抗体」
（Ｍａｂ）は、タンパク質に特異的に結合し得るインタクトな分子および抗体フ
ラグメント（例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメント）を含むことを
意味する。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、インタクトな抗体のＦ
ｃフラグメントを欠損し、循環からより迅速に排除され、そしてインタクトな抗
体よりも少ない非特異的組織結合を有し得る。（Ｗａｈｌら、 Ｊ． Ｎｕｃｌ
． Ｍｅｄ． ２４： ３１６−３２５ （１９８３））。従って、これらのフ
ラグメントは、ＦＡＢの産物または他の免疫グロブリン発現ライブラリーと同様
に好ましい。さらに、本発明の抗体はキメラ抗体、単鎖抗体、およびヒト化抗体
を含む。
【０３６２】 （融合タンパク質） 本発明の任意のポリペプチドは、融合タンパク質を産生するために使用され得
る。例えば、本発明のポリペプチドは、第２のタンパク質と融合される場合、抗
原性タグとして使用され得る。本発明のポリペプチドに対して惹起される抗体は
、ポリペプチドに結合することによって、第２のタンパク質を間接的に検出する
ために使用され得る。さらに、分泌されるタンパク質は、細胞位置を輸送シグナ
ルに基づいて標的化するので、本発明のポリペプチドは、他のタンパク質に一旦
融合されると標的化分子として使用され得る。
【０３６３】 本発明のポリペプチドと融合され得るドメインの例は、異種シグナル配列のみ
ならず、また他の異種機能性領域をも含む。融合は、必ずしも直接的である必要
はないが、リンカー配列を介して起こり得る。
【０３６４】 さらに、融合タンパク質はまた、本発明のポリペプチドの特徴を改良するため
に操作され得る。例えば、さらなるアミノ酸、特に荷電アミノ酸の領域が、宿主
細胞からの精製または続く取り扱いおよび貯蔵の間の安定性および持続性を改良
するためにポリペプチドのＮ末端へ付加され得る。また、ペプチド部分は精製を
容易にするためにポリペプチドへ付加され得る。このような領域は、ポリペプチ
ドの最終調製の前に除去され得る。ポリペプチドの取り扱いを容易にするための
ペプチド部分の付加は、当該分野でよく知られる慣用の技術である。
【０３６５】 さらに、本発明のポリペプチド（フラグメント、そして特にエピトープを含む
）は、免疫グロブリン（ＩｇＧ）の定常ドメインの一部と組み合わせられ得、キ
メラポリぺプチドを生じる。これらの融合タンパク質は精製を容易にし、そして
インビボにおける増大した半減期を示す。１つの報告された例は、ヒトＣＤ４ポ
リペプチドの最初の２つのドメイン、および哺乳動物の免疫グロブリンの重鎖ま
たは軽鎖の定常領域の種々のドメインからなるキメラタンパク質を記載している
（ＥＰ Ａ ３９４，８２７； Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３３
１： ８４−８６（１９８８））。ジスルフィド連結二量体構造（ＩｇＧに起因
する）を有する融合タンパク質もまた、単量体分泌タンパク質またはタンパク質
フラグメント単独よりも、他の分子に結合しそして中和するのにさらに効率的で
あり得る（Ｆｏｕｎｔｏｕｌａｋｉｓら、Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２７０：
３９５８−３９６４ （１９９５））。
【０３６６】 同様に、ＥＰ−Ａ−Ｏ ４６４ ５３３（カナダ国対応特許第２０４５８６９
号）は、別のヒトタンパク質またはその部分とともに免疫グロブリン分子の定常
領域の種々の部分を含む融合タンパク質を開示する。多くの場合、融合タンパク
質のＦｃ部分は、治療および診断において有益であり、従って、例えば、改良さ
れた薬物動態学的な特性を生じ得る（ＥＰ−Ａ ０２３２ ２６２）。あるいは
、融合タンパク質が発現され、検出され、そして精製された後に、Ｆｃ部分を欠
失させることが望ましい。例えば、融合タンパク質が免疫化のための抗原として
使用される場合、Ｆｃ部分は、治療および診断を妨害し得る。例えば、薬物の発
見において、ｈＩＬ−５のようなヒトタンパク質は、ｈＩＬ−５のアンタゴニス
トを同定するための高処理能力スクリーニングアッセイの目的のためにＦｃ部分
と融合されてきた（Ｄ． Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｊ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅ
ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ８：５２−５８ （１９９５）； Ｋ． Ｊｏｈａｎｓｏ
ｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０： ９４５９−９４７１ （１９
９５）を参照のこと）。
【０３６７】 さらに、本発明のポリペプチドはマーカー配列（例えば、融合されたポリペプ
チドの精製を容易にするペプチド）に融合され得る。好ましい実施態様において
、マーカーアミノ酸配列は、とりわけヘキサ−ヒスチジンペプチド（例えば、ｐ
ＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ， Ｉｎｃ．， ９２５９ Ｅｔｏｎ Ａｖｅｎｕ
ｅ， Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ， ＣＡ， ９１３１１）において提供されるタグ
）であり、これらの多くのマーカーアミノ酸配列が市販されている。例えば、Ｇ
ｅｎｔｚら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６：
８２１−８２４（１９８９）に記載されるように、ヘキサ−ヒスチジンは、融
合タンパク質の都合の良い精製を提供する。精製のために有用な別のペプチドタ
グである「ＨＡタグ」は、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質由来のエピト
ープに対応する（Ｗｉｌｓｏｎら、 Ｃｅｌｌ ３７： ７６７ （１９８４）
）。
【０３６８】 従って、任意のこれら上記の融合物は、本発明のポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドを使用して操作され得る。
【０３６９】 （ベクター、宿主細胞、およびタンパク質産生） 本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、宿主細胞、および
組換え技術によるポリペプチドの産生に関連する。例えば、ベクターは、ファー
ジベクター、プラスミドベクター、ウイルスベクター、またはレトロウイルスベ
クターであり得る。レトロウイルスベクターは、複製コンピテント、または複製
欠損であり得る。後者の場合、一般的にウイルス増殖は、補完性（ｃｏｍｐｌｅ
ｍｅｎｔｉｎｇ）宿主細胞にのみ生じる。
【０３７０】 ポリヌクレオチドは、宿主における増殖のために選択マーカーを含むベクター
に連結され得る。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈澱のよう
な沈澱物、または荷電脂質との複合体において導入される。ベクターがウイルス
である場合、ウィルスベクターは、適切なパッケージング細胞株を使用してイン
ビトロでパッケージングされ、次いで宿主細胞に形質導入され得る。
【０３７１】 ポリヌクレオチド挿入物は、適切なプロモーター（いくつか挙げれば、例えば
、ファージλＰＬプロモーター、Ｅ． ｃｏｌｉ ｌａｃプロモーター、ｔｒｐ
プロモーター、ｐｈｏＡプロモーターおよびｔａｃプロモーター、ＳＶ４０初期
プロモーターおよびＳＶ４０後期プロモーター、ならびにレトロウイルスＬＴＲ
のプロモーター）に作動可能に連結されるべきである。他の適切なプロモーター
は当業者に公知である。発現構築物はさらに、転写開始、転写終結のための部位
、および転写領域において、翻訳のためのリボソーム結合部位を含む。構築物に
よって発現される転写物のコード部分は、好ましくは、始めに翻訳開始コドン、
および翻訳されるためのポリペプチドの末端に適切に位置される終結コドン（Ｕ
ＡＡ、ＵＧＡまたはＵＡＧ）を含む。
【０３７２】 示されるように、発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカー
を含む。このようなマーカーは、真核細胞培養のためのジヒドロ葉酸レダクター
ゼ、Ｇ４１８、またはネオマイシン耐性遺伝子、ならびにＥ．ｃｏｌｉおよび他
の細菌において培養するためのテトラサイクリン、カナマイシンまたはアンピシ
リン耐性遺伝子を含む。適切な宿主の代表的な例は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃ
ｏｌｉ、ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍ
ｕｒｉｕｍ細胞）；酵母細胞のような真菌細胞；Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ Ｓ２
およびＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ Ｓｆ９細胞のような昆虫細胞；ＣＨＯ細胞、ＣＯ
Ｓ細胞、２９３細胞、およびＢｏｗｅｓメラノーマ細胞のような動物細胞；なら
びに植物細胞を含むが、これらに限定されない。上記の宿主細胞のための適切な
培養培地および条件は、当該分野で公知である。
【０３７３】 細菌における使用のために好ましいベクターの中には、ｐＱＥ７０、ｐＱＥ６
０およびｐＱＥ−９（ＱＩＡＧＥＮ， Ｉｎｃ．から入手可能）；ｐＢｌｕｅｓ
ｃｒｉｐｔベクター、Ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔベクター、ｐＮＨ８Ａ、ｐＮＨ１
６ａ、ｐＮＨ１８Ａ、ｐＮＨ４６Ａ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ
Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．から入手可能）；およびｐｔｒｃ９９ａ、ｐＫＫ２
２３−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ５４０、ｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ
Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．から入手可能）を含む。好ましい真核生物ベクタ
ーの中には、ｐＷＬＮＥＯ、ｐＳＶ２ＣＡＴ、ｐＯＧ４４、ｐＸＴ１およびｐＳ
Ｇ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅから入手可能）；ならびにｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐ
ＭＳＧおよびｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）がある。他の適切な
ベクターは当業者に容易に明らかである。
【０３７４】 宿主細胞への構築物の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥ
ＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフ
ェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染、または他の方法によっ
てもたらされ得る。このような方法は、Ｄａｖｉｓら、Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （１９８６）のような多く
の標準的研究室マニュアルに記載される。本発明のポリペプチドは、実際、組換
えベクターを欠損する宿主細胞によって発現され得ることが特に意図される。
【０３７５】 本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウム沈澱またはエタノール沈澱、酸抽
出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマ
トグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグ
ラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマト
グラフィーを含む周知の方法によって組換え細胞培養物から回収され得、そして
精製され得る。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）
が精製のために使用される。
【０３７６】 本発明のポリペプチド、および好ましくは分泌形態はまた、以下から回収され
得る：直接単離されるかまたは培養されるかにかかわらず、体液、組織および細
胞を含む天然の供給源から精製された産物；化学的合成手順の産物；ならびに、
例えば、細菌細胞、酵母細胞、高等植物細胞、昆虫細胞、および哺乳動物細胞を
含む、原核生物宿主または真核生物宿主から組換え技術によって産生された産物
。組換え産生手順に使用される宿主に依存して、本発明のポリペプチドは、グリ
コシル化されてもまたはグリコシル化されていなくてもよい。さらに、本発明の
ポリペプチドもまた、宿主媒介プロセスの結果として、いくつかの場合において
、最初の改変されたメチオニン残基を含み得る。従って、一般に、翻訳開始コド
ンによってコードされるＮ末端メチオニンが、すべての真核生物細胞における翻
訳後の任意のタンパク質から高い効率で除去されることは当該分野において周知
である。ほとんどのタンパク質においてＮ末端メチオニンもまた、ほとんどの原
核生物において効果的に除去されるが、いくつかのタンパク質について、この原
核生物除去プロセスは、Ｎ末端メチオニンが共有結合するアミノ酸の性質に依存
しており、非効率的である。
【０３７７】 （ポリヌクレオチドの使用） 本明細書中で同定された各々のポリヌクレオチドは、試薬として多数の方法に
おいて使用され得る。以下の説明は例示的であるとみなされるべきであり、そし
て公知の技術を利用する。
【０３７８】 本発明のポリヌクレオチドは、染色体同定のために有用である。実際の配列デ
ータ（反復多型性）に基づく染色体マーキング試薬で、現在利用可能であるのは
わずかであるため、新しい染色体マーカーを同定する必要性が存在するままであ
る。本発明の各々のポリヌクレオチドは、染色体マーカーとして使用され得る。
【０３７９】 簡単に言うと、配列は、配列番号Ｘで示される配列からＰＣＲプライマー（好
ましくは１５〜２５ｂｐ）を調製することによって染色体にマッピングされ得る
。プライマーが、ゲノムＤＮＡ中の１つより多くの予測されたエキソンにまたが
らないように、プライマーは、コンピューター分析を使用して選択され得る。次
いで、これらのプライマーは、個々のヒト染色体を含む体細胞ハイブリッドのＰ
ＣＲスクリーニングのために使用される。配列番号Ｘに対応するヒト遺伝子を含
むそれらのハイブリッドのみが、増幅したフラグメントを産生する。
【０３８０】 同様に、体細胞ハイブリッドは、特定の染色体に対してポリヌクレオチドをＰ
ＣＲマッピングする迅速な方法を提供する。単一のサーマルサイクラーを使用し
て１日あたり３つ以上のクローンが割り当てられ得る。さらに、ポリヌクレオチ
ドの準局在化（ｓｕｂｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）は、特定の染色体フラグメン
トのパネルで達成され得る。使用され得る他の遺伝子マッピング戦略は、インサ
イチュハイブリダイゼーション、標識フローソート（ｌａｂｅｌｅｄ ｆｌｏｗ
ｓｏｒｔｅｄ）染色体でのプレスクリーニング、および染色体特異的ｃＤＮＡ
ライブラリーを構築するためのハイブリダイゼーションによる前選択を含む。
【０３８１】 ポリヌクレオチドの正確な染色体位置はまた、中期染色体スプレッド（ｓｐｒ
ｅａｄ）の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して達
成され得る。この技術は５００または６００塩基ほどの短さのポリヌクレオチド
を使用する；しかし２，０００〜４，０００ｂｐのポリヌクレオチドが好ましい
。この技術の総説に関しては、Ｖｅｒｍａら、「Ｈｕｍａｎ Ｃｈｒｏｍｏｓｏ
ｍｅｓ： ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」，
Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８８）を参照のこ
と。
【０３８２】 染色体マッピングについては、ポリヌクレオチドは、個々に（単一染色体また
はその染色体上の単一部位をマークするために）またはパネルで（複数部位およ
び／または複数染色体をマークするために）使用され得る。好ましいポリヌクレ
オチドは、ｃＤＮＡの非コード領域に対応する。なぜなら、コード配列は、遺伝
子ファミリー内により保存される傾向があり、従って、染色体マッピングの間の
交叉ハイブリダイゼーションの機会が増加するからである。
【０３８３】 一旦、ポリヌクレオチドが正確な染色体位置にマップされると、ポリヌクレオ
チドの物理的位置は、連鎖分析において使用され得る。連鎖分析は、染色体位置
と特定の疾患の提示との間の同時遺伝（ｃｏｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ）を確立す
る。（疾患マッピングデータは、例えば、Ｖ． ＭｃＫｕｓｉｃｋ， Ｍｅｎｄ
ｅｌｉａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａｎ（Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉ
ｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｗｅｌｃｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｂｒａｒｙを
通してオンラインで利用可能である）において見い出される）。１メガベースマ
ッピング解像度および２０ｋｂあたり１遺伝子と仮定すると、疾患と関連する染
色体領域に正確に配置されるｃＤＮＡは、５０〜５００の潜在的な原因遺伝子の
１つであり得る。
【０３８４】 従って、一旦、同時遺伝が確立されると、罹患個体と非罹患個体との間でのポ
リヌクレオチドおよび対応する遺伝子における差異が試験され得る。まず、染色
体中の可視的構造改変（例えば、欠損または転位）は染色体スプレッドにおいて
、またはＰＣＲによって試験される。構造的改変が存在しない場合、点変異の存
在が確認される。何人かのまたは全ての罹患された個体で観察されたが、正常な
個体では観察されなかった変異は、変異が疾患を引き起こし得ることを示す。し
かし、いくつかの正常な個体由来のポリペプチドおよび対応する遺伝子の完全な
配列決定は、多型性を変異と区別するために要求される。新しい多型性が同定さ
れる場合、この多型ポリペプチドはさらなる連鎖分析のために使用され得る。
【０３８５】 さらに、非罹患個体と比較した罹患個体の遺伝子の増加または減少した発現が
、本発明のポリヌクレオチドを使用して評価され得る。任意のこれらの改変（改
変された発現、染色体再配置、または変異）は、診断マーカーまたは予後マーカ
ーとして使用され得る。
【０３８６】 前記に加えて、ポリヌクレオチドは、三重らせん形成またはアンチセンスＤＮ
ＡもしくはＲＮＡによって遺伝子発現を制御するために使用され得る。両方の方
法は、ＤＮＡまたはＲＮＡへのポリヌクレオチドの結合に依存する。これらの技
術に関して、好ましいポリヌクレオチドは通常、２０〜４０塩基長であり、そし
て転写に関与する遺伝子領域（三重らせん−Ｌｅｅら、Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．６：３０７３ （１９７９）； Ｃｏｏｎｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４１： ４５６ （１９８８）；およびＤｅｒｖａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２
５１： １３６０ （１９９１）を参照のこと）またはｍＲＮＡ自体（アンチセ
ンス−Ｏｋａｎｏ， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ５６：５６０ （１９９１
）； Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｓ Ａｎｔｉｓｅｎ
ｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ＣＲ
Ｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ （１９８８））のいずれか
に相補的である。三重らせん形成は、最適にはＤＮＡからのＲＮＡ転写を遮断す
るが、アンチセンスＲＮＡハイブリダイゼーションは、ポリペプチドへのｍＲＮ
Ａ分子の翻訳を阻止する。両方の技術は、モデル系において効果的であり、そし
て本明細書に開示される情報は、疾患を処置するための試みにおいて、アンチセ
ンスまたは三重らせんポリヌクレオチドを設計するために使用され得る。
【０３８７】 本発明のポリヌクレオチドはまた、遺伝子治療において有用である。遺伝子治
療の１つの目標は、遺伝子欠損を修正する試みにおいて、欠損遺伝子を有する生
物へ正常遺伝子を挿入することである。本発明に開示されるポリヌクレオチドは
、高度に正確な様式でこのような遺伝子欠損を標的とする手段を提供する。別の
目標は、宿主ゲノム中には存在しなかった新しい遺伝子を挿入することであり、
それによって宿主細胞中に新しい形質を生成する。
【０３８８】 ポリヌクレオチドはまた、微小な生物学的サンプルから個体を同定するために
有用である。例えば、米国軍は、その職員を同定するために制限フラグメント長
の多型性（ＲＦＬＰ）の使用を考慮している。この技術において、個体のゲノム
ＤＮＡは１つ以上の制限酵素で消化され、そして職員を同定するため固有なバン
ドを生じるためのサザンブロットについてプローブされる。この方法は、「認識
票（Ｄｏｇ ｔａｇ）」（これは、失われたり、交換されたり、または盗まれた
りすることにより、ポジティブな同定を困難にし得る）の現在の限界を受けない
。本発明のポリヌクレオチドは、ＲＦＬＰのためのさらなるＤＮＡマーカーとし
て使用され得る。
【０３８９】 本発明のポリヌクレオチドはまた、個体のゲノムの選択された部分の実際の塩
基ごとのＤＮＡ配列を決定することによって、ＲＦＬＰのための代替として使用
され得る。これらの配列は、このような選択されたＤＮＡ（これは、次いで配列
決定され得る）を増幅しそして単離するためにＰＣＲプライマーを調製するため
に使用され得る。各個体が固有のセットのＤＮＡ配列を有するので、この技術を
使用して、個体が同定され得る。一旦、固有のＩＤデータベースが個体について
確立されると、個体が生存していようとまたは死亡していようとにかかわらず、
個体のポジティブ同定が、極めて小さな組織サンプルから作製され得る。
【０３９０】 法医学生物学もまた、本明細書に開示されるようなＤＮＡに基づく同定技術を
使用して利益を得る。組織（例えば、髪または皮膚）、または体液（例えば、血
液、唾液、精液など）のような非常にわずかな生物学的サンプルから得られたＤ
ＮＡ配列は、ＰＣＲを使用して増幅され得る。ある先行技術において、ＤＱａク
ラスＩＩ ＨＬＡ遺伝子のような多型性遺伝子座から増幅された遺伝子配列は、
個体を同定するための法医学生物学において使用される。（Ｅｒｌｉｃｈ， Ｈ
．， ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ． （
１９９２））。一旦、これらの特異的多型性遺伝子座が増幅されると、これらは
１つ以上の制限酵素で消化される。これは、ＤＱａクラスＩＩ ＨＬＡ遺伝子に
対応するＤＮＡでプローブされたサザンブロットについてのバンドの同定するセ
ットを生じる。同様に、本発明のポリヌクレオチドは、法医学的目的のための多
型性マーカーとして使用され得る。
【０３９１】 また、特定の組織の供給源を同定し得る試薬についての必要性が存在する。例
えば、未知の起源の組織が提供される場合、法医学においてこのような必要性が
生じる。適切な試薬は、例えば、本発明の配列から調製される特定の組織に特異
的なＤＮＡプローブまたはプライマーを含み得る。このような試薬のパネルは、
種および／または器官型によって組織を同定し得る。同様の様式で、これらの試
薬は、夾雑物について組織培養物をスクリーニングするために使用され得る。
【０３９２】 少なくとも、本発明のポリヌクレオチドは、サザンゲルでの分子量マーカーと
して、特定の細胞型における特定のｍＲＮＡの存在に関する診断プローブとして
、新規なポリヌクレオチドを発見するプロセスでの公知の配列を「差し引き」す
るためのプローブとして、「遺伝子チップ」または他の支持体に付着させるため
のオリゴマーを選択および作製するため、ＤＮＡ免疫技術を用いて抗ＤＮＡ抗体
を惹起させるため、および免疫応答を誘発する抗原として、使用され得る。
【０３９３】 （ポリペプチドの使用） 本明細書中に同定される各ポリペプチドは、多くの方法に使用され得る。以下
の説明は、例示としてみなされるべきであり、そして公知の技術を使用する。
【０３９４】 本発明のポリペプチドは、抗体に基づいた技術を使用して生物学的サンプル中
のタンパク質レベルをアッセイするために使用され得る。例えば、組織における
タンパク質発現は、古典的な免疫組織化学法を用いて研究され得る（Ｊａｌｋａ
ｎｅｎ， Ｍ．ら、 Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １０１：９７６−９８５
（１９８５）； Ｊａｌｋａｎｅｎ， Ｍ．ら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．
１０５：３０８７−３０９６（１９８７））。タンパク質遺伝子発現を検出す
るのに有用である、抗体に基づいた他の方法には、酵素結合免疫吸着アッセイ（
ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）のような免疫アッセイが含
まれる。適切な抗体アッセイの標識は、当該技術分野で公知であり、そして例え
ば、グルコースオキシダーゼのような酵素標識、ならびにヨウ素（１２５Ｉ、１
２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム
（１１２Ｉｎ）、およびテクネチウム（９９ｍＴｃ）のような放射性同位体、な
らびにフルオレセインおよびローダミンのような蛍光標識、ならびにビオチンが
挙げられる。
【０３９５】 生物学的サンプル中の分泌タンパク質レベルをアッセイすることに加えて、タ
ンパク質はまた、画像化によりインビボで検出され得る。タンパク質をインビボ
で画像化するための抗体の標識またはマーカーとしては、Ｘ線ラジオグラフィー
、ＮＭＲまたはＥＳＲにより検出可能なものが挙げられる。Ｘ線ラジオグラフィ
ーについては、適切な標識は、検出可能な放射線を発するが、被験体に対して明
白に有害ではないバリウムまたはセシウムのような放射性同位体を含む。ＮＭＲ
およびＥＳＲに適切なマーカーには、例えば重水素のような検出可能な特徴的な
スピンを有するものが含まれ、これは、関連したハイブリドーマのための栄養素
を標識することにより抗体に取り込まれ得る。
【０３９６】 放射性同位体（例えば、１３１Ｉ、１１２Ｉｎ、９９ｍＴｃ）、放射線不透過
性物質、または核磁気共鳴により検出可能な材料のような適切な検出可能な画像
化部分で標識された、タンパク質特異的抗体または抗体フラグメントは、哺乳動
物に（例えば、非経口的、皮下、または腹腔内に）導入される。被験体のサイズ
および用いられる画像化システムは、診断画像を生成するために必要な画像化部
分の量を決定することが当該分野で理解される。放射性同位体部分の場合には、
ヒト被験体について、注射される放射能の量は、通常、９９ｍＴｃの約５〜２０
ミリキュリーの範囲である。次いで、標識された抗体または抗体フラグメントは
、特定のタンパク質を含む細胞の位置に優先的に蓄積される。インビボ腫瘍画像
化は、Ｓ．Ｗ． Ｂｕｒｃｈｉｅｌら、「Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎ
ｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ
Ｔｈｅｉｒ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」（Ｔｕｍｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｔｈｅ
Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒの第１
３章、Ｓ．Ｗ． ＢｕｒｃｈｉｅｌおよびＢ．Ａ． Ｒｈｏｄｅｓ編、Ｍａｓｓ
ｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｉｎｃ．（１９８２）に記載される。
【０３９７】 従って、本発明は、障害の診断方法を提供し、この方法は、（ａ）個体の細胞
または体液中の本発明のポリペプチドの発現をアッセイする工程；（ｂ）この遺
伝子発現レベルを標準の遺伝子発現レベルと比較する工程を包含し、これによっ
て、標準的な発現レベルと比較して、アッセイされたポリペプチドの遺伝子発現
レベルの増加または減少が、障害の指標になる。
