JP2002518319A - 粒状無細胞組織マトリックス - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/40—Preparation and treatment of biological tissue for implantation, e.g. decellularisation, cross-linking
Abstract
Description
は組織損傷の修復または修正に使用されている。最適であるためには、これらの
物質は移動してはならず、正常組織の再生を促進し、宿主細胞と共に再配置され
、血管新生を促進し、その材料の分解または吸収を生じさせる炎症性応答を引き
起こさずに患者自身の組織と統合されなければならない。更に、そのような材料
をデリバリーする方法、例えば、外科的方法または注射は、この材料の臨床応用
、医者による使用の容易性およびその方法の費用に重要な影響を与えることがあ
る。
ために再建外科、皮膚化学、腫瘍学、耳咽喉科学および泌尿器科学の分野におい
て臨床的に使用されてきた。現在、注入可能コラーゲンの最も広く使用されてい
る形態は架橋ウシタイプIコラーゲンに由来するものである。ヒト臨床応用にお
いて、この異種移植片の効果はヒト宿主による吸収である。この異種移植片を受
けた患者は動物コラーゲンに対する免疫応答を受けやすく、存在する抗体につい
ての予備スクリーニングを必要とする。そのような材料の例は、米国特許第4,58
2,640号;第5,104,957号;第5,728,752号および第5,739,176号に見ることができ
る。
型的には選択的外科手術の際に得られる自家コラーゲンまたは屍体より得られる
同種コラーゲンに由来する。出発材料は機械的手段により解離され化学的に処理
されてすべての非コラーゲンタンパク質が除去される。コラーゲンは更に化学試
薬で処理されて損傷したおよび露出したコラーゲン線維の有害な作用がマスクま
たはそれらが架橋される。この技術に関するより詳細な情報は米国特許第4,969,
912号および5,332,802号に見られる。
常な生化学および分子構造を有意に変えることなく表皮および皮膚内の細胞を除
去すべく確立された処理技術を用いて、正常ヒト皮膚から製造される無細胞組織
マトリックスである。得られた産物は凍結乾燥形態にあり、貯蔵寿命を伸ばすこ
とができ、正常な組織マトリクス成分の分解又は損失無く出荷を容易にすること
ができる。AlloDermRは、損傷した又は不十分な組織の修復または置き換えに臨
床的に使用されている。AlloDermRの報告されている用途には以下が含まれる:
全層性熱傷、歯周疾患のために失われた歯茎の置換、失われた組織の置換又は傷
による皮膚損傷の正常表面形状の復元を含む再建外科用途、または損失した硬膜
を置換するための加齢神経外科用途および、膀胱スリング(sling)のような泌尿
器科用途および直腸床再建。
repopulate)することが報告されている。AlloDermRの報告されている利益は、そ
れらがマトリックスの構造および生化学を維持しており、正常組織の再生を促進
することである。研究により、正常軟組織に存在するAlloDermRはデコリン(deco
rin)、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ニドゲン(nidogen)、増殖因子お
よび他の生化学的タンパク質を保持することが示された。さらに、AlloDermRは
血管の基底膜、エラスチンの配向および出発皮膚組織のコラーゲン線維を含むこ
とが報告されている。この理由により、AlloDermRマトリックスの構造および生
化学は組織再生を促進すると考えられている。シートAlloDermRを注射に適する
ように粒状化することはAlloDermRの有利な特性をいくつかの新規な応用に拡大
するであろう。
法には、出発材料を湿潤水和状態で機械的に破壊することが含まれる。しかしな
