JP2002512999A

JP2002512999A - 特定のアルコール中のヒドロキシ基の、フルオロスルホン酸エステルまたはトリフルオロメチルスルホン酸エステルへの変換

Info

Publication number: JP2002512999A
Application number: JP2000545827A
Authority: JP
Inventors: ローエンタール，ハンス・ジヤコブ・エドガー; ローエンタール，ロン・ベンジヤミン
Original assignee: ローエンタール，ハンス・ジヤコブ・エドガー; ローエンタール，ロン・ベンジヤミン
Priority date: 1998-04-27
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2002-05-08
Also published as: CN1303366A; WO1999055666A1; US6395918B1; CN1147468C; CA2330467A1; BR9909970A; AU2955099A; IL124235A; DE69918096D1; DE69918096T2; ATE269298T1; EP1075463A1; IL124235A0; EP1075463B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、電子求引基を有するアルコールに含まれるヒドロキシ基を良好な脱離基であるパーフルオロアルカンスルホン酸エステルおよびフルオロスルホン酸エステルに変化させる方法を提供し、これは、ヒドロキシル基を持つ炭素がキラリティーを持つ場合には構造配置の反転を伴う。この方法は、前記アルコールをＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エステルに変化させそして前記Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エステルをパーフルオロアルカンスルホン酸またはフルオロスルホン酸と反応させる。このような方法は、薬剤および農業化学で用いられるキラリティーを持つ化合物を製造しようとする場合に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は有機化学の分野である。より詳細には、本発明は、特定のアルコール
に含まれるヒドロキシ基を良好な脱離基に変化させそしてヒドロキシル基を持つ
炭素がキラリティーを持つ（ｃｈｉｒａｌ）場合には構造配置の反転（ｉｎｖｅ
ｒｓｉｏｎｏｆｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を伴わせてそれを起こさせる
新規な方法を提供するものである。このような方法は薬学および農業化学で使用
されるキラリティー持つ化合物を製造しようとする場合に特に有用である。

【０００２】（発明の背景）いろいろな国、特に米国政府の規制によって、薬剤の分子がキラリティーを持
つ場合には活性が高い方のエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を経済的に
製造する方法［最終的（または中間的）ラセミ型生成物の分割でも、キラリティ
ーを持つ高価な触媒または助剤（通常は回収不能であるか或は回収可能であると
してもある程度のみである種類の触媒および助剤）の使用でも、酵素過程（ｅｎ
ｚｙｍａｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ）の発見などでもない］を見付け出す必要性が
生じてきた。そのような必要性を満足させるには下記の３つの必要条件を満たす
必要がある［Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒａｋ，およびＪ．
Ｃｒｏｓｂｙ（編集），ＣｈｉｒａｌｉｔｙｉｎＩｎｄｕｓｔｒｙ（１９９
２），およびＣｈｉｒａｌｉｔｙｉｎＩｎｄｕｓｔｒｙＩＩ（１９９７）
，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ参照］１番目の
必要条件は、所望生成物であるエナンチオマーに作り上げることができて安価で
好適には天然に存在する出発材料を再生可能源から選択することにある。２番目
の必要条件は、このように作り上げている間に生じる中間体のキラリティーが保
持されることと起こり得るさらなるキラル中心導入中の相対的立体化学を予測す
ることができることを確保することにある。３番目の必要条件は、工程全体を経
済的に実行することができるようにそのように作り上げている間に達成される収
率ができるだけ高いことに加えて補助反応体の費用が最小限であることにある。

【０００３】そのような天然に存在する好適なキラリティーを持つ化合物は乳酸から生じる
エステル（特にエチルおよびメチルエステル）である、と言うのは、そのような
エステルは安価で多量に入手可能であるからである。本発明は主にそのようなエ
ステルを言及するが、他の乳酸アルキルばかりでなく他の天然に存在するキラリ
ティーを持つα−ヒドロキシ酸、例えばリンゴ酸またはマンデル酸などのエステ
ルにも同様に適用可能であり、一般的には、キラリティー持つ炭素原子に結合し
ているヒドロキシル基を持つ化合物に適用可能である。

【０００４】 α−ヒドロキシカルボン酸は薬学および農業化学的に重要な化合物の重要な出
発材料であり、特にそれらが分子中にキラリティーを持つ炭素原子を含む時に重
要である。このようなα−ヒドロキシカルボン酸の全部で、豊富に存在する方の
形態のα−ヒドロキシカルボン酸が有するヒドロキシル基に結合している炭素原
子はＳ−絶対構造配置（Ｓ−ａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）
を持つ。しかしながら、それらは、また、そのような炭素原子がＲ構造配置を持
つ状態でも存在し、或はそのような状態で市販されている。（Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐ
ｏｌａおよびＨ．Ｆ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，α−ＨｙｄｒｏｘｙＡｃｉｄｓ
著ＥｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶＣＨ−Ｗｉｌ
ｅｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９７；Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅ
ｌｄｒａｋｅ，およびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ，編集，ＣｈｉｒａｌｉｔｙｉｎＩ
ｎｄｕｓｔｒｙＩＩ，Ｗｉｌｅｙ，１９９７，１０章参照）。

【０００５】不斉炭素の所で起こるＳＮ₂置換反応は構造配置の反転を伴って進行すること
がよく知られている。そのような置換がキラリティーを持つアルコールに含まれ
るヒドロキシル基に隣接するキラリティーを持つ炭素の所で起こると、構造配置
の奇麗な反転が生じ（図１に図式的に示すように）ることに加えてキラリティー
が保持される。ＳＮ₂反応ではヒドロキシル基を可能な最良の脱離基Ｌに変換す
る必要がある。しかしながら、Ｌおよび入って来る求核性基Ｎｕは両方とも負に
帯電しており（または電子が豊富であり）、これに関して２者間に差がほとんど
ない場合、それらの役割が入れ代わって反応が反対方向に進行することも起こり
得る。そのような場合には中間段階において炭素がＮｕにもＬにも結合しないこ
とからキラリティーが失われる可能性があり、従って三面体および平面になり得
る。各々の基が両方の方向から出入りすることができることでラセミ化（図２に
図式的に示す如き）および脱離反応（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）が起こる。２種
類の基の間の求核性の差は、２種類の相当する酸Ｎｕ−ＨとＬ−Ｈの相対的酸強
度の関数である。

【０００６】ラセミ化も脱離反応も起こらないようにするには、ヒドロキシル基を良好な脱
離基、例えばスルホン酸のエステルなどに変換する必要がある。最も一般的なス
ルホン酸はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン
酸である。しかしながら、最も強い公知のスルホン酸はとりわけトリフルオロメ
チルスルホン酸およびフルオロスルホン酸であり、それらがトルエンスルホン酸
およびベンゼンスルホン酸より強い度合は１０⁴の桁である（Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎ
ｇ，Ｍ．ＨａｎａｃｋおよびＬ．Ｒ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ１９８２，８５参照）。