【０３９８】 さらに、本発明のポリペプチドを用いて疾患を処置し得る。例えば、患者は、
ポリペプチド（例えば、インスリン）の非存在またはレベルの減少を元に戻すこ
と、異なるポリペプチド（例えば、ヘモグロビンＢに対するヘモグロビンＳ）の
非存在またはレベルの減少を補充すること、ポリペプチド（例えば、ガン遺伝子
）の活性を阻害すること、ポリペプチドの活性を（例えば、レセプターに結合す
ることによって）活性化すること、遊離リガンド（例えば、炎症を低減させる際
に用いられる可溶性ＴＮＦレセプター）と膜結合レセプターと競合させることに
よって膜結合レセプターの活性を減少させること、または所望の応答（例えば、
血管の増殖）をもたらすことに取り組む際に、本発明のポリペプチドが投与され
得る。
【０３９９】 同様に、本発明のポリペプチドに指向される抗体もまた使用されて疾患を処置
し得る。例えば、本発明のポリペプチドに指向される抗体の投与によって、ポリ
ペプチドに結合して、そしてポリペプチドの過剰産生を低減し得る。同様に、抗
体の投与によって、例えば、膜に結合したポリペプチド（レセプター）へ結合す
ることにより、ポリペプチドを活性化し得る。
【０４００】 少なくとも本発明のポリペプチドは、当業者に周知の方法を用いるＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥゲルまたは分子ふるいゲル濾過カラムの分子量マーカーとして使用され得
る。ポリペプチドを用いてもまた、抗体を惹起し得、次いで、この抗体を使用し
て、宿主細胞の形質転換を評価する方法として、組換え細胞からのタンパク質発
現を測定する。さらに、本発明のポリペプチドを使用して、以下の生物学的活性
を試験し得る。
【０４０１】 （生物学的活性） 本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドをアッセイに用いて、１つ以上
の生物学的活性について試験し得る。これらのポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドが、特定のアッセイにおいて活性を示すならば、これらの分子は、生物学的
活性に関連した疾患に関与し得る可能性が高い。従って、このポリヌクレオチド
およびポリペプチドを用いて、関連する疾患を処置し得る。
【０４０２】 （免疫活性） 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、免疫細胞の増殖、分化、ま
たは移動（走化性）の活性化もしくは阻害によって、免疫系の不全または障害を
処置するのに有用であり得る。免疫細胞は、造血と称されるプロセス、すなわち
、多能性幹細胞から骨髄性細胞（血小板、赤血球、好中球、およびマクロファー
ジ）およびリンパ系（ＢおよびＴリンパ球）細胞を産生するプロセスを介して発
生する。これらの免疫不全または障害の病因は、遺伝性、体細胞性（例えば、ガ
ンまたはいくつかの自己免疫障害）、後天性（例えば、化学治療または毒素によ
る）、または感染性であり得る。さらに、本発明のポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドは、特定の免疫系疾患または障害のマーカーまたは検出因子として使用
され得る。
【０４０３】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、造血細胞の不全または障害
を処置または検出するに有用であり得る。本発明のポリペプチドまたはポリヌク
レオチドを使用して、特定の（または多くの）型の造血細胞の減少に関連する障
害を処置するための取り組みにおいて、多能性幹細胞を含む造血細胞の分化およ
び増殖を増加させ得る。免疫学的な不全症候群の例には、以下が挙げられるがそ
れらに限定されない：血液タンパク質障害（例えば、無ガンマグロブリン血症、
低ガンマグロブリン血症）、毛細血管拡張性運動失調、分類不能型免疫不全、デ
ィ・ジョージ症候群、ＨＩＶ感染、ＨＴＬＶ−ＢＬＶ感染、白血球接着不全症候
群、リンパ球減少、食細胞殺菌機能不全、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）、ヴ
ィスコット−オールドリッチ障害、貧血、血小板減少症、または血色素尿。
【０４０４】 さらに、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、止血活性（出
血を停止する）または血栓崩壊活性（血餅の形成）を調節するために使用され得
る。例えば、止血または血栓崩壊活性を増加させることによって、本発明のポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドは、血液凝固障害（例えば、無フィブリノーゲ
ン血症、因子欠乏）、血液血小板障害（例えば、血小板減少症）、または外傷、
手術もしくは他の原因から生じる創傷を処置するために使用され得る。あるいは
、止血活性または血栓崩壊活性を減少させ得る、本発明のポリヌクレオチドまた
はポリペプチドを用いて、凝固を阻害または溶解し得る。これらの分子は、心臓
発作（梗塞）、発作、または瘢痕の処置に重要であり得る。
【０４０５】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドはまた、自己免疫障害を処置ま
たは検出するのに有用であり得る。多くの自己免疫障害は、免疫細胞によって、
自己を外来物質として不適切に認識することからもたらされる。この不適切な認
識は、宿主組織の破壊を導く免疫応答を生じる。それゆえ、免疫応答、特にＴ細
胞の増殖、分化、または走化性を阻害する本発明のポリペプチドまたはポリヌク
レオチドの投与は、自己免疫障害を予防するのに有効な治療であり得る。
【０４０６】 本発明によって処置または検出され得る自己免疫障害の例としては、以下が挙
げられるが、それらに限定されない：アディソン病、溶血性貧血、抗リン脂質症
候群、慢性関節リウマチ、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、グッド
パスチャー症候群、グレーヴズ病、多発性硬化症、重症筋無力症、神経炎、結膜
炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、多発性内分泌腺症、紫斑、ライター病、スティッ
フマン症候群、自己免疫性甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性肺炎
症、ギヤンバレー症候群、インスリン依存性糖尿病、および自己免疫炎症性眼病
。
【０４０７】 同様に、例えば、喘息（特にアレルギー性喘息）または他の呼吸問題のような
アレルギー性反応および状態はまた、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドにより処置され得る。さらに、これらの分子を用いてアナフィラキシー、抗
原性分子に対する過敏症、または血液型不適合性を処置し得る。
【０４０８】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドはまた、器官拒絶または対宿主
性移植片拒絶（ＧＶＨＤ）を処置および／または予防するために用いられ得る。
器官拒絶は、宿主免疫細胞が免疫応答を介して移植された組織を破壊することに
より生じる。同様に、免疫応答はまた、ＧＶＨＤに関与しているが、この場合、
外来の移植された免疫細胞は宿主組織を破壊する。免疫応答、特にＴ細胞の増殖
、分化、または走化性を阻害する本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチド
の投与は、器官拒絶またはＧＶＨＤを予防するのに有効な治療であり得る。
【０４０９】 同様に、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、炎症を調節す
るために用いられ得る。例えば、このポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、
炎症性応答に関与する細胞の増殖および分化を阻害し得る。これらの分子は、以
下を含む炎症状態（急性および慢性の両方の状態）を処置するために使用され得
る：感染に関連した炎症（例えば、敗血症性ショック、敗血症、または全身性炎
症応答症候群（ＳＩＲＳ））、虚血性再灌流傷害、内毒素死亡、関節炎、補体媒
介性超急性拒絶、腎炎、サイトカインまたはケモカイン誘導性肺傷害、炎症性腸
疾患、クローン病、またはサイトカイン（例えば、ＴＮＦまたはＩＬ−１）の過
剰産生からもたらされる状態。
【０４１０】 （過剰増殖性障害） ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、新生物を含む過剰増殖性障害を処置
または検出するために使用され得る。本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドは、直接的相互作用または間接的相互作用を介して障害の増殖を阻害し得る
。あるいは、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、過剰増殖性障害
を阻害し得る他の細胞を増殖させ得る。
【０４１１】 例えば、免疫応答を増加させることによって、特に過剰増殖性障害の抗原性の
質を上げることによって、またはＴ細胞の増殖、分化、もしくは遊走によって、
過剰増殖性障害は処置され得る。この免疫応答は、存在する免疫応答を増強させ
るかまたは新たな免疫応答を開始させるかのいずれかによって上昇され得る。あ
るいは、免疫応答の減少はまた、化学療法剤のような過剰増殖性障害を処置する
方法であり得る。
【０４１２】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドにより処置されるかまたは検出
され得る過剰増殖性障害の例には、以下に見出される新生物が含まれるがこれら
に限定されない：腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副
腎、副甲状腺、下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺）、眼、頭部および頸部、神
経（中枢および末梢）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸部、ならびに
泌尿生殖器。
【０４１３】 同様に、他の過剰増殖性障害もまた、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペ
プチドにより処置または検出され得る。このような過剰増殖性障害の例には、以
下が挙げられるがこれらに限定されない：高ガンマグロブリン血症、リンパ球増
殖性障害、パラプロテイン血症、紫斑病、サルコイドーシス、セザリー症候群、
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ゴシェ病、組織球増殖症、および
任意のその他の過剰増殖性疾患、加えて上記に列挙した器官系に見出される新生
物。
【０４１４】 （感染性疾患） 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、感染因子を処置または検出
するために用いられ得る。例えば、免疫応答を上昇させることによって、特にＢ
細胞および／またはＴ細胞の増殖および分化を増加させることによって、感染性
疾患が処置され得る。免疫応答は、存在する免疫応答を上昇させるか、または新
たな免疫応答を開始させるかのいずれかにより上昇され得る。あるいは、本発明
のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、必ずしも免疫応答を誘発するこ
となく、感染因子を直接阻害し得る。
【０４１５】 ウイルスは、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドにより処置または
検出され得る疾患または症状を引き起こし得る感染因子の一例である。ウイルス
の例としては、以下のＤＮＡおよびＲＮＡウイルス科が挙げられるがこれらに限
定されない：アルボウイルス、アデノウイルス科、アレナウイルス科、アルテリ
ウイルス、ビルナウイルス科、ブニヤウイルス科、カリチウイルス科、サルコウ
イルス科（Ｃｉｒｃｏｖｉｒｉｄａｅ）、コロナウイルス科、フラビウイルス科
、ヘパドナウイルス科（肝炎）、ヘルペスウイルス科（例えば、サイトメガロウ
イルス、単純ヘルペス、ヘルペス帯状疱疹）、モノネガウイルス（Ｍｏｎｏｎｅ
ｇａｖｉｒｕｓ）（例えば、パラミクソウイルス科、モルビリウイルス、ラブド
ウイルス科）、オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザ）、パポーバ
ウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科（例
えば、痘瘡またはワクシニア）、レオウイルス科（例えば、ロタウイルス）、レ
トロウイルス科（ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、レンチウイルス）、およびト
ガウイルス科（例えば、ルビウイルス属）。これらの科内に入るウイルスは、以
下を含むがこれらに限定されない種々の疾患または症状を引き起こし得る：関節
炎、細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｌｉｔｉｓ）、脳炎、眼性感染症（例えば
、結膜炎、角膜炎）、慢性疲労症候群、肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、活動性
慢性、デルタ）、髄膜炎、日和見感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、肺炎、バーキッ
トリンパ腫、水痘、出血熱、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ、狂犬
病、感冒、ポリオ、白血病、風疹、性感染症、皮膚病（例えば、カポージ、いぼ
）、およびウイルス血症。本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドを用い
て、任意のこれらの症状または疾患が処置または検出され得る。
【０４１６】 同様に、疾患または症状を引き起こし得、かつ本発明のポリヌクレオチドまた
はポリペプチドによって処置または検出され得る細菌性因子または真菌性因子は
、以下のグラム陰性およびグラム陽性細菌科および真菌類を含むがこれらに限定
されない：Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ（例えば、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｒｃａｒｄｉａ）、Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｏｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ（例えば、Ａｎｔｈｒａｘ、Ｃｌｏｓ
ｔｒｉｄｉｕｍ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｏｓｉ
ｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌｏｓｉｓ、Ｃａ
ｎｄｉｄｉａｓｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｏｍ
ｙｃｏｓｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、Ｄｅｒｍａｔｏｃｙｃｏｓｅｓ
、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏ
ｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈ
ｒｉｘ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌｏｓｉｓ、Ｌｅｐｔｏ
ｓｐｉｒｏｓｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｔａｌｅｓ、Ｎｅ
ｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｇｏｎｏｒｒ
ｈｅａ、Ｍｅｎｉｇｏｃｏｃｃａｌ）、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａの感染症
（例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｈｅａｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐａｓｔ
ｅｕｒｅｌｌａ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｃｅａｅ、
Ｃｈｌａｍｙｄｉａｃｅａｅ、Ｓｙｐｈｉｌｉｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃａｌ。これらの細菌または真菌の科は、以下を含むがこれらに限定されない
疾患または症状を引き起こし得る：菌血症、心内膜炎、眼感染症（結膜炎、結核
、ブドウ膜炎）、歯肉炎、日和見感染症（例えば、ＡＩＤＳに関連した感染症）
、爪周囲炎、プロテーゼ関連感染症、ライター病、気道感染症（例えば、百日咳
または蓄膿症）、敗血症、ライム病、ネコ引っ掻き病、赤痢、パラチフス熱、食
中毒、腸チフス、肺炎、淋病、髄膜炎、クラミジア、梅毒、ジフテリア、ライ病
、パラ結核、結核、狼瘡、ボツリヌス中毒、壊疽、破傷風、膿痂疹、リウマチ熱
、猩紅熱、性感染病、皮膚病（例えば、蜂巣炎、皮膚真菌症（ｄｅｒｍａｔｏｃ
ｙｃｏｓｅｓ））、毒血症、尿路感染症、創傷感染症。本発明のポリペプチドま
たはポリヌクレオチドを用いて、任意のこれらの症状または疾患を処置または検
出し得る。
【０４１７】 さらに、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドにより処置または検出
され得る疾患または症状を引き起こす寄生生物性因子としては以下のファミリー
が挙げられるがこれらに限定されない：アメーバ、バベシア、コクシジウム、ク
リプトスポリジウム、二核アメーバ、交疫、外部寄生生物、ジアルジア鞭毛虫、
蠕虫、リーシュマニア、タイレリア、トキソプラスマ、トリパノソーマ、および
トリコモナス。これらの寄生生物は、以下を含むがこれらに限定されない種々の
疾患または症状を引き起こし得る：疥癬、ツツガムシ病、眼性感染症、腸疾患（
例えば、赤痢、ジアルジア鞭毛虫症）、肝臓疾患、肺疾患、日和見感染症（例え
ば、ＡＩＤＳ関連）、マラリア、妊娠合併症、およびトキソプラスマ。本発明の
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを用いて、任意のこれらの症状または疾患
を処置または検出し得る。
【０４１８】 好ましくは、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドを用いる処置は、
患者に有効量のポリペプチドを投与するか、または患者から細胞を取り出して、
本発明のポリヌクレオチドをこの細胞に供給し、そして患者に操作した細胞を戻
す（エキソビボ治療）かのいずれかによるものであり得る。さらに、本発明のポ
リペプチドまたはポリヌクレオチドはワクチン中の抗原として用いられて、感染
性疾患に対する免疫応答を惹起し得る。
【０４１９】 （再生） 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを用いて、細胞を分化させ、増
殖させ、そして誘引して、組織の再生を導き得る（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６：５
９−８７（１９９７）を参照のこと）。組織の再生を用いて、先天性欠損、外傷
（創傷、熱傷、切開、または潰瘍）、加齢、疾患（例えば、骨粗鬆症、変形性関
節炎（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、歯周病、肝不全）、美容形成手術を
含む手術、線維症、再灌流傷害、または全身性サイトカイン損傷により損傷を受
けた組織を修復、置換、または保護し得る。
【０４２０】 本発明を用いて再生し得る組織としては、以下が挙げられる：器官（例えば、
膵臓、肝臓、腸、腎臓、皮膚、内皮）、筋肉（平滑筋、骨格筋、または心筋）、
脈管（脈管内皮を含む）、神経、造血、および骨格（骨、軟骨、腱、および靭帯
）の組織。好ましくは、再生は、瘢痕なく、または瘢痕が低減されて生じる。再
生はまた、新脈管形成を含み得る。
【０４２１】 さらに、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、治癒するのが困難
な組織の再生を増加し得る。例えば、腱／靭帯再生を増大させることによって、
損傷後の回復時間が早まる。本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドはま
た、損傷を回避する試みにおいて予防的に使用され得る。処置され得る特定の疾
患は、腱炎、手根管症候群、および他の腱欠損または靭帯欠損を含む。非治癒創
傷の組織再生のさらなる例は、褥瘡性潰瘍、脈管不全、外科的創傷、および外傷
性創傷に関連する潰瘍を含む。
【０４２２】 同様に、神経および脳組織はまた、神経細胞を増殖および分化させるために本
発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを使用することによって再生され得
る。本方法を用いて処置され得る疾患は、中枢神経系疾患および末梢神経系疾患
、神経障害、または機械的および外傷性障害（例えば、脊髄障害、頭部外傷、脳
血管疾患、および発作（ｓｔｏｋｅ））を含む。詳細には、末梢神経傷害と関連
する疾患、末梢神経障害（例えば、化学療法または他の医学的療法から生じる）
、局在神経障害、および中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびシャイ−ドレーガー症候
群）はすべて、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを用いて処置され
得る。
【０４２３】 （走化性） 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、走化性活性を有し得る。走
化性分子は、細胞（例えば、単球、線維芽細胞、好中球、Ｔ細胞、肥満細胞、好
酸球、上皮細胞、および／または内皮細胞）を、身体中の特定の部位（例えば、
炎症、感染、または過剰増殖の部位）に誘引または移動させる。次いで、移動し
た細胞は、特定の外傷または異常性を撃退および／または治癒し得る。
【０４２４】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、特定の細胞の走化性活性を
増大し得る。次いで、これらの走化性分子を使用して、身体中の特定の位置に標
的化した細胞の数を増加させることによって、炎症、感染、過剰増殖性障害、ま
たは任意の免疫系障害を処置し得る。例えば、走化性分子を使用して、免疫細胞
を傷害を受けた位置に誘引することによって、組織に対する創傷および他の外傷
を処置し得る。本発明の走化性分子はまた、線維芽細胞を誘引し得、これは創傷
を処置するために使用され得る。
【０４２５】 本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが走化性活性を阻害し得ること
もまた意図される。これらの分子はまた、障害を処置するために使用され得る。
従って、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、走化性のインヒビタ
ーとして使用され得る。
【０４２６】 （結合活性） 本発明のポリペプチドは、ポリペプチドに結合する分子、またはポリペプチド
が結合する分子をスクリーニングするために使用され得る。ポリペプチドと分子
との結合は、結合したポリペプチドまたは分子の活性を活性化（アゴニスト）、
増大、阻害（アンタゴニスト）、または減少させ得る。そのような分子の例は、
抗体、オリゴヌクレオチド、タンパク質（例えば、レセプター）、または低分子
を含む。
【０４２７】 好ましくは、分子は、ポリペプチドの天然のリガンド（例えば、リガンドのフ
ラグメント）、または天然の基質、リガンド、構造的模倣物、もしくは機能的模
倣物に密接に関連する（Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
ｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（２）： 第５章（１９９１）を参照のこ
と）。同様に、分子は、ポリペプチドが結合する天然のレセプター、または少な
くともポリペプチドによって結合され得るレセプターのフラグメント（例えば、
活性部位）に密接に関連し得る。いずれの場合においても、分子は、公知の技術
を用いて合理的に設計され得る。
【０４２８】 好ましくは、これらの分子についてのスクリーニングは、ポリペプチドを、分
泌タンパク質としてまたは細胞膜上でのいずれかで発現する適切な細胞を産生す
る工程を包含する。好ましい細胞は、哺乳動物、酵母、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ、
またはＥ． ｃｏｌｉ由来の細胞を含む。次いで、ポリペプチドを発現する細胞
（または、発現されたポリペプチドを含む細胞膜）は、好ましくは、ポリペプチ
ドまたは分子のいずれかの結合、刺激、または活性の阻害を観察するための分子
を潜在的に含む試験化合物と接触される。
【０４２９】 アッセイは、ポリペプチドへの候補化合物の結合を簡単に試験し得、ここで結
合は、標識によって、または標識された競合物との競合に関するアッセイにおい
て検出される。さらに、アッセイは、候補化合物がポリペプチドへの結合によっ
て生成されるシグナルを生じるか否かを試験し得る。
【０４３０】 あるいは、アッセイは、細胞を含まない調製物、固体支持体に固定されたポリ
ペプチド／分子、化学ライブラリー、または天然産物の混合物を用いて実施され
得る。アッセイはまた、ポリペプチドを含む溶液を候補化合物と混合する工程、
ポリペプチド／分子の活性または結合を測定する工程、およびポリペプチド／分
子の活性または結合を、標準と比較する工程を簡単に包含し得る。
【０４３１】 好ましくは、ＥＬＩＳＡアッセイは、モノクローナル抗体またはポリクローナ
ル抗体を用いて、サンプル（例えば、生物学的サンプル）におけるポリペプチド
のレベルまたは活性を測定し得る。抗体は、ポリペプチドへの直接的もしくは間
接的な結合のいずれか、またはポリペプチドとの基質についての競合によって、
ポリペプチドのレベルまたは活性を測定し得る。
【０４３２】 これらの上記のアッセイのすべては、診断マーカーまたは予後マーカーとして
使用され得る。これらのアッセイを用いて発見される分子は、ポリペプチド／分
子を活性化または阻害することによって、疾患を処置するか、または患者におけ
る特定の結果（例えば、血管増殖）をもたらすために使用され得る。さらに、ア
ッセイは、適切に操作された細胞または組織からのポリペプチドの産生を阻害ま
たは増強し得る因子を発見し得る。
【０４３３】 従って、本発明は、以下の工程を含む本発明のポリペプチドに結合する化合物
を同定する方法を包含する：（ａ）候補結合化合物を本発明のポリペプチドとと
もにインキュベートする工程；および（ｂ）結合が生じたか否かを決定する工程
。さらに、本発明は、以下の工程を含むアゴニスト／アンタゴニストを同定する
方法を包含する：（ａ）候補化合物を本発明のポリペプチドとともにインキュベ
ートする工程、（ｂ）生物学的活性をアッセイする工程、および（ｂ）ポリペプ
チドの生物学的活性が改変されているか否かを決定する工程。
【０４３４】 （他の活性） 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、先に議論されるように
造血系統に加えて、胚性幹細胞の分化または増殖を増加または減少し得る。
【０４３５】 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、哺乳動物の特徴（例え
ば、身長、体重、毛の色、眼の色、皮膚、脂肪組織の割合、色素沈着、大きさ、
および形（例えば、美容外科）、を調整するために使用され得る。同様に、本発
明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、異化作用、同化作用、プロセシン
グ、利用、およびエネルギーの貯蔵に影響を及ぼす哺乳動物の代謝を調整するた
めに使用され得る。
【０４３６】 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、バイオリズム、カリカディ
ック（ｃａｒｉｃａｄｉｃ）リズム、うつ病（抑うつ性障害を含む）、暴力の傾
向、痛みへの耐性、生殖能力（好ましくは、アクチビンまたはインヒビン様活性
によって）、ホルモンレベルもしくは内分泌レベル、食欲、性欲、記憶、ストレ
ス、または他の認知の質に影響を及ぼすことによって、哺乳動物の精神状態また
は身体状態を変更するために使用され得る。
【０４３７】 本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドはまた、例えば、貯蔵能力、脂
肪含有量、脂質、タンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル、補因子、または
他の栄養成分を増加または減少させるような食品添加物または保存剤として使用