がら、そのような処理が無傷の自家移植、同種移植または異種移植組織に大して
行われると、マトリックスに対する損傷が起こり、続く移植は、異物性応答およ
び組織マトリクスの迅速な吸収を引き起こす。更に、そのような方法で処理され
た材料の顕微鏡観察および組織学的観察により、コラーゲン線維の機械的破壊が
示される。非低温性温度における乾燥させたヒトおよび動物組織の機械的破戒は
、コラーゲン線維の類似の破壊を生じさせると考えられており、これは受容者の
異物性応答および材料の吸収作用を生じさせる。 従って、無細胞組織からの無傷の粒状無細胞組織マトリックスを製造する方法
に対する未解決の需要が存在している。
スを生じさせる方法に関する。本発明の方法の一般的な態様は以下の工程を含む
:低温において乾燥無細胞組織マトリックスストリップを低温破壊すること;お
よび得られた粒子を低温にてサイズによって分別すること。好ましい実施態様に
おいて、本発明の方法は以下を含む:乾燥無細胞組織マトリックスシートを低温
にてストリップに切断すること;低温にて前記乾燥無細胞組織マトリックススト
リップを低温破壊すること;得られた粒子を低温にてサイズによって分別するこ
と;および所望のサイズの粒子の画分を凍結乾燥し。吸収されていたかもしれな
い一切の湿分を除去して乾燥粒状無細胞組織マトリックスを生じさせること。乾
燥粒状無細胞組織マトリックスの再水和は使用直前に行ってよい。
℃より下、より好ましくは約-100℃より下であるべきである。このような温度を
達成するために商業的に入手可能な冷却剤を使用することができ、それらにはハ
ロカーボン冷却剤、液体二酸化炭素、液体窒素、液体アルゴン、液体ヘリウムお
よび他のよく知られた化学的に非反応性で、従って、不活性かつ非毒性のそのよ
うな冷却薬剤が含まれる。得られる粒子の分別も、所望の粒子範囲に大きさを整
えた一連の金属メッシュスクリーンを用いて低温にて行われなければならない。
好ましい実施態様の一つにおいて、このスクリーンは約1μm〜約900μmのサイ
ズの粒子を単離するように選ばれ、好ましくはスクリーンは約30μm〜約800μm
のサイズの粒子を単離するように選ばれる。本発明は上述した処理の産物も包含
する。 本発明のこれらの特徴および他の特徴は本発明の例示的実施態様の記載中でよ
り完全に述べられる。その記載は図を参照して示される。
められ天然の組織マトリックスを単離するために処理される。好ましい態様では
、この処理は、受ける損傷を低減するために安定化溶液で処理すること、細胞お
よび他の抗原性組織成分を除去するための処理溶液で処理すること、凍結防止剤
で処理すること、有意な損傷を与える氷結晶形成を回避するために特定の条件下
で凍結および保存すること、損傷性の氷再結晶化を防止する条件下で乾燥させる
こと、凍結温度より上で乾燥状態で保存すること、表面張力損傷を最小化しマト
リックスの選択的貯蔵を強化するための再水和溶液で特定の条件下で再水和させ
ること、および宿主によって拒絶されないであろう生細胞で再構成することを含
む、生物組織を処理する工程を含む。 無細胞皮膚組織マトリックスまたは他の組織マトリックスを製造するための上
記で要約した処理は、米国特許第5,336,616号により完全に記載されている。こ
の全内容は引用により本明細書に含まれるものとする。
使用できることを認めるであろう。例えば、異種抗体起源の無細胞組織マトリッ
クス組織は上記で開示したヒト由来組織に加えて使用してよく、血管、心弁、筋
膜および神経結合組織は本発明の範囲内で粒状無細胞マトリックスを生成するた
めに使用してよい。従って、本発明の一つの好ましい実施態様において、本明細
書に開示された方法は、AlloDermRとも称される無細胞組織マトリックス組織を
使用し、これはThe Woodlands,Texas のLifeCell社から商業的に入手可能である
。 本発明の方法は化学試薬を使用せず最少の破壊的技術を使用し、これは従来開
