JP2002511838A

JP2002511838A - 肺高血圧症およびその他の適応症用の一酸化窒素供与化合物および医薬組成物

Info

Publication number: JP2002511838A
Application number: JP52172398A
Authority: JP
Inventors: ザルズマン，アンドリュー，エル．; スザボ，クサバ; ロゼル，ドミニク，シー．; ブリリ，リチャード，ジェイ．; ヤコブス，ブライアン; スミス，ダニエル，ジェイ．
Original assignee: University of Akron; Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Current assignee: University of Akron; Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Priority date: 1996-11-08
Filing date: 1997-11-05
Publication date: 2002-04-16
Also published as: AU5167398A; US5958427A; AR010560A1; WO1998019996A1; CA2271013A1; ZA9710015B; EP0937035A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一酸化窒素が粘膜の上皮単層を横切って通過して放出される粘膜の尖端表面に、一酸化窒素を放出させるための一酸化窒素（ＮＯ）供与化合物およびこのような一酸化窒素（ＮＯ）供与化合物を含有する医薬組成物に関する。これらのＮＯ供与化合物には、ポリアルキレンアミンＮＯ供与化合物ならびに三級および四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物が包含される。本発明の化合物および組成物は、粘膜表面を横切るＮＯの放出が望まれる全ての状態に有用である。例えば、本発明の化合物および組成物は、肺高血圧症、男性の性的不能、および数種の他の特別の症状の状態に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】肺高血圧症およびその他の適応症用の一酸化窒素供与化合物および医薬組成物発明の背景発明の分野本発明は、一酸化窒素供与化合物に関し、さらに特に、一酸化窒素が粘膜の上皮単層を横切って通過して放出される、粘膜の尖端表面への一酸化窒素の放出に使用するための一酸化窒素供与化合物およびそれらの医薬組成物に関する。本発明はまた、一酸化窒素の局所放出が有益な効果を有する特別の状態および障害の処置に関する。このような状態および障害の例には、肺高血圧症および性的不能があり、これらは全身血管系に同様な血管拡張を生じさせることなく、局所的血管拡張を生じさせる本発明による可能性から利益を受ける。関連技術の説明肺高血圧症は重大な臨床疾患である。肺血管系における一酸化窒素（ＮＯ）産生の不全から、あるいは非ＮＯ関連プロセスから生じる急性肺高血圧症は、肺毛細血管圧力を上昇させ、血管横断流動率を増加させ、また右心室の後負荷（ａｆｔｅｒｌｏａｄ）を増加させる。さらにまた、左右解剖学的肺外シャントまたは肺内生理学的シャントが存在すると、肺高血圧症は全身不飽和（ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）に関与することがある。慢性肺高血圧症はまた、肺血管系の再形成を誘発させることがあり、不可逆性平滑筋肥厚を誘発させることがある。絶対的に重篤であることに加えて、肺高血圧症は、しばしば遭遇する疾患であり、例えば成人呼吸障害症候群、新生児呼吸障害症候群、肺炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、限定的肺疾患、溺死に近い状態、心肺停止、心肺バイパス、肺気腫、敗血症、感染症、発作、先天性心臓疾患および先天性横隔膜ヘルニアを包含する多くの疾患から生じる。最近になって、ＮＯが、その気体状態で人工呼吸処置中に気管内経路を経て肺に供給された場合、肺高血圧症の処置に有用な薬剤であることが証明された。Ｎｅｌｉｎ，Ｌ．，Ｍｏｓｈｉｎ，Ｃ．，Ｓａｓｉｄｈａｒａｎ，Ｔ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｃ．による“Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｉｎｈａｌｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｏｎｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｏｎａｔａｌｐｉｇ”，ＰｅｄｉａｔｒｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，３５：２０〜２４；Ｅｔｃｈｅｓ，Ｐ．，Ｆｉｎｅｒ，Ｋ．