され得る。
【０４３８】 （他の好ましい実施態様） 本願発明の他の好ましい実施態様は、配列番号Ｘのヌクレオチド配列中の少な
くとも約５０の連続したヌクレオチドの配列に、少なくとも９５％同一であるヌ
クレオチド配列を含む、単離された核酸分子を含み、ここで、Ｘは表１に規定さ
れるような任意の整数である。
【０４３９】 上記連続したヌクレオチドの配列が、表１中の配列番号Ｘについて規定される
ような、ほぼクローン配列の５’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで始まり、
そしてほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで終わる位置
の範囲で、配列番号Ｘのヌクレオチド配列に含まれる、核酸分子もまた好ましい
。
【０４４０】 上記連続したヌクレオチドの配列が、表１中の配列番号Ｘについて規定される
ような、ほぼ開始コドンの５’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで始まり、そ
してほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌクレオチドで終わる位置の
範囲で、配列番号Ｘのヌクレオチド配列に含まれる、核酸分子もまた好ましい。
【０４４１】 上記連続したヌクレオチドの配列が、表１中の配列番号Ｘについて規定される
ような、ほぼシグナルペプチドの第１のアミノ酸の５’ヌクレオチドの位置のヌ
クレオチドで始まり、そしてほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌク
レオチドで終わる位置の範囲で、配列番号Ｘのヌクレオチド配列に含まれる、核
酸分子も同様に好ましい。
【０４４２】 配列番号Ｘのヌクレオチド配列中の少なくとも約１５０の連続したヌクレオチ
ドの配列に、少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された
核酸分子もまた好ましい。
【０４４３】 配列番号Ｘのヌクレオチド配列中の少なくとも約５００の連続したヌクレオチ
ドの配列に、少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された
核酸分子はさらに好ましい。
【０４４４】 さらに好ましい実施態様は、表１中の配列番号Ｘについて規定されるような、
ほぼシグナルペプチドの第１のアミノ酸の５’ヌクレオチドの位置のヌクレオチ
ドで始まり、そしてほぼクローン配列の３’ヌクレオチドの位置のヌクレオチド
で終わる配列番号Ｘのヌクレオチド配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオ
チド配列を含む核酸分子である。
【０４４５】 さらに好ましい実施態様は、配列番号Ｘの完全なヌクレオチド配列に、少なく
とも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。
【０４４６】 ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で核酸分子にハイブリダイ
ズする単離された核酸分子もまた好ましく、ここで上記のハイブリダイズする核
酸分子は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、Ａ残基のみま
たはＴ残基のみからなるヌクレオチド配列を有する核酸分子にハイブリダイズし
ない。
【０４４７】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定されるヒトｃＤＮＡクローン
を含むＤＮＡ分子を含む物質の組成物もまた好ましく、このＤＮＡ分子は、アメ
リカンタイプカルチャーコレクションに寄託された物質中に含まれ、そして上記
のｃＤＮＡクローンＩＤについて表１中に示される所定のＡＴＣＣ受託番号を与
えられている。
【０４４８】 表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定されるヒトｃＤＮＡクローンのヌ
クレオチド配列中の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも
９５％同一であるヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子もまた好ましく、
このＤＮＡ分子は表１において示されるＡＴＣＣ受託番号を付与された寄託物中
に含まれる。
【０４４９】 上記の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列が、上記ヒトｃＤＮＡク
ローンによってコードされる完全なオープンリーディングフレームの配列のヌク
レオチド配列中に含まれる、単離された核酸分子もまた好ましい。
【０４５０】 上記ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるヌクレオチド配列中の少なく
とも１５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であるヌクレ
オチド配列を含む、単離された核酸分子もまた好ましい。
【０４５１】 さらに好ましい実施態様は、上記ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる
ヌクレオチド配列中の少なくとも５００の連続したヌクレオチドの配列に少なく
とも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。
【０４５２】 さらに好ましい実施態様は、上記ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる
完全なヌクレオチド配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む
、単離された核酸分子である。
【０４５３】 さらに好ましい実施態様は、以下からなる群から選択される配列中の少なくと
も５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオチ
ド配列を含む核酸分子を、生物学的サンプルにおいて検出するための方法である
：配列番号Ｘのヌクレオチド配列であって、ここでＸは表１において規定される
ような任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定さ
れ、そして表１において上記ｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番
号を有する寄託物中に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるヌク
レオチド配列；上記の方法は、上記の群から選択される配列と、上記のサンプル
中の少なくとも１つの核酸分子のヌクレオチド配列とを比較する工程、および上
記サンプル中の上記核酸分子の配列が、上記の選択された配列に対して少なくと
も９５％同一であるか否かを決定する工程を包含する。
【０４５４】 上記の配列を比較する工程が、上記サンプル中の核酸分子と、上記群から選択
された配列を含む核酸分子との間の核酸ハイブリダイゼーションの程度を決定す
る工程を包含する、上記方法もまた好ましい。同様に、上記の配列を比較する工
程が、上記サンプル中の核酸分子から決定されるヌクレオチド配列と、上記群か
ら選択された配列とを比較する工程によって実施される、上記方法もまた好まし
い。核酸分子は、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子を含み得る。
【０４５５】 さらに好ましい実施態様は、生物学的サンプルの種、組織、または細胞型を同
定するための方法であって、この方法は、以下からなる群から選択される配列中
の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一である
ヌクレオチド配列を含む上記サンプル中の核酸分子を（もしあれば）検出する工
程を包含する：配列番号Ｘのヌクレオチド配列であって、ここでＸは表１におい
て規定されるような任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクローンＩＤに
よって同定され、そして表１において上記ｃＤＮＡクローンについて示されるＡ
ＴＣＣ受託番号を有する寄託物中に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコー
ドされるヌクレオチド配列。
【０４５６】 生物学的サンプルの種、組織、または細胞型を同定するための方法は、少なく
とも２つのヌクレオチド配列のパネル中のヌクレオチド配列を含む核酸分子を検
出する工程を包含し得、ここで上記パネル中の少なくとも１つの配列は、上記群
から選択される配列中の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なく
とも９５％同一である。
【０４５７】 表１において同定される分泌タンパク質をコードする遺伝子の異常な構造また
は発現と関連する病理学的状態を、被験体において診断するための方法もまた好
ましく、この方法は、以下からなる群から選択される配列中の少なくとも５０の
連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を
含む、核酸分子を、（もしあれば）上記被験体から得られる生物学的サンプルに
おいて検出する工程を包含する：配列番号Ｘのヌクレオチド配列、ここでＸは表
１において規定されるような任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクロー
ンＩＤによって同定され、かつ表１中の上記のｃＤＮＡクローンについて示され
るＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコ
ードされるヌクレオチド配列。
【０４５８】 病理学的状態を診断するための方法は、少なくとも２つのヌクレオチド配列の
パネル中のヌクレオチド配列を含む核酸分子を検出する工程を包含し得、ここで
、上記パネル中の少なくとも１つの配列は、上記群から選択される配列中の少な
くとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一である。
【０４５９】 上記の核酸分子のヌクレオチド配列が、少なくとも２つのヌクレオチド配列の
パネルを含む、単離された核酸分子を含む物質の組成物もまた好ましく、ここで
上記のパネル中の少なくとも１つの配列は、以下からなる群から選択される配列
中の少なくとも５０の連続したヌクレオチドの配列に少なくとも９５％同一であ
る：配列番号Ｘのヌクレオチド配列、ここでＸは表１において規定されるような
任意の整数である；および表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、か
つ表１中の上記のｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する
寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるヌクレオチド配列
。核酸分子は、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子を含み得る。
【０４６０】 配列番号Ｙのアミノ酸配列中の少なくとも約１０の連続したアミノ酸の配列に
、少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた
好ましく、ここでＹは、表１において規定されるような任意の整数である。
【０４６１】 上記連続したアミノ酸の配列が、表１中の配列番号Ｙについて示されるような
、ほぼ分泌部分の第１のアミノ酸の位置の残基で始まり、そしてほぼオープンリ
ーディングフレームの最後のアミノ酸の残基で終わる位置の範囲で、配列番号Ｙ
のアミノ酸配列中に含まれる、ポリペプチドもまた好ましい。
【０４６２】 配列番号Ｙのアミノ酸配列中の少なくとも約３０の連続したアミノ酸の配列に
少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた好
ましい。
【０４６３】 配列番号Ｙのアミノ酸配列中の少なくとも約１００の連続したアミノ酸の配列
に少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドはさら
に好ましい。
【０４６４】 配列番号Ｙの完全なアミノ酸配列に少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含
む、単離されたポリペプチドはさらに好ましい。
【０４６５】 表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１中の上記のｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃ
ＤＮＡクローンによってコードされる分泌タンパク質の完全なアミノ酸配列にお
いて、少なくとも約１０の連続したアミノ酸の配列に少なくとも９０％同一のア
ミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドはさらに好ましい。
【０４６６】 上記の連続したアミノ酸の配列が、表１中のｃＤＮＡクローンＩＤによって同
定され、かつ表１中の上記のｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番
号を有する寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる分泌タ
ンパク質の分泌部分のアミノ酸配列に含まれる、ポリペプチドもまた好ましい。
【０４６７】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒト
ｃＤＮＡクローンによってコードされるタンパク質の分泌部分のアミノ酸配列中
の少なくとも約３０の連続的なアミノ酸の配列に少なくとも９５％同一であるア
ミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた、好ましい。
【０４６８】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒト
ｃＤＮＡクローンによってコードされるタンパク質の分泌部分のアミノ酸配列中
の少なくとも約１００の連続的なアミノ酸の配列に少なくとも９５％同一である
アミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた、好ましい。
【０４６９】 表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮ
Ａクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃ
ＤＮＡクローンによってコードされるタンパク質の分泌部分のアミノ酸配列に少
なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチドもまた
、好ましい。
【０４７０】 以下からなる群から選択される配列中の、少なくとも１０個の連続的なアミノ
酸の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに対し
て特異的に結合する単離された抗体は、さらに好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸
配列（ここで、Ｙは表１で規定される任意の整数である）；および表１における
ｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮＡクローンにつ
いて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクロー
ンによってコードされるタンパク質の完全アミノ酸配列。
【０４７１】 以下からなる群から選択された配列中の、少なくとも１０個の連続的なアミノ
酸の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを、生
物学的サンプルにおいて検出する方法はさらに好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸
配列（ここで、Ｙは表１で規定される任意の整数である）；および表１における
ｃＤＮＡクローンＩＤによって同定され、かつ表１のこのｃＤＮＡクローンにつ
いて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクロー
ンによってコードされるタンパク質の完全アミノ酸配列；この方法は、このサン
プル中における少なくとも１つのポリペプチド分子のアミノ酸配列をこの群から
選択された配列と比較する工程およびこのサンプル中におけるこのポリペプチド
分子の配列が、少なくとも１０個の連続的なアミノ酸のこの配列と少なくとも９
０％同一であるかどうかを決定する工程を含む。
【０４７２】 このサンプル中における少なくとも１つのポリペプチド分子のアミノ酸配列を
、この群から選択された配列と比較するこの工程は、このサンプル中のポリペプ
チドの、以下からなる群から選択された配列中の少なくとも１０個の連続的なア
ミノ酸の配列に対して、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチドと特異的に結合する抗体に対する特異的な結合の程度を決定する工程を含
む、上記の方法もまた、好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表
１に規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤ
によって同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受
託番号を有する寄託物に含まれるヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるタ
ンパク質の完全アミノ酸配列。
【０４７３】 配列を比較する工程が、このサンプル中のポリペプチド分子から決定されたア
ミノ酸配列を、この群から選択された配列と比較することによって行われる、上
記の方法もまた好ましい。
【０４７４】 生物学的サンプルの種、組織または細胞型を同定する方法もまた好ましく、こ
こでこの方法は、このサンプル中のポリペプチド分子（このポリペプチドは、も
し存在するならば、以下からなる群から選択される配列における少なくとも１０
の連続的なアミノ酸の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む）
を検出する工程を含む：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表１に規定さ
れる任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同
定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有
する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる、分泌タン
パク質の完全アミノ酸配列。
【０４７５】 生物学的サンプルの種、組織または細胞型を同定する上記の方法もまた好まし
く、ここでこの方法は、少なくとも２つのアミノ酸配列のパネルにおけるアミノ
酸配列を含むポリペプチド分子を検出する工程を含み、ここでこのパネル中の少
なくとも１つの配列は、上記の群から選択された配列における少なくとも１０の
連続的なアミノ酸の配列と少なくとも９０％同一である。
【０４７６】 被験体において、表１において同定された分泌タンパク質をコードする遺伝子
の異常な構造または発現に関連する病的状態を診断する方法もまた、好ましい。
ここで、この方法は、この被験体から得られた生物学的サンプルにおいて、少な
くとも２つのアミノ酸配列のパネルにおけるアミノ酸配列を含むポリペプチド分
子を検出する工程を含み、ここでこのパネル中の少なくとも１つの配列は、以下
からなる群から選択される配列における少なくとも１０の連続的なアミノ酸の配
列と少なくとも９０％同一である：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表
１に規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤ
によって同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受
託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる
分泌タンパク質の完全アミノ酸配列。
【０４７７】 これらの方法のいずれかにおいて、このポリペプチド分子を検出する工程は、
抗体を使用することを包含する。
【０４７８】 以下からなる群から選択された配列中の、少なくとも１０の連続的なアミノ酸
の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコード
するヌクレオチド配列と、少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む
、単離された核酸分子もまた、好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、
Ｙは表１に規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクロー
ンＩＤによって同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴ
ＣＣ受託番号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコード
される分泌タンパク質の完全アミノ酸配列。
【０４７９】 ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が、原核生物宿主でのこのポリペ
プチドの発現について最適化されている、単離された核酸分子もまた、好ましい
。
【０４８０】 また、ポリペプチドが以下の群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離され
た核酸分子もまた、好ましい：配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表１に
規定される任意の整数である）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによ
って同定されかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番
号を有する寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされる分泌
タンパク質の完全アミノ酸配列。
【０４８１】 上記の単離された核酸分子のいずれかをベクター中に挿入する工程を含む、組
換えベクターの作製方法はさらに好ましい。この方法によって生成された組換え
ベクターも、好ましい。宿主細胞中にベクターを導入する工程を含む、組換え宿
主細胞を作製する方法、ならびにこの方法によって生成された組換え宿主細胞も
また、好ましい。
【０４８２】 単離されたポリペプチドを作製する方法であって、このポリペプチドが発現さ
れるような条件下でこの組換え宿主細胞を培養する工程、およびこのポリペプチ
ドを回収する工程を包含する、方法もまた、好ましい。単離されたポリペプチド
を作製するこの方法もまた好ましく、ここでこの組換え宿主細胞は真核細胞であ
り、そしてこのポリペプチドは、以下からなる群から選択されたアミノ酸配列を
含む、ヒト分泌タンパク質の分泌部分である：配列番号Ｙの分泌部分の第１のア
ミノ酸の位置の残基で始まる、配列番号Ｙのアミノ酸配列（ここで、Ｙは表１に
記載される整数であり、そして配列番号Ｙの分泌部分の第１のアミノ酸の位置は
表１に規定される）；および表１におけるｃＤＮＡクローンＩＤによって同定さ
れかつ表１のこのｃＤＮＡクローンについて示されるＡＴＣＣ受託番号を有する
寄託物に含まれる、ヒトｃＤＮＡクローンによってコードされるタンパク質の分
泌部分のアミノ酸配列。この方法によって生成された単離されたポリペプチドも
また、好ましい。
【０４８３】 増加したレベルの分泌タンパク質活性を必要とする個体を処置する方法もまた
、好ましい。ここで、この方法は、このような個体に、この個体においてこのタ
ンパク質の活性のレベルを増加させるのに有効な本願発明の単離されたポリペプ
チド、ポリヌクレオチド、または抗体の量を含む薬学的組成物を投与する工程を
包含する。
【０４８４】 概して、本発明を記載してきたが、本発明は、例示の目的のために提供され、
そして限定を意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解
される。
【０４８５】 （実施例） （実施例１：選択されたｃＤＮＡクローンの寄託されたサンプルからの単離） 引用されるＡＴＣＣ寄託物中の各ｃＤＮＡクローンは、プラスミドベクター中
に含まれる。表１は、各クローンが単離されたｃＤＮＡライブラリーを構築する
ために用いられたベクターを示す。多くの場合において、ライブラリーを構築す
るために使用されたベクターは、プラスミドが切り出されたファージベクターで
ある。直下の表は、ｃＤＮＡライブラリーを構築する際に使用される各ファージ
ベクターについて関連するプラスミドを相関づける。例えば、特定のクローンが
ベクター「Ｌａｍｂｄａ Ｚａｐ」中に単離されていると表１に示される場合、
対応する寄託クローンは、「ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ」である。
【０４８６】
【表２】
【０４８７】 ベクターＬａｍｂｄａ Ｚａｐ（米国特許第５，１２８，２５６号および同第
５，２８６，６３６号）、Ｕｎｉ−Ｚａｐ ＸＲ（米国特許第５，１２８，２５
６号および同第５，２８６，６３６号）、Ｚａｐ Ｅｘｐｒｅｓｓ（米国特許第
５，１２８，２５６号および同第５，２８６，６３６号）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉ
ｐｔ（ｐＢＳ）（Ｓｈｏｒｔ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ． １６：７５８３−７６００（１９８８）；Ａｌｔｉｎｇ−Ｍｅｅｓ，Ｍ．
Ａ．およびＳｈｏｒｔ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １
７：９４９４（１９８９））ならびにｐＢＫ（Ａｌｔｉｎｇ−Ｍｅｅｓ，Ｍ．Ａ
．ら、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ５：５８−６１（１９９２））は、Ｓｔｒａｔａ
ｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、１１０１１ Ｎ．Ｔｏ
ｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，９２０３７から市
販されている。ｐＢＳは、アンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてｐＢＫはネオ
マイシン耐性遺伝子を含む。両方とも、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＸＬ−１ Ｂｌｕｅ（こ
れもまた、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅから入手可能である）に形質転換され得る。ｐ
ＢＳは、ＳＫ＋、ＳＫ−、ＫＳ＋およびＫＳの４つで入荷する。ＳおよびＫとは
、ポリリンカー領域（「Ｓ」とはＳａｃＩであり、そして「Ｋ」とは、ＫｐｎＩ
のことであり、これらは、それぞれのリンカーの各末端での最初の部位である）
に隣接するＴ７およびＴ３プライマー配列に対するポリリンカーの配向をいう。
「＋」または「−」とは 、ある方向においてｆ１ ｏｒｉから開始される一本
鎖レスキューがセンス鎖ＤＮＡを生成し、そして他方においてアンチセンスであ
るようなｆ１複製起点「ｏｒｉ」の配向をいう。
【０４８８】 ベクターｐＳｐｏｒｔ１、ｐＣＭＶＳｐｏｒｔ ２．０およびｐＣＭＶＳｐｏ
ｒｔ３．０をＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ
６００９、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ ２０８９７から入手した。全ての
Ｓｐｏｒｔベクターはアンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてＥ．ｃｏｌｉ株Ｄ
Ｈ１０Ｂ（これもまた、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能であ
る）に形質転換され得る。（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ，Ｃ．Ｅ．ら、Ｆｏｃｕｓ
１５：５９（１９９３）を参照のこと）。ベクターｌａｆｍｉｄ ＢＡ（Ｂｅｎ
ｔｏ Ｓｏａｒｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＮＹ）は、ア
ンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてＥ．ｃｏｌｉ株ＸＬ−１ Ｂｌｕｅに形質