示されていた湿潤または乾燥処理から生じる剪断線維末端を含むコラーゲン線維
に対する破壊を最少化するものである。得られる粒状無細胞組織マトリックスは
適切なキャリアー剤に懸濁することができ、それにより皮下注射または噴霧、層
状化(layering)、パッキング、ケース内封入またはこれらの方法の組合せを含む
適用形態によるデリバリーに適したように作製される。当業者であれば、粒状無
細胞マトリックスはシートに再構成することができ、またはゼラチン状形態若し
くは他の利用形態に再構成することができることを認めるであろう。
リップを低温にて低温破壊すること;および、得られる粒子を低温でそのサイズ
によって分別すること。好ましい実施態様においては、本発明の方法は以下を含
む:乾燥無細胞組織マトリックスストリップを低温にて低温破壊すること;得ら
れる粒子を低温でそのサイズによって分別すること;および所望のサイズの粒子
の画分を乾燥させて吸収していたかもしれない一切の湿分を除去して乾燥無細胞
組織マトリックスを生じさせること。より好ましい実施態様において、本発明の
方法は以下を含む:乾燥無細胞組織マトリックスのシートをストリップに切断す
ること;その乾燥無細胞組織マトリックスストリップを低温にて低温破壊するこ
と;得られる粒子を低温でそのサイズによって分別すること;および所望のサイ
ズの粒子の画分を乾燥させて吸収していたかもしれない一切の湿分を除去して乾
燥無細胞組織マトリックスを生じさせること;および、その乾燥粒状無細胞組織
マトリックスを再水和させること。
製粉が可能な温度に低温冷却される。本発明のひとつの実施態様において、液体
温度まで冷却された滅菌ホモゲナイザーが使用される。得られる低温破壊された
材料は次に所望の範囲の粒状無細胞組織マトリックス材料を単離するために一連
の粒子サイズ排除スクリーンを通される。一旦単離されると、粒状無細胞材料は
、上記処理の間に吸収していたかもしれない一切の湿分を除去するために凍結乾
燥してよい。 一般に、この粒状組織マトリックスは無傷の組織を粒状形態にするときに受け
る機械的な損傷の量を最少にするような方法で製造される。図1に示すように、
本発明によるこのコラーゲン線維の低温破壊はコラーゲン線維の「綺麗な」破壊
を生じさせる。これは、従来技術における慣行であるコラーゲン組織の室温断片
化から生じる、すり減った末端および実質的に損傷したコラーゲン線維と対照的
である。コラーゲン線維束の機械的断片化によって生じた損傷、特にコラーゲン
線維の末端は図2に例示した。上記の図解は処理した材料の顕微鏡観察に基づい
ており、コラーゲンベース組織に存在するコラーゲン線維束の末端を表している
。
外の特性にいくつかの因子が重要であることが分かった。そのような因子のひと
つは、AlloDermRのような乾燥無細胞マトリックスのホモゲナイゼーションまた
は低温破戒時の温度である。本明細書において、ホモゲナイゼーションおよび低
温破壊の語は互換的に使用され、シート様出発材料から粒状材料をを作り出す操
作を意味する。低温破壊を行う温度は、コラーゲン線維が低温破壊され断片化ま
たは裂かれないように室温より充分に低くなければならないことが分かっている
。一般には、この温度は0℃以下であるべきであり、好ましくは温度は約-50℃
以下であるべきであり、より好ましくは約-100℃以下であるべきである。そのよ
うな温度を達成するために商業的に入手可能な冷却剤を使用することができ、そ
のような冷却剤にはハロカーボン冷却剤、液体二酸化炭素、液体窒素、液体アル
ゴン、液体ヘリウムおよび、よく知られた化学的に反応性の無い,従って不活性
かつ非毒性の他の類似の冷却剤が含まれる。
ックス材料のサイズである。所望の範囲の粒子を選抜するために、低温冷却ホモ
ゲナイザー塔を使用する。低温冷却ホモゲナイザー塔の役割は所望のサイズの粒
子から小さすぎる又は大きすぎる粒子を分別することである。ひとつの実施態様