，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ａ．，Ｇｒａｈａｍ，Ａ．，Ｃｈａｎ，Ｗ．による“Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｒｅｖｅｒｓｅｓａｃｕｔｅｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎｉｎｔｈｅｎｅｗｂｏｒｎｐｉｇｌｅｔ”，ＰｅｄｉａｔｒｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，３４：１５〜１９。吸入されたＮＯが肺血管床を弛緩させることによる正確なメカニズムは不明であるが、ＮＯは、遠位換気歯槽域に分布され、ここでその格別に大きい親油性によって、上皮を経て間質域に通るものと見做される。ここから、ＮＯは血管外膜を通過し、細動脈血管平滑筋のサイトソルに到達し、ここでグアニリルシクラーゼのヘム中心で鉄と相互作用する。ＮＯ結合はＧＴＰをｃＧＭＰに触媒することができる酵素の配座変化を誘発し、引き続いて細胞内カルシウムの交替および血管平滑筋弛緩を誘発する。血管平滑筋および内皮を経て血管腔に通る代わりに、ＮＯはヘモグロビンの鉄中心とのその相互作用によって不活性化されるものと考えられる。この様相で、ＮＯは全身循環系で直ちに無効果になることから、ＮＯは選択的肺血管弛緩物質であると考えられる。或る最近の証明によって、ＮＯは、理論的には全身血管弛緩を生じさせることができる、数種のニトロシル化ヘモグロビンの形態で、比較的安定な付加物として循環することができることが示唆されているが、実際には、吸入されたＮＯは全身血管抵抗に対して何らかの直接的作用を有するようには見えない。一酸化窒素ガスの吸入は肺高血圧症の処置に有用であることが証明されているが、この特定の治療方式には、数種の欠点および制限がある。例えば、この治療法は大型のガス貯蔵槽および高価な監視装置を必要とし、また貯蔵槽および装置の操作および患者への窒素ガスの供給に高度に熟練した技術者が必要である。従って、この処置方式は一般に、病院またはその他の診療所に制限され、そこでさえも不都合があり、また比較的費用がかかる。肺高血圧症の重大性および発生率を考慮すると、さらに柔軟性があり、処置方式が安価であり、望ましくない全身的血管弛緩を生じさせることなく、ＮＯなどの血管弛緩物質を肺に供給することができることが格別に望まれている。もう一つのＮＯ媒介症状はまた、重要であり、すなわち男性の勃起の達成または維持の不能がある。陰茎勃起は、血管および尿道洞（ｃｏｒｐｏｒａｃａｖｅｒｎｏｓａ）を構成する平滑筋の小柱状網状体の副交感神経性のニューロン媒介弛緩を包含する。尿道洞平滑筋の弛緩は、勃起に必須の役割を演じる。勃起は、非アドレナリン作用性、非コリン作用性（ＮＡＮＣ）メカニズムにより、大幅に神経媒介される。しかしながら、内皮依存性コリン作用性神経伝達はまた、陰茎勃起を媒介する。最近の研究により、一酸化窒素（ＮＯ）が勃起の主要神経媒介体であることが証明された。数種のインビトロ研究により、ＮＯはウサギおよびヒトの尿道洞平滑筋糸の弛緩に責任があることが証明された。ラットおよびイヌにおけるインビボ研究によりまた、ＮＯが尿道洞平滑筋弛緩における基本的神経伝達物質であることが証明された。Ｗａｎｇ，Ｒ．，Ｄｏｍｅｒ，ＦＲ．，Ｓｉｋｋａ，ＳＣ．，Ｋａｄｏｗｉｔｚ，ＰＪ．，Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，ＷＪＧ．による“Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｍｅｄｉａｔｅｓｐｅｎｉｌｅｅｒｅｃｔｉｏｎｉｎｃａｔｓ”，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｖ，１９９４，１５１：２３４〜２３７。従来、重要な処置の選択肢には、数少ないものとして、パパベリンなどの直接平滑筋血管弛緩薬およびＰＧＥ₂などの血管弛緩プロスタグランジンが包含されていた。さらに最近になって、ＮＯ供与体ｓ−ニトロソシステイン（ＮＯ−ＣＹＳ）およびｓ−ニトロソ−ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）が治療用に提供された。上記刊行物参照。しかしながら、ＮＯ−ＣＹＳおよびＳＮＡＰの安全性および長期間効果は、ヒト臨床試験でまだ研究されなければならないことから、追加の治療法の開発は、格別に有益であるものと見做される。発明の要旨上記で検討した関連技術の限界を克服するために、我々は数種の一酸化窒素供与化合物および数種の医薬組成物を開発した。これらの化合物は、肺高血圧症の処置に、および陰茎勃起の媒介に有用であることが証明され、我々は、これらの化合物および組成物が数種の追加の状態および障害の処置にも有益であるものと考える。このＮＯ供与化合物は、下記構造の一つを有する三級および四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物あるいはその塩を包含する：各式中、れ；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルであり；そしてｎは、２〜６の整数である。