転換され得る。ベクターｐＣＲ（登録商標）２．１（これはＩｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ、１６００ Ｆａｒａｄａｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ ９２
００８から入手可能である）は、アンピシリン耐性遺伝子を含み、そしてＥ．ｃ
ｏｌｉ株ＤＨ１０Ｂ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能である
）に形質転換され得る（例えば、Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．１６：９６７７−９６８６（１９８８）およびＭｅａｄ，Ｄ．ら、Ｂｉ
ｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：（１９９１）を参照のこと）。好ましくは、本
発明のポリヌクレオチドは、表１における特定のクローンについて同定されたフ
ァージベクター配列、ならびに上記に示された対応するプラスミドベクター配列
を含まない。
【０４８９】 表１に引用される、任意の所定のｃＤＮＡクローンについてＡＴＣＣ受託番号
を与えられたサンプルにおける寄託された物質はまた、１つ以上のさらなるプラ
スミド（これは各々、その所定のクローンとは異なるｃＤＮＡクローンを含む）
を含み得る。従って、同じＡＴＣＣ受託番号を共有する寄託物は、表１に示され
る各ｃＤＮＡクローンのためのプラスミドを少なくとも含む。代表的には、表１
に引用される各ＡＴＣＣ寄託物のサンプルは、ほぼ等量（重量で）の約５０個の
プラスミドＤＮＡ（これは各々、異なるｃＤＮＡクローンを含む）の混合物を含
む；しかし、このような寄託サンプルは、５０個よりも多いかまたは少ないｃＤ
ＮＡクローン（約５００個までのｃＤＮＡクローン）のためのプラスミドを含み
得る。
【０４９０】 表１における特定のクローンについて引用されるプラスミドＤＮＡの寄託サン
プルからそのクローンを単離するために２つのアプローチが使用され得る。第一
に、プラスミドを、配列番号Ｘに対応するポリヌクレオチドプローブを使用して
、クローンをスクリーニングすることによって直接単離する。
【０４９１】 特に、３０〜４０ヌクレオチドを有する特定のポリヌクレオチドを、報告され
ている配列に従って、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ のＤＮＡ合成装
置を使用して合成する。オリゴヌクレオチドを、例えば、32Ｐ−γ−ＡＴＰで、
Ｔ４ポリヌクレオチドキナーゼを用いて標識し、そして慣用の方法に従って精製
する。（例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ
ｏｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ、ＮＹ（１９８２））。プラスミド
混合物を、当業者に公知の技術（例えば、ベクター供給者によって提供される技
術または上記で引用された関連の刊行物もしくは特許において提供される技術）
を用いて、上記のような適切な宿主（例えば、ＸＬ−１ Ｂｌｕｅ（Ｓｔｒａｔ
ａｇｅｎｅ））に形質転換する。形質転換体を１．５％寒天プレート（適切な選
択薬剤、例えば、アンピシリンを含む）に、１プレートあたり約１５０の形質転
換体（コロニー）の密度で播種する。これらのプレートを、細菌コロニースクリ
ーニングについての慣用の方法（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、（
１９８９）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｐｒｅｓｓ、１．９３〜１．１０４頁）または当業者に公知の他の技術に従って
、ナイロンメンブレンを使用してスクリーニングする。
【０４９２】 あるいは、配列番号Ｘの両端（すなわち、表１に規定されるクローンの５’Ｎ
Ｔおよび３’ＮＴによって囲まれる配列番号Ｘの領域内）に由来する、１７〜２
０ヌクレオチドの２つのプライマーを合成し、そしてこれらを使用して、寄託さ
れたｃＤＮＡプラスミドをテンプレートとして使用して、所望のｃＤＮＡを増幅
する。ポリメラーゼ連鎖反応を、慣用の条件下で、例えば、０．５μｇの上記ｃ
ＤＮＡテンプレートとの反応混合物の２５μｌ中で実施する。慣用の反応混合物
は、１．５〜５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．０１％（ｗ／ｖ）ゼラチン、それぞれ２
０μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、２５ｐｍｏｌの各プライマ
ーおよび０．２５ユニットのＴａｑポリメラーゼである。３５サイクルのＰＣＲ
（９４℃での変性を１分間；５５℃でのアニールを１分間；７２℃での伸長を１
分間）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｃｅｔｕｓ自動化サーマルサイクラーを
用いて実施する。増幅産物をアガロースゲル電気泳動により分析し、そして予想
される分子量のＤＮＡバンドを切り出し、そして精製する。ＰＣＲ産物を、ＤＮ
Ａ産物をサブクローニングおよび配列決定することによって選択された配列であ
ることを確認する。
【０４９３】 寄託されたクローンに存在しないかもしれない遺伝子の５’非コード部分また
は３’非コード部分の同定のために、いくつかの方法が利用可能である。これら
の方法は、以下を含むがこれらに限定されない：フィルタープローブ探索、特異
的プローブを使用するクローン富化、および当該分野で周知である５’および３
’「ＲＡＣＥ」プロトコルと類似するかまたは同一のプロトコル。例えば、５’
ＲＡＣＥに類似する方法は、所望の全長転写物の５’末端の欠失を生成するため
に利用可能である（Ｆｒｏｍｏｎｔ−Ｒａｃｉｎｅら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄｓ Ｒｅｓ． ２１（７）：１６８３−１６８４（１９９３））。
【０４９４】 簡潔には、特定のＲＮＡオリゴヌクレオチドを、全長遺伝子ＲＮＡ転写物をお
そらく含むＲＮＡの集団の５’末端に連結する。連結されたＲＮＡオリゴヌクレ
オチドに特異的なプライマーおよび目的の遺伝子の公知の配列に特異的なプライ
マーを含むプライマーセットを使用して、所望の全長遺伝子の５’部分をＰＣＲ
増幅する。次いで、この増幅した産物を配列決定し得、そしてこれを使用して全
長遺伝子を生成し得る。
【０４９５】 この上記の方法は、所望の供給源から単離された総ＲＮＡを用いて開始するが
、ポリＡ＋ＲＮＡをも使用し得る。次いで、ＲＮＡ調製物を、必要ならばホスフ
ァターゼで処理して、後のＲＮＡリガーゼ工程を妨害し得る分解または損傷ＲＮ
Ａの５’リン酸基を排除し得る。次いで、ホスファターゼを不活化するべきであ
り、そしてＲＮＡをメッセンジャーＲＮＡの５’末端に存在するキャップ構造を
除去するために、タバコ酸ピロホスファターゼを用いて処理するべきである。こ
の反応は、次いでＴ４ ＲＮＡリガーゼを用いてＲＮＡオリゴヌクレオチドに連
結され得る、キャップ切断ＲＮＡの５’末端に５’リン酸基を残す。
【０４９６】 この改変型ＲＮＡ調製物を、遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドを用いる、第
一鎖ｃＤＮＡ合成のためのテンプレートとして使用する。第一鎖合成反応物を連
結されたＲＮＡオリゴヌクレオチドに特異的なプライマーおよび目的の遺伝子の
公知の配列に特異的なプライマーを用いる、所望の５’末端のＰＣＲ増幅のため
のテンプレートとして使用する。次いで、得られた生成物を配列決定し、そして
分析して５’末端配列が所望の遺伝子に属するかを確認する。
【０４９７】 （実施例２：ポリヌクレオチドに対応するゲノムクローンの単離） ヒトゲノムＰ１ライブラリー（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）
を、実施例１に記載される方法に従って、配列番号Ｘに対応するｃＤＮＡ配列に
ついて選択されたプライマーを用いるＰＣＲによってスクリーニングする（Ｓａ
ｍｂｒｏｏｋもまた参照のこと）。
【０４９８】 （実施例３：ポリペプチドの組織分布） 本発明のポリヌクレオチドのｍＲＮＡ発現の組織分布を、とりわけ、Ｓａｍｂ
ｒｏｏｋらによって記載されるノーザンブロット分析についてのプロトコルを用
いて決定する。例えば、実施例１に記載される方法によって生成されるｃＤＮＡ
プローブを、ｒｅｄｉｐｒｉｍｅTM ＤＮＡ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ
（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、製造者の指示に従
って、Ｐ32で標識する。標識後、プローブを、ＣＨＲＯＭＡ ＳＰＩＮ−１００ TM カラム（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）を使用し
て、製造者のプロトコル番号ＰＴ１２００−１に従って精製する。次いで、精製
した標識プローブを使用して、種々のヒト組織をｍＲＮＡ発現について試験する
。
【０４９９】 種々のヒト組織（Ｈ）またはヒト免疫系組織（ＩＭ） を含む多重組織ノーザ
ン（ＭＴＮ）ブロット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂTMハイブ
リダイゼーション溶液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて、製造者のプロトコル番号
ＰＴ１１９０−１に従って、標識プローブで試験する。ハイブリダイゼーション
および洗浄後、ブロットをマウントして、そして−７０℃で一晩フィルムに曝露
し、そしてフィルムを標準的な手順に従って現像する。
【０５００】 （実施例４：ポリヌクレオチドの染色体マッピング） オリゴヌクレオチドプライマーのセットを、配列番号Ｘの５’末端の配列に従
って設計する。このプライマーは、好ましくは約１００ヌクレオチドにわたる。
次いで、このプライマーセットを、以下のセットの条件下でポリメラーゼ連鎖反
応に使用する：９５℃で３０秒；５６℃で１分；７０℃で１分。このサイクルを
３２回反復し、次いで１回、７０℃で５分間のサイクルを行う。個々の染色体ま
たは染色体フラグメントを含む体細胞ハイブリッドパネル（Ｂｉｏｓ， Ｉｎｃ
）に加えて、ヒト、マウス、およびハムスターのＤＮＡを鋳型として使用する。
反応物を、８％ポリアクリルアミドゲルまたは３．５％アガロースゲルのいずれ
かで分析する。染色体マッピングを、特定の体細胞ハイブリッドにおける約１０
０ｂｐのＰＣＲフラグメントの存在によって決定する。
【０５０１】 （実施例５：ポリペプチドの細菌性発現） 本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、実施例１に概説する
ように、ＤＮＡ配列の５’および３’末端に対応するＰＣＲオリゴヌクレオチド
プライマーを使用して増幅して挿入フラグメントを合成する。ｃＤＮＡ挿入物を
増幅するために使用されるプライマーは、発現ベクターに増幅産物をクローニン
グするために、好ましくはプライマーの５’末端にＢａｍＨＩおよびＸｂａＩの
ような制限部位を含むべきである。例えば、ＢａｍＨＩおよびＸｂａＩは、細菌
性発現ベクターｐＱＥ−９（Ｑｉａｇｅｎ， Ｉｎｃ．， Ｃｈａｔｓｗｏｒｔ
ｈ， ＣＡ）の制限酵素部位に対応する。このプラスミドベクターは、抗生物質
耐性（Ａｍｐr）、細菌の複製起点（ｏｒｉ）、ＩＰＴＧで調節可能なプロモー
ター／オペレーター（Ｐ／Ｏ）、リボソーム結合部位（ＲＢＳ）、６−ヒスチジ
ンタグ（６−Ｈｉｓ）、および制限酵素クローニング部位をコードする。
【０５０２】 ｐＱＥ−９ベクターをＢａｍＨＩおよびＸｂａＩで消化し、そして、増幅され
たフラグメントを細菌性ＲＢＳにおいて開始されるリーディングフレームを維持
しながらｐＱＥ−９ベクターに連結する。次いで連結混合物を、ｌａｃＩリプレ
ッサーを発現し、またカナマイシン耐性（Ｋａｎr）を与えるプラスミドｐＲＥ
Ｐ４の多重コピーを含む、Ｅ． ｃｏｌｉ株Ｍ１５／ｒｅｐ４（Ｑｉａｇｅｎ，
Ｉｎｃ．）を形質転換するために使用する。形質転換体を、それらのＬＢプレ
ート上で生育できる能力によって同定し、そしてアンピシリン／カナマイシン耐
性コロニーを選択する。プラスミドＤＮＡを単離し、そして制限分析によって確
認する。
【０５０３】 所望の構築物を含むクローンを、Ａｍｐ（１００μｇ／ｍｌ）およびＫａｎ（
２５μｇ／ｍｌ）の両方を補充したＬＢ培地における液体培養で一晩（Ｏ／Ｎ）
増殖させる。Ｏ／Ｎ培養物を、１：１００〜１：２５０の比で大量培養に接種す
るために使用する。細胞を、０．４〜０．６の間の吸光度６００（Ｏ．Ｄ．600
）まで増殖させる。次いで、ＩＰＴＧ（イソプロピル−Ｂ−Ｄ−チオガラクトピ
ラノシド）を最終濃度１ ｍＭになるように加える。ＩＰＴＧは、ｌａｃＩリプ
レッサーの不活化によりＰ／Ｏの活性化を誘導し、遺伝子発現の増加を導く。
【０５０４】 細胞を、さらに３〜４時間増殖させる。次いで、細胞を遠心分離（６０００×
ｇで２０分間）によって収集する。細胞ペレットを、カオトロピック剤である６
ＭグアニジンＨＣｌ中に、４℃で３〜４時間攪拌することによって可溶化させる
。細胞細片を遠心分離によって取り除き、そしてポリペプチドを含む上清を、ニ
ッケル−ニトリロ−三酢酸（「Ｎｉ−ＮＴＡ」）アフィニティー樹脂カラムにロ
ードする（ＱＩＡＧＥＮ， Ｉｎｃ． 前出より入手可能）。６×Ｈｉｓタグを
有するタンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂に高い親和性で結合し、そして単純な１
工程手順で精製され得る（詳細には、ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｔ （１
９９５） ＱＩＡＧＥＮ， Ｉｎｃ．， 前出を参照のこと）。
【０５０５】 手短に言えば、上清を、６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ８のカラムにロード
し、カラムを、最初に１０容量の６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ８で洗浄し、
次いで１０容量の６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ６で洗浄し、最後にポリペプ
チドを、６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、ｐＨ ５で溶出する。
【０５０６】 次いで、精製したタンパク質を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）または５
０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ ６の緩衝液および２００ｍＭ ＮａＣｌに対し
て透析することにより再生させる。あるいは、タンパク質はＮｉ−ＮＴＡカラム
に固定化している間に、首尾よく再折畳みされ得る。推奨条件は以下の通りであ
る：プロテアーゼインヒビターを含む、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、２０％ グリ
セロール、２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ７．４中の６Ｍ〜１Ｍ尿素の
直線勾配を使用する再生。再生は１．５時間以上の時間をかけて行うべきである
。再生後、タンパク質を２５０ ｍＭ イミダゾールの添加によって溶出させる
。イミダゾールを、ＰＢＳまたは５０ ｍＭ 酢酸ナトリウム ｐＨ ６の緩衝
液および２００ｍＭ ＮａＣｌに対する最終の透析工程によって除去する。精製
したタンパク質を、４℃で保存するか、または−８０℃で冷凍する。
【０５０７】 上記の発現ベクターに加えて、本発明はさらに、本発明のポリヌクレオチドに
作動可能に連結されたファージオペレーターおよびプロモーターエレメントを含
み、ｐＨＥ４ａと呼ばれる発現ベクターを含む（ＡＴＣＣ受託番号２０９６４５
、１９９８年２月２５日に寄託。）。このベクターは以下を含む：１）選択マー
カーとしてのネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子、２）Ｅ． ｃｏｌ
ｉ複製起点、３）Ｔ５ファージプロモーター配列、４）２つのｌａｃオペレータ
ー配列、５）シャイン−ダルガーノ配列、および６）ラクトースオペロンリプレ
ッサー遺伝子（ｌａｑＩｑ）。複製起点（ｏｒｉＣ）は、ｐＵＣ１９（ＬＴＩ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）に由来する。プロモーター配列およびオ
ペレーター配列を合成的に作製する。
【０５０８】 ＮｄｅＩおよびＸｂａＩ、ＢａｍＨＩ、ＸｈｏＩ、またはＡｓｐ７１８によっ
てベクターを制限処理し、制限生成物をゲルで泳動し、そしてより大きなフラグ
メント（スタッファー（ｓｔｕｆｆｅｒ）フラグメントは約３１０塩基対である
べきである）を単離することによって、ＤＮＡをｐＨＥａに挿入し得る。ＤＮＡ
挿入物を、ＮｄｅＩ（５’プライマー）およびＸｂａＩ、ＢａｍＨＩ、ＸｈｏＩ
、またはＡｓｐ７１８（３’プライマー）に対する制限部位を有するＰＣＲプラ
イマーを使用して、実施例１に記載のＰＣＲプロトコールに従って生成する。Ｐ
ＣＲ挿入物を、ゲル精製し、そして適合する酵素で制限処理する。挿入物および
ベクターを標準的なプロトコールに従って連結する。
【０５０９】 操作されたベクターは、上記のプロトコールにおいて、細菌系でタンパク質を
発現させるために容易に置換され得る。
【０５１０】 （実施例６：封入体由来のポリペプチドの精製） 以下の別の方法は、ポリペプチドが封入体の形態で存在する場合に、Ｅ． ｃ
ｏｌｉ中で発現されたポリペプチドを精製するために使用され得る。他に指定さ
れない場合には、以下のすべての工程は４〜１０℃で行われる。
【０５１１】 Ｅ． ｃｏｌｉ発酵の生産期の完了後、細胞培養物を４〜１０℃に冷却し、そ
して１５，０００ ｒｐｍの連続遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ
）によって細胞を採集する。細胞ペーストの単位重量あたりのタンパク質の予想
される収量および必要とされる精製タンパク質の量に基づいて、細胞ペーストの
適切な量（重量による）を、１００ ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ ｍＭ ＥＤＴＡ、
ｐＨ ７．４を含む緩衝溶液に懸濁させる。細胞を、高剪断ミキサーを使用して
均質な懸濁液に分散させる。
【０５１２】 次いで、細胞をマイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）（
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ， Ｃｏｒｐ． またはＡＰＶ Ｇａｕｌｉｎ，
Ｉｎｃ．）に２回、４０００〜６０００ ｐｓｉで溶液を通すことによって溶解
させる。次いでホモジネートを、最終濃度０．５ Ｍ ＮａＣｌになるようにＮ
ａＣｌ溶液と混合し、続いて７０００×ｇで１５分間遠心分離を行う。得られた
ペレットを、０．５ Ｍ ＮａＣｌ、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、ｐＨ ７．４を使用して再度洗浄する。
【０５１３】 得られた洗浄した封入体を、１．５ Ｍ 塩酸グアニジン（ＧｕＨＣｌ）で２
〜４時間可溶化する。７０００×ｇで１５分間の遠心分離の後、ペレットを廃棄
し、そしてポリペプチドを含む上清を４℃で一晩インキュベートしてさらなるＧ
ｕＨＣｌ抽出を可能にする。
【０５１４】 不溶性粒子を除去するための高速遠心分離（３０，０００×ｇ）に続き、Ｇｕ
ＨＣｌ可溶化タンパク質を、ＧｕＨＣｌ抽出物と、５０ ｍＭ ナトリウム、ｐ
Ｈ ４．５、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、２ ｍＭ ＥＤＴＡを含む２０容量の緩
衝液とを、激しい攪拌で迅速に混合することによって、再折畳みさせる。再折畳
みした希釈タンパク質溶液を、さらなる精製工程の前の１２時間、混合しないで
４℃で保つ。
【０５１５】 再折畳みされたポリペプチド溶液を清澄にするために、あらかじめ準備した４
０ ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ ６．０で平衡化した、適切な表面積を有する０
．１６μｍメンブレンフィルターを備える接触濾過ユニット（例えば、Ｆｉｌｔ
ｒｏｎ）を使用する。濾過したサンプルを、カチオン交換樹脂（例えば、Ｐｏｒ
ｏｓ ＨＳ−５０， Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上にロー
ドする。カラムを４０ ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ ６．０で洗浄し、そして
同じ緩衝液中の２５０ ｍＭ 、５００ ｍＭ、１０００ ｍＭ、および１５０
０ ｍＭ ＮａＣｌで、段階的な様式で溶出する。溶出液の２８０ ｎｍにおけ
る吸光度を継続的にモニターする。画分を収集し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥによ
ってさらに分析する。
【０５１６】 次いでポリペプチドを含む画分をプールし、そして４容量の水と混合する。次
いで希釈されたサンプルを、あらかじめ準備した強アニオン（Ｐｏｒｏｓ ＨＱ
−５０， Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）および弱アニオン（
Ｐｏｒｏｓ ＣＭ−２０， Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）交
換樹脂の直列カラムのセットにロードする。カラムを４０ ｍＭ 酢酸ナトリウ
ム、ｐＨ ６．０で平衡化する。両方のカラムを、４０ ｍＭ 酢酸ナトリウム
、ｐＨ ６．０、２００ ｍＭ ＮａＣｌで洗浄する。次いでＣＭ−２０カラム
を１０カラム容量の直線的勾配（０．２ Ｍ ＮａＣｌ、５０ ｍＭ 酢酸ナト
リウム、ｐＨ ６．０から１．０ Ｍ ＮａＣｌ、５０ ｍＭ 酢酸ナトリウム
、ｐＨ ６．５の範囲）を用いて溶出させる。画分を、溶出液の定常Ａ280モニ
タリング下で収集する。次いで、（例えば、１６％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって
判明した）ポリペプチドを含む画分をプールする。
【０５１７】 得られたポリペプチドは、上記の再折畳みおよび精製工程の後で９５％より高
い純度を示すべきである。５μｇの精製タンパク質がロードされる場合、いかな
る主たる混在バンドも、クマシーブルー染色した１６％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル
から観察されないはずである。精製タンパク質はまた、エンドトキシン／ＬＰＳ
混在について試験され得、そして代表的には、ＬＰＳ含量はＬＡＬアッセイに従
って、０．１ ｎｇ／ｍｌ未満である。
【０５１８】 （実施例７：バキュロウイルス発現系におけるポリペプチドのクローニングお
よび発現） この実施例では、ポリペプチドを発現するために、プラスミドシャトルベクタ
ーｐＡ２を使用してポリヌクレオチドをバキュロウイルスに挿入する。この発現
ベクターは、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多核体ウイルス
（ＡｃＭＮＰＶ）の強力なポリヘドリンプロモーター、続いてＢａｍＨＩ、Ｘｂ
ａＩ、およびＡｓｐ７１８のような便利な制限部位を含む。シミアンウイルス４
０（「ＳＶ４０」）のポリアデニル化部位を、効率的なポリアデニル化のために
使用する。組換えウイルスの容易な選択のために、プラスミドは、同方向にある
弱いＤｒｏｓｏｐｈｉｌａプロモーターの制御下でＥ． ｃｏｌｉ由来のβ−ガ
ラクトシダーゼ遺伝子、続いてポリヘドリン遺伝子のポリアデニル化シグナルを
含む。挿入された遺伝子は両方の側で、クローン化したポリヌクレオチドを発現
する生存可能なウイルスを生成する、野生型ウイルスＤＮＡとの細胞媒介性の相
同組換えのためのウイルス配列と隣接する。
【０５１９】 他の多くのバキュロウイルスベクター（例えば、ｐＡｃ３７３、ｐＶＬ９４１
、およびｐＡｃＩＭ１）は、当業者が容易に理解するように、構築物が転写、翻
訳、分泌など（必要とされる場合、シグナルペプチドおよびインフレームなＡＵ
Ｇを含む）のために適切に配置されたシグナルを提供する限りにおいて、上記の
ベクターの代わりに使用され得る。このようなベクターは、例えば、Ｌｕｃｋｏ
ｗら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７０：３１−３９ （１９８９） に記載される。
【０５２０】 具体的には、寄託されたクローンに含まれるｃＤＮＡ配列（これは、表１に示
されるＡＵＧ開始コドンおよび天然に付随するリーダー配列を含む）を、実施例
１に記載されるＰＣＲプロトコルを使用して増幅させる。天然に存在するシグナ
ル配列を使用して分泌タンパク質を産生する場合、ｐＡ２ベクターは第２のシグ
ナルペプチドを必要としない。あるいは、ベクターは、Ｓｕｍｍｅｒｓら（「Ａ
Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖ
ｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅ
ｄｕｒｅｓ」、Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｅｃｕｌｔｕｒａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ． １５５５ （１９８７））
に記載される標準的な方法を用いて改変して、バキュロウイルスリーダー配列を
含ませ得る（ｐＡ２ ＧＰ）。
【０５２１】 増幅されたフラグメントを、市販のキット（「Ｇｅｎｅｃｌｅａｎ」ＢＩＯ
１０１ Ｉｎｃ．， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）を使用して、１％アガロース
ゲルから単離する。次いでフラグメントを適切な制限酵素で消化し、そして再び
１％アガロースゲルで精製する。
【０５２２】 プラスミドを対応する制限酵素で消化し、そして必要に応じて、当該分野で公
知の慣用の手順を用いて、仔ウシ腸ホスファターゼを用いて脱リン酸化し得る。
次いでＤＮＡを、市販のキット（「Ｇｅｎｅｃｌｅａｎ」ＢＩＯ １０１ Ｉｎ
ｃ．， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， Ｃａ）を使用して、１％アガロースゲルから単離
する。
【０５２３】 フラグメントおよび脱リン酸化したプラスミドを、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼを用
いて互いに連結する。Ｅ． ｃｏｌｉ ＨＢ１０１またはＸＬ−１ Ｂｌｕｅ（
Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ
， Ｃａ）のような他の適切なＥ． ｃｏｌｉ宿主細胞を、連結混合液で形質転
換し、そして培養プレート上に拡げる。プラスミドを含む細菌を、個々のコロニ
ー由来のＤＮＡを消化し、そして消化産物をゲル電気泳動によって分析すること
により同定する。クローニングしたフラグメントの配列をＤＮＡ配列決定によっ
て確認する。
【０５２４】 このポリヌクレオチドを含む５μｇのプラスミドを、 Ｆｅｌｇｎｅｒら、Ｐ
ｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８４：７４１３−７４
１７ （１９８７） によって記載されたリポフェクション法を使用して、１．
０μｇの市販の線状化バキュロウイルスＤＮＡ（「ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄTM ｂ
ａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ ＤＮＡ」， Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ， Ｓａｎ Ｄｉｅ
ｇｏ， ＣＡ）とともに同時トランスフェクトする。１μｇのＢａｃｕｌｏＧｏ
ｌｄTMウイルスＤＮＡおよび５μｇのプラスミドを、５０μｌの無血清グレース
培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂ
ｕｒｇ， ＭＤ）を含む、マイクロタイタープレートの滅菌したウェル中で混合
する。その後、１０ μｌのリポフェクチンおよび９０μｌグレース培地を加え
、混合し、そして室温で１５分間インキュベートする。次いで、トランスフェク
ション混合液を、無血清グレース培地１ ｍｌを加えた３５ ｍｍ組織培養プレ
ートに播種したＳｆ９昆虫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １７１１）に滴下して加え
る。次いでプレートを２７℃で５時間インキュベートする。次いで、トランスフ
ェクション溶液をプレートから除去し、そして１０％ウシ胎仔血清を補充した１
ｍｌのグレース昆虫培地を添加する。次いで培養を２７℃で４日間継続する。
【０５２５】 ４日後上清を収集し、ＳｕｍｍｅｒｓおよびＳｍｉｔｈ、前出によって記載さ