において、液体窒素は大きすぎる粒子を排除するために第1の金属スクリーンと
組み合わせて使用される。第2の金属スクリーンは、適切な最小サイズの粒子を
捕獲し、小さすぎる粒子が除去されるように液体窒素と共に使用される。一つの
好ましい実施態様において、第1のスクリーンは約0.0762cm(0.03インチ)の金
属スクリーンであり、第2のスクリーンは約0.00381cm(0.0015インチ)金属ス
クリーンである。別の実施態様において、スクリーンは約1μm〜約900μmのサ
イズを有する粒子を単離するように選ばれ、好ましくは、スクリーンは約30μm
〜約800μmのサイズを有する粒子を単離するように選ばれる。
ましくは通常の生理食塩水および局所麻酔剤に懸濁することによっても再水和さ
せてよい。所望であれば、再水和粒状無細胞組織マトリックスは粒子を遠心によ
ってペレット化し、上清をデカンテーションすることによって単離してよい。次
に粒状無細胞組織マトリックスは適切な生理的に共存できる担体、例えば通常の
生理食塩水および局所麻酔剤のような担体中に適切な濃度で懸濁してよく、ある
いは所望であれば、医薬担体に懸濁してよい。生理学的担体または再水和生理食
塩水溶液のいずれも抗生物質または他の薬剤、細胞または細胞抽出物、抗炎症剤
、プロテオグリカン、鎮痛剤、止血剤、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、神
経成長因子、ケラチン細胞成長因子、血小板由来成長因子、血管作動性小腸ペプ
チド、幹細胞因子、骨形成タンパク質、軟骨細胞成長因子、および他の類似のそ
のような成分および注射部位に望まれる他の成分を含んでよい。
ち又は移植の際に幹細胞または前駆細胞と合わされる。これらの幹細胞は移植部
位に本来的なものであってよいが、その性質ゆえにそうである必要はない。当業
者であれば、分裂に際して幹細胞は複製し、また更に1以上の特化した細胞に分
化する細胞を生じさせることを理解し、それが正しいことを認めるであろう。そ
のような幹細胞には、間充組織幹細胞、上皮幹細胞、軟骨組織幹細胞、造血幹細
胞および他の類似の細胞が含まれる。
て注射可能なサイズ粒子を生成する方法は以下を含む:乾燥無細胞組織マトリッ
クスルを改変した切断装置またはメッシュ装置を用いてストリップに切断するこ
と;低温にて前記乾燥無細胞組織マトリックスストリップをホモゲナイズするこ
と;得られる粒子を低温でサイズによって分別すること;および、所望の粒子画
分を凍結乾燥させ、ホモゲナイズの際に吸収していたかもしれない一切の湿分を
除去すること。 本発明の他の例示的実施態様は、ヒトドナーから由来する無細胞組織例えばAl
loDermRを処理して注射可能なサイズの粒子を作製することを含み;乾燥無細胞
組織マトリックスのシートを改変切断装置またはメッシュ装置を用いてストリッ
プに切断し;ホモゲナイズ装置を液体窒素温度に平衡化すること;液体窒素に前
記乾燥無細胞組織マトリックスストリップを加えること;得られる粒子を液体窒
素温度でサイズによって分別すること;および、所望の粒子画分を凍結乾燥して
ホモゲナイズの際に吸収していたかもしれない一切の湿分を除去すること。
と含み得る:ざ瘡の傷修復、疾病又は事故によって失われた皮膚の置換のような
皮膚科学用途;失禁および膀胱尿管逆流の軽減のような泌尿器学用途;声帯位置
調整を含む耳鼻咽喉科;癌手術または他の組織の除去を伴う外科的手段のために
失われた組織を置換するための再建外科用途;組織の置換、再建または強化手順
のような美容外科手順;胃腸灌流の矯正手順;および当業者の認める他の用途。
例示的例として、米国特許第5,712,252号を参照せよ。この内容は引用により本
明細書に取り込まれるものとする。 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために入れられたものであ