これらのＮＯ供与化合物はまた、分枝鎖状および非分枝鎖状ポリアルキレンアミンノノエートを包含する。このようなノノエートの例には、ポリエチレンアミンノノエートおよびポリイソプロピレンアミンノノエートが包含される。本発明の医薬組成物は、粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物および生理学的に許容される担体を含有する。本明細書で使用するものとして、「粘膜不浸透性」（ｍｕｃｏｓａｌｌｙｉｍｐｅｒｍｅａｎｔ）の用語は、化合物の粘膜を通過する能力が減少されているか、または不能であることさえあることを意味する。これらの粘膜不浸透性化合物は、（１）上記に挙げられている１２の構造群の１２の三級および四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物；および（２）ポリアルキレンアミンノノエート；を包含する。これらの化合物および組成物は、全身的血管を拡張することなく、局所的血管拡張を必要とする多くの状態の処置に有益であることが見出される。このような状態には、肺高血圧症、性的不能、膣乾燥および胃腸器官への不十分な血液流動を包含する。さらにまた、本発明の化合物および組成物は、口腔内における抗菌剤として、および性器に局所施用する場合、性欲促進薬として有用であることが見出される。これらのおよびその他の利点および利益は、下記の図面および本発明の数種の好適態様の詳細な説明を検討することによって、当業者に明白になるものと見做される。図面の簡単な説明図１は、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートにかかわる放出プロフィールである；図２は、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体にかかわる放出プロフィールである；図３は、ポリエチレンアミンノノエートにかかわる放出プロフィールである；図４は、処置薬として２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートを用いた場合の、肺高血圧症のインビボモデルにおける、処置動物および対照動物の肺血管抵抗（ＰＶＲ）および全身血管抵抗（ＳＶＲ）にかかわるグラフである；そして図５Ａ−５Ｄは、陰茎勃起に対する２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの効果のインビボ研究における対照動物および処置動物にかかわる種々のパラメーターを示すグラフである。発明の数種の好適態様の詳細な説明従って、本発明は、数種の化合物および組成物、ならびに一酸化窒素媒介症状におけるこれらの化合物および組成物の使用方法に関する。これらの化合物は、下記構造の一つを有する三級および四級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物あるいはその塩を包含する：各式中、れ；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルであり；そしてｎは、２〜６の整数である。本明細書で使用するものとして、「塩」の用語は、すべての医薬上で許容される塩を意味し、例えば分子内塩類、分子間塩類、または医薬上で許容される（すなわち、無毒性）カチオンを包含する。別の例として、分子内塩は、ＮＯＮＯ部分［これはまた、「ノノエート部分」（ｎｏｎｏａｔｅｍｏｉｅｔｙ）として知られている］の負電荷と同一分子のアミノ窒素の一つの正電荷との間で形成することもできる。同様に、分子間塩は、一つの分子のノノエート部分の負電荷と隣接分子のアミノ窒素の正電荷との間で形成することもできる。本発明の好適態様において、三級または四級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物は、水溶性である、すなわち生理学的媒質に溶解する。特に好ましい化合物は、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート、２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートおよび２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体を包含する。このプロピル同族体において、分子の「プトレアネート」（ｐｕｔｒｅａｎａｔｅ）部分は、ブチル基の代わりにプロピル基を含有する。これらの好適化合物は、下記実施例１〜３に教示されているとおりに製造することができる。さらにまた、三級または四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物であるジ（２−（ジメチルアミノ）エチルスペルメートノノエートは、例４に教示されているとおりに製造することができる。