れたようにプラークアッセイを行う。「Ｂｌｕｅ Ｇａｌ」（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）を含むアガロー
スゲルを、ｇａｌが発現しているクローン（青色に着色したプラークを生ずる）
の容易な同定および単離を可能にするために使用する。（この型の「プラークア
ッセイ」の詳細な説明はまた、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．
， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ９−１０頁によって記載される、昆虫細胞培
養およびバキュロウイルス学のための使用者ガイドの中に見出され得る。）適切
なインキュベーションの後、青色に着色したプラークをマイクロピペッター（例
えば、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）のチップで拾う。次いで、組換えウイルスを含む寒
天を、２００μｌのグレース培地を含む微小遠心分離チューブ中で再懸濁させ、
そして組換えバキュロウイルスを含む懸濁液を、３５ ｍｍディッシュに播種し
たＳｆ９細胞に感染させるために使用する。４日後、これらの培養ディッシュの
上清を採集し、次いで４℃に貯蔵する。
【０５２６】 ポリペプチドの発現を確認するために、１０％熱非働化ＦＢＳを補充したグレ
ース培地中でＳｆ９細胞を増殖させる。細胞を、約２の感染多重度（「ＭＯＩ」
）でポリヌクレオチドを含む組換えバキュロウイルスで感染させる。放射性標識
したタンパク質を所望する場合には、６時間に後培地を除去し、そしてメチオニ
ンおよびシステインを含まないＳＦ９００ ＩＩ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤから入手可能）に置き
換える。４２時間後、５μＣｉの35Ｓ−メチオニンおよび５μＣｉの35Ｓ−シス
テイン（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）を添加する。細胞をさらに１６時間イ
ンキュベートし、次いで遠心分離によって採集する。上清中のタンパク質および
細胞内タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次いで（放射性標識した場合）オート
ラジオグラフィーによって分析する。
【０５２７】 精製タンパク質のアミノ末端のアミノ酸配列の微量配列決定法を使用して、産
生されたタンパク質のアミノ末端配列を決定し得る。
【０５２８】 （実施例８：哺乳動物細胞におけるポリペプチドの発現） 本発明のポリペプチドを、哺乳動物細胞中で発現させ得る。代表的な哺乳動物
発現ベクターは、ｍＲＮＡの転写の開始を仲介するプロモーターエレメント、タ
ンパク質コード配列、および転写の終結および転写物のポリアデニル化に必要な
シグナルを含む。さらなるエレメントは、エンハンサー、コザック配列、および
、ＲＮＡスプライシングのドナーおよびアクセプター部位に隣接する介在配列を
含む。非常に効率的な転写は、ＳＶ４０由来の初期および後期プロモーター、レ
トロウイルス（例えばＲＳＶ、ＨＴＬＶＩ、ＨＩＶＩ）由来の長末端反復（ＬＴ
Ｒ）、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の初期プロモーターを用いて達成
される。しかし、細胞内エレメント（例えば、ヒトアクチンプロモーター）もま
た、使用され得る。
【０５２９】 本発明を実施する際の使用に適切な発現ベクターは、例えば、ｐＳＶＬおよび
ｐＭＳＧ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｄｅｎ）、ｐＲＳ
Ｖｃａｔ（ＡＴＣＣ ３７１５２）、ｐＳＶ２ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ ３７１４６
）、ｐＢＣ１２ＭＩ（ＡＴＣＣ ６７１０９）、ｐＣＭＶＳｐｏｒｔ２．０、な
らびにｐＣＭＶＳｐｏｒｔ３．０のようなベクターを含む。使用され得る哺乳動
物宿主細胞は、ヒトＨｅｌａ細胞、２９３細胞、Ｈ９細胞およびＪｕｒｋａｔ細
胞、マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞およびＣ１２７細胞、Ｃｏｓ １細胞、Ｃｏｓ ７
細胞およびＣＶ１細胞、ウズラＱＣ１−３細胞、マウスＬ細胞、ならびにチャイ
ニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を含む。
【０５３０】 あるいは、ポリペプチドは、染色体に組み込まれたポリヌクレオチドを含む、
安定な細胞株中で発現され得る。ｄｈｆｒ、ｇｐｔ、ネオマイシン、ハイグロマ
イシンのような選択可能なマーカーを用いる同時トランスフェクションは、トラ
ンスフェクトされた細胞の同定および単離を可能にする。
【０５３１】 トランスフェクトされた遺伝子はまた、大量のコードされたタンパク質を発現
するために増幅され得る。ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸還元酵素）マーカーは、目的
の遺伝子の数百または数千さえものコピーを有する細胞株の開発に有用である。
（例えば、Ａｌｔ， Ｆ．Ｗ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５３：１
３５７−１３７０ （１９７８）；Ｈａｍｌｉｎ， Ｊ．Ｌ．およびＭａ， Ｃ
．、Ｂｉｏｃｈｅｍ． ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ、１０９７：１０７
−１４３ （１９９０）：Ｐａｇｅ， Ｍ．Ｊ．およびＳｙｎｄｅｎｈａｍ，
Ｍ．Ａ．、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：６４−６８ （１９９１）を参照
のこと。）別の有用な選択マーカーは、酵素グルタミンシンターゼ（ＧＳ）であ
る（Ｍｕｒｐｈｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． ２２７：２７７−２７９ （１９
９１）；Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６
９−１７５ （１９９２））。これらのマーカーを使用して、哺乳動物細胞を選
択培地中で増殖させ、そしてもっとも高い耐性を有する細胞を選択する。これら
の細胞株は、染色体に組み込まれた、増幅された遺伝子を含む。チャイニーズハ
ムスター卵巣（ＣＨＯ）およびＮＳＯ細胞は、タンパク質の産生のためにしばし
ば使用される。
【０５３２】 プラスミドｐＳＶ２−ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ受託番号３７１４６）の誘導体であ
る、発現ベクターｐＣ４（ＡＴＣＣ受託番号２０９６４６）およびｐＣ６（ＡＴ
ＣＣ受託番号２０９６４７）は、ラウス肉腫ウイルス（Ｃｕｌｌｅｎら、Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４３８−４４７
（１９８５年３月））の強力なプロモーター（ＬＴＲ）、およびＣＭＶエンハ
ンサー（Ｂｏｓｈａｒｔら、Ｃｅｌｌ ４１：５２１−５３０ （１９８５））
のフラグメントを含む。例えば、ＢａｍＨＩ、ＸｂａＩ、およびＡｓｐ７１８の
制限酵素切断部位を有するマルチプルクローニングサイトは、目的の遺伝子のク
ローニングを容易にする。ベクターはまた、３’イントロン、ラットプレプロイ
ンシュリン遺伝子のポリアデニル化および終結シグナル、ならびに、ＳＶ４０初
期プロモーターの制御下にあるマウスＤＨＦＲ遺伝子を含む。
【０５３３】 具体的には、例えば、プラスミドｐＣ６は、適切な制限酵素によって消化され
、次いで当該分野で公知の手順に従って、仔ウシ腸ホスファターゼ（ｐｈｏｓｐ
ｈａｔｅ）を使用して脱リン酸化する。次いで、ベクターを１％アガロースゲル
から単離する。
【０５３４】 本発明のポリヌクレオチドは、実施例１に概説するプロトコルに従って増幅さ
れる。天然に存在するシグナル配列が、分泌タンパク質を産生するために使用さ
れる場合、ベクターは、第二のシグナルペプチドを必要としない。あるいは、天
然に存在するシグナル配列が使用されない場合には、ベクターは異種シグナル配
列を含むように改変され得る（例えば、ＷＯ９６／３４８９１を参照のこと）。
【０５３５】 増幅フラグメントを、市販のキット（「Ｇｅｎｅｃｌｅａｎ」、ＢＩＯ １０
１ Ｉｎｃ．， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， Ｃａ．）を使用して１％アガロースゲル
から単離する。次いで、フラグメントを、適切な制限酵素で消化し、そして再び
１％アガロースゲル上で精製する。
【０５３６】 次いで、増幅フラグメントを同じ制限酵素で消化し、そして１％アガロースゲ
ルで精製する。次いで、単離されたフラグメントおよび脱リン酸化したベクター
を、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼで連結する。次いで、Ｅ． ｃｏｌｉ ＨＢ１０１ま
たはＸＬ−１ Ｂｌｕｅ細胞を形質転換し、そしてプラスミドｐＣ６に挿入され
たフラグメントを含む細菌を、例えば、制限酵素分析を用いて同定する。
【０５３７】 活性なＤＨＦＲ遺伝子を欠損するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、トラン
スフェクションに使用する。５μｇの発現プラスミドｐＣ６を、リポフェクチン
を用いて、０．５μｇのプラスミドｐＳＶｎｅｏとともに同時トランスフェクト
する（Ｆｅｌｇｎｅｒら、前出）。プラスミドｐＳＶ２−ｎｅｏは、優性選択マ
ーカーであるＧ４１８を含む抗生物質の群に対する耐性を付与する酵素をコード
するＴｎ５由来のｎｅｏ遺伝子を含む。細胞を、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充
したαマイナスＭＥＭに播種する。２日後、細胞をトリプシン処理し、そして１
０、２５、または５０ｎｇ／ｍｌのメトトレキサートおよび１ｍｇ／ｍｌのＧ４
１８を補充したαマイナスＭＥＭ中のハイブリドーマクローニングプレート（Ｇ
ｒｅｉｎｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）中に播種する。約１０〜１４日後、単一のク
ローンをトリプシン処理し、次いでメトトレキサートの異なる濃度（５０ｎＭ、
１００ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、８００ｎＭ）を使用して、６ウェルのペ
トリ皿または１０ｍｌのフラスコに播種する。次いで、メトトレキサートの最高
濃度で増殖するクローンを、さらに高い濃度（１μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μ
Ｍ、２０μＭ）のメトトレキサートを含む新たな６ウェルプレートに移す。同じ
手順を、１００〜２００μＭの濃度で増殖するクローンが得られるまで繰り返す
。所望の遺伝子産物の発現を、例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロ
ットによって、または逆相ＨＰＬＣ分析によって分析する。
【０５３８】 （実施例９：タンパク質融合物） 本発明のポリぺプチドは、好ましくは、他のタンパク質に融合される。これら
の融合タンパク質は、種々の適用について使用され得る。例えば、本発明のポリ
ぺプチドの、Ｈｉｓタグ、ＨＡタグ、プロテインＡ、ＩｇＧドメイン、およびマ
ルトース結合タンパク質への融合は、精製を容易にする（実施例５を参照のこと
；ＥＰ Ａ ３９４，８２７もまた参照のこと；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、Ｎａ
ｔｕｒｅ ３３１：８４−８６ （１９８８）） 。同様に、ＩｇＧ−１、Ｉｇ
Ｇ−３、およびアルブミンへの融合は、インビボでの半減期を増大させる。本発
明のポリぺプチドに融合した核局在化シグナルは、タンパク質を特定の細胞下局
在に標的化し得る。一方、共有結合ヘテロダイマーまたはホモダイマーは、融合
タンパク質の活性を増大または減少させ得る。融合タンパク質はまた、１つより
多い機能を有するキメラ分子を作製し得る。最後に、融合タンパク質は、非融合
タンパク質と比較して、融合タンパク質の可溶性および／または安定性を増大さ
せ得る。上記の融合タンパク質の全ての型は、ポリぺプチドのＩｇＧ分子への融
合を概説する以下のプロトコル、または実施例５に記載されるプロトコルを改変
することによって作製され得る。
【０５３９】 簡単には、ＩｇＧ分子のヒトＦｃ部分は、以下に記載の配列の５’および３’
末端にわたるプライマーを使用してＰＣＲ増幅され得る。これらのプライマーは
また、発現ベクター（好ましくは、哺乳動物発現ベクター）へのクローニングを
容易にする都合の良い制限酵素部位を有するべきである。
【０５４０】 例えば、ｐＣ４（受託番号第２０９６４６号）が使用される場合、ヒトＦｃ部
分は、ＢａｍＨＩクローニング部位に連結され得る。３’ＢａｍＨＩ部位が破壊
されるべきであることに注意のこと。次に、ヒトＦｃ部分を含有するベクターが
、このＢａｍＨＩによって再び制限され、ベクターを線状化し、そして実施例１
に記載するＰＣＲプロトコルによって単離された本発明のポリヌクレオチドが、
ＢａｍＨＩ部位に連結される。ポリヌクレオチドは、終止コドンなしにクローン
化され、そうでなければ、融合タンパク質は産生されないことに注意すること。
【０５４１】 天然に存在するシグナル配列が分泌タンパク質を産生するために使用される場
合、ｐＣ４は、第二のシグナルペプチドを必要としない。あるいは、天然に存在
するシグナル配列が使用されない場合、ベクターは、異種シグナル配列を含むよ
うに改変され得る（例えば、ＷＯ ９６／３４８９１を参照のこと）。 ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域：
【０５４２】
【化５】
【０５４３】 （実施例１０：ポリぺプチドからの抗体の産生） 本発明の抗体は、種々の方法によって調製され得る。（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒ
ｏｔｏｃｏｌｓ， 第２章を参照のこと。）例えば、本発明のポリぺプチドを発
現する細胞は、ポリクローナル抗体を含む血清の産生を誘導するために動物に投
与される。好ましい方法において、分泌タンパク質の調製物が調製され、そして
精製されて、実質的に天然の夾雑物を含まないようにする。次いで、このような
調製物は、動物に導入されて、より大きな比活性のポリクローナル抗血清を生成
する。
【０５４４】 最も好ましい方法において、本発明の抗体は、モノクローナル抗体（または、
そのタンパク質結合フラグメント）である。このようなモノクローナル抗体は、
ハイブリドーマ技術を使用して調製され得る（Ｋoｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ
２５６：４９５ （１９７５）； Ｋoｈｌｅｒら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ． ６：５１１ （１９７６）； Ｋoｈｌｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ． Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ． ６：２９２（１９７６）； Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら：Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏ
ｍａｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎ．Ｙ．、５６３−６８１頁（１９８１）。）
一般に、このような手順は、動物（好ましくは、マウス）をポリぺプチドで免疫
化すること、またはより好ましくは、分泌ポリぺプチド発現細胞での免疫化を含
む。このような細胞は、任意の適切な組織培養培地において培養され得る；しか
し、１０％ウシ胎仔血清（約５６℃で非働化した）を補充し、そして約１０ｇ／
ｌの非必須アミノ酸、約１，０００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および約１００μｇ
／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＥａｒｌｅ改変Ｅａｇｌｅ培地において
細胞を培養することが好ましい。
【０５４５】 このようなマウスの脾細胞は抽出され、そして適切なミエローマ細胞株と融合
される。任意の適切なミエローマ細胞株は、本発明に従って利用され得る；しか
し、ＡＴＣＣから入手可能な親ミエローマ細胞株（ＳＰ２Ｏ）を利用することが
好ましい。融合後、得られるハイブリドーマ細胞を、ＨＡＴ培地において選択的
に維持し、次いでＷａｎｄｓら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ８０：２
２５−２３２ （１９８１））に記載されるように限定希釈によってクローニン
グする。このような選択によって得られるハイブリドーマ細胞は、次いでポリぺ
プチドに結合し得る抗体を分泌するクローンを同定するためにアッセイされる。
【０５４６】 あるいは、ポリぺプチドに結合し得るさらなる抗体を、抗イディオタイプ抗体
を使用して２段階工程の手順において生成し得る。このような方法は、抗体それ
自体が抗原であり、それゆえ二次抗体に結合する抗体を得ることが可能であると
いう事実を利用する。この方法に従って、タンパク質特異的抗体が使用されて、
動物（好ましくは、マウス）を免疫する。次いで、このような動物の脾臓細胞を
使用して、ハイブリドーマ細胞を産生する。そして、ハイブリドーマ細胞は、タ
ンパク質特異的抗体に結合する能力がポリぺプチドによってブロックされ得る抗
体を産生するクローンを同定するためにスクリーニングされる。このような抗体
は、タンパク質特異的抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含み、そしてさらな
るタンパク質特異的抗体の形成を誘導する動物を免疫するために使用され得る。
【０５４７】 ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２ならびに本発明の抗体の他のフラグメントは、本
明細書中で開示される方法に従って使用され得ることが理解される。このような
フラグメントは、代表的には、パパイン（Ｆａｂフラグメントを産生するために
）またはペプシン（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを産生するために）のような酵
素を使用して、タンパク質分解性切断によって産生される。あるいは、分泌タン
パク質結合フラグメントは、組換えＤＮＡ技術の適用により、または合成化学に
より産生され得る。
【０５４８】 ヒトにおける抗体のインビボ使用のために、「ヒト化」キメラモノクローナル
抗体を使用することが好ましくあり得る。このような抗体は、上記のモノクロー
ナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞に由来する遺伝子構築物を使用すること
によって産生され得る。キメラ抗体を産生するための方法は当該分野で公知であ
る。（総説については、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９： １２
０２ （１９８５）； Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４ （
１９８６）； Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｔａｎｉ
ｇｕｃｈｉら、ＥＰ １７１４９６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、ＥＰ １７３４９４
；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＷＯ ８６０１５３３；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、ＷＯ
８７０２６７１；Ｂｏｕｌｉａｎｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６４３ （１
９８４）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３１４：２６８（１９８５）
を参照のこと。） （実施例１１：高処理能力スクリーニングアッセイのための分泌タンパク質の
産生） 以下のプロトコルは、試験されるべきポリぺプチドを含有する上清を産生する
。次いで、この上清は、実施例１３〜２０に記載されるスクリーニングアッセイ
において使用され得る。
【０５４９】 第一に、ポリ−Ｄ−リジン（６４４ ５８７ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ）ストック溶液（ＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍｌ）を、ＰＢＳ（カルシウム
もマグネシウムも含まない１７−５１６Ｆ Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中で１
：２０に希釈して、作業溶液５０μｇ／ｍｌにする。２００μｌのこの溶液を、
各ウェル（２４ウェルプレート）に添加し、室温で２０分間インキュベートする
。溶液を各ウェルにわたって分配させることを確実にする（注：チップをつけた
１２チャンネルピペッターは、１つおきのチャンネルにおいて使用され得る）。
ポリ−Ｄ−リジン溶液を吸引除去し、そして１ｍｌ ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理
食塩水）でリンスする。ＰＢＳは、細胞をプレートする直前までウェル中に残る
べきであり、そしてプレートは２週間まで予めポリリジンでコーティングされ得
る。
【０５５０】 ２９３Ｔ細胞（これは、Ｐ＋２０を過ぎて細胞を保有しない）を、２×１０5
細胞／ウェルで、０．５ｍｌのＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地
）（４．５Ｇ／ＬのグルコースおよびＬ−グルタミン（１２−６０４Ｆ Ｂｉｏ
ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）／１０％熱非働化ＦＢＳ（１４−５０３Ｆ Ｂｉｏｗｈｉ
ｔｔａｋｅｒ）／１×Ｐｅｎｓｔｒｅｐ（１７−６０２Ｅ Ｂｉｏｗｈｉｔｔａ
ｋｅｒ）を含む）中にプレートする。細胞を一晩増殖させる。
【０５５１】 翌日、滅菌溶液容器（ｂａｓｉｎ）中で、３００μｌリポフェクトアミン（１
８３２４−０１２ Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）および５ｍｌ Ｏｐｔｉｍｅｍ Ｉ（
３１９８５０７０ Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）／９６ウェルプレートを、一緒に混合
する。小容量のマルチチャンネルピペッターを用いて、実施例８または９に記載
する方法によって産生されたポリヌクレオチド挿入物を含有する約２μｇの発現
ベクターを、適切に標識された９６ウェルの丸底プレート中にアリコートする。
マルチチャンネルピペッターを用いて、５０μｌのリポフェクトアミン／Ｏｐｔ
ｉｍｅｍ Ｉ混合物を各ウェルに添加する。ピペットで緩やかに吸い上げたり下
げたりして混合する。室温で１５〜４５分間インキュベートする。約２０分後、
多チャンネルピペッターを使用して１５０μｌのＯｐｔｉｍｅｍ Ｉを各ウェル
に添加する。コントロールとして、インサートを欠失するベクターＤＮＡの１つ
のプレートは、トランスフェクションの各セットでトランスフェクトされるべき
である。
【０５５２】 好ましくは、トランスフェクションは、以下の作業をタグ連結（ｔａｇ−ｔｅ
ａｍｉｎｇ）することによって行うべきである。タグ連結によって、時間に関す
る労力は半減され、そして細胞をＰＢＳ上であまり多くの時間過ごさせない。ま
ず、Ａさんは、培地を細胞の４つの２４ウェルプレートから吸引除去し、次いで
Ｂさんが０．５〜１ｍｌのＰＢＳで各ウェルをリンスする。次いで、Ａさんは、
ＰＢＳリンスを吸引除去し、そしてＢさんは、チップのついた１２チャンネルピ
ペッターを使用して、チャンネル１つおきに、２００μｌのＤＮＡ／リポフェク
トアミン／Ｏｐｔｉｍｅｍ Ｉ複合体を、まず奇数のウェルに、次いで偶数のウ
ェルにと、２４ウェルプレート上の各列に添加する。３７℃で６時間インキュベ
ートする。
【０５５３】 細胞をインキュベートする間に、１×ペンストレップ（ｐｅｎｓｔｒｅｐ）を
有するＤＭＥＭ中の１％ＢＳＡか、または２ｍＭグルタミンおよび１×ペンスト
レップを含むＣＨＯ−５培地（１１６．６ｍｇ／ＬのＣａＣｌ2（無水物）；０
．００１３０ｍｇ／Ｌ ＣｕＳＯ4−５Ｈ2Ｏ；０．０５０ｍｇ／ＬのＦｅ（ＮＯ 3 ）3−９Ｈ2Ｏ；０．４１７ｍｇ／ＬのＦｅＳＯ4−７Ｈ2Ｏ；３１１．８０ｍｇ
／ＬのＫＣｌ；２８．６４ｍｇ／ＬのＭｇＣｌ2；４８．８４ｍｇ／ＬのＭｇＳ
Ｏ4；６９９５．５０ｍｇ／ＬのＮａＣｌ；２４００．０ｍｇ／ＬのＮａＨＣＯ3 ；６２．５０ｍｇ／ＬのＮａＨ2ＰＯ4−Ｈ2Ｏ；７１．０２ｍｇ／ＬのＮａ2ＨＰ
Ｏ4；０．４３２０ｍｇ／ＬのＺｎＳＯ4−７Ｈ2Ｏ；０．００２ｍｇ／Ｌのアラ
キドン酸；１．０２２ｍｇ／Ｌのコレステロール；０．０７０ｍｇ／ＬのＤＬ−
α−酢酸トコフェロール；０．０５２０ｍｇ／Ｌのリノール酸；０．０１０ｍｇ
／Ｌのリノレン酸；０．０１０ｍｇ／Ｌのミリスチン酸；０．０１０ｍｇ／Ｌの
オレイン酸；０．０１０ｍｇ／Ｌのパルミトオレイン酸（ｐａｌｍｉｔｒｉｃ
ａｃｉｄ）；０．０１０ｍｇ／Ｌのパルミチン酸；１００ｍｇ／ＬのＰｌｕｒｏ
ｎｉｃ Ｆ−６８；０．０１０ｍｇ／Ｌのステアリン酸；２．２０ｍｇ／ＬのＴ
ｗｅｅｎ８０；４５５１ｍｇ／ＬのＤ−グルコース；１３０．８５ｍｇ／ｍｌの
Ｌ−アラニン；１４７．５０ｍｇ／ｍｌのＬ−アルギニン−ＨＣＬ；７．５０ｍ
ｇ／ｍｌのＬ−アスパラギン−Ｈ2Ｏ；６．６５ｍｇ／ｍｌのＬ−アスパラギン
酸；２９．５６ｍｇ／ｍｌのＬ−シスチン２ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ；３１．２９ｍｇ／
ｍｌのＬ−シスチン−２ＨＣｌ；７．３５ｍｇ／ｍｌのＬ−グルタミン酸；３６
５．０ｍｇ／ｍｌのＬ−グルタミン；１８．７５ｍｇ／ｍｌのグリシン；５２．
４８ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジン−ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ；１０６．９７ｍｇ／ｍｌの
Ｌ−イソロイシン；１１１．４５ｍｇ／ｍｌのＬ−ロイシン；１６３．７５ｍｇ
／ｍｌのＬ−リジンＨＣｌ；３２．３４ｍｇ／ｍｌのＬ−メチオニン；６８．４
８ｍｇ／ｍｌのＬ−フェニルアラニン；４０．０ｍｇ／ｍｌのＬ−プロリン；２
６．２５ｍｇ／ｍｌのＬ−セリン；１０１．０５ｍｇ／ｍｌのＬ−スレオニン；
１９．２２ｍｇ／ｍｌのＬ−トリプトファン；９１．７９ｍｇ／ｍｌのＬ−チロ
シン−２Ｎａ−２Ｈ2Ｏ；９９．６５ｍｇ／ＬのＬ−バリン；０．００３５ｍｇ
／Ｌのビオチン；３．２４ｍｇ／ＬのＤ−Ｃａパントテン酸；１１．７８ｍｇ／
Ｌの塩化コリン；４．６５ｍｇ／Ｌの葉酸；１５．６０ｍｇ／Ｌのｉ−イノシト
ール；３．０２ｍｇ／Ｌのナイアシンアミド；３．００ｍｇ／Ｌのピリドキサー
ルＨＣｌ；０．０３１ｍｇ／ＬのピリドキシンＨＣｌ；０．３１９ｍｇ／Ｌのリ
ボフラビン；３．１７ｍｇ／ＬのチアミンＨＣｌ；０．３６５ｍｇ／Ｌのチミジ
ン；および０．６８０ｍｇ／ＬのビタミンＢ12；２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤；
２．３９ｍｇ／ＬのＮａヒポキサンチン；０．１０５ｍｇ／Ｌのリポ酸；０．０
８１ｍｇ／Ｌのプトレシンナトリウム−２ＨＣｌ；５５．０ｍｇ／Ｌのピルビン
酸；０．００６７ｍｇ／Ｌの亜セレン酸ナトリウム；２０μＭのエタノールアミ
ン；０．１２２ｍｇ／Ｌのクエン酸第二鉄；４１．７０ｍｇ／Ｌのリノール酸と
複合体化したメチル−Ｂ−シクロデキストリン；３３．３３ｍｇ／Ｌのオレイン
酸と複合体化したメチル−Ｂ−シクロデキストリン；ならびに１０ｍｇ／Ｌのレ
チナールと複合体化したメチル−Ｂ−シクロデキストリン）のいずれかの適切な
培地を調製する。（１０％ＢＳＡストック溶液のために、１Ｌ ＤＭＥＭ中にＢ
ＳＡ（８１−０６８−３ Ｂａｙｅｒ） １００ｇｍを溶解する）。培地を濾過
し、そして５０μｌを内毒素アッセイのために１５ｍｌポリスチレンコニカル中
に収集する。
【０５５４】 トランスフェクション反応を、好ましくはタグ結合（ｔａｇ−ｔｅａｍ）によ
ってインキュベーション時間の終わりに終結させる。Ａさんは、トランスフェク
ション培地を吸引除去し、その間Ｂさんは、１．５ｍｌの適切な培地を各ウェル
に添加する。使用された培地に依存して４５または７２時間、３７℃でインキュ
ベートする：１％ＢＳＡは４５時間、またはＣＨＯ−５は７２時間。
【０５５５】 ４日目に、３００μｌのマルチチャンネルピペッターを使用して、６００μｌ
を１ｍｌの深底ウェルプレートにアリコートし、そして残りの上清を２ｍｌの深
底ウェルにアリコートする。次いで、各ウェルからの上清を実施例１３〜２０に
記載するアッセイにおいて使用し得る。