【０００７】従って、前記必要条件を満足させる、即ちキラリティーを予測可能な様式で最
大限に保持しかつ脱離反応などの如き副反応が起こらないようにする結果として
収率を可能な最大限にすると言った必要条件を満足させる目的で、有機化学者は
長年に渡って特にヒドロキシル基のトリフルオロメチルスルホン酸エステル（本
明細書では以降「トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）」）を脱離基としてそのよ
うな置換反応で用いる傾向があった。主な問題は、特にトリフルオロメチルスル
ホン酸のエステルを生じさせるにはそれの無水物を用いる必要があるが、この無
水物は前記酸の２つ分子から作られ、エステルになるのはそれの１つのみである
ことを考慮すると、トリフルオロメチルスルホン酸のコストが高い点にある。現
在の価格を基にすると、ヒドロキシル基のトリフレート化（ｔｒｉｆｌａｔｉｏ
ｎ）方法はトルエンスルホン化（「トシレート化（ｔｏｓｙｌａｔｉｏｎ）」）
の費用よりも５６倍高くかつベンゼンスルホン化の費用よりも３５倍高い［溶媒
のコストを無視、即ちトリフレート化の場合にはより高価なヒンダード型のアミ
ン塩基を用いる必要があることを無視し、かつトリフリックアシッド（ｔｒｉｆ
ｌｉｃａｃｉｄ）の他の分子の可能な回収（これはかなり複雑な工程である）
を考慮に入れないで］。トリフルオロメチルスルホン酸自身を１当量のみ用いる
ことができるならば、トシル化とのコスト差は約２８倍にまで低下するであろう
。しかしながら、従来技術ではそのような反応を実施する方法は全く知られてい
ない。

【０００８】フルオロスルホン酸エステルを用いた場合の状況はより複雑で興味がそそられ
る。この酸自身は他の産業用途で用いられていて、非常に低い価格でタンク荷（
ｔａｎｋｌｏａｄｓ）で現在入手可能である。もしこれを無水物でない状態で
用いることができれば、フルオロスルホン化の費用はトシル化もしくはメシル化
の価格に実質的に同じになる可能性があり、恐らくより安価になるであろう。し
かしながら、従来技術ではそのような反応を実施する方法は全く知られていない
。無水物は、それ自身調製が非常に困難であり、非常に高い揮発性を示しかつ毒
性がある（ホスゲンと同じくらいの）。伴う追加的危険はさておき、これが最近
売りに出されはしたが、それの価格は、フルオロスルホン化の方がトシル化より
も２００倍高いと言った価格であった。

【０００９】本発明の目的は、ヒドロキシ化合物のフルオロスルホン酸エステルおよびパー
フルオロアルカンスルホン酸エステルを効率良く経済的に製造する方法を提供す
ることにある。

【００１０】本発明の別の目的は、キラリティーを持つ出発材料のそのようなエステルを結
果として生じる生成物がキラリティーを最大限に保持しかつ構造配置の反転を伴
うように良好な収率で生じさせることを可能にするそのような方法を提供するこ
とにある。

【００１１】本発明のさらなる目的は、特に乳酸のカルボン酸エステルの場合に有用なその
ような方法を提供することにある。

【００１２】本発明の説明から本発明の他の目的および利点が明らかになるであろう。

【００１３】（発明の要約）本発明は、ヒドロキシ化合物に含まれる電子求引基、例えばカルボン酸エステ
ル、カルボニルまたはシアノなどを持つ炭素原子に結合しているヒドロキシル基
をフルオロスルホン酸エステルおよびパーフルオロアルキルスルホン酸エステル
から選択される脱離基に置換する方法を提供し、この方法は、（ａ）前記ヒドロキシル基をそれのＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エス
テルに変化させ、そして（ｂ）前記Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エステルを場合により適切な
不活性溶媒中で１±０．２当量のパーフルオロアルキルスルホン酸またはフルオ
ロスルホン酸と反応させる、段階を含んで成る。

【００１４】前記ヒドロキシル基がキラリティーを持つ炭素原子に結合している時には、前
記置換を構造配置の反転とキラリティーの実質的な保持を伴って起こさせる。

【００１５】本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、炭素原子数が１２（１２を含む）
以下の線状、分枝もしくは環状アルキル基を指す。

【００１６】前記ジアルキルスルファミン酸エステルを下記の可能な３方法の１つを用いて
出発のヒドロキシ化合物から生じさせる：方法Ａ：塩化スルフリルとの反応でＯ−クロロスルホン酸エステルを生じさせた
後、適切な条件下で塩素をジアルキルアミノ基に置き換える。方法Ｂ：塩化モノアルキルアミノスルファミルおよび塩基との反応でＯ−モノア
ルキルアミノスルファミン酸エステルを生じさせた後、アミノ基のＮ−アルキル
化を行う。方法Ｃ：当該ヒドロキシ化合物のＯ−金属誘導体と塩化ジアルキルスルファミル
を直接反応させる。

【００１７】前記段階（ｂ）における反応を好適には約−５０℃から約＋３０℃の範囲の不
活性な溶媒中で実施する。ただ１つの副生成物はジアルキルスルファミン酸であ
り、これの大部分は反応混合物から沈澱することで、例えば濾過または遠心分離
などで容易に除去可能である。

【００１８】（発明の詳細な記述）本発明の方法の第一段階はＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミルエステル、特
に乳酸アルキルのＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミルエステルの調製である。
このスルファミン酸エステルは好適にはＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミルエス
テルである。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミルエステルは３種類の代替方法で調製
可能であり（図３に方法Ａ、ＢおよびＣとして図式的に示すように）、この３者
は全部他のヒドロキシル化合物に関してではあるが既に文献から原則的に公知で
ある。

【００１９】方法Ａでは、まず最初に、乳酸アルキルと塩化スルフリルの間の反応を、室温
または室温以下の温度で、生じる塩化水素を絶えず除去しながら行う（ゆっくり
とした気体流れを用いるのが最良である）。その結果としてＯ−クロロスルホン
酸エステルが高い収率で生じる。この中間体の単離を行う必要はなく、余分な反
応体および塩化水素の全部を真空下で完全に除去した後、前記中間体を次の段階
で用いることができる。クロロスルホン酸エステルは論評（Ｅ．Ｂｕｎｃｅｌ，
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｓ．１９７０，７０，３２３）の中で考察されており、それに
従うと、それと求核剤との反応は変動する傾向があり、予測不能であることから
、一般に、合成の価値はほとんどない。このように、ジメチルアミンの如きジア
ルキルアミンを用いた時の生成物は、単に、塩素が単独でジメチルアミノに置き
換わった生成物（所望反応）であり得るか、或は炭素の所で塩素による内部置換
（ＳＮ_i）が起こってクロロ化合物が生じるか、或は炭素の所でジメチルアミン
によるＳＮ₂置換が起こってアミンが生じる。ここに、反応用溶媒１種または２
種以上を適切に選択しかつ反応を実行可能な限り低い温度で実施すると１番目の
経路が他の２つの経路に比べて非常に優先的に起こることを見い出し、そしてこ
のことを見い出したことが本発明の重要な部分である。従って、実際、真空下で
処理した後の粗クロロスルホン酸エステルをジクロロメタンに溶解させ、その溶
液を−６０°未満に冷却して撹拌しながらそれに若干過剰量のジメチルアミンと
トリエチルアミンの両方がトルエンの如き溶媒に入っている溶液を加える。水を
添加し、乾燥させそして蒸留を行うことで、乳酸エステルのＯ−ジメチルスルフ
ァミン酸エステルを良好な全体収率で得る。このような経路は非常に簡潔であり
、それ以外のさらなる利点は、用いる反応体のコストが低いことと手順全体を同
じ容器内で実施することができることにある。このルートの最も重要なさらなる
面は、エピマー化が実質的に全く起こらない点にある。