る。当業者は以下の実施例に開示された技術が本発明者らによって発見された技
術を代表し、本発明の実施において良好に機能することを認めるであろうし、従
って、本実施例に開示された技術は本発明の実施のための好ましい態様であると
理解することができるであろう。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、
開示された特定の態様において多数の変更が可能であり、本発明の範囲を逸脱す
ることなく同様なまたは類似の結果を得ることを認めるであろう。
の教示に従って行われ、これは米国特許番号5,336,616号に完全に開示され(こ
の全内容は引用により本明細書に含まれるとする)、および共係属中の米国特許
出願09/029,179、1988年8月22日出願(この内容は引用により本明細書に含まれ
るとする)の主題である。この材料はLifeCell社、The Woodlands Texasから商
業的に入手可能である。 ドナーの皮膚はデルマトームにより無菌条件下で集められ、更なる処理に先立
ちペニシリンおよびストレプトマイシン溶液を含むRPMI 1640組織培養培地中4℃
にて7日間以内維持される。LifeCell組織処理センターへの輸送は一晩輸送であ
り、同じ培地中で氷中で行われる。処理センターに到着すると、組織容器の温度
が少なくとも4℃であることを確認し、そうでなければその皮膚は破棄する。容
器温度、ドナー同定とテストスクリーニングデータの確認に続いて皮膚を更なる
処理のために層流フードに移す。
レンであるサイジング支持体片上に置く。皮膚の上皮側に適当なサイズのガーゼ
片を置き、次にこれをできるだけ大きな、10.16x10.16cm(4x4インチ)四方を
越えず、5.08x7.62cm(2x3インチ)より小さくない四角形に切断する。次にこの
皮膚を網状側を下にしてペトリ皿中に置き、50mlの1M NaClからなる脱表皮溶液(
De-epidermizing Solution)を加える。次にペトリ皿をインキュベーターに移し
、37±2℃にてヒト皮膚については18〜32時間、ブタ皮膚については33〜55時間
インキュベーションする。
入れる。最初にガーゼを取り除き廃棄する。次に上皮を監視でそっと掴み真皮か
らシートとして引きはがす。次に過剰の脱上皮溶液を吸引する。次に、上および
下表面を明らかにするためにおよそ1cmの長さのスリットを真皮の左下隅に作製
する。 次に、滅菌ハンクス平衡塩溶液からなる50mlの組織洗浄溶液(Tissue Wash So
lution)を加えることによって同じペトリ皿中で真皮をリンスする。次にペトリ
皿をローテーターに、40±5 RPMにて室温(20℃〜26℃)にて5分間置く。次に
ペトリ皿を層流フード内に戻し、蓋をそのペトリ皿から外して組織洗浄溶液を吸
引する。この操作を更に2回繰り返す。
(20℃〜26℃)、40±5RPMにてローテーター上に1時間置く。ヒト皮膚用の脱
細胞溶液はハンクスの平衡塩溶液中0.5%のドデシル硫酸ナトリウムからなり、
ブタ皮膚用は1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウムからなる。脱細胞
溶液を吸引によって除去する。次に真皮を50mlの組織洗浄溶液で洗浄する。次に
ペトリ皿を室温(20℃〜26℃)、40±5RPMにてローテーター上に5分間置く。
組織洗浄溶液を吸引によって除去する。洗浄手順を2回繰り返す。真皮を合計3
回洗浄後、50mlの前凍結溶液(Pre-freezing Solution)をペトリ皿に加えた。ヒ
ト皮膚用の前凍結溶液はハンクスの平衡塩溶液中の7%デキストラン(70,000MW
T)、6%シュークロース、6%ラフィノースおよび1mMエチレンジアミン四酢酸
二ナトリウムからなっている。ブタ皮膚用の前凍結溶液は、ハンクスの平衡塩溶
液中で作製された7.5%、デキストラン(70,000MWT)、6%シュークロース、7.