【０５５６】 活性が、上清を使用して以下に記載する任意のアッセイにおいて得られる場合
、活性は、ポリぺプチドから直接に（例えば、分泌タンパク質として）か、また
は他のタンパク質の発現を誘導するポリぺプチドによって（これは、次いで上清
中に分泌される）のいずれかに由来することが特に理解される。従って、本発明
はさらに、特定のアッセイにおける活性によって特徴づけられる上清中のタンパ
ク質を同定する方法を提供する。
【０５５７】 （実施例１２：ＧＡＳレポーター構築物の構築） 細胞の分化および増殖に関与する１つのシグナル伝達経路は、Ｊａｋ−ＳＴＡ
Ｔ経路と呼ばれる。Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路の活性化タンパク質は、多くの遺伝子
のプロモーターに位置する、γ活性化部位「ＧＡＳ」エレメントまたはインター
フェロン感受性応答エレメント（「ＩＳＲＥ」）に結合する。これらのエレメン
トに対するタンパク質の結合は、関連する遺伝子の発現を変化させる。
【０５５８】 ＧＡＳおよびＩＳＲＥエレメントは、転写のシグナルトランスデューサーおよ
びアクチベーターまたは「ＳＴＡＴ」と呼ばれる転写因子のクラスによって認識
される。ＳＴＡＴファミリーには６つのメンバーが存在する。Ｓｔａｔ１および
Ｓｔａｔ３は、Ｓｔａｔ２と同様に（ＩＦＮαに対する応答が広範であるように
）、多くの細胞型において存在する。Ｓｔａｔ４は、より限定されており、そし
て多くの細胞型において存在しないが、ＩＬ−１２での処理後のＴヘルパークラ
スＩ細胞に見出されている。Ｓｔａｔ５は、元々は哺乳動物成長因子と呼ばれた
が、骨髄細胞を含む他の細胞においてより高い濃度で見出されている。それは、
多くのサイトカインによって組織培養細胞において活性化され得る。
【０５５９】 ＳＴＡＴは活性化されて、Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ（「Ｊａｋｓ」）ファミ
リーとして知られるキナーゼのセットによってチロシンリン酸化に際して細胞質
から核へ移動する。Ｊａｋｓは、可溶性のチロシンキナーゼの異なるファミリー
を代表し、そしてＴｙｋ２、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、およびＪａｋ３を含む。これ
らのキナーゼは、有意な配列類似性を示し、そして一般には休止細胞において触
媒的に不活性である。
【０５６０】 Ｊａｋｓは、以下の表によって要約されるように広範なレセプターによって活
性化される。（ＳｃｈｉｄｌｅｒおよびＤａｒｎｅｌｌ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６４：６２１−５１（１９９５）による総説から改変。）
Ｊａｋｓを活性化し得るサイトカインレセプターファミリーは、２つの群に分け
られる：（ａ）クラスＩは、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−
７、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、Ｅｐｏ、ＰＲＬ、ＧＨ、
Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、およびトロンボポエチンについ
てのレセプターを含み；そして、（ｂ）クラス２は、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｇ、
およびＩＬ−１０を含む。クラス１レセプターは、保存されたシステインモチー
フ（４つの保存されたシステインおよび１つのトリプトファンのセット）、およ
びＷＳＸＷＳモチーフ（Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｘｘｘ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（配列番号２
）をコードする膜近接領域）を共有する。
【０５６１】 従って、リガンドのレセプターへの結合の際に、Ｊａｋｓは活性化され、これ
は次いでＳＴＡＴを活性化し、これは、次いで移動し、そしてＧＡＳエレメント
に結合する。この全プロセスは、Ｊａｋｓ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路に包含さ
れる。
【０５６２】 それゆえ、ＧＡＳまたはＩＳＲＥエレメントの結合によって反映されるＪａｋ
ｓ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、細胞の増殖および分化に関与するタンパク質を示
すために使用され得る。例えば、成長因子およびサイトカインは、Ｊａｋｓ−Ｓ
ＴＡＴ経路を活性化することが知られている。（以下の表を参照のこと）。従っ
て、レポーター分子に連結したＧＡＳエレメントを使用することにより、Ｊａｋ
ｓ−ＳＴＡＴ経路のアクチベーターが同定され得る。
【０５６３】
【表３】
【０５６４】 実施例１３〜１４に記載される生物学的アッセイにおいて使用されるプロモー
ターエレメントを含む合成ＧＡＳを構築するために、ＰＣＲに基づいたストラテ
ジーをＧＡＳ−ＳＶ４０プロモーター配列を産生するために採用する。５’プラ
イマーは、ＩＲＦ１プロモーターにおいて見出され、そして一定の範囲のサイト
カインでの誘導の際にＳＴＡＴに結合することが以前に証明されたＧＡＳ結合部
位の４つのタンデムなコピーを含むが（Ｒｏｔｈｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ
１： ４５７−４６８ （１９９４））、他のＧＡＳまたはＩＳＲＥエレメント
を代わりに使用し得る。５’プライマーはまた、ＳＶ４０初期プロモーター配列
に対して相補的な１８ｂｐの配列も含み、そしてＸｈｏＩ部位に隣接する。５’
プライマーの配列は以下である：
【０５６５】
【化６】
【０５６６】 下流プライマーはＳＶ４０プロモーターに対して相補的であり、Ｈｉｎｄ Ｉ
ＩＩ部位に隣接する：５’：ＧＣＧＧＣＡＡＧＣＴＴＴＴＴＧＣＡＡＡＧＣＣＴ
ＡＧＧＣ：３’（配列番号４）。
【０５６７】 ＰＣＲ増幅を、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから入手したＢ−ｇａｌ：プロモータープラ
スミド中に存在するＳＶ４０プロモーターのテンプレートを用いて実施する。得
られたＰＣＲフラグメントをＸｈｏＩ／Ｈｉｎｄ ＩＩＩを用いて消化し、そし
てＢＬＳＫ２−（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）にサブクローニングする。正方向およ
び逆方向のプライマーを用いる配列決定により、挿入物が以下の配列を含むこと
を確認する：
【０５６８】
【化７】
【０５６９】 次に、ＳＶ４０プロモーターに結合したこのＧＡＳプロモーターエレメントを
用いて、ＧＡＳ：ＳＥＡＰ２レポーター構築物を操作する。ここで、レポーター
分子は、分泌アルカリホスファターゼ、すなわち「ＳＥＡＰ」である。しかしな
がら、明らかに、この実施例または他の実施例のいずれにおいても、任意のレポ
ーターの分子が、ＳＥＡＰの代わりとなり得る。ＳＥＡＰの代わりに使用され得
る周知のレポーター分子には、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラー
ゼ（ＣＡＴ）、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダー
ゼ、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、または抗体により検出可能な任意のタ
ンパク質が挙げられる。
【０５７０】 合成ＧＡＳ−ＳＶ４０プロモーターエレメントと確認された上記の配列を、Ｇ
ＡＳ−ＳＥＡＰベクターを作製するために、ＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｈｏＩを用
いて、ＳＶ４０プロモーターを、増幅したＧＡＳ：ＳＶ４０プロモーターエレメ
ントで効率的に置換し、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから入手したｐＳＥＡＰ−プロモータ
ーベクターにサブクローニングする。しかしながらこのベクターはネオマイシン
耐性遺伝子を含まず、それゆえ、哺乳動物の発現系には好ましくない。
【０５７１】 従って、ＧＡＳ−ＳＥＡＰレポーターを発現する哺乳動物の安定な細胞株を作
製するために、ＧＡＳ−ＳＥＡＰカセットをＳａｌＩおよびＮｏｔＩを用いて、
ＧＡＳ−ＳＥＡＰベクターから取り出し、そしてＧＡＳ−ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベク
ターを作製するために、複数のクローニング部位におけるこれらの制限部位を用
いて、ネオマイシン耐性遺伝子を含むバックボーンベクター（例えば、ｐＧＦＰ
−１（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））に挿入する。一旦、このベクターを哺乳動物細胞に
トランスフェクトすれば、このベクターは、実施例１３〜１４に記載されるよう
にＧＡＳ結合のためのレポーター分子として使用され得る。
【０５７２】 他の構築物を上記の記載を使用し、そしてＧＡＳを異なるプロモーター配列で
置換して、作製し得る。例えば、ＮＦＫ−ＢおよびＥＧＲプロモーター配列を含
むレポーター分子の構築を、実施例１５および１６に記載する。しかし、多くの
他のプロモーターをこれらの実施例に記載のプロトコルを使用して置換し得る。
例えば、ＳＲＥ、ＩＬ−２、ＮＦＡＴ、またはオステオカルシンのプロモーター
を単独または組み合わせて（例えば、ＧＡＳ／ＮＦ−ＫＢ／ＥＧＲ、ＧＡＳ／Ｎ
Ｆ−ＫＢ、Ｉｌ−２／ＮＦＡＴ、またはＮＦ−ＫＢ／ＧＡＳ）置換し得る。同様
に、他の細胞株（例えば、ＨＥＬＡ（上皮細胞）、ＨＵＶＥＣ（内皮細胞）、Ｒ
ｅｈ（Ｂ細胞）、Ｓａｏｓ−２（骨芽細胞）、ＨＵＶＡＣ（大動脈細胞）、また
は心筋細胞を、レポーター構築物の活性を試験するために使用し得る。
【０５７３】 （実施例１３：Ｔ細胞の活性についての高処理能力スクリーニングアッセイ） 以下のプロトコルを、例えば、Ｔ細胞を増殖または分化させ得る増殖因子およ
びサイトカインのような因子を同定することによりＴ細胞の活性を評価するため
に使用する。Ｔ細胞の活性を実施例１２で作製したＧＡＳ／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏ構
築物を用いて評価する。従って、ＳＥＡＰ活性を増加させる因子は、Ｊａｋｓ−
ＳＴＡＴＳシグナル伝達経路を活性化する能力を示す。このアッセイに使用した
Ｔ細胞は、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＴＩＢ−１５２）であるが
、Ｍｏｌｔ−３細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５５２）およびＭｏｌｔ−４
細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８２）細胞もまた使用し得る。
【０５７４】 Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞は、リンパ芽球性ＣＤ４＋ Ｔｈ１ヘルパー細胞である
。安定な細胞株を作製するために、およそ２００万のＪｕｒｋａｔ細胞をＤＭＲ
ＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ＧＡＳ−ＳＥＡＰ
／ｎｅｏベクターでトランスフェクト（以下に記載のトランスフェクション手順
）する。トランスフェクトした細胞を、およそ２０，０００細胞／ウェルの密度
で播種し、そして１ｍｇ／ｍｌのゲンチシン（ｇｅｎｔｉｃｉｎ）に対して耐性
であるトランスフェクト体を選択する。耐性コロニーを増殖させ、次いで、イン
ターフェロンγの漸増する濃度に対するそれらの応答について試験する。選択し
たクローンの用量反応を示す。
【０５７５】 詳細には、以下のプロトコールにより、２００μｌの細胞を含む７５のウェル
について十分な細胞を得る。従って、複数の９６ウェルプレートについて十分な
細胞を産生するために、スケールアップするか、または複数で実施するかのいず
れかである。Ｊｕｒｋａｔ細胞を１％のＰｅｎ−ＳｔｒｅｐとともにＲＰＭＩ＋
１０％ 血清中で維持する。Ｔ２５フラスコ中で２．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ
（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と１０μｇのプラスミドＤＮＡを組み
合わせる。５０μｌのＤＭＲＩＥ−Ｃを含む２．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを添
加し、そして、室温で１５〜４５分間インキュベートする。
【０５７６】 インキュベート時間の間、細胞濃度をカウントし、必要な細胞数（トランスフ
ェクションあたり１０7個）をスピンダウンし、そして最終濃度が１０7細胞／ｍ
ｌとなるようにＯＰＴＩ−ＭＥＭ中で再懸濁する。次いで、１ｍｌのＯＰＴＩ−
ＭＥＭ中の１×１０7個の細胞をＴ２５フラスコに加え、そして３７℃で６時間
インキュベートする。インキュベーションの後、１０ｍｌのＲＰＭＩ＋１５％の
血清を添加する。
【０５７７】 Ｊｕｒｋａｔ：ＧＡＳ−ＳＥＡＰ安定レポーター株をＲＰＭＩ＋１０％ 血清
、１ｍｇ／ｍｌ ゲンチシン、および１％ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ中で維持する。
これらの細胞を実施例１１に記載されるプロトコルにより産生されるようなポリ
ペプチドを含む上清で処理する。
【０５７８】 上清の処理日に細胞を洗浄すべきであり、そして１ｍｌあたり５００，０００
個の密度となるまで新鮮なＲＰＭＩ＋１０％血清中に再懸濁するべきである。必
要な細胞の正確な数は、スクリーニングされる上清の数に依存する。１枚の９６
ウェルプレートについて、およそ１０００万個の細胞（１０枚のプレートについ
て１億個の細胞）を必要とする。
【０５７９】 細胞を、１２チャンネルのピペットを用いて９６ウェルのディッシュに分与す
るために、三角のリザーバーボートに細胞を移す。２００μｌの細胞を、１２チ
ャンネルのピペットを用いて、それぞれのウェルに移す（従って、ウェル当たり
１００，０００個の細胞を添加する）。
【０５８０】 全てのプレートに播種した後、５０μｌの上清を、１２チャンネルピペットを
用いて、上清を含む９６ウェルプレートから各ウェルに直接的に移す。さらに、
外来性のインターフェロンγの用量（０．１、１．０、１０ｎｇ）を、ウェルＨ
９、ウェルＨ１０、およびウェルＨ１１に添加し、アッセイについてのさらなる
陽性コントロールとして供する。
【０５８１】 上清で処理したＪｕｒｋａｔ細胞を含む９６ウェルディッシュをインキュベー
ターに４８時間置く（注：この時間は４８〜７２時間の間で変更可能である）。
次いで、各ウェルから３５μｌのサンプルを１２チャンネルのピペットを用いて
、不透明な９６ウェルプレートに移す。不透明なプレートを（セロファンのカバ
ーを用いて）覆うべきであり、そして実施例１７に従うＳＥＡＰアッセイを行う
まで、２０℃で保存する。残存する処理した細胞を含むプレートを４℃に置き、
そして、所望するならば、特定のウェル上でのアッセイを繰り返すための物質の
供給源として供する。
【０５８２】 陽性コントロールとして、１００ユニット／ｍｌのインターフェロンγを使用
し得、これは、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を活性化することが公知である。代表的に
は、３０倍を超える誘導が、陽性コントロールのウェルにおいて観察される。
【０５８３】 （実施例１４：骨髄性の活性を同定する高処理能力スクリーニングアッセイ） 以下のプロトコルを、骨髄性細胞を増殖または分化させ得る増殖因子およびサ
イトカインのような因子を同定することにより骨髄性の活性を評価するために使
用する。骨髄性細胞活性を実施例１２において産生されたＧＡＳ／ＳＥＡＰ／Ｎ
ｅｏ構築物を用いて評価する。従って、ＳＥＡＰ活性を増加させる因子は、Ｊａ
ｋｓ−ＳＴＡＴＳシグナル伝達経路を活性化させる能力を示す。このアッセイに
使用した骨髄性細胞は、Ｕ９３７、前単球（ｐｒｅ−ｍｏｎｏｃｙｔｅ）細胞株
であるが、ＴＦ−１、ＨＬ６０、またはＫＧ１も使用し得る。
【０５８４】 Ｕ９３７細胞を、実施例１２において産生されたＧＡＳ／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏ構
築物で、一過性にトランスフェクトするために、ＤＥＡＥ−Ｄｅｘｔｒａｎ法（
Ｋｈａｒｂａｎｄａら、１９９４，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒ
ｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ５： ２５９−２６５）を用いる。最初に、２×１０7
個のＵ９３７細胞を回集し、そしてＰＢＳで洗浄する。Ｕ９３７細胞を、通常、
１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを
補充した１０％ 熱非働化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ １６４０培
地中で増殖させる。
【０５８５】 次に、０．５ｍｇ／ｍｌ ＤＥＡＥ−Ｄｅｘｔｒａｎ、８μｇのＧＡＳ−ＳＥ
ＡＰ２プラスミドＤＮＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、３７５μＭ
Ｎａ2ＨＰＯ4．７Ｈ2Ｏ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、および６７５μＭ ＣａＣｌ2
を含む１ｍｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）緩衝液に細胞を懸
濁する。３７℃で４５分間インキュベートする。
【０５８６】 １０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で細胞を洗浄し、次いで、１０
ｍｌの完全培地に再懸濁し、そして３７℃で３６時間インキュベートする。
【０５８７】 ＧＡＳ−ＳＥＡＰ／Ｕ９３７安定細胞を、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８中で細
胞を増殖させることにより得る。Ｇ４１８を含まない培地を使用して、慣用的に
増殖させるが、１〜２ヶ月毎ではあるが、細胞を二継代の間、４００μｇ／ｍｌ
Ｇ４１８中で再増殖させるべきである。
【０５８８】 これらの細胞を１×１０8個の細胞を回集すること（これは１０枚の９６ウェ
ルプレートアッセイのために十分である）により試験し、そしてＰＢＳで洗浄す
る。上記の２００ｍｌの増殖培地中で、５×１０5細胞／ｍｌの最終密度で細胞
を懸濁する。９６ウェルプレートにおいてウェルあたり２００μｌの細胞をプレ
ートする（すなわち、１×１０5細胞／ウェル）。
【０５８９】 実施例１１に記載されるプロトコルにより調製された上清を５０μｌ添加する
。３７℃で４８〜７２時間インキュベートする。陽性コントロールとして、１０
０ 単位／ｍｌのインターフェロンγを使用し得、これはＵ９３７細胞を活性化
させることが公知である。代表的には、３０倍を超える誘導が、陽性コントロー
ルウェルにおいて観察される。ＳＥＡＰは、実施例１７に記載のプロトコルに従
って上清をアッセイする。
【０５９０】 （実施例１５：ニューロン活性を同定する高処理能力スクリーニングアッセイ
） 細胞が分化および増殖をうける場合、遺伝子群は多くの異なるシグナル伝達経
路を介して活性化される。これらの遺伝子の１つであるＥＧＲ１（初期増殖応答
遺伝子１）を活性化時に種々の組織および細胞型において誘導する。ＥＧＲ１の
プロモーターはこのような誘導を担う。レポーター分子に結合したＥＧＲ１プロ
モーターを使用して、細胞の活性化を評価し得る。
【０５９１】 詳細には、以下のプロトコルをＰＣ１２細胞株におけるニューロン活性を評価
するために使用する。ＰＣ１２細胞（ラット褐色細胞腫（ｐｈｅｎｏｃｈｒｏｍ
ｏｃｙｔｏｍａ ｃｅｌｌ））は、多くのマイトジェン（例えば、ＴＰＡ（テト
ラデカノイルホルボールアセテート）、ＮＧＦ（神経成長因子）、およびＥＧＦ
（上皮増殖因子））での活性化により増殖および／または分化することが公知で
ある。この処理の間にＥＧＲ１遺伝子発現を活性化する。従って、ＳＥＡＰレポ
ーターに結合したＥＧＲプロモーターを含む構築物でＰＣ１２細胞を安定にトラ
ンスフェクトすることにより、ＰＣ１２細胞の活性化を評価し得る。
【０５９２】 ＥＧＲ／ＳＥＡＰレポーター構築物を以下のプロトコルにより組み立て得る。
ＥＧＲ−１プロモーター配列（−６３３〜＋１）（Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｋら、Ｏ
ｎｃｏｇｅｎｅ ６： ８６７−８７１（１９９１））を以下のプライマーを用
いて、ヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し得る：
【０５９３】
【化８】
【０５９４】 次いで、実施例１２において作製したＧＡＳ：ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベクターを使
用して、ＥＧＲ１増幅産物をこのベクターに挿入し得る。制限酵素ＸｈｏＩ／Ｈ
ｉｎｄＩＩＩを使用してＧＡＳ：ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベクターを線状化し、ＧＡＳ
／ＳＶ４０スタッファー（ｓｔｕｆｆｅｒ）を取り除く。これらと同じ酵素を用
いて、ＥＧＲ１増幅産物を制限する。ベクターとＥＧＲ１プロモーターとを連結
する。
【０５９５】 細胞培養のための９６ウェルプレートを調製するために、コーティング溶液（
コラーゲンＩ型（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ． カタログ番号０
８−１１５）を含む３０％エタノール（滅菌濾過）での１：３０希釈）を１つの
１０ｃｍプレートあたり２ｍｌ、または９６ウェルプレートのウェルあたり５０
μｌ添加し、そして２時間風乾させる。
【０５９６】 ＰＣ１２細胞を、予めコートした１０ｃｍ組織培養ディッシュ上で、ペニシリ
ン（１００単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補充
した、１０％ ウマ血清（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ カタログ番号１２
４４９−７８Ｐ）、５％ 熱非働化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ−１
６４０培地（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中で慣用的に増殖させる。１つから
４つへの分割を３〜４日毎に行う。細胞を掻き取ることによりプレートから取り
出し、そして１５回より多く上下にピペッティングして再懸濁する。
【０５９７】 ＥＧＲ／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏ構築物を、実施例１１に記載のＬｉｐｏｆｅｃｔａ
ｍｉｎｅプロトコルを使用して、ＰＣ１２にトランスフェクトする。ＥＧＲ−Ｓ
ＥＡＰ／ＰＣ１２安定細胞を、３００μｇ／ｍｌのＧ４１８中で細胞を増殖させ
ることにより得る。１〜２ヶ月毎ではあるが、Ｇ４１８を含まない培地を慣用の
増殖のために使用する。細胞を２継代の間、３００μｇ／ｍｌのＧ４１８中で再
増殖させるべきである。
【０５９８】 ニューロン活性をアッセイするために、およそ７０〜８０％コンフルエントで
ある細胞を有する１０ｃｍプレートを、古い培地を除去することによりスクリー
ニングする。細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）を用いて１回洗浄する。
次いで、細胞を低血清培地（抗生物質とともに１％ ウマ血清および０．５％
ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０）中で一晩、飢餓させる。
【０５９９】 翌朝、培地を除去し、そしてＰＢＳで細胞を洗浄する。プレートから細胞を掻
き取り、細胞を２ｍｌの低血清培地中でよく懸濁する。細胞数をカウントし、そ
してより低血清の培地に添加し、５×１０5細胞／ｍｌの最終細胞密度に到達さ
せる。
【０６００】 ２００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートの各ウェルに添加する（１×１
０5細胞／ウェルに等しい）。実施例１１により産生された５０μｌの上清を、
３７℃で４８〜７２時間加える。陽性コントロールとして、ＥＧＲを介してＰＣ
１２細胞を活性化することが公知の成長因子（例えば、５０ｎｇ／μｌの神経成
長因子（ＮＧＦ））を使用し得る。代表的には、５０倍を超えるＳＥＡＰ誘導が
陽性コントロールウェルにおいて見られる。ＳＥＡＰは実施例１７に従って、上
清をアッセイする。
【０６０１】 （実施例１６：Ｔ細胞の活性についての高処理能力スクリーニングアッセ） ＮＦ−κＢ（核因子κＢ）は、広範な種々の薬剤（炎症性サイトカインである
ＩＬ−１およびＴＮＦ、ＣＤ３０およびＣＤ４０、リンホトキシン−αおよびリ
ンホトキシン−βを含む）により、ＬＰＳまたはトロンビンへの曝露により、な
らびに特定のウイルス遺伝子産物の発現により活性化される転写因子である。転
写因子として、ＮＦ−κＢは免疫細胞の活性化に関与する遺伝子の発現、アポト
ーシスの制御（ＮＦ−κＢは、アポトーシスから細胞を保護すると思われる）、
Ｂ細胞およびＴ細胞の発生、抗ウイルス応答および抗菌応答、ならびに複数のス
トレス応答を調節する。
【０６０２】 刺激されない条件において、ＮＦ−κＢは、Ｉ−κＢ（インヒビターκＢ）を
有する細胞質に保持される。しかしながら、刺激の際に、Ｉ−κＢはリン酸化さ
れ、そして分解（ｄｅｇｒａｄｅｄ）され、ＮＦ−κＢの核への往復（ｓｈｕｔ
ｔｌｅ）を引き起こす。これにより標的遺伝子の転写を活性化する。ＮＦ−κＢ
により活性化される標的遺伝子には、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ
ＡＭ−１およびＭＨＣクラスＩが挙げられる。
【０６０３】 その中心的な役割および一定の範囲の刺激に応答する能力に起因して、ＮＦ−
κＢプロモーターエレメントを利用するレポーター構築物を、実施例１１におい
て産生された上清をスクリーニングするために使用する。ＮＦ−κＢのアクチベ
ーターまたはインヒビターは、疾患の処置に有用である。例えば、ＮＦ−κＢの
インヒビターを、急性または慢性的なＮＦ−κＢの活性化に関連するこれらの疾
患（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために使用し得る。
【０６０４】 ＮＦ−κＢプロモーターエレメントを含むベクターを構築するために、ＰＣＲ
に基づいたストラテジーを採用する。上流のプライマーは、ＮＦ−κＢ結合部位
の４つの直列のコピー（ＧＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＣ）（配列番号８）、ＳＶ４０
初期プロモーター配列の５’末端に対して相補的な１８ｂｐの配列を含み、そし
てＸｈｏＩ部位に隣接する：
【０６０５】
【化９】
【０６０６】 下流プライマーは、ＳＶ４０プロモーターの３’末端に対して相補的であり、
そしてＨｉｎｄＩＩＩ部位に隣接する： ５’：ＧＣＧＧＣＡＡＧＣＴＴＴＴＴＧＣＡＡＡＧＣＣＴＡＧＧＣ：３’（配列
番号４）。
【０６０７】 ＰＣＲ増幅を、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから入手したｐβ−ｇａｌ：プロモータープ
ラスミドに存在するＳＶ４０プロモーターのテンプレートを使用して行う。得ら
れたＰＣＲフラグメントをＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化し、そしてＢＬ
ＳＫ２−（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）にサブクローニングする。Ｔ７およびＴ３プ
ライマーを用いる配列決定により、挿入物が以下の配列を含むことを確認する：
【０６０８】
【化１０】
【０６０９】 次に、ＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを使用して、ｐＳＥＡＰ２−プロモータ
ープラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に存在するＳＶ４０最小プロモーターエレメ
ントをこのＮＦ−κＢ／ＳＶ４０フラグメントと置換する。しかしながら、この
ベクターはネオマイシン耐性遺伝子を含まず、そしてそれゆえ哺乳動物の発現系
には好ましくない。
【０６１０】 安定な哺乳動物細胞株を作製するために、ＮＦ−κＢ／ＳＶ４０／ＳＥＡＰカ
セットを制限酵素ＳａｌＩおよびＮｏｔＩを使用して上記のＮＦ−κＢ／ＳＥＡ
Ｐベクターから取り出し、そしてネオマイシン耐性を含むベクターに挿入する。
詳細には、ＳａｌＩおよびＮｏｔＩでｐＧＦＰ−Ｉを制限した後に、ＮＦ−κＢ
／ＳＶ４０／ＳＥＡＰカセットをｐＧＦＰ−Ｉ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に挿入し、
ＧＦＰ遺伝子を置換した。