【００２０】方法Ｂは、乳酸エステルと塩化モノアルキルスルファミル（好適にはモノメチ
ル化合物）の反応を遊離して来るＨＣｌと化合する第三級アミンの存在下で行う
ことを含んで成る。この反応は滑らかに起こる、と言うのは、真の反応性中間体
は塩化物自身ではなく非常に高い反応性を示すスルホニル−イミンＣＨ₃−Ｎ＝
ＳＯ₂（存在する第三級アミンによる脱塩化水素化で生じる）でありそしてこれ
が乳酸エステルのヒドロキシル基に求核的に付加するからであり、ここでも、炭
素の所で起こるエピマー化の度合は低く、最小限である。反応生成物を精製する
必要はなく、それにさらなるメチル化を相移動反応（Ｗ．Ｊ．Ｓｐｉｌｌａｎｅ
，Ａ．Ｐ．Ｔａｈｅｎｙ，およびＭ．Ｍ．Ｋｅａｒｎｓ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋ
ｉｎＩ，１９８２，６７７参照）で受けさせることができる。Ｎ−モノメチル
スルファミン酸エステルがメチルエステルの場合、これもエピマーを起こすこと
なく不活性な溶媒もしくは溶媒系中で安価な反応体である硫酸ジメチル、アルカ
リの炭酸塩および相移動触媒と反応し得る。この方法の全体収率は方法Ａの場合
とほぼ同じである。Ｎ−モノメチルスルファミン酸エステルがエチルエステルの
場合、そのような２段階方法の２番目の部分でカルボキシルエステル基のエステ
ル交換がある程度起こり、これが複雑さの要因になる可能性はあるが、これは溶
媒および相移動触媒を賢明に選択することで完全に回避可能である（同様なケー
スに関するＴ．Ｊ．Ｍａｓｏｎ他，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９０，２０，３４１
１を参照のこと）。

【００２１】方法Ｃが最も短い方法であると思われる、即ち乳酸のエステルと塩化ジアルキ
ルスルファミル、好適には塩化ジメチルスルファミルを塩基の存在下で直接反応
させる方法である。しかしながら、塩化ジメチルスルファミルはあまり反応しな
いことから、この反応を乳酸エステルの金属アルコラート（これは例えば水素化
ナトリウムの作用などで生じる）を用いて実施する必要がある。しかしながら、
それによって、キラリティーを持つ炭素の所にラセミ化がある程度起こり得る（Ｋ．ＴａｋａｉおよびＣ．Ｈ．Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．１９８５，５０，３２４７参照）この手順を修飾して、乳酸エステルと塩化ジ
メチルスルファミルの混合物に水素化ナトリウムを低温でゆっくり添加すること
を伴わせると、光学純度が最良で６０％の生成物がもたらされる。それとは対照
的に、化学的全体収率はこの上に示した２つの方法よりも高い。

【００２２】本発明の方法における段階（ｂ）は、Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸
エステル、特に乳酸アルキルのＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エステル
をＯ−トリフルオロメチルスルホニルまたはＯ−フルオロスルホニルエステルに
変換する段階である。この上に述べたように、これを、前記ジアルキルスルファ
ミン酸エステルを好適には溶媒中で１±０．２当量のトリフルオロメタンスルホ
ン酸またはフルオロスルホン酸のいずれかと反応させることで行う。

【００２３】段階（ｂ）では、原則として、用いるスルホン酸と反応しない如何なる溶媒も
使用可能であり、例えば飽和炭化水素および飽和ハロゲン置換炭化水素などを用
いることができる。塩素置換炭化水素が特に好適である。四塩化炭素が好適な溶
媒である、と言うのは、この溶媒に両方のスルホン酸も副生成物であるジメチル
スルファミン酸も不溶であるが出発材料も生成物も自由に溶解し得るからである
。この反応を０℃から室温の範囲の温度で激しく掻き混ぜまたは撹拌しながら行
うと、これは２相間の相互作用を通して進行する。それらは最初２つの液相であ
るが、反応が進行するにつれて結晶性のジメチルスルファミン酸が生成物もしく
は生成物の溶液に入っている懸濁液が生じる。この反応が終了した時点で副生成
物であるスルファミン酸（これは実際に理論的収率で生じる）を濾別して再利用
することができる。

【００２４】本発明で用いる好適なヒドロキシ化合物は、天然に存在するα−ヒドロキシカ
ルボン酸、例えば乳酸、リンゴ酸およびマンデル酸などのエステルである。本発
明の記述では特に乳酸のエステルを言及するが、これは限定として解釈されるべ
きでない。

【００２５】実験の結果、（ａ）スルホン酸との反応は規則的なＳＮ₂型であること、（ｂ
）脱離基は内部安定化双性イオンＲ₂ＨＮ⁺−ＳＯ₃ ^-であること、そして（ｃ）こ
れは強酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸またはフルオロスルホン酸など
から生じるアニオンが求核剤として働くことが初めて記録された事例であり、従
って、上述した双性イオンは今までに見い出された最良の脱離基であることが示
されている。（ａ）に関して、これは、反応中に反転が起こることが証拠であり
、そして（ｂ）に関しては、窒素原子に付いているＲ基の一方または両方が芳香
族の時には所望の反応が起こらないことが証拠である［前記窒素原子がアルキル
で置換されている時の塩基性は低く、スルホン酸の−ＳＯ₃Ｈに由来するプロト
ンを受け入れるように配列する度合は低く、従って生じる双性イオンは内部安定
化をあまり受けていないことはよく知られている］。

【００２６】本発明の方法が原則としてより一般的に適用可能であることを示す別の手順は
、Ｓ−マレイン酸ジメチルを用いて出発する手順である。乳酸エステルの場合と
同様に中間段階においてフルオロスルホン酸によるジメチルスルファミン酸エス
テル基の置換が反転を伴って正常に進行することを確認した。

【００２７】以下に示す実施例では、旋光の測定を、溶媒を特に記述しない限り、実質的に
５８９ｎｍの波長で行い、そして大部分のケースで密度に関して補正を行う、即
ちそれを角括弧［α］で示す時には比旋光度（ｓｐｅｃｉｆｉｃｒｏｔａｔｉ
ｏｎｓ）として補正し、Ｉ．Ｒ．スペクトルを特に明記しない限り液状フィルム
が示すｃｍ^-1で表し、そしてｎ．ｍ．ｒ．スペクトルをＣＤＣｌ₃中で実施して
ピークをｐ．ｐ．ｍ．［ＴＭＳからダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）］
で示す。用いた市販乳酸エステルは下記の如き比旋光度を示した：Ｓ−乳酸エチ
ル：［α］²⁰−１１．１２°；Ｓ−乳酸メチル：［α］²⁰−８．２９°；Ｒ−乳
酸メチル：［α］²³＋８．３５°。

【００２８】（実施例）実施例１．方法Ａ：Ｒ−２−Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミルオキシプロ
ピオン酸メチルの製造塩化スルフリル（１２９ｍＬ）とジクロロメタン（１３０ｍＬ）の混合物を−
５から０℃で撹拌しつつこれに乾燥窒素のゆっくりした流れを吹き込みながらこ
れにＲ−乳酸メチル（１０４ｇ、１．００ｍ）を３０分かけて滴下した。この混
合物を８時間かけて２０℃に到達（窒素吹き込みを継続しながら）させた後、３
０℃未満で最初２５ｍｍＨｇそして次に０．１ｍｍＨｇの真空下で一定重量にな
るまで全ての揮発物を除去すると、無臭で無色の粗クロロスルホン酸エステル（
１６４ｇ、８１％）が残存する。その一部の蒸留を０．０５ｍｍＨｇで行った結
果、それはｎ.ｍ.ｒ.：１.７１（ｄ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ，５.２５（ｑ
，１Ｈ）を示した。