5%ポリビニルピロリドン(MWT 40,000)、1.25%ラフィノースおよび1mMエチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウムからなる。
が上になるようにひっくり返す。真皮片の網状側からの裏打ちをバイオハザード
ゴミ溶液へ廃棄する。次におよそ0.5〜1.0cmの広さの裏打ちおよび真皮のストリ
ップをもとのサンプルから切り取る。このストリップを次に2つの付随片(それ
ぞれおよそ1.0cmの長さ)に切断する。微生物分析および構造解析を含む全ての
品質保証は最終的にこれらの付随サンプルについて行う。 組織を次に個々のTYVEKバッグに移す。組織をこのバッグ中に裏打ち側を上に
し白色のベント側を下にして位置づける。次にこのTYVEKバッグをシールする。 シールした凍結乾燥バッグを、最低シェルフ温度が-70℃、最低冷却器温度が-
85℃である凍結乾燥機に移す。次に組織をこの凍結乾燥機シェルフ上でシェルフ
温度を-2.5℃/分の速度で-35℃まで傾斜させ、少なくとも10分間保持する。
未満であるようなサイクルである。本実施例においては、凍結真皮は以下のプロ
グラムにしたがって乾燥する: 1.シェルフ温度を真空設定2000mT(266Pa)で、-2.5℃/分で-35℃まで傾斜さ
せ、10分間維持する。 2.次にシェルフ温度を真空設定2000mT(266Pa)で1.5℃/分の速度で-23℃まで
傾斜させる。 3.次に温度を1.5℃/分の速度にてシェルフ温度-15℃まで傾斜させ、真空設定2
000mT(266Pa)で180分間維持する。 4.次に温度を1.5℃/分の速度にてシェルフ温度-5℃まで傾斜させ、真空設定20
00mT(266Pa)で180分間維持する。 5.最終的に温度を1.5℃/分の速度にてシェルフ温度20℃まで傾斜させ、真空設
定0mT(0Pa)で180分間維持する。
外し、第2の予め乾燥させた不透水性の袋に入れて熱シールする。 処理手順の際、凍結乾燥のためのシールに先立ち、付随サンプルを主サンプル
から切り取り、更に主サンプルと同一の条件下で処理する。移植の際、主サンプ
ルの使用に先立ち、微生物分析および構造解析を含む全ての必要な品質保証をこ
の付随サンプルについて行う。 乾燥に続いて、サンプルを凍結温度よりも高い温度、最適には4℃にて光保護
環境において保存する。
マトリックスを使用する。その調製は上述した。AlloDermRはLifeCellsha社、Th
e Woodlands Texasから商業的にできる。パッケージから取り出した後、乾燥無
細胞組織マトリックスを非-中断「連続」切断回転刃を取りつけたZimmerメッシ
ャーを用いてストリップに切断する。得られる長い無細胞組織マトリックスのス
トリップを約1〜約2cmの長さに切断する。 OMNI International, Warrenton VAから入手可能なLabTeck Macroホモゲナイ
ザーのようなホモゲナイザーと滅菌ホモゲナイザープローブを組立て、このホモ
ゲナイザー塔に無菌液体窒素を注いで低温に冷却する。ホモゲナイザーが低温に
達したならば、上述のようにストリップに調製しておいた無細胞組織マトリック
スを無菌液体窒素を含むこのホモゲナイザー塔に入れる。次に、このホモゲナイ
ザーの作動させ無細胞組織マトリックスのストリップを低温破壊する。低温破壊
工程の時間および継続期間は使用するホモゲナイザーの、モホゲナイズチャンバ
ーの大きさ、ホモゲナイザーが操作される速度および時間に依存し、これらは所
望の結果をえるためのパラメータの単純な変動によって当業者が決定することが
できる。
窒素により予め冷却しておいた一連の金属スクリーンを通過させて液体窒素で洗
浄することにより、粒子サイズによってソーティングする。われわれは上述した
型のホモゲナイザーとスクリーンの組合せ(粒子が洗浄され、最初に大きすぎる
粒子を排除し、次に望ましくない粒子を排除するためにソーティングする)が特
に有用であることを見いだした。 単離されたならば、粒状無細胞組織マトリックスを取り出し、バイアルに入れ
液体窒素を蒸発させた後に凍結乾燥する。この最後の工程は上記手順の際に吸収
されていたかもしれない一切の残存湿分の除去を確かなものにするためである。 最終産物は約1μm〜約900μm、好ましくは約30μm〜約750μmの粒子サイズを