【０６１１】 一旦、ＮＦ−κＢ／ＳＶ４０／ＳＥＡＰ／Ｎｅｏベクターを作製した後は、実
施例１３に記載のプロトコルに従って、安定なＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を作製し、
そして維持する。同様に、これらの安定なＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を含む上清をア
ッセイするための方法がまた、実施例１３に記載される。陽性コントロールとし
て、外因性のＴＮＦα（０．１、１、１０ｎｇ）をウェルＨ９、Ｈ１０、および
Ｈ１１に添加し、代表的には、５〜１０倍の活性化を観察する。
【０６１２】 （実施例１７：ＳＥＡＰ活性についてのアッセイ） 実施例１３〜１６に記載されるアッセイのためのレポーター分子として、ＳＥ
ＡＰ活性を、以下の一般的な手順に従ってＴｒｏｐｉｘ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｌｉ
ｇｈｔ Ｋｉｔ（カタログ番号ＢＰ−４００）を用いてアッセイする。Ｔｒｏｐ
ｉｘ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｌｉｇｈｔ Ｋｉｔは、以下で使用される希釈緩衝液、
アッセイ緩衝液、および反応緩衝液を提供する。
【０６１３】 ２．５×希釈緩衝液でディスペンサーをプライムし、そして１５μｌの２．５
×希釈緩衝液を３５μｌの上清を含むオプティプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）
に分与する。プラスチックシーラーでプレートをシールし、そして６５℃で３０
分間インキュベートする。一様でない加温を避けるためにオプティプレートを引
き離す。
【０６１４】 サンプルを室温まで１５分間冷却する。ディスペンサーを空にし、そしてアッ
セイ緩衝液でプライムする。５０μｌのアッセイ緩衝液を添加し、そして室温で
５分間インキュベートする。ディスペンサーを空にし、そして反応緩衝液でプラ
イムする（以下の表を参照のこと）。５０μｌの反応緩衝液を添加し、そして室
温で２０分間インキュベートする。化学発光シグナルの強度は時間依存的であり
、そして照度計上で５つのプレートを読むために約１０分間を費やすので、５つ
のプレートをそれぞれの時間で処理し、１０分後に２つ目のセットを開始するべ
きである。
【０６１５】 照度計における相対的な光の単位（ｌｉｇｈｔ ｕｎｉｔ）を読む。ブランク
としてＨ１２をセットし、そして結果を印字する。化学発光の増加は、レポータ
ー活性を示す。
【０６１６】
【表４】
【０６１７】 （実施例１８：低分子の濃度および膜透過性における変化を同定する高処理能
力スクリーニングアッセイ） レセプターへのリガンドの結合は、カルシウム、カリウム、ナトリウムのよう
な低分子およびｐＨの細胞内レベルを変化させ、さらに膜電位を変化させること
は公知である。これらの変化を特定細胞のレセプターに結合する上清の同定を行
うアッセイで測定し得る。以下のプロトコルは、カルシウムのアッセイを記載す
るが、このプロトコルは、カリウム、ナトリウム、ｐＨ、膜電位、または蛍光プ
ローブにより検出可能な任意の他の低分子における変化を検出するように容易に
改変し得る。
【０６１８】 以下のアッセイは、蛍光画像化プレートリーダー（「ＦＬＩＰＲ」）を使用し
て低分子と結合する蛍光分子（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）における変
化を測定する。明らかに、低分子を検出する任意の蛍光分子を本明細書で用いる
カルシウム蛍光分子、ｆｌｕｏ−３の代わりに使用し得る。
【０６１９】 接着細胞については、細胞を１０，０００〜２０，０００細胞／ウェルで、底
が透明なＣｏ−ｓｔａｒ ｂｌａｃｋ９６−ウェルプレートに播種する。プレー
トをＣＯ2インキュベーター内で２０時間インキュベートする。接着細胞をＢｉ
ｏｔｅｋ洗浄器内で２００μｌのＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ
Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で二回洗浄し、最後の洗浄後、緩衝液１００μｌ
を残す。
【０６２０】 １ｍｇ／ｍｌ ｆｌｕｏ−３の貯蔵溶液を１０％プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉ
ｃ ａｃｉｄ）ＤＭＳＯで作製する。細胞にｆｌｕｏ−３を負荷するため、１２
μｇ／ｍｌ ｆｌｕｏ−３ ５０μｌを各ウェルに添加する。このプレートをＣ
Ｏ2インキュベーター中、３７℃で６０分間インキュベートする。プレートをＢ
ｉｏｔｅｋ洗浄器で、ＨＢＳＳにより４回洗浄し、緩衝液１００μｌを残す。
【０６２１】 非接着細胞については、細胞を遠心して培養培地から分離する。細胞を２〜５
×１０6細胞／ｍｌに５０ｍｌのコニカルチューブ内でＨＢＳＳを用いて再懸濁
する。１ｍｇ／ｍｌ ｆｌｕｏ−３の１０％プルロン酸ＤＭＳＯ溶液 ４μｌを
細胞懸濁液１ｍｌごとに加える。次に、チューブを３７℃の水浴中に３０〜６０
分間放置する。細胞をＨＢＳＳで二回洗浄し、１×１０6細胞／ｍｌに再懸濁し
、そしてマイクロプレートに１００μｌ／ウェルずつ分配する。プレートを１０
００ｒｐｍで５分間遠心分離する。次に、プレートをＤｅｎｌｅｙ ＣｅｌｌＷ
ａｓｈ中で２００μｌで一回洗浄した後、吸引工程により最終容量を１００μｌ
にする。
【０６２２】 非細胞ベースのアッセイについては、各ウェルは、ｆｌｕｏ−３などの蛍光分
子を含有する。上清をウェルに添加し、そして蛍光変化を検出する。
【０６２３】 細胞内カルシウムの蛍光を測定するため、ＦＬＩＰＲを以下のパラメーターに
ついて設定する：（１）システムゲインは、３００〜８００ｍＷ；（２）曝露時
間は、０．４秒間；（３）カメラＦ／ｓｔｏｐは、Ｆ／２；（４）励起波長は４
８８ｎｍ；（５）発光波長は５３０ｎｍ；および（６）サンプル添加量は５０μ
ｌ。５３０ｎｍにおける発光の増加は、細胞内Ｃａ++濃度の増加を生じる、細胞
外シグナリング事象を示す。 （実施例１９：チロシンキナーゼ活性を同定する高処理能力スクリーニングアッ
セイ） プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、膜貫通キナーゼおよび細胞質キナ
ーゼの多様な群を表す。レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）群
内に、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＮＧＦ、ＨＧＦおよびインスリンレセプター
サブファミリーを含む一定の範囲の有糸分裂促進性（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ）およ
び代謝性成長因子のレセプターがある。さらに、対応するリガンドが未知である
大きなＲＰＴＫファミリーがある。ＲＰＴＫのリガンドは、主として分泌小タン
パク質を含むが、膜結合型および細胞外マトリックスタンパク質も含有する。
【０６２４】 リガンドによるＲＰＴＫの活性化は、リガンド媒介レセプター二量体化に関与
し、レセプターサブユニットのトランスリン酸化および細胞質チロシンキナーゼ
の活性化が起こる。細胞質チロシンキナーゼには、ｓｒｃファミリー（例えば、
ｓｒｃ、ｙｅｓ、ｌｃｋ、ｌｙｎ、ｆｙｎ）のレセプター関連チロシンキナーゼ
、ならびにＪａｋファミリーのような非レセプター結合型および細胞質ゾルプロ
テインチロシンキナーゼが挙げられる。これらのメンバーは、サイトカインスー
パーファミリーのレセプター（例えば、インターロイキン、インターフェロン、
ＧＭ−ＣＳＦおよびレプチン）によって誘発されるシグナル伝達を介在する。
【０６２５】 チロシンキナーゼ活性を刺激し得る広範な公知の因子のため、チロシンキナー
ゼシグナル伝達経路を活性化し得る新規なヒト分泌タンパク質の同定は興味深い
。従って、以下のプロトコルを設計して、チロシンキナーゼシグナル伝達経路を
活性化し得るその新規なヒト分泌タンパク質を同定する。
【０６２６】 標的細胞（例えば、初代ケラチノサイト）を約２５，０００細胞／ウェルの密
度で、Ｎａｌｇｅ Ｎｕｎｃ（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ）から購入した９６
ウェルＬｏｐｒｏｄｙｎｅ Ｓｉｌｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｐｌａｔｅｓに播種
する。プレートを１００％エタノールで３０分間、二回リンスして滅菌し、水で
リンスした後、一晩乾燥させる。幾つかのプレートを、１００ｍｌの細胞培養グ
レードＩ型コラーゲン（５０ｍｇ／ｍｌ）、ゼラチン（２％）またはポリリジン
（５０ｍｇ／ｍｌ）（これらは全て、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し得る）で、またはＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓ
ｏｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した１０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ、あるいは
仔ウシ血清で２時間コートし、ＰＢＳでリンスした後、４℃で貯蔵する。増殖培
地に５，０００細胞／ウェルを播種し、４８時間後に製造業者のＡｌａｍａｒ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）が記載する
ように、ａｌａｍａｒＢｌｕｅを使用して細胞数を間接定量することにより、こ
れらのプレート上の細胞増殖をアッセイする。Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏ
ｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）のＦａｌｃｏｎプレートカバー＃３０７１を使用し
、Ｌｏｐｒｏｄｙｎｅ Ｓｉｌｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｐｌａｔｅを覆う。Ｆａ
ｌｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ ＩＩＩ細胞培養プレートもまた、いくつかの増
殖実験において使用し得る。
【０６２７】 抽出物を調製するため、Ａ４３１細胞をＬｏｐｒｏｄｙｎｅプレートのナイロ
ン膜上に播種し（２０，０００／２００ｍｌ／ウェル）、そして完全培地内で一
晩培養する。細胞を無血清基本培地中で２４時間インキュベートして静止させる
。ＥＧＦ（６０ｎｇ／ｍｌ）または実施例１１で生成した上清５０μｌで５〜２
０分間処理した後、培地を除去し、１００ｍｌの抽出緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ ｐＨ７．５，０．１５Ｍ ＮａＣｌ，１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．
１％ＳＤＳ，２ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4，２ｍＭ Ｎａ4Ｐ2Ｏ7およびＢｏｅｈｅｒｉ
ｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手した
プロテアーゼインヒビターの混合物（＃１８３６１７０））を各ウェルに添加し
、そしてプレートを回転振盪器上、４℃で５分間振盪する。次に、プレートを真
空トランスファーマニホールド（ｖａｃｕｕｍ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｍａｎｉｆ
ｏｌｄ）に設置し、そしてハウスバキュームを使用して抽出物を各ウェルの底の
０．４５ｍｍ膜で濾過する。抽出物をバキュームマニホールドの底の９６−ウェ
ル捕獲／アッセイプレートに集め、そして直ちに氷上に置く。遠心分離により明
澄化した抽出物を得るため、界面活性剤で５分間可溶化した後、各ウェルの含有
物を取り出し、４℃、１６，０００×ｇで１５分間遠心分離する。
【０６２８】 濾過抽出物をチロシンキナーゼ活性レベルについて試験する。チロシンキナー
ゼ活性を検出する多数の方法が公知であるが、本明細書においては方法の一つを
記載する。
【０６２９】 一般的に、特異的な基質（ビオチン化ペプチド）上のチロシン残基をリン酸化
する能力を測定することにより、上清のチロシンキナーゼ活性を評価する。この
目的に使用し得るビオチン化ペプチドには、ＰＳＫ１（細胞分裂キナーゼｃｄｃ
２−ｐ３４のアミノ酸６〜２０に対当）およびＰＳＫ２（ガストリンのアミノ酸
１〜１７に対当）が含まれる。両ペプチドは、一連のチロシンキナーゼの基質で
あり、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍから入手される。
【０６３０】 以下の成分を順に添加することにより、チロシンキナーゼ反応をセットアップ
する。まず、５μＭビオチン化ペプチド１０μｌを添加した後、順に、ＡＴＰ／
Ｍｇ2+（５ｍＭ ＡＴＰ／５０ｍＭ ＭｇＣｌ2） １０μｌ、５×アッセイ緩
衝液（４０ｍＭ塩酸イミダゾール、ｐＨ７．３、４０ｍＭβ−グリセロリン酸塩
、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、０．５ｍｇ
／ｍｌ ＢＳＡ） １０μｌ、バナジウム酸ナトリウム（１ｍＭ） ５μｌ、最
後に水５μｌを加える。成分を穏やかに混合し、反応混合物を３０℃で２分間プ
レインキュベートする。コントロール酵素または濾過上清１０μｌを加えて反応
を開始させる。
【０６３１】 次に、１２０ｍＭ ＥＤＴＡ１０μｌを添加して反応物を氷上に置くことによ
り、チロシンキナーゼアッセイ反応を停止させる。
【０６３２】 反応混合物の５０μｌのアリコートをマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）モ
ジュールに移し、３７℃で２０分間インキュベートすることにより、チロシンキ
ナーゼ活性を測定する。これにより、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖａ
ｄｉｎ）被覆９６ウエルプレートをビオチン化ペプチドと結合させる。ＭＴＰモ
ジュールを３００μｌ／ウエルのＰＢＳで４回洗浄する。次に、西洋ワサビペル
オキシダーゼに結合した抗ホスホチロシン（ｐｈｏｓｐｏｔｙｒｏｓｉｎｅ）抗
体（抗Ｐ−Ｔｙｒ−ＰＯＤ（０．５ｕ／ｍｌ））７５μｌを、各ウエルに添加し
た後、３７℃で１時間インキュベートする。ウエルを上記のように洗浄する。
【０６３３】 次に、ペルオキシダーゼ基質溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ
）１００μｌを加え、室温で少なくとも５分間（最長３０分間）インキュベート
する。ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、４０５ｎｍにおけるサンプルの吸光度を
測定する。結合ペルオキシダーゼ活性レベルをＥＬＩＳＡリーダーを使用して定
量し、これは、チロシンキナーゼ活性レベルを反映する。
【０６３４】 （実施例２０：リン酸化活性を同定する高処理量スクリーニングアッセイ） 実施例１９に記載のタンパク質チロシンキナーゼ活性アッセイの可能性のある
代替および／または補完（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）として、主要な細胞内シグナ
ル伝達中間体の活性化（リン酸化）を検出するアッセイもまた使用し得る。例え
ば、下記のように、一つの特定のアッセイは、Ｅｒｋ−１およびＥｒｋ−２キナ
ーゼのチロシンリン酸化を検出し得る。しかし、Ｒａｆ、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰ
、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、ＭＥＫキナーゼ、Ｓｒｃ、筋肉特異的キ
ナーゼ（ＭｕＳＫ）、ＩＲＡＫ、ＴｅｃおよびＪａｎｕｓなどの他の分子、なら
びに他の任意のホスホセリン、ホスホチロシンまたはホスホスレオニン分子のリ
ン酸化を、以下のアッセイでこれらの分子をＥｒｋ−１またはＥｒｋ−２と置き
換えることにより検出し得る。
【０６３５】 特に、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートのウエルをプロテインＧ（１μｇ／ｍｌ
）０．１ｍｌにより室温（ＲＴ）で２時間被覆してアッセイプレートを作製する
。次に、プレートをＰＢＳですすぎ、３％ＢＳＡ／ＰＢＳによりＲＴで１時間ブ
ロックする。次に、プロテインＧプレートをＥｒｋ−１およびＥｒｋ−２に対す
る二つの市販のモノクローナル抗体（１００ｎｇ／ウエル）（Ｓａｎｔａ Ｃｒ
ｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で処理（ＲＴで１時間）する。（他の分子
を検出するために、この工程を、上記の任意の分子を検出するモノクローナル抗
体と交換することにより、容易に変更し得る）。ＰＢＳで３〜５回すすいだ後、
使用時まで、プレートを４℃で貯蔵する。
【０６３６】 Ａ４３１細胞を２０，０００／ウエルで９６ウエルＬｏｐｒｏｄｙｎｅフィル
タープレートに播種し、増殖培地中で一晩培養する。次に、細胞を基本培地（Ｄ
ＭＥＭ）中で４８時間飢餓させた後、ＥＧＦ（６ｎｇ／ウエル）または実施例１
１で得た上清５０μｌで５〜２０分間処理する。次に、細胞を可溶化し、抽出物
を濾過して直接アッセイプレート内へ入れる。
【０６３７】 抽出物とＲＴで１時間インキュベートした後、ウエルを再度すすぐ。陽性コン
トロールとして、市販のＭＡＰキナーゼ調製物（１０ｎｇ／ウエル）をＡ４３１
抽出物の代わりに使用する。次に、プレートを、Ｅｒｋ−１およびＥｒｋ−２キ
ナーゼのリン酸化エピトープを特異的に認識する市販のポリクローナル（ウサギ
）抗体（１μｇ／ｍｌ）で処理する（ＲＴで１時間）。この抗体を標準的な手順
によりビオチン化する。次に、結合ポリクローナル抗体をユーロピウムストレプ
トアビジン（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）およびユーロピウ
ム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）蛍光増強剤とＷａｌｌａｃ ＤＥＬＦＩＡ装置内で連続
的にインキュベートする（時間分解性蛍光）ことによって定量する。バックグラ
ウンドを超える蛍光シグナルの増加は、リン酸化を示す。
【０６３８】 （実施例２１：ポリヌクレオチドに対応する遺伝子における変化の測定方法） 目的の表現型（疾病などの）を提示する家族全員または個々の患者から単離さ
れたＲＮＡを単離する。次に、ｃＤＮＡをこれらのＲＮＡサンプルから当該分野
で公知のプロトコルを使用して生成する（Ｓａｍｂｒｏｏｋを参照）。次に、ｃ
ＤＮＡを、配列番号Ｘにおける目的の領域を取り囲むプライマーを使用するＰＣ
Ｒの鋳型として使用する。提案されるＰＣＲ条件は、Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，Ｄら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５２：７０６（１９９１）に記載の緩衝溶液を使用し、９
５℃で３０秒間；５２〜５８℃で６０〜１２０秒間；および７０℃で６０〜１２
０秒間の３５サイクルからなる。
【０６３９】 次に、ＰＣＲ産物を、ＳｅｑｕｉＴｈｅｒｍ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｅｐｉ
ｃｅｎｔｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて５’末端に、Ｔ４ポリヌク
レオチドキナーゼで標識したプライマーを使用して配列決定する。選択したエク
ソンのイントロン−エクソン境界もまた決定し、ゲノムＰＣＲ産物を分析してそ
の結果を確認する。次に、変異を有すると疑われるＰＣＲ産物のクローン化およ
び配列決定を行い、直接配列決定の結果を確認する。
【０６４０】 ＰＣＲ産物を、Ｈｏｌｔｏｎ，Ｔ．Ａ．およびＧｒａｈａｍ，Ｍ．Ｗ．，Ｎｕ
ｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９：１１５６（１９９１）に記
載のようにＴテールベクターにクローン化し、Ｔ７ポリメラーゼ（Ｕｎｉｔｅｄ
Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）で配列決定する。罹患個体を、非罹
患個体には存在しない変異により同定する。
【０６４１】 ゲノム再配置もまた、ポリヌクレオチドに対応する遺伝子における改変を決定
する方法として観察する。実施例２に従って単離したゲノムクローンを、ジゴキ
シゲニンデオキシ−ウリジン５’−三リン酸（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈ
ｅｉｍ）でニックトランスレーションし、そしてＪｏｈｎｓｏｎ， Ｃｇ．ら、
Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ３５： ７３−９９（１９９１）に記
載のようにＦＩＳＨを行う。対応するゲノムの遺伝子座への特異的ハイブリダイ
ゼーションのために、大過剰のヒトｃｏｔ−１ ＤＮＡを用いて標識プローブと
のハイブリダイゼーションを行う。
【０６４２】 染色体を、４，６−ジアミノ−２−フェニリドールおよびヨウ化プロピジウム
で対比染色し、ＣおよびＲバンドの組み合わせを生成する。正確なマッピングの
ための整列イメージを、三重バンドフィルターセット（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ，ＶＴ）と冷却電荷結合素子カメラ（Ｐ
ｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）および可変励起波長フィルター
（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃｖ．ら、Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．，
８：７５（１９９１））とを組み合わせて用いて得る。ＩＳｅｅ Ｇｒａｐｈｉ
ｃａｌ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｉｎｏｖｉｓｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ， Ｄｕｒｈａｍ， ＮＣ）を使用して、イメージ収集、分析および
染色体部分長測定を行う。プローブがハイブリダイズしたゲノム領域の染色体改
変を、挿入、欠失および転座として同定する。これらの改変を関連疾患の診断マ
ーカーとして使用する。
【０６４３】 （実施例２２：生物学的サンプル中のポリペプチドの異常レベルを検出する方
法） 本発明のポリペプチドは生物学的サンプル中で検出し得、そしてポリペプチド
レベルの上昇および低下が検出されるなら、このポリペプチドは、特定表現型の
マーカーである。検出方法は数多くあり、そしてそれ故、当業者は以下のアッセ
イをそれらの特定の必要性に適合するように改変し得ることが理解される。
【０６４４】 例えば、抗体サンドイッチＥＬＩＳＡを使用し、サンプル中、好ましくは、生
物学的サンプル中のポリペプチドを検出する。マイクロタイタープレートのウエ
ルを、特異的抗体を用いて最終濃度０．２〜１０μｇ／ｍｌで被覆する。この抗
体は、モノクローナルまたはポリクローナルのいずれかであって、実施例１０に
記載の方法により産生される。ウエルに対するポリペプチドの非特異的結合が減
少するように、このウエルをブロックする。
【０６４５】 次に、被覆ウエルを、ポリペプチド含有サンプルと室温で２時間を超えてイン
キュベートする。好ましくは、サンプルの系列希釈を使用して結果を確認すべき
である。次に、プレートを脱イオン水または蒸留水で三回洗浄し、非結合ポリペ
プチドを除去する。
【０６４６】 次に、特異的抗体−アルカリホスファターゼ結合体５０μｌを２５〜４００ｎ
ｇ濃度で加え、室温で２時間インキュベートする。プレートを再び脱イオン水ま
たは蒸留水で三回洗浄し、未結合の結合体を除去する。
【０６４７】 ４−メチルウンベリフェリルリン酸（ＭＵＰ）またはｐ−ニトロフェニルリン
酸（ＮＰＰ）基質溶液７５μｌを各ウエルに添加し、そして室温で１時間インキ
ュベートする。反応物をマイクロタイタープレートリーダーにより測定する。対
照サンプルの系列希釈を使用して標準曲線を作成し、そしてＸ軸（対数スケール
）にポリペプチド濃度を、そしてＹ軸（直線スケール）に蛍光または吸光度をプ
ロットする。標準曲線を用いてサンプル中のポリペプチド濃度を補間する。
【０６４８】 （実施例２３：ポリペプチドの処方） 分泌ポリペプチド組成物を、個々の患者の臨床状態（特に、分泌ポリペプチド
単独処置の副作用）、送達部位、投与方法、投与計画および担当医に知られた他
の因子を考慮に入れ、医療実施基準（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ）を遵守する方式で処方および投薬する。従って、本明細書において目的と
する「有効量」は、このような考慮を行って決定される。
【０６４９】 一般的提案として、用量当り、非経口的に投与される分泌ポリペプチドの合計
薬学的有効量は、患者体重の、約１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
にあるが、上記のようにこれは治療的判断に委ねられる。さらに好ましくは、こ
のホルモンについて、この用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最も好
ましくはヒトに対して約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日である。連続投与する場合
、代表的には、分泌ポリペプチドを約１μｇ／ｋｇ／時間〜５０μｇ／ｋｇ／時
間の投薬速度で日に１〜４回の注射かまたは連続皮下注入（例えばミニポンプを
用いる）のいずれかにより投与する。静脈内用バッグ溶液もまた使用し得る。変
化を観察するために必要な処置期間および応答が生じる処置後の間隔は、所望の
効果に応じて変化するようである。
【０６５０】 本発明の分泌タンパク質を含む薬学的組成物を、経口的、直腸内、非経口的、
槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟
膏、ゲル、滴、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔ス
プレーとして投与する。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性固体、半
固体または液体充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の製剤補助剤をいう。本
明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下
および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
【０６５１】 分泌ポリペプチドはまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性組
成物の適切な例は、例えば、フィルムまたは、マイクロカプセルの成形品の形態
の半透過性ポリマーマトリックスを包含する。徐放性マトリックスには、ポリラ
クチド類（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ第５８，４８１号）、Ｌ−グ
ルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ，
Ｕら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ
（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍ
ｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７（１９８１）、およびＲ．Ｌ
ａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレ
ンビニルアセテート（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒド
ロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が含まれる。徐放性組成物はまた、リポソー
ムに包括されたポリペプチドを包含する。分泌ポリペプチドを含有するリポソー
ムは、それ自体が公知である方法により調製される：ＤＥ３，２１８，１２１；
Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３
６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２，３２２
；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６
４１；日本特許出願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号
および第４，５４４，５４５号ならびにＥＰ第１０２，３２４号。通常、リポソ