【００２９】これの中の３６．０ｇ（０．１７８ｍ）を乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）に
溶解させた。ジメチルアミンが第三ブチルメチルエーテルに入っている溶液（２
．７モル規定、７６ｍＬ、０．２０５ｍ）とトリエチルアミン（２８．４ｍＬ、
０．２０５ｍ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ）を混合して、それの
滴下を撹拌しながら１時間かけて内部温度を−６０℃未満に保持しつつ行った。
撹拌を一晩継続して温度を２０℃に到達させた。水を添加することで懸濁してい
る固体を溶解させ、有機層を分離し、乾燥させた後、溶媒を除去した。その残渣
の蒸留［バルブツーバルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）］を行うことで沸点が
８０−８２℃／０．０８ｍｍＨｇでα²¹＋３８．６°のＮ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァミン酸エステルを２４．４７ｇ（６５．２％）の収率で得、これはさらなる反
応で用いるに適切であり、ｎ.ｍ.ｒ. １.５６（３Ｈ，ｄ），２.８１（３Ｈ，ｄ
），３.７６（３Ｈ，ｓ），および４.８２−４.９６（ｍ，２Ｈ）；ｉ.ｒ. ３３
２８，１７６０.５，１３５７，１１８４，１０８９，８６５であった。再分別
蒸留で［α］²¹＋３３．５５°を示す材料を得、損失はほとんどなかった。Ｒ−
乳酸エステルからの全体収率は５０−５２％であった。

【００３０】実施例２．方法Ｂ：Ｓ−２−Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミルオキシプロ
ピオン酸エチルの製造（ａ）乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入っているＳ−乳酸エチル（４３．
３６ｍＬ、０．３８ｍ）とトリエチルアミン（５５．７５ｍＬ、０．４０ｍ）を
−４０℃未満の温度で撹拌しながらこれに塩化Ｎ−メチルスルファミル（注を参
照）（４５．６５ｇ、０．３５２ｍ）を３０分かけて加えた。撹拌を８時間継続
している間に白色の懸濁液が室温に到達した。撹拌を行いながら水と希ＨＣｌを
加えた後、有機層を分離した。乾燥そして溶媒除去を最終的に０．５ｍｍＨｇ下
８０℃で行うことで粗Ｎ−メチルスルファミン酸エステル誘導体（７３．２８ｇ
、理論量の９８％）を得、これの蒸留を真空下で分解がある程度起こらないよう
に行うのは不可能であった。（ｂ）この材料（５７．１７ｇ、約０．２７１ｍ）を乾燥アセトン（２００ｍＬ
）に溶解させた後、硫酸ジメチル（４１ｍＬ、約３０％過剰量）に続いて乾燥炭
酸カリウム（４２．７８ｇ、約１５％過剰量）を加え、次に１８−クラウン−６
（２００ｍｇ、約０．３％／モル）を加えた後、反応混合物全体を撹拌した。約
０．５時間後、内部温度をゆっくりと２５℃から３３℃にまで上昇させてこの温
度に３時間維持した後、室温に戻した。濃密な懸濁液が生じ、これを室温で一晩
撹拌した。アセトンを真空下で除去し、水を添加することで無機塩を溶解させた
後、ＣＨＣｌ₃を用いて生成物を単離した。乾燥させそして溶媒を除去した後、
分別蒸留を行うことで、沸点が７５−８０℃／０．０５ｍｍＨｇの生成物を２４
．７８ｇの収量（乳酸エチルから全体として４３．４％）で得、ｎ.ｍ.ｒ．１.
２８（ｔ，３Ｈ），１.５５（ｄ，３Ｈ），２.８５（ｓ，６Ｈ），４.２1（ｑ，
2Ｈ）および４.９１（ｑ，１Ｈ）（即ち、エステル交換が起こった証拠はない）
；ｉ.ｒ.：１７６０.５，１３７７，１１８５，９４８，７９４；［α］²³−２
７.７８°であった。注：次の実施例で記述する塩化Ｎ−メチルスルファミルおよびＮ，Ｎ−ジメチ
ル類似物は両方とも、Ｇ．ＷｅｉｓｓおよびＧ．Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｌｉｅｂｉｇ
'ｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９６９，７２９，４０が示した一般的な方法を用い
、相当する塩酸アミン（１ｇモル）と塩化スルフリル（２．１ｇモル）とアセト
ニトリル（２００ｍＬ）の懸濁液を触媒量（１ｍＬ）の四塩化チタンに添加した
後、熱電対制御水浴を用いかつコンデンサから通じる気体捕捉器を用いて加熱を
還流下で完全な溶解を起こさせるに必要な時間の１．５倍の時間行うことを通し
て、全体として９５％の収率で生じた。Ｎ−メチル化合物の場合には７２時間を
越える時間要した一方、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルの場合に要した時間は８時間以内
であった（後者は商業的に入手可能である）。次に、溶媒を除去した後、その生
成物の蒸留をバブルツーバブル方法（氷冷却受け槽）を用いて０．５ｍｍＨｇ未
満で行った（１３０℃未満の加熱用浴またはオーブン）。塩化Ｎ−メチルスルフ
ァミルは７０−７５℃／０．１ｍｍＨｇで留出しそして塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファミルは４０−４５℃／０．１ｍｍＨｇで留出した。

【００３１】実施例３．方法Ｃ：Ｓ−２−Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミルオキシプロ
ピオン酸エチルの製造乾燥ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）に入っているＳ−乳酸エチル（
６３．５ｇ、０．５４ｍ）と塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミル（７７．５ｇ、
０．５４ｍ）の混合物を窒素下で機械的に撹拌しながら、この混合物を常に−１
０℃−１５℃（氷／塩）に保持しつつ、電気モーター（３−５回転／秒）に連結
している回転式粉末分与装置を用いて、前記混合物に水素化ナトリウム（注を参
照）（１１．１ｇ、０．４６２５ｍ）を６時間かけて加えた。その後、前記混合
物を１０時間かけて非常にゆっくりと室温（１８℃）にまで到達させた。水を加
え、有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで１回抽出し、有機層を乾燥さ
せた後、溶媒を真空下で除去した。その残渣の分別蒸留を０．１−０．０５ｍｍ
Ｈｇで行い、最初に５０℃以下で留出して来る初留を集めたが、これには回収さ
れた酢酸エチルと塩化ジメチルスルファミルが３：２のモル比（ｎ．ｍ．ｒ．に
よる）が入っており、従って後者が０．０８ｍ含まれていた。主溜分が８０−８
２℃／０．０５ｍｍＨｇで留出し、それの収量は７１．１９ｇ（水素化ナトリウ
ムを基準にして６８．４％でありそして未回収の塩化ジメチルスルファミルを基
準にして７０．０％である）であり、［α］¹²：−１６．７２°であり、従って
、この光学純度（ｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙ）（ｅ．ｅ．）は方法Ｂで得た
材料に比較して６０．２％であった。注：水素化ナトリウムを炭化水素で洗浄して油を除去した後、真空下で乾燥さ
せる必要がある。これを、風袋を量っておいた密封可能焼結ガラス製漏斗（これ
は次に風船またはＧｏｏｃｈ配管で前記フラスコまたは粉末分与装置に取り付け
可能である）を用いて最良に実施する。