「ノノエート」（ｎｏｎｏａｔｅｓ）の用語は、Ｎ₂Ｏ₂ ^-部分（ノノエート部分）を含有し、また生理学的条件下に、一酸化窒素を放出することができる化合物を表わす。これらの化合物はまた、直鎖状（非分枝鎖状）および分枝鎖状ポリアルキレンアミン（ＰＡＡ）ノノエート化合物を包含する。本発明の特に好ましい態様において、ＰＡＡノノエートは、約５，０００〜約１００，０００、さらに好ましくは約１０，０００〜約２５，０００の分子量を有する。好適ＰＡＡノノエートは、分枝鎖状または非分枝鎖状の形態のポリエチレンアミンノノエートおよびポリイソプロピレンアミンノノエートを包含する。これらの化合物の使用について、下記に詳細に説明する。本発明の医薬組成物は、粘膜の尖端表面にＮＯ供与化合物を放出する組成物である。これらの組成物は、粘膜不浸透性ＮＯ供与化合物および生理学的に許容される担体を含有する。本明細書で使用するものとして、「粘膜不浸透性」の用語は、特定の化合物の粘膜を横切る能力が減少されているか、または不能であることさえあることを意味する。これらの粘膜不浸透性ＮＯ供与化合物は、（１）上記に挙げられている１２の構造群の１２の三級および四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物；および（２）ポリアルキレンアミンノノエート；を包含する。特定の理論に拘束することを意図するものではないが、我々は、本発明の化合物および組成物は、上皮境界それら自体を横切ることなく、粘膜の上皮境界で一酸化窒素を放出する能力を有することから、これらの化合物はＮＯの供給ベヒクルとして、部位特異性血管拡張に成功することを見出した。三級および四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物（これらの化合物は、少なくとも１個の三級または四級アミノ末端基を有する上記に挙げた１２の構造を有する群の化合物およびポリアルキレンアミンを包含する）の場合、これらの化合物は、それらの極性に基づいて上皮境界を横切ることが制限される。特に生理学的ｐＨにおいて、これらの化合物中の少なくとも１個の三級または四級窒素は、供与された正電荷を有し、これはこの特定の化合物の粘膜通過を制限する。従って、本発明による粘膜不浸透性化合物は、電荷および極性によって、上皮単層により制限され、これにより、これらの化合物は、全身循環系を横切ることはできず、また全身的血圧上昇を生じさせることはできない。しかしながら、特定のＮＯ供与化合物に結合した一酸化窒素分子は、その親油性物性によって、上皮を横切り、所望の局所血管中に経過時間にわたり種々の用量で放出され、これにより局所的血管拡張を生じさせる。従って、我々は、装置、計量系、ガス貯蔵槽、捕獲剤などを要することなく、一酸化窒素を単次投与後に特定の期間にわたり放出することができる放出系をデザインした。本発明の化合物は、下記の通りにして製造することができる。三級または四級アミノ末端基を有する三級および四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物の場合、これらの化合物は下記例１〜４に記載のとおりに製造される。ポリアルキレンアミンノノエート化合物は、例５に記載のとおりに製造される。好適ポリアルキレンアミンＮＯ供与化合物は、ポリエチレンアミンノノエートおよびポリイソプロピレンアミンノノエートを包含する。例５に見られるように、これらのＮＯ供与化合物は、相当する市販ポリエチレンアミンを出発物質として製造される。これらの出発物質は、真性のポリエチレンアミン化合物であるが、これらの化合物はしばしば、ポリアルキレンイミン化合物と称される。一例として、両方共にアミン化合物であるけれども、ポリエチレンアミンはしばしば、ポリエチレンイミンまたは「ＰＥＩ」と称され、またポリイソプロピレンアミンはしばしば、ポリイソプロピレンイミンまたは「ＰＰＩ」と称される。市販のＰＥＩおよびＰＰＩは両方共に、アミン混合物を含有する。さらに詳細には、各化合物内の約５０％のアミノ基は三級であり、約２５％は二級であり、そして約２５％は一級である。本発明の化合物および組成物は、粘膜を横切る一酸化窒素の放出が望まれる全ての状況で有用である。例えば、例６に示されているように、これらの化合物および組成物は、肺高血圧症の処置に特に有用である。肺高血圧症の処置に使用する場合、これらの化合物は、肺血管床を局所的に拡張させる目的で、気管−気管支樹状構造体および歯槽に供給され、これにより肺高血圧を降下させる、吸入剤として使用すると好ましい。患者の環境および特定の患者の必要性に応じて、これらの化合物はエアゾルまたは点鼻剤の形態で適当に投与することができる。また、特定の化合物は、口咽頭または鼻咽頭中に挿入する用具によって、あるいは気管開口された患者または管を挿入された患者において気管内管を介して、投与することもできる。さらにまた、エアゾルを用いる場合、計量吸入器を用いて、エアゾルを放出させることができる。組成物の好適形態において、化合物を塩類溶液と組み合わせる。この組成物は、塩類溶液に対し化合物を約１ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する。