ームは、小さな（約２００〜８００Å）ユニラメラ型であり、そこでは、脂質含
有量は、約３０モル％コレステロールよりも多く、選択された割合が、最適分泌
ポリペプチド治療のために調整される。
【０６５２】 非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、分泌ポリペプチドは
、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア、すなわち用いる投
薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、かつ製剤の他の成分と適合
するものと、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳化液）で混合
することにより製剤化される。例えば、この製剤は、酸化剤、およびポリペプチ
ドに対して有害であることが知られている他の化合物を含まないことが好ましい
。
【０６５３】 一般に、ポリペプチドを液体キャリアまたは微細分割固体キャリアあるいはそ
の両方と均一および緊密に接触させて製剤を調製する。次に、必要であれば、生
成物を所望の製剤に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キャリア、よ
り好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このようなキャリア
ビヒクルの例には、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が
挙げられる。不揮発性オイルおよびオレイン酸エチルなどの非水溶性ビヒクルも
また、リポソームと同様に本明細書において有用である。
【０６５４】 キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質など微量の添加剤を適切に
含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して
毒性がなく、このような物質には、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸お
よび他の有機酸またはその塩類などの緩衝液；アスコルビン酸などの抗酸化剤；
低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド、例えば、ポリアルギニンまた
はトリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパ
ク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、
アスパラギン酸またはアルギニンなどのアミノ酸；セルロースまたはその誘導体
、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他
の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなど
の糖アルコール；ナトリウムなどの対イオン；および／またはポリソルベート、
ポロキサマーまたはＰＥＧなどの非イオン性界面活性剤がある。
【０６５５】 代表的には、分泌ポリペプチドは、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、
好ましくは、１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、約３〜８のｐＨで、このようなビヒ
クル中に製剤化される。前記の特定の賦形剤、キャリアまたは安定化剤を使用す
ることにより、ポリペプチド塩が形成されることが理解される。
【０６５６】 治療的投与に用いられるべき任意のポリペプチドは滅菌され得る。滅菌濾過膜
（例えば０．２ミクロンメンブレン）で濾過することにより滅菌は容易に達成さ
れる。一般に、治療用ポリペプチド組成物は、滅菌アクセスポートを有する容器
、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたは
バイアルに配置される。
【０６５７】 ポリペプチドは、通常、単位投薬量または複数投薬量容器、例えば、密封アン
プルまたはバイアルに、水溶液または再調製するための凍結乾燥製剤として貯蔵
される。凍結乾燥製剤の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した１％（
ｗ／ｖ）ポリペプチド水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥
する。凍結乾燥したポリペプチドを注射用静菌水を用いて再構成して注入溶液を
調製する。
【０６５８】 本発明はまた、本発明の薬学的組成物の１つ以上の成分を満たした一つ以上の
容器を含む薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製剤の
製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容
器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関す
る政府機関による承認を表す。さらに、本発明のポリペプチドを他の治療用化合
物と組み合わせて使用し得る。
【０６５９】 （実施例２４：ポリペプチドのレベル低下を処置する方法） 個体における分泌タンパク質の標準または正常発現レベルの低下により引き起
こされる状態は、本発明のポリペプチドを、好ましくは分泌形態で投与すること
により処置し得ることが理解される。従って、本発明はまた、ポリペプチドのレ
ベルの増加が必要な個体の処置方法を提供する。この方法は、このような個体に
、このような個体でポリペプチドの活性レベルを増加させる量のポリペプチドを
含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０６６０】 例えば、ポリペプチドのレベルが低下した患者は、ポリペプチドを、１日用量
０．１〜１００μｇ／ｋｇで６日続けて服用する。好ましくは、ポリペプチドは
分泌形態である。投与および製剤に基づく投薬計画の正確な詳細は、実施例２３
に提供されている。
【０６６１】 （実施例２５：ポリペプチドのレベル上昇を処置する方法） アンチセンス技術を使用して本発明のポリペプチドの産生を阻害する。この技
術は、ガンなどの様々な病因に起因するポリペプチド、好ましくは分泌形態のポ
リペプチドのレべルを低下させる方法の１つの例である。
【０６６２】 例えば、ポリペプチドのレベルが異常に上昇したと診断された患者に、アンチ
センスポリヌクレオチドを、０．５、１．０、１．５、２．０および３．０ｍｇ
／ｋｇ／日で静脈内に２１日間投与する。この処置に対して十分な耐性があれば
、７日間の休薬後に、この処置を繰り返す。アンチセンスポリヌクレオチド製剤
は、実施例２３に提供されている。
【０６６３】 （実施例２６：遺伝子治療を使用する処置方法） 遺伝子治療の１つの方法は、ポリペプチドを発現し得る線維芽細胞を患者に移
植する。一般に、線維芽細胞は、皮膚生検により被験者から得られる。得られた
組織を組織培養培地中に配置し、小片に分割する。小塊の組織を組織培養フラス
コの湿潤面に置き、ほぼ１０片を各フラスコに置く。このフラスコを倒置し、し
っかりと閉めた後、室温で一晩放置する。室温で２４時間後、フラスコを反転さ
せ、組織塊をフラスコの底に固定させたままにし、そして新鮮培地（例えば、１
０％ＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＨａｍ’ｓ Ｆ１
２培地）を添加する。次に、フラスコを３７℃で約１週間インキュベートする。
【０６６４】 この時点で、新鮮培地を添加し、次いで数日ごとに取り換える。さらに二週間
培養した後に単層の線維芽細胞が出現する。単層をトリプシン処理し、さらに大
きなフラスコにスケールアップする。
【０６６５】 Ｍｏｌｏｎｅｙマウス肉腫ウイルスの長末端反復が隣接する ｐＭＶ−７（Ｋ
ｉｒｓｃｈｍｅｉｅｒ，Ｐ．Ｔ．ら、ＤＮＡ，７：２１９−２５（１９８８））
をＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化した後、子ウシ腸ホスファターゼで処
理する。線状ベクターをアガロースゲルで分画し、そしてガラスビーズを使用し
て精製する。
【０６６６】 本発明のポリペプチドをコードするｃＤＮＡを、実施例１に記載のそれぞれ５
’および３’末端配列に対応するＰＣＲプライマーを使用して増幅し得る。好ま
しくは、５’プライマーはＥｃｏＲＩ部位を含み、そして３’プライマーはＨｉ
ｎｄＩＩＩ部位を含む。等量の、Ｍｏｌｏｎｅｙマウス肉腫ウイルス線状骨格お
よび増幅したＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩフラグメントを、Ｔ４ＤＮＡリガ
ーゼの存在下で一緒に加える。得られた混合物を二つのフラグメントを連結する
のに適した条件下で維持する。次に、連結混合物を使用し、細菌ＨＢ１０１を形
質転換する。次に、それを、カナマイシンを含む寒天上に塗沫し、ベクターが正
確に挿入された目的の遺伝子を有することを確認する。
【０６６７】 アンフォトロピックｐＡ３１７またはＧＰ＋ａｍ１２パッケージング細胞を、
１０％子ウシ血清（ＣＳ）、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含む Ｄｕ
ｌｂｅｃｃｏ’ｓ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）中の組織培養で集密密度ま
で増殖させる。次に、遺伝子を含むＭＳＶベクターを培地に加え、パッケージン
グ細胞をベクターで形質導入する。このとき、パッケージング細胞は遺伝子を含
む感染性ウイルス粒子を産生する（ここで、パッケージング細胞をプロデューサ
ー細胞と呼ぶ）。
【０６６８】 形質導入されたプロデューサー細胞に新鮮培地を添加し、次いで培地を１０ｃ
ｍプレートの集密のプロデューサー細胞から採取する。感染性ウイルス粒子を含
む消費培地をミリポアーフィルターで濾過し、はがれたプロデューサー細胞を除
去した後、この培地を使用して、線維芽細胞を感染させる。線維芽細胞の準集密
プレートから培地を除去し、かつプロデューサー細胞から培地を速やかに置き換
える。この培地を除去し、そして新鮮培地と置き換える。ウイルスの力価が高け
れば、実質的にすべての線維芽細胞が感染され、選択は必要ではない。力価が非
常に低ければ、ｎｅｏまたはｈｉｓなどの選択マーカーを有するレトロウイルス
ベクターを使用することが必要である。線維芽細胞が効率的に感染したなら、線
維芽細胞を分析し、タンパク質が産生されているか否かを測定する。
【０６６９】 次に、操作された線維芽細胞を、単独で、またはサイトデックス３マイクロキ
ャリアビーズ上で集密に増殖させた後のいずれかで宿主に移植する。
【０６７０】 本発明は、前記の説明および実施例で詳細に記載した通り以外にも、実施し得
ることは明らかである。本発明の数多くの改変および変更は、上記の教示を考慮
すれば可能であり、そしてそれ故、添付の請求項の範囲内にある。
【０６７１】 発明の背景、詳細な説明および実施例において引用した各文書（特許、特許出
願、定期刊行物記事、抄録、実験手引き書、本または他の開示）の全開示は、本
明細書中に参考として援用される。さらに、本明細書に添えて提出された配列表
のハードコピーおよびその対応するコンピュータ読み出し可能形態はいずれも、
その全体が参考として援用される。
【０６７２】
【表５】
【０６７３】
【表６】
【０６７４】
【表７】
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 3/00 ４Ｃ０８５ 3/00 3/04 ４Ｃ０８６ 3/04 3/06 ４Ｈ０４５ 3/06 3/10 3/10 5/00 5/00 5/48 5/48 7/06 7/06 9/00 9/00 9/10 9/10 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 33/00 33/00 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｋ 14/435 Ｃ０７Ｋ 14/435 16/18 16/18 Ｃ１２Ｎ 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 19/34 Ａ 5/10 21/02 ＺＮＡＣ Ｃ１２Ｐ 19/34 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ 21/02 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 39/395 Ｄ Ｃ１２Ｑ 1/68 48/00 // Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ１２Ｒ 1:91 39/395 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 48/00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (Ｃ１２Ｎ 1/19 5/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:91） Ａ６１Ｋ 37/02 (Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:91） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２１２ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２１８ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２１４ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２３６ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２１５ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２１１ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２１７ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５４，２１３ (32)優先日 平成９年７月30日(1997．7．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５５，９６８ (32)優先日 平成９年８月18日(1997．8．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５５，９６９ (32)優先日 平成９年８月18日(1997．8．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５５，９７２ (32)優先日 平成９年８月18日(1997．8．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５６，５６１ (32)優先日 平成９年８月19日(1997．8．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５６，５３４ (32)優先日 平成９年８月19日(1997．8．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５６，７２９ (32)優先日 平成９年８月19日(1997．8．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５６，５４３ (32)優先日 平成９年８月19日(1997．8．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５６，７２７ (32)優先日 平成９年８月19日(1997．8．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５６，７３０ (32)優先日 平成９年８月19日(1997．8．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５６，５５４ (32)優先日 平成９年８月19日(1997．8．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルーベン， スティーブン エム． アメリカ合衆国 メリーランド 20832， オルニー， ヘリテッジ ヒルズ ドラ イブ 18528 (72)発明者 フェン， ピン アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， レルダ コート ４ (72)発明者 ラフラー， デイビッド ダブリュー． アメリカ合衆国 ワシントン， ディーシ ー 20009， エヌ．ダブリュー． ナン バー807， キュー． ストリート 1615 (72)発明者 ムーア， ポール エイ． アメリカ合衆国 メリーランド 20874， ジャーマンタウン， レザーバーク ド ライブ 19005 (72)発明者 シ， ヤング アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， ウエスト サイド ドライブ 437 (72)発明者 キャウ， ファ アメリカ合衆国 メリーランド 21703， フレデリック， シュガーブッシュ サ ークル 520 (72)発明者 リ， イ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94086， サニーベール， レイクサイド ドライ ブ ナンバー3034 1247 (72)発明者 ゼン， ジゼン アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， サドルビュー ド ライブ 13950 (72)発明者 カーター， ケネス シー． アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ノース ポトマック， ブランディ ホ ール レーン 11601 (72)発明者 エンドレス， グレゴリー エイ． アメリカ合衆国 メリーランド 20854， ポトマック， クラゲット ファーム ドライブ 9729 (72)発明者 ウェイ， イン−フェイ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94705， バークレイ， グラバット ドライブ 242 (72)発明者 ファン， ピン アメリカ合衆国 メリーランド 20878， ゲイザーズバーグ， ウエスト サイド ドライブ 335， アパートメント 302 (72)発明者 ローゼン， クレイグ エイ． アメリカ合衆国 メリーランド 20882， レイトンズビル， ローリング ヒル ロード 22400 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 AA12 BA53 BA80 CA01 CA04 CA07 CA11 DA02 DA06 EA02 EA04 FA15 HA01 HA17 4B063 QA01 QA18 QA19 QQ03 QQ08 QQ13 QQ22 QQ26 QQ30 QQ79 QR32 QR56 QR62 QR69 QR80 QS24 QS25 QS33 QS34 QX02 4B064 AG01 AG27 CA02 CA10 CA20 CC24 DA01 DA13 DA14 4B065 AA26X AA90X AA91X AA93X AA93Y AB01 AC14 AC15 BA02 CA24 CA25 CA44 CA46 4C084 AA01 AA06 AA07 CA53 DB01 ZA812 ZB262 ZC032 ZC062 ZC352 4C085 AA13 AA19 BB07 4C086 AA03 AA04 EA16 ZB26 ZC03 ZC35 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40 DA75 DA76 EA20 EA50 FA72 FA73 FA74

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 単離された核酸分子であって、以下： （ａ）配列番号Ｘのポリヌクレオチドフラグメント、または配列番号Ｘにハイ
    ブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列のポリヌクレオチ
    ドフラグメント； （ｂ）配列番号Ｙのポリペプチドフラグメント、または配列番号Ｘにハイブリ
    ダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされる
    ポリペプチドフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号Ｙのポリペプチドドメイン、または配列番号Ｘにハイブリダイ
    ズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされるポリ
    ペプチドドメインをコードする、ポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号Ｙのポリペプチドエピトープ、または配列番号Ｘにハイブリダ
    イズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされるポ
    リペプチドエピトープをコードする、ポリヌクレオチド； （ｅ）生物学的活性を有する、配列番号Ｙのポリペプチドをコードするポリヌ
    クレオチド、または配列番号Ｘにハイブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含
    まれるｃＤＮＡ配列； （ｆ）配列番号Ｘの改変体であるポリヌクレオチド； （ｇ）配列番号Ｘの対立遺伝子改変体であるポリヌクレオチド； （ｈ）配列番号Ｙの種相同体をコードするポリヌクレオチド； （ｉ）（ａ）〜（ｈ）において特定されるポリヌクレオチドのいずれか１つに
    ストリンジェント条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチドであって、こ
    こで、該ポリヌクレオチドは、Ａ残基のみまたはＴ残基のみのヌクレオチド配列
    を有する核酸分子に、ストリンジェント条件下でハイブリダイズしない、ポリヌ
    クレオチド、 からなる群から選択される配列に少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有
    するポリヌクレオチドを含む、単離された核酸分子。
  2. 【請求項２】 前記ポリヌクレオチドフラグメントが、分泌タンパク質をコ
    ードするヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
  3. 【請求項３】 前記ポリヌクレオチドフラグメントが、配列番号Ｙとして同
    定される配列、または配列番号Ｘにハイブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号Ｚに
    含まれるｃＤＮＡ配列によってコードされるポリペプチドをコードするヌクレオ
    チド配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
  4. 【請求項４】 前記ポリヌクレオチドフラグメントが、配列番号Ｘの全体の
    ヌクレオチド配列、または配列番号Ｘにハイブリダイズし得るＡＴＣＣ寄託番号
    Ｚに含まれるｃＤＮＡ配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
  5. 【請求項５】 前記ヌクレオチド配列が、Ｃ末端またはＮ末端のいずれかか
    らの連続するヌクレオチド欠失を含む、請求項２に記載の単離された核酸分子。
  6. 【請求項６】前記ヌクレオチド配列が、Ｃ末端またはＮ末端のいずれかから
    の連続するヌクレオチド欠失を含む、請求項３に記載の単離された核酸分子。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の単離された核酸分子を含む、組換えベクタ
    ー。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の単離された核酸分子を含む、組換え宿主細
    胞を作製する方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法によって産生される、組換え宿主細胞
    。
  10. 【請求項１０】 ベクター配列を含む、請求項９に記載の組換え宿主細胞。
  11. 【請求項１１】 単離されたポリペプチドであって、以下： （ａ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、ポリペプチドフラグメント； （ｂ）生物学的活性を有する、配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含ま
    れるコードされた配列の、ポリペプチドフラグメント； （ｃ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、ポリペプチドドメイン； （ｄ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、ポリペプチドエピトープ； （ｅ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、分泌形態； （ｆ）配列番号Ｙ、またはＡＴＣＣ寄託番号Ｚに含まれるコードされた配列の
    、全長タンパク質； （ｇ）配列番号Ｙの改変体； （ｈ）配列番号Ｙの対立遺伝子改変体；または （ｉ）配列番号Ｙの種相同体、 からなる群から選択される配列に少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、
    単離されたポリペプチド。
  12. 【請求項１２】 前記分泌形態または前記全長タンパク質が、Ｃ末端または
    Ｎ末端のいずれかからの連続するアミノ酸欠失を含む、請求項１１に記載の単離
    されたポリペプチド。
  13. 【請求項１３】 請求項１１に記載の単離されたポリペプチドに特異的に結
    合する、単離された抗体。
  14. 【請求項１４】 請求項１１の単離されたポリペプチドを発現する、組換え
    宿主細胞。
  15. 【請求項１５】 単離されたポリペプチドを作製する方法であって、 （ａ）該ポリペプチドが発現されるような条件下で、請求項１４に記載の組換
    え宿主細胞を培養する工程；および （ｂ）該ポリペプチドを回収する工程、 を包含する、方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の方法によって産生される、ポリペプチ
    ド。
  17. 【請求項１７】 医学的状態を予防、処置、または緩和する方法であって、
    請求項１１に記載のポリペプチドまたは請求項１に記載のポリヌクレオチドの治
    療有効量を、哺乳動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
  18. 【請求項１８】 被験体において病理学的状態、または病理学的状態に対す
    る感受性を診断する方法であって、 （ａ）請求項１に記載のポリヌクレオチドにおいて変異の存在または非存在を
    決定する工程；および （ｂ）該変異の存在または非存在に基づいて病理学的状態、または病理学的状
    態に対する感受性を診断する工程、 を包含する、方法。
  19. 【請求項１９】 被験体において病理学的状態、または病理学的状態に対す
    る感受性を診断する方法であって、 （ａ）生物学的サンプルにおいて請求項１１に記載のポリペプチドの発現の存
    在または量を決定する工程、および （ｂ）該ポリペプチドの発現の存在または量に基づいて病理学的状態、または
    病理学的状態に対する感受性を診断する工程、 を包含する、方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１１に記載のポリペプチドに対する結合パートナー
    を同定する方法であって、 （ａ）請求項１１に記載のポリペプチドを結合パートナーと接触させる工程；
    および （ｂ）該結合パートナーが該ポリペプチドの活性をもたらすかどうかを決定す
    る工程、 を包含する、方法。
  21. 【請求項２１】 配列番号ＹのｃＤＮＡ配列に対応する、遺伝子。
  22. 【請求項２２】 生物学的アッセイにおいて活性を同定する方法であって、
    ここで該方法が、以下： （ａ）細胞において配列番号Ｘを発現させる工程； （ｂ）その上清を単離する工程； （ｃ）生物学的アッセイにおいて活性を検出する工程；および （ｄ）該活性を有する該上清においてタンパク質を同定する工程、 を包含する、方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の方法によって産生される、産物。
JP2000505179A 1997-07-30 1998-07-29 ８３個のヒト分泌タンパク質 Withdrawn JP2003521215A (ja)

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