有する白色の粉末である。好ましくは、粒子は約150〜300μmの平均に分布する
。この材料は通常の生理食塩水または他の類似の適切な再水和剤に懸濁すること
により容易に再水和できる。再水和無細胞組織マトリックスは通常の生理食塩水
または他のいかなる適切な医薬的に共存可能な担体中に懸濁してもよい。
破壊粒状無細胞組織マトリックスを再水和し、1mlあたり約50mgの粒状材料の濃
度でリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁した。この懸濁液を1mlのツベルクリン注射
器に吸い込んだ。サンプルを、試験動物に注射するために独立の研究所に4℃に
て一晩デリバリーによって送った。サンプルをラットの背中側の皮下平面または
(耳の後ろの)耳下のいずれかに注射した。動物を3日間観察し、注射領域の周
辺およびその部分を含む皮膚のサンプルをその時点で評価のために切り取った。
組織学的評価によりラットの皮下筋層のすぐ上のヒト真皮の粒子が明らかになっ
た。切り出した組織の顕微鏡観察により、宿主動物による重篤な急性炎症性応答
の徴候は全く無しに粒状無細胞組織マトリックスは再配置していたことが明らか
になった。
湿潤処理(室温)した粒状無細胞組織マトリックスと凍結破壊(液体窒素温度)
した粒状無細胞組織マトリックスの両方を以下のようにして調製した:初めにAl
loDermRのサンプルを再水和し、その再水和無細胞組織マトリックスをストリッ
プに切断し、それらのストリップをリン酸緩衝生理食塩水中で室温にてホモゲナ
イズすることによって湿潤処理粒状無細胞組織マトリックスを作製した。低温破
壊粒状無細胞組織マトリックスは本明細書中で上述した本発明の方法に従って調
製した。使用に先立ち、凍結破壊粒状無細胞組織マトリックスをリン酸緩衝生理
食塩水で再水和し、遠心によりペレット化した。
粒状材料の濃度でリン酸緩衝生理食塩水に懸濁した。この懸濁液を1mlのツベル
クリン注射器に吸い込んだ。サンプルを、試験動物に注射するために独立の研究
所に4℃にて一晩デリバリーによって送った。サンプルをラットの背中側の皮下
平面または耳下のいずれかに注射した。動物を3日間観察し、その後、注射領域
の周辺およびその部分を含む皮膚のサンプルを評価のために切り出した。サンプ
ルの目視および顕微鏡観察によって以下が明らかになった: 湿潤処理 低温破壊 目視 1/15* 12/15* 顕微鏡 6/30* 24/30* * 粒状AlloDermRの残留を示したサンプル数/サンプルの総数
よりもおよそ4倍の残留率を有することを理解し認めるであろう。このことより
、当業者は湿潤処理粒状無細胞組織マトリックスは無細胞組織マトリックスの生
理学的特性に基本的な変化を生じさせ、宿主動物によるより迅速な分解または吸
収を生じさせることと結論するに違いない。
物に皮下および真皮下注射した。1mlの生理食塩水あたり150mgの粒状マトリック
ス濃度をこの研究に使用した。注射後3か月および6か月に注射部位のバイオプ
シーを得た。これらのバイオプシーにより、急性炎症のなんらの徴候も無く6か
月後において粒状マトリックスの残留が明らかにされた。さらに、粒状マトリッ
クスはブタ線維芽細胞とともに再配置し、粒状マトリックスの血管再生の証拠を
示した。 上記の開示に鑑み,当業者は本発明のひとつの例示的実施態様が無細胞組織マ
トリックスを処理して粒状無細胞組織マトリックスを生じさせることを含み、そ
の方法が以下を含むことを理解し認めるであろう:乾燥無細胞組織マトリックス
ストリップを低温にて低温破壊すること;および得られる粒子を低温にてサイズ
により分別し、粒状無細胞組織マトリックスを生成すること。
細胞組織マトリックスを生じさせることを含み、その方法の例は以下を含む:乾
燥無細胞組織マトリックスストリップを低温にて低温破壊すること;得られる粒
子を低温にてサイズにより分別すること;および、所望のサイズの粒子画分を凍
結乾燥させ、吸収していたかもしれない一切の湿分を除去して粒状無細胞組織マ
トリックスを生成すること。 更に、本発明の他の例示的実施態様には、無細胞組織マトリックスを処理して
粒状無細胞組織マトリックスを生じさせることを含み、その方法の例は以下を含
む:乾燥無細胞組織マトリックスのシートをストリップに切断すること;その乾