【００３２】実施例４．Ｒ−２−トリフルオロメチルスルホニルオキシプロピオン酸エチ
ル実施例２で生じさせたスルファミルオキシ化合物（１６．８１ｇ、７４．７１
ミリモル）を乾燥ＣＣｌ₄（４０ｍＬ）に入れて０℃で激しく撹拌しながらこれ
にトリフリックアシッド（１０．８８ｇ、７２ミリモル）を加えた後、撹拌を室
温で８時間継続した。生じたＮ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸を濾別してＣＣｌ ₄ で洗浄した後、その濾液を０．５Ｍの冷ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥させた後、
溶媒を２３ｍｍＨｇ下室温で除去した。その残渣の分別蒸留（Ｔｅｆｌｏｎカラ
ム）を行うことで、沸点が３２−３４℃／０．０７ｍｍＨｇのトリフレートエス
テル（ｔｒｉｆｌａｔｅｅｓｔｅｒ）を１２．９４ｇ（７１．５％収率）で得
、ｎ.ｍ.ｒ．１.３１（ｔ，３Ｈ），１.６７（ｄ，３Ｈ），４.２８（ｑ，２Ｈ
）；ｉ.ｒ.１７６７，１４２８，１２１７，１１５３，９６１，６２２；［α］ ²¹ ：＋４３.７°であった。Ｈ．Ｈ．Ｐａｕｌｓｅｎ，Ｐ．Ｈｉｍｐｋａｍｐ，
およびＴ．Ｐｅｔｅｒｓ，ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，６６
４は、無水トリフリックアシッド−ピリジンを用いて生じさせたＳ−エナンチオ
マーの沸点は４０．５℃／０．９ｍｍＨｇで［α］：−４０°であると報告して
おり、そしてＳエナンチオマーの商業源は［α］−４４°±２であると報告して
いる。

【００３３】実施例５．Ｒ−２−フルオロスルホニルオキシプロピオン酸エチル実施例２で生じさせたスルファミルオキシ化合物（１３．５５ｇ、６０．２２
ミリモル）を乾燥ＣＣｌ₄（３５ｍＬ）に入れて０℃でフルオロスルホン酸（６
．１ｇ、６１ミリモル）を加えた後、その混合物全体を室温で７時間激しく撹拌
した。処理を実施例４と同様に行いそして蒸留を行うことで生成物（沸点３４−
３６℃／０．１ｍｍＨｇ）を９．２３ｇ（８２％）の収量で得た。ｎ.ｍ.ｒ．１.３１（ｔ，３Ｈ），１.５６（ｄ，３Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ）
および５.１９（ｑ，１Ｈ），¹⁹ Ｆｎ．ｍ．ｒ．：９８．９６ｐ．ｐ．ｍ．の所に一重線；ｉ.ｒ.１７６０.
５，１４４７，１２２４，９８０，８３９；［α］¹⁶：＋４４.３４°，高解像度の［Ｍ＋］ピークは存在しない。反転実験実施例６：Ｒ−トリフレートからＳ−２−アセチルオキシプロピオン酸エチル前記Ｒ−トリフレート（６．７３ｇ、２６．９ミリモル）をアセトニトリル（
１５ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれに酢酸カリウム（３．４３ｇ、３０％過剰
量）を加えた。激しい発熱を水冷却で制御した。この混合物全体を２５−３０°
で３時間撹拌し、溶媒を２１ｍｍＨｇ下室温で除去し、水を加えた後、エーテル
を用いて生成物を単離した。分別蒸留を行うことで沸点が８３−８５℃／２３ｍ
ｍＨｇで［α］²²：−４４．７８°の生成物を３．６９ｇの収量で得た。

【００３４】実施例７：Ｒ−フルオロスルホン酸エステルからＳ−２−アセチルオキシプロ
ピオン酸エチル前記フルオロスルホン酸エステル（５．０４ｇ、２５．２ミリモル）をアセト
ニトリル（１３ｍＬ）に入れて水冷しながらこれに酢酸カリウム（３．２１ｇ、
３０％過剰量）を加えた。次に、反応を実施例６と同様に継続した。分別蒸留を
行うことで沸点が８３−８５℃／２３ｍｍＨｇで［α］²¹：−４５．７°の生成
物を３．１５ｇの収量で得た。反転実験の結論通常の方法（１．５当量の無水酢酸と３当量のピリジンを用い、９０−１００
°／３０分、通常の処理）を用いてＳ−乳酸エチルから基準Ｓ−２−アセチルオ
キシプロピオン酸エチルを調製した。蒸留後の生成物は［α］²¹−５０．６１°
を示した。２段階方法Ｂで生じさせた如きスルファミン酸エステルを経由して進
行させることに従うと、トリフレートを用いて行った場合の全体としてのｅ．ｅ
．は８８．５％であり、そしてフルオロスルホン酸エステルを用いて行った場合
の全体としてのｅ．ｅ．は９０．３％であり、両方の場合とも３段階で、それら
の２つで反転が起こる。

【００３５】実施例８．Ｓ−Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミルオキシプロピオン酸メチ
ルこの化合物の調製を、Ｓ−乳酸メチルを用い、この上にエチルエステルに関し
て記述した２段階方法Ｂで反応体を同じモル比で用いて行った。中間体であるＮ
−モノメチルスルファミン酸エステルの蒸留を１２８−１３０℃／０．５ｍｍＨ
ｇで行うことができ、ｎ.ｍ.ｒ．１.５６（３Ｈ，ｄ），２.８１（３Ｈ，ｄ），
３.７６（３Ｈ，ｓ）および４.８２−４.９６（ｍ，２Ｈ）；ｉ.ｒ.３３２８，
１７６０.５，１３５７，１１８４，１０８９，８６５；［α^21]：−５６.４６
°であった。このジメチルスルファミン酸エステルは［α］²¹−３３．５０°を
示した。

【００３６】実施例９．Ｒ−２−フルオロスルホニルオキシプロピオン酸メチルこの化合物の調製を、実施例５でＳ−ジメチルスルファミン酸エチルに関して
記述したのと正確に同様にして、前記ジメチルスルファミン酸エステルとフルオ
ロスルホン酸をＣＣｌ₄中で反応させることで行った。この生成物の沸点は３５
−３６℃／０．８ｍｍＨｇであり、ｎ.ｍ.ｒ．１.７０（ｄ，３Ｈ），３.８３（
ｓ，３Ｈ），５.２２（ｑ，１Ｈ）、¹⁹Ｆｎ．ｍ．ｒ．：５７．１９ｐ．ｐ．
ｍ．の所に一重線；ｉ.ｒ.１７７３，１４４７，１２３６，９８６；これはまた
非常に小さいＭ．Ｓ．ピーク（Ｍ⁺）も示し；１８６．００４３（Ｃ₄Ｈ₇ＦＯ₅Ｓ
に関する計算値：１８６．００４８）、そして［α］¹⁸＋４１．２３°を示した
。

【００３７】実施例１０．Ｓ−フルオロスルホニルオキシプロピオン酸メチルこの化合物の調製を、これのＲ−エナンチオマーに関して実施例９に記述した
のと正確に同様にして、実施例１の生成物を用いて行い、これは［α］²¹−４４
．３５°を示した。