別の形態において、当技術で公知の担体を単独で、または組合わせて使用することができる。このような担体は、リンゲル−ラクテート、水、ジメチルスルホキシド、水酸化ナトリウム、エタノール、コロイド溶液、結晶状溶液、デキストロース、アルブミン、界面活性剤などを包含することができる。さらにまた、患者の特定の要求に応じて、化合物は、約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの用量で適当に投与することができる。例７に見出されるように、本発明の化合物はまた、男性の性的不能の処置に有用である。この用途の場合、化合物は皮膚に外用するための局所剤として、あるいは好ましくは尿道内投与用に処方することができる。好ましくは、化合物は、当技術で公知の親水性ゲルとして処方することができる。用量に関して、化合物は、約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの用量で適当に投与することができる。これらの化合物はまた、膣乾燥の抑制または処置に有用であると見做される。粘膜による液体の分泌が、部分的に、細胞内の環状ＧＭＰにより調整されることから、およびまたＮＯが、環状ＧＭＰを形成する酵素であるグアニリルシクラーゼの媒介物質であることが知られていることから、これらの化合物は、この用途に有用であると考えられる。従って、本発明のＮＯ供与化合物が膣の粘膜表面に投与されると、液体が粘膜により腔中に分泌され、これにより潤滑が達成されるものと考えられる。およびまた、この供与化合物は、全身血管を横切らないことから、全身的血圧低下を誘発させることなく、潤滑を達成させる。好ましくは、膣乾燥症用の組成物は、局所用親水性ゲルとして、あるいは尿道内投与用に処方することができる。さらにまた、これらの化合物それ自体を、約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの用量で適当に投与することもできる。本発明の組成物はまた、多くの追加の適応症に使用することもできる。例えば、これらの化合物は、胃腸器官の上皮粘膜表面への血液流動を刺激するのに有用である。この用途の場合、これらの化合物は、非経口投与用に処方すると好ましい。これらの化合物はまた、生殖器官に局所施用することによって、性欲促進剤として使用することもできる。一酸化窒素は、数種の細菌を殺滅または不活性化することが知られており、このような細菌の多くは口腔に見出される。従って、これらのＮＯ供与化合物は、口腔の殺菌剤として有用である。ＮＯ供与化合物をこの用途に使用する場合、これらの化合物は、口腔洗浄剤として処方すると好ましい。下記の例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を制限しようとするものではない。例１〜５：特定のＮＯ供与化合物の合成例１２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの合成Ａ．２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートの合成出発物質、２−（ジメチルアミノ）エチルアクリレートおよび１，４−ジアミノブタンは、アルドレッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）から９９％の純度で購入し、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、フィッシャー社（Ｆｉｓｈｅｒ）から購入し、使用前に、金属ナトリウムおよびベンゾフェノン上で蒸留した。モノエステル化合物、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートは、先ず２−（ジメチルアミノ）エチルアクリレート５．０ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解することによって合成した。この溶液を次いで、２００ｍｌ丸底フラスコ中に含有されているＴＨＦ１００ｍｌ中の５モル過剰量の１，４−ジアミノブタンに、添加ロートにより、激しく撹拌しながら、一定の速度で８時間かけて滴下添加した。この反応混合物を、さらに８時間、室温で激しく撹拌した。この時点で、反応の完了を¹ＨＮＭＲにより確認した。ＴＨＦを回転蒸発により蒸発させることによって、化合物の分離を開始させ、黄色油状生成物を得た。引き続いて、乾燥を減圧オーブン中で室温において一夜にわたり行った。Ｂ．２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの合成２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネート３ｍｌを、高圧ガラスビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中でＴＨＦ８０ｍｌに溶解することによって、ＮＯ修飾化合物を製造した。