燥無細胞組織マトリックスストリップを低温にて低温破壊すること;得られる粒
子を低温にてサイズにより分別すること;所望のサイズの粒子画分を凍結乾燥さ
せ、吸収していたかもしれない一切の湿分を除去して乾燥粒状無細胞組織マトリ
ックスを生成すること;および、その乾燥無細胞組織マトリックスを再水和する
こと。
示的態様においては、本産物は、本明細書に開示される方法の産物と共に、上皮
成長因子、線維芽細胞成長因子、神経成長因子、ケラチン細胞成長因子、血小板
由来成長因子、血管作動性小腸ペプチド、幹細胞因子、骨形成タンパク質、軟骨
細胞因子およびそれらの組合せから選ばれる成長剤および刺激剤も含む。本発明
の他の実施態様には、間充組織幹細胞、上皮幹細胞、軟骨組織幹細胞造血幹細胞
およびこれらの組合せから選ばれる幹細胞と組み合わされた本発明の産物が含ま
れる。本発明の産物は更に鎮痛薬または止血剤または抗生物薬またはこれらの組
合せを含んでよい。
発明の概念および範囲を逸脱することなく本明細書に記載の方法に様々な改変を
行い得ることは当業者には明らかである。そのような当業者に明らかな類似の置
換および改変は本発明の範囲および概念のうちであると考えるべきである。
る。
。
Claims (13)
- 【請求項1】 無細胞組織マトリックスを処理して粒状組織マトリックスを
生じさせることを含む方法。 - 【請求項2】 粒状組織マトリックスが動物において有意な異物性応答およ
び実質的な組織マトリックスの吸収を起さないものである、請求項1に記載の方
法。 - 【請求項3】 無細胞組織マトリックスを処理して粒状無細胞組織マトリッ
クスを生じさせることを含む方法であって、 乾燥無細胞組織マトリックスを低温にて低温破壊すること;および、 得られる粒子を低温にてサイズにより分別して粒状無細胞組織マトリックスを
生じさせること、 を含む、前記方法。 - 【請求項4】 無細胞組織マトリックスを処理して粒状無細胞組織マトリッ
クスを生じさせることを含む方法であって、 乾燥無細胞組織マトリックスを低温にて低温破壊すること; 得られる粒子を低温にてサイズにより分別すること;および 所望のサイズの粒子画分を凍結乾燥して、吸収していたかもしれない一切の湿
分を除去して乾燥粒状無細胞組織マトリックスを製造すること、 を含む、前記方法。 - 【請求項5】 無細胞組織マトリックスを処理して粒状無細胞組織マトリッ
クスを生じさせることを含む方法であって、 乾燥無細胞組織マトリックスのシートをストリップに切断すること; 前記乾燥無細胞組織マトリックスストリップを低温にて低温破壊すること; 得られる粒子を低温にてサイズにより分別すること; 所望のサイズの粒子画分を凍結乾燥して、吸収していたかもしれない一切の湿
分を除去して乾燥粒状無細胞組織マトリックスを生じさせること;および、 前記乾燥無細胞組織マトリックスを再水和すること、 を含む、前記方法。 - 【請求項6】 請求項1,2、3、4または5に記載の方法の産物。
- 【請求項7】 上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、神経最長因子、ケラチ
ン細胞成長因子、血小板由来成長因子、血管作動性小腸ペプチド、幹細胞因子、
骨形成タンパク質、軟骨細胞成長因子およびそれらの組合せから選ばれる成長剤
および刺激剤を更に含む請求項7に記載の産物。 - 【請求項8】 間充組織幹細胞、上皮幹細胞、軟骨組織幹細胞、造血幹細胞
およびそれらの組合せから選ばれる幹細胞を更に含む請求項7に記載の産物。 - 【請求項9】 更に鎮痛剤を含む、請求項7に記載の産物。
- 【請求項10】 更に止血剤を含む、請求項7に記載の産物。
- 【請求項11】 更に抗生物薬を含む、請求項7に記載の産物。
- 【請求項12】 乾燥粒状無細胞組織マトリックスが約1μm〜約900μmの
粒子サイズを含み、好ましくは約30μm〜約800μmのサイズの粒子を含む、請求
項7に記載の産物。 - 【請求項13】 更に、粒状無細胞組織をレシピエント部に適用することを
含む請求項1、2、3、4または5に記載の方法であって、前記適用方法が注射
、噴霧、層状化、パッキング、ケーシングまたはこれらの組合せから選ばれる前
記方法。
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