【００３８】実施例１１．Ｒ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピオン酸
メチル、「ＭｅｃｏｐｒｏｐＭｅｔｈｙｌ」と「Ｍｅｃｏｐｒｏｐ」（Ｒ−２
−（４−クロロ−２−メチルフェノキシプロピオン酸）（ａ）４−クロロ−２−メチルフェノール（８．５６ｇ、６０ミリモル）を３．
１６７ＭのＫＯＨ水溶液（１８．９５ｍＬ、理論的量）に溶解させた後、この溶
液を８０℃／２５ｍｍＨｇで蒸発させると、粘性のあるシロップが生じた。これ
にジエチレングリコールのジメチルエーテル（１２ｍＬ）を加えた後、再び、こ
の溶液を約９５℃／２５ｍｍＨｇで蒸発させて約１１ｍＬの体積にした。残存す
るシロップをアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈した後、この溶液を、実施例１０
で生じさせたＳ−フルオロスルホン酸エステル（９．３ｇ、５０ミリモル）をア
セトニトリル（１５ｍＬ）に入れた溶液（−２０℃で撹拌）に加えた。この撹拌
を室温で一晩継続した後、溶媒を２５ｍｍＨｇ下室温で除去し、水を加えた後、
ジクロロメタンを用いて生成物を単離した。分別蒸留を行うことで沸点が７７−
７９℃／０．０２ｍｍＨｇの生成物を９．２２ｇ（８０．６％）得、ｎ.ｍ.ｒ．
１.６０（ｄ，３Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），４.６８（
ｑ，１Ｈ），６.５６（ｄ，１Ｈ）および７.０２−７.２８（ｍ，２Ｈ）；ｉ.ｒ
.１７６１，１４９６，１２５０，１１４９，８１５；α¹⁸＋２６.８８°であっ
た。（ｂ）前記エステル（２．３３ｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）
と濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）に入れて還流下に２４時間加熱した後、この溶液を８
０−９０℃／２５ｍｍで蒸発させた。その残渣をエーテルに入れると酸性（Ｎａ
ＨＣＯ₃）部分（１．９３ｇ）と中性部分（０．１７ｇ）に分離した。前者の再
結晶化をヘキサンを用いて２回行うことで融点が９２．５−９３℃で［α］²¹（
アセトン、ｃ１）＋２６．２９°の前記酸（１．７６ｇ）を得た。Ｍ．Ｍａｔｅｌｌ，ＡｒｋｉｖＫｅｍｉ１９５２，４，３２５は、分割で得
たＲ−酸の融点は９５−９６°で［α］¹⁹＋２９．３°（アセトン）であると報
告している。従って、全体としてのｅ．ｅ．は９０％である。

【００３９】実施例１２．「ＢｕｔｙｌＭｅｃｏｐｒｏｐ」（ａ）Ｒ−乳酸ｎ−ブチルＲ−乳酸メチル（５２ｇ）とｎ−ブタノール（６５ｍＬ、１．４当量）とメチ
ルシクロヘキサン（１５０ｍＬ）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５ｇ）の混合物
にＷｉｄｍｅｒカラムを用いた分別蒸留を１０時間受けさせることで、最初にメ
タノール／メチルシクロヘキサン共沸物を留出させた後、ｎ−ブタノール／メチ
ルシクロヘキサン共沸物（最終的に９３°）を留出させた。この混合物を短いＦ
ｌｏｒｉｓｉｌカラムに通して濾過し、残存する溶媒を蒸発させた後、分別蒸留
を行うことで沸点が８６−９０℃／２２ｍｍＨｇで［α］¹⁸：＋１３．４°の生
成物を５６．８ｇ（８１．５％）得た。Ｓ−エナンチオマーの商業源は［α］²⁰ ：−１２°を示す。（ｂ）Ｒ−２−Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミルオキシプロピオン酸ｎ−ブチ
ル実施例１でメチルエステルに関して記述したのと正確に同じ（同じモル量）に
して、前記を塩化スルフリルおよびジクロロメタンで処理した後、真空下で乾燥
させた粗生成物をジクロロメタンに入れて、それを、−６０℃未満で、各々がト
ルエンに１．２当量づつ入っているジメチルアミンとトリエチルアミンで処理し
た（ジメチルアミンに関して４．１Ｍ）。分別蒸留（１０５−１１０℃／０．１
ｍｍＨｇ）を行うことでジメチルスルファミン酸エステルを５６．７５％の全体
収率で得、ｎ.ｍ.ｒ．０.９０（ｔ，３Ｈ），１.３０−１.７０（ｍ，７Ｈ），
２.８７（ｓ，６Ｈ），４.１５（ｔ，２Ｈ），４.９３（ｑ，１Ｈ）；ｉ.ｒ.１
７６１，１３７２，１１８３，９５０，５７３；α²⁰＋２８.２２°であった。
（ｃ）Ｓ−２−フルオロスルホニルオキシプロピオン酸ｎ−ブチル前記ジメチルスルファミン酸エステルにフルオロスルホン酸を用いた処理をＣ
Ｃｌ₄中でこの上に示した実施例と正確に同様に受けさせたが、この反応の速度
の方が遅いように思われた。撹拌を２１℃で１０時間行い、濾過しそして通常の
処理を行うことで、沸点が４８−５０℃／０．１ｍｍＨｇのフルオロスルホン酸
エステルを７７．５％の収率で得、ｎ.ｍ.ｒ．０.９１（ｔ，３Ｈ），１.３６（
ｍ，２Ｈ），１−６０−１.６７（ｍ，４Ｈ），１.６８５（ｄ，３Ｈ），４.２
１（ｔ，２Ｈ），５.２０（ｑ，１Ｈ）、¹⁹Ｆｎ．ｍ．ｒ．：０．００ｐ．ｐ
．ｍ．の所に一重線；ｉ.ｒ.１７６７.５，１４５０，９７５.７，５８０［α］ ²⁰ ：−３８.９８°であった。（ｄ）Ｒ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピオン酸ｎ−ブチルカリウム４−クロロ−２−メチルフェノキサイドの溶液の調製を前記フェノー
ルを５．９２ｇ用いて実施例１１に記述した如く行ったが、この場合にはジグラ
イム中ではなくジメチルホルムアミド中で行った。この溶液をアセトニトリルで
希釈して、これを７．９８ｇの前記フルオロスルホン酸エステル（約１０ｍＬの
アセトニトリルに入れて−２０℃未満で撹拌）に加えた。通常の処理および蒸留
（１００−１０５℃／０．０５ｍｍＨｇ）を行うことで生成物を８．０２ｇ（７
１．４％）得、ｎ.ｍ.ｒ．０.８７（ｔ，３Ｈ），１.１０−１.４９（ｍ，４Ｈ
），１.５８（ｄ，３Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），４.１２（ｔ，２Ｈ），４.８
０（ｑ，１Ｈ），６.６０（ｑ，１Ｈ），７.０５（ｍ，２Ｈ）；ｉ.ｒ.１７６１
，１４９５，１１８９，８１３，６６４；［α］²⁰：＋１４.５７°であった。

【００４０】実施例１３：Ｒ−２−フルオロスルホニルオキシブタン−１，４−二酸ジメ
チルＲ．Ｏ．ＣｌｉｎｔｏｎおよびＳ．Ｃ．Ｌａｓｋｏｖｓｋｙ（Ｊ．Ａｍｅｒ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，３１３５）の方法を用いて、Ｓ−２−ヒ
ドロキシブタン−１，４−二酸（Ｓ−リンゴ酸）をそれのジメチルエステルに変
化させた。この方法は穏やかであったが、それでも脱離反応生成物（ｅｌｉｍｉ
ｎａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔ）であるフマル酸ジメチルの生成を避けるのは不
可能であり、後者を冷フィンガーコンデンサ（ｃｏｌｄｆｉｎｇｅｒｃｏｎ
ｄｅｎｓｅｒ）下０．１ｍｍＨｇで還流させることで高度に結晶性の副生成物を
昇華で除去した後、所望生成物を留出させることを通して、前記脱離反応生成物
を前記ジエステルから分離した。