この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により１２ｐｓｉで浄化し、次いでＮＯガスにより１２ｐｓｉで浄化した。ＮＯ圧を７０ｐｓｉまで高め、次いで激しく撹拌した。反応の完了は、１８時間以内に生じ、２４０ｎｍにおける吸光度の観察により監視し、また¹ＨＮＭＲにより確認した。圧力を注意して放出し、液体層を傾斜除去した。ノノエート４００ｍｇが反応フラスコの壁にワックス状物として蓄積した。このワックス状物をＮ₂ガス雰囲気下に、フリーザーで保存した。その放出プロフィールは、このＮＯ修飾化合物５ｍｇを、リン酸塩緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）５０ｍｌに添加することによって観察した。試料を直ちに、ＨＰ８４５２Ａダイオードアレイ分光光度計に導入されている石英キュベットに入れた。遊離ＮＯの量は、２５０ｎｍの波長におけるＮＯ修飾化合物の吸光度の経過時間にわたる減少を測定することによって測定した。最初に、放出速度が減少するまで、６時間の間、１０分毎に測定値を採取した。１８時間および２２時間の時点で、さらに測定値を採取した。この放出データを用いて、図１に示されている放出プロフィールを完成した。この図は、ＮＯ修飾化合物の経過時間にわたる吸光度の減少を示している。例２２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの合成Ａ．２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートの合成出発物質、２−（ジエチルアミノ）エチルアクリレートおよび１，４−ジアミノブタンは、アルドレッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）から９９％の純度で購入し、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、フィッシャー社（Ｆｉｓｈｅｒ）から購入し、使用前に、金属ナトリウムおよびベンゾフェノン上で蒸留した。モノエステル化合物、２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートは、先ず２−（ジエチルアミノ）エチルアクリレート５．０ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解することによって合成した。この溶液を次いで、２５０ｍｌ丸底フラスコ中に含有されているＴＨＦ１００ｍｌ中の５モル過剰量（１４．５ｍｌ）の１，４−ジアミノブタンに、添加ロートにより、激しく撹拌しながら、一定の速度で８時間かけて滴下添加した。この反応混合物を、さらに８時間、室温で激しく撹拌した。この時点で、反応の完了を１ＨＮＭＲにより確認した。ＴＨＦを回転蒸発により蒸発させることによって、化合物の分離を開始させ、黄色油状生成物を得た。引き続いて、乾燥を減圧オーブン中で室温において一夜にわたり行った。Ｂ．２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの合成２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネート２ｍｌを、高圧ガラスビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中でＴＨＦ８０ｍｌに溶解することによって、ＮＯ修飾化合物を製造した。この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により１２ｐｓｉで浄化し、次いでＮＯガスにより１２ｐｓｉで浄化した。ＮＯ圧を７０ｐｓｉまで高め、次いで激しく撹拌した。反応の完了は、１８時間以内に生じ、２４０ｎｍにおける吸光度の観察により監視し、また¹ＨＮＭＲにより確認した。圧力を注意して放出し、液体層を傾斜除去した。ノノエート４００ｍｇが反応フラスコの壁にワックス状物として蓄積した。このワックス状物をＮ₂ガス雰囲気下に、フリーザーで保存した。例３２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体の合成Ａ．２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートのプロピル同族体の合成出発物質、２−（ジメチルアミノ）エチルアクリレートおよび１，３−ジアミノプロパンは、アルドレッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）から９９％の純度で購入し、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、フィッシャー社（Ｆｉｓｈｅｒ）から購入し、使用前に、金属ナトリウムおよびベンゾフェノン上で蒸留した。モノエステル化合物、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートのプロピル同族体は、先ず２−（ジエチルアミノ）エチルアクリレート５．０ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解することによって合成した。この溶液を次いで、２５０ｍｌ丸底フラスコ中に含有されているＴＨＦ１００ｍｌ中の５モル過剰量（約１５ｍｌ）の１，３−ジアミノプロパンに、添加ロートにより、激しく撹拌しながら、一定の速度で８時間かけて滴下添加した。この反応混合物を、さらに８時間、室温で激しく撹拌した。この時点で、反応の完了を¹ＨＮＭＲにより確認した。ＴＨＦを回転蒸発により蒸発させることによって、化合物の分離を開始させ、黄色油状生成物を得た。引き続いて、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートのプロピル同族体の乾燥を減圧オーブン中で室温において一夜にわたり行った。Ｂ．２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体の合成２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートのプロピル同族体３ｍｌを、高圧ガラスビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中でＴＨＦ８０ｍｌに溶解することによって、ＮＯ修飾化合物を製造した。この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により１２ｐｓｉで浄化し、次いでＮＯガスにより１２ｐｓｉで浄化した。ＮＯ圧を７０ｐｓｉまで高め、次いで激しく撹拌した。反応の完了は、１８時間以内に生じ、２４０ｎｍにおける吸光度の観察により監視し、また¹ＨＮＭＲにより確認した。圧力を注意して放出し、液体層を傾斜除去した。ノノエート４００ｍｇが反応フラスコの壁にワックス状物として蓄積した。このワックス状物をＮ₂ガス雰囲気下に、フリーザーで保存した。その放出プロフィールは、このＮＯ修飾化合物５ｍｇを、リン酸塩緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）５０ｍｌに添加することによって観察した。試料を直ちに、ＨＰ８４５２Ａダイオードアレイ分光光度計に導入されている石英キュベットに入れた。遊離ＮＯの量は、２５０ｎｍの波長におけるＮＯ修飾化合物の経過時間にわたる吸光度の減少を測定することによって測定した。最初に、放出速度が減少するまで、１１時間の間、１０分毎に測定値を採取した。１９時間〜２３時間の間、１０分毎に、さらに測定値を採取し、次いで引き続く１２時間の間、３０分毎に、さらに測定値を採取した。この放出データを用いて、図２に示されている放出プロフィールを完成した。この図は、ＮＯ修飾化合物の経過時間にわたる吸光度の減少を示している。例４ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）スペルメートノノエートの合成Ａ．ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）スペルメートの合成出発物質、２−（ジメチルアミノ）エチルアクリレートおよび１，４−ジアミノブタンは、アルドレッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）から９９％の純度で購入し、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、フィッシャー社（Ｆｉｓｈｅｒ）から購入し、使用前に、金属ナトリウムおよびベンゾフェノン上で蒸留した。ジエステル化合物、ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）スペルメートは、先ず２−（ジメチルアミノ）エチルアクリレート２．０ｇをＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解することによって合成した。この溶液を次いで、２００ｍｌ丸底フラスコ中に含有されているＴＨＦ５０ｍｌ中の０．５当量の１，４−ジアミノブタンに、添加ロートにより、激しく撹拌しながら、一定の速度で８時間かけて滴下添加した。この反応混合物を、さらに８時間、室温で連続撹拌した。反応の完了は¹ ＨＮＭＲにより確認した。ＴＨＦを回転蒸発により蒸発させることによって、化合物の分離を開始させ、引き続いて、乾燥を減圧オーブン中で室温において一夜にわたり行った。Ｂ．ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）スペルメートノノエートの合成ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）スペルメート１５０ｍｇを、高圧ガラスビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中でＴＨＦ８０ｍｌに溶解することによって、ＮＯ修飾化合物を製造した。，この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により１２ｐｓｉで浄化し、次いでＮＯガスにより１２ｐｓｉで浄化した。ＮＯ圧を７０ｐｓｉまで高め、次いで激しく撹拌した。反応の完了は、１８時間以内に生じ、２４０ｎｍにおける吸光度の観察により監視し、また¹ＨＮＭＲにより確認した。圧力を注意して放出し、液体層を傾斜除去した。ノノエート５００ｍｇが反応フラスコの壁にワックス状物として蓄積した。このワックス状物をＮ₂ガス雰囲気下に、フリーザーで保存した。例５ポリエチレンアミンノノエートの合成ポリエチレンアミン（ＰＥＡ）（これは通常、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と称される）、および無水品質のアセトニトリルは、アルドレッチ化学社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）から購入した。両方共に、さらに精製することなく使用した。ＰＥＡ（平均分子量：２５０００）２．０ｇを、アセトニトリル７０ｍｌ中に溶解し、濁った混合物を生成させた。この混合物を、磁気撹拌棒を備えた高圧ビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中に入れた。この容器を減圧ポンプで脱気し、次いでＮＯを８０ｐｓｉで１／２時間導入した。この容器を密閉し、次いで８０ｐｓｉで２４時間放置した。この混合物を次いで、８０ｐｓｉで１／２時間、ＮＯに再度さらし、再密閉した容器を、８０ｐｓｉでさらに２４時間放置した。もう一度、新しいＮＯを、８０ｐｓｉで１／２時間、反応系に導入し、この反応系を再密閉し、次いで８０ｐｓｉでさらに２４時間放置した。生成するＮＯ修飾化合物、ＰＥＡノノエートは、ビンの側面に付着した黄色固形物として、溶液から沈殿した。アセトニトリルをデカンテーションにより除去した。沈殿物１．８５ｇを採取し、次いで無水アルコールにより、次いで無水ジエチルエーテルにより洗浄した。このＮＯ修飾化合物を、室温で１２時間放置した。このＰＥＡノノエートの放出プロフィールを、ＨＰ３３９６Ａクロマトグラフィインテグレーター（ＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＩｎｔｅｇｒａｔｏｒ）と接続しているモニターラブ（ＭｏｎｉｔｏｒＬａｂｓ）モデル８４４０一酸化窒素アナライザーを用いて測定した。このアナライザーを、リン酸塩緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）２５ｍｌ中の化合物５．０ｍｇを含有するインピンジャービン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）に接続した。このインピンジャービンは、全ての発生した一酸化窒素の逃避を防止するために備えられている一方向テフロン製止めコックバルブを備えていた。テフロン製流量計を、この回路の開始部位に挿入した。この流量計は、アナライザーに挿入する前に調整した。このビンの内容物を、連続撹拌し、次いでこの測定系をアナライザ一中への１２ｐｓｉｇにおけるヘリウムによりフラッシュした。７２時間にわたり、任意の間隔で、測定値を採取した。この放出データを基づいて、図３に示されている放出プロフィールを完成した。例６２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートを用いる、インビボモデルにおける肺高血圧症の処置雄の未成熟の無作為飼育したヨークシャーブタ（６〜１０週齢、体重１０〜１５ｋｇ）を、麻酔し、機械呼吸支持下においた。全身麻酔を、亜酸化窒素およびイソフルランにより維持した。（亜酸化窒素は、フリーラジカル一酸化窒素の性質を有していない別種の化学物質である）。分単位換気を調整し、ＰａＣＯ₂を４０±５トールに維持し、およびｐＨを７．３５〜７．４５に維持した。大腿部を切開し、大腿部静脈および動脈カテーテルの挿入を行った。胸骨切開（ｍｉｄｓｔｅｒｎｏｔｏｍｙ）を行い、１６ｍｍ心臓排出流量プローベ（ｃａｒｄｉａｃｏｕｔｐｕｔｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を、肺動脈の周囲に配置した。圧力測定用に、右動脈、左動脈および肺動脈にカテーテルを挿入し、巾着縫合により固定した。下記のとおりにして血行動態学的測定値を得た：デジタル読取り機を備えた増幅モニターを駆動する目盛り付きトランスデューサーを用いて、平均動脈圧（ＭＡＰ）、平均肺圧（ＭＰＡＰ）、左動脈圧（ＬＡＰ）および右動脈圧（ＲＡＰ）を測定した。脈拍酸素濃度計により、心拍数を記録した。肺動脈の周囲の流動プローベに接続した流量計のデジタル読取りから、心拍出量を記録した。この実験の終了時点で、心臓内シャントおよび心臓外シャントを行った。標準式を用いて、肺血管抵抗値（ＰＶＲ）および全身血管抵抗値（ＳＶＲ）を決定した。動脈血の気体圧力は、目盛り付き血液気体アナライザーを用いて測定した。気体圧力値は中心温度にかかわり補正した。血行動態学的ベースライン測定値を得た後、大腿部静脈カテーテル中にトロンボキサンＡ２アゴニスト（Ｕ４６６１９）を注入することによって、肺高血圧症を誘発させた。このＵ４６６