【００４１】このジエステル（３８．９４ｇ、０．２４ｍ）をジクロロメタン（２４０ｍＬ
）と混合した後、トリエチルアミン（３４．５ｍＬ、０．２６ｍ）を加えた。こ
の溶液を撹拌しながら−４０℃未満に冷却し、そしてその温度で撹拌しながらメ
チルスルファミルクロライド（３３．８ｇ、０．２６ｍ）を加えた。その後、こ
の溶液を一晩撹拌することで室温に到達させ、水を加え、有機層を希ＮａＨＣＯ ₃ で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空下で除去すると、粗Ｎ−メチルスルファ
ミン酸エステル（５３ｇ、８７．５％）が残存し、これは結晶化した。この生成
物（５２．８ｇ）をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）とヨードメタン（３８ｍＬ
）に入れて懸濁させた。内部温度が２５−３０℃に維持されるように冷却と撹拌
を行いながら、新しく調製して真空下で乾燥させた酸化銀（５８ｇ、０．２５ｍ
）を加えた。最初にペースト状の下方層が生じた後、褐色固体が入っている懸濁
液が生じた。この懸濁液を還流下に１時間加熱し、濾過し、その濾液の濃縮を行
った後、ＣＣｌ₄に再び溶解させると、更にフマル酸ジメチルが分離してきた。
その濾液の濃縮を真空下で行った後、その残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ管（オーブ
ン温度８０−９０℃）に入れて０．１ｍｍＨｇに２時間保持すると更に脱離反応
生成物が昇華して、粗Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸エステルが２４．７ｇ残
存し、これの蒸留を行おうと試みたが分解がある程度起こり、少量のサンプルを
高真空下で蒸留することにより、それには使用可能な材料が１４．６ｇ含まれて
いると推定した。

【００４２】このＮ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸エステルをＣＣｌ₄（４０ｍＬ）に溶解
させ、その溶液を０℃に冷却して撹拌しながらこれにフルオロスルホン酸（５．
７ｇ）を加えた。この混合物全体を室温で２日間撹拌し、このＣＣｌ₄溶液から
ゴム状物をデカンテーションで除去し、前記溶液を氷冷の希ＮａＨＣＯ₃で洗浄
した。濃縮を真空下で行い、その残渣の蒸留を行うことで、沸点が７０−８５℃
／０．１ｍｍＨｇでα²⁰＋２８．９４°のＲ−フルオロスルホニルオキシジエス
テルを３．２ｇ得、ｎ.ｍ.ｒ．３.０４（ｄ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３
.８５（ｓ，３Ｈ），５.５１（ｔ，１Ｈ） ¹⁹Ｆｎ.ｍ.ｒ．：７.６６（ｓ）
ｐ.ｐ.ｍ.；ｉ.ｒ.１７４９，１４４６，１０３８，９７２，８４１であった。
これと過剰量のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの反応を、Ｒ．Ｗ．Ｆｅｅｎｓ
ｔｒａおよび彼の共同研究者が相当するＳ−トリフレートに関して記述（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８７、２８、１２１５）したのと正確に同
様にして実施することで、Ｓ−２−ベンジルオキシアミノブタン−１，４−二酸
ジメチルを得、これの蒸留を４０−５０℃／０．１ｍｍＨｇで行うのは不可能で
あったが、これをクロマトグラフィーにかけて乾燥させた後、これはｎ.ｍ.ｒ．
２.５６−２.６６（octet，２Ｈ），３.６６（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ
），４.００（ｍ，１Ｈ），４.６７（ｓ，２Ｈ），６.１８（ｍ，１Ｈ），７.３
０（ｓ，５Ｈ）を示し、これはＲ−エナンチオマーに関して報告されたデータ（
Ｒ．Ｗ．Ｆｅｅｎｓｔｒａａｎｄｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔ．１９８７，２８，１２１５）に優れた一致を示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１−構造配置の反転をもたらす一般的ＳＮ₂型反応の図式図。

【図２】図２−ラセミ化をもたらすＳＮ₂型反応の図式図。

【図３】図３−乳酸エステルのＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミルオキシ誘導体を生
じさせる方法Ａ、ＢおよびＣ、具体的には、（Ｓ）−乳酸エチルから出発してＮ
，Ｎ−ジメチル誘導体を生じさせる方法を示す。

【図４】図４−トリフルオロメチルスルホン酸またはフルオロスルホン酸のいずれかに
よるジアルキルスルファミルオキシ誘導体の置換が構造配置の反転を伴って起こ
ることを示す図式図。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年８月１２日（１９９９．８．１２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項２２】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸エチル。

【請求項２３】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸メチル。

【請求項２４】新規化合物としてのＳ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸メチル。

【請求項２５】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸ｎ−ブチル。

【請求項２６】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシブ
タン−１，４−二酸ジメチル。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月８日（２０００．７．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項３】前記ヒドロキシ基がカルボン酸エステル基に対してα位に位
置する請求項１または２記載の方法。

【請求項４】前記ヒドロキシ化合物が乳酸のエステルまたはリンゴ酸のジ
エステルである請求項１から３のいずれか１項記載の方法。

【請求項５】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを出
発ヒドロキシ化合物と相当するジアルキルスルファミン酸またはそれの反応性誘
導体の反応で生じさせる請求項１記載の方法。

【請求項６】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを、
不活性溶媒中の前記ヒドロキシ化合物とジアルキルスルファミン酸の反応性誘導
体の混合物に強塩基を添加することで生じさせる請求項５記載の方法。

【請求項７】前記ジアルキルスルファミン酸の反応性誘導体がハロゲン化
ジアルキルスルファミルでありそして前記反応を相移動条件下で実施する請求項６記載の方法。

【請求項８】前記強塩基がアルカリ金属の水素化物である請求項６記載の
方法。

【請求項９】前記強塩基がヒンダードグリニヤール試薬である請求項６記
載の方法。

【請求項１０】前記強塩基がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のア
ミドもしくは置換アミドである請求項６記載の方法。

【請求項１１】前記強塩基がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のア
ルコキシド、アルコキシド錯体またはアミド−アルコキシド錯体である請求項６記載の方法。

【請求項１２】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを
、出発ヒドロキシ化合物と塩化Ｎ−アルキルスルファミルを塩基の存在下で反応
させることで相当するＮ−モノアルキルスルファミン酸エステルを生じさせた後
に前記Ｎ−モノアルキルスルファミン酸エステルにアルキル化剤によるアルキル
化を塩基および相移動触媒の存在下の適切な溶媒中で受けさせることで生じさせ
る請求項１記載の方法。

【請求項１３】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを
、出発ヒドロキシ化合物と塩化スルフリルを反応させることで相当するクロロス
ルホン酸エステルを生じさせた後にジアルキルアミンまたはジアルキルアミンと
第三級アミンの混合物を約−４０℃以下の温度で添加することで生じさせる請求
項１記載の方法。

【請求項１４】段階（ｂ）における反応を溶媒なしに−５０℃から＋３０
℃の範囲の温度で実施する請求項１記載の方法。

【請求項１５】段階（ｂ）における反応を−５０℃から＋３０℃の範囲の
温度の不活性な溶媒中で実施する請求項１記載の方法。

【請求項１６】段階（ｂ）における反応を塩素置換炭化水素溶媒中で実施
する請求項１５記載の方法。

【請求項１７】前記塩素置換炭化水素が四塩化炭素である請求項１６記載
の方法。

【請求項１８】段階（ａ）で得た前記Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミ
ン酸エステルを段階（ｂ）において塩素置換炭化水素溶媒中で激しく掻き混ぜま
たは撹拌しながらトリフルオロメチルスルホン酸またはフルオロスルホン酸と反
応させることで、生成物の溶液に結晶性ジアルキルスルファミン酸が入っている
懸濁液を得、前記結晶性副生成物を濾過で分離した後、トリフレートまたはフル
オロスルホン酸エステル生成物を蒸留で単離する請求項１記載の方法。

【請求項１９】前記塩素置換炭化水素溶媒が四塩化炭素でありそして前記
ジアルキルスルファミン酸エステルがＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸エス
テルである請求項１８記載の方法。

【請求項２０】前記電子求引基がカルボン酸エステル、カルボニルおよび
シアノから選択される請求項１記載の方法。

【請求項２１】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸エチル。

【請求項２２】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸メチル。

【請求項２３】新規化合物としてのＳ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸メチル。

【請求項２４】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸ｎ−ブチル。

【請求項２５】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシブ
タン−１，４−二酸ジメチル。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００８】フルオロスルホン酸エステルを用いた場合の状況はより複雑で興味がそそられ
る。この酸自身は他の産業用途で用いられていて、非常に低い価格でタンク荷（
ｔａｎｋｌｏａｄｓ）で現在入手可能である。もしこれを無水物でない状態で
用いることができれば、フルオロスルホン化の費用はトシル化もしくはメシル化
の価格に実質的に同じになる可能性があり、恐らくより安価になるであろう。し
かしながら、従来技術ではそのような反応を実施する方法は全く知られていない
。無水物は、それ自身調製が非常に困難であり、非常に高い揮発性を示しかつ毒
性がある（ホスゲンと同じくらいの）。伴う追加的危険はさておき、これが最近
売りに出されはしたが、それの価格は、フルオロスルホン化の方がトシル化より
も２００倍高いと言った価格であった。Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９（２）、１９８１、３６２−３７２にＮ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸エステルとフルオロ（トリフルオロメタン）硫酸メチルの反応が記述されている。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１３】（発明の要約）本発明は、ヒドロキシ化合物に含まれる電子求引基、例えばカルボン酸エステ
ル、カルボニルまたはシアノなどを持っていてキラリティーを持つ（ｃｈｉｒａｌ）炭素原子に結合しているヒドロキシル基をフルオロスルホン酸エステルおよ
びパーフルオロアルキルスルホン酸エステルから選択される脱離基に置換する方
法を提供し、この方法は、（ａ）前記ヒドロキシル基をそれのＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エス
テルに変化させ、そして（ｂ）前記Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エステルを場合により適切な
不活性溶媒中で１±０．２当量のパーフルオロアルキルスルホン酸またはフルオ
ロスルホン酸と反応させる、段階を含んで成る。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１４】前記置換を構造配置の反転とキラリティーの実質的な保持を伴って起こさせる
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ローエンタール，ロン・ベンジヤミンイスラエル・34343ハイフア・アシユザ・ホレブストリート78 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC61 AC81 BA02 BA34 BA45 BA51 BB12 BC10 BE51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒドロキシ化合物中の電子求引基を持つ炭素原子に結合して
いるヒドロキシ基をフルオロスルホン酸エステルおよびパーフルオロアルキルス
ルホン酸エステルから選択される脱離基に置換する方法であって、（ａ）前記ヒドロキシル基をそれのＯ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エス
テルに変化させ、そして（ｂ）前記Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミン酸エステルを場合により適切な
不活性溶媒中で１±０．２当量のパーフルオロアルキルスルホン酸またはフルオ
ロスルホン酸と反応させる、段階を含んで成る方法。
【請求項２】前記パーフルオロアルキルスルホン酸がトリフルオロメチル
スルホン酸である請求項１記載の方法。
【請求項３】前記ヒドロキシ基がキラリティーを持つ炭素原子に結合して
おりそして前記置換を構造配置の反転を伴いかつ前記キラリティーが実質的に保
持されるように起こさせる請求項１または２記載の方法。
【請求項４】前記ヒドロキシ基がカルボン酸エステル基に対してα位に位
置する請求項１または２記載の方法。
【請求項５】前記ヒドロキシ化合物が乳酸のエステルまたはリンゴ酸のジ
エステルである請求項３または４記載の方法。
【請求項６】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを出
発ヒドロキシ化合物と相当するジアルキルスルファミン酸またはそれの反応性誘
導体の反応で生じさせる請求項１記載の方法。
【請求項７】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを、
不活性溶媒中の前記ヒドロキシ化合物とジアルキルスルファミン酸の反応性誘導
体の混合物に強塩基を添加することで生じさせる請求項６記載の方法。
【請求項８】前記ジアルキルスルファミン酸の反応性誘導体がハロゲン化
ジアルキルスルファミルでありそして前記反応を相移動条件下で実施する請求項
７記載の方法。
【請求項９】前記強塩基がアルカリ金属の水素化物である請求項７記載の
方法。
【請求項１０】前記強塩基がヒンダードグリニヤール試薬である請求項７
記載の方法。
【請求項１１】前記強塩基がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のア
ミドもしくは置換アミドである請求項７記載の方法。
【請求項１２】前記強塩基がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のア
ルコキシド、アルコキシド錯体またはアミド−アルコキシド錯体である請求項７
記載の方法。
【請求項１３】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを
、出発ヒドロキシ化合物と塩化Ｎ−アルキルスルファミルを塩基の存在下で反応
させることで相当するＮ−モノアルキルスルファミン酸エステルを生じさせた後
に前記Ｎ−モノアルキルスルファミン酸エステルにアルキル化剤によるアルキル
化を塩基および相移動触媒の存在下の適切な溶媒中で受けさせることで生じさせ
る請求項１記載の方法。
【請求項１４】段階（ａ）におけるジアルキルスルファミン酸エステルを
、出発ヒドロキシ化合物と塩化スルフリルを反応させることで相当するクロロス
ルホン酸エステルを生じさせた後に適切な溶媒中のジアルキルアミンと第三級ア
ミンの混合物を約−６０℃を超えない温度で添加することで生じさせる請求項１
記載の方法。
【請求項１５】段階（ｂ）における反応を溶媒なしに−５０℃から＋３０
℃の範囲の温度で実施する請求項１記載の方法。
【請求項１６】段階（ｂ）における反応を−５０℃から＋３０℃の範囲の
温度の不活性な溶媒中で実施する請求項１記載の方法。
【請求項１７】段階（ｂ）における反応を塩素置換炭化水素溶媒中で実施
する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】前記塩素置換炭化水素が四塩化炭素である請求項１７記載
の方法。
【請求項１９】段階（ａ）で得た前記Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミ
ン酸エステルを段階（ｂ）において塩素置換炭化水素溶媒中で激しく掻き混ぜま
たは撹拌しながらトリフルオロメチルスルホン酸またはフルオロスルホン酸と反
応させることで、生成物の溶液に結晶性ジアルキルスルファミン酸が入っている
懸濁液を得、前記結晶性副生成物を濾過で分離した後、トリフレートまたはフル
オロスルホン酸エステル生成物を蒸留で単離する請求項１記載の方法。
【請求項２０】前記塩素置換炭化水素溶媒が四塩化炭素でありそして前記
ジアルキルスルファミン酸エステルがＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸エス
テルである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】前記電子求引基がカルボン酸エステル、カルボニルおよび
シアノから選択される請求項１記載の方法。
【請求項２２】ヒドロキシ化合物中の電子求引基を持つ炭素に結合してい
るヒドロキシ基の置換方法であって、実質的に本明細書に記述および例示する如
き方法。
【請求項２３】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸エチル。
【請求項２４】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸メチル。
【請求項２５】新規化合物としてのＳ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸メチル。
【請求項２６】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシプ
ロピオン酸ｎ−ブチル。
【請求項２７】新規化合物としてのＲ−２−フルオロスルホニルオキシブ
タン−１，４−二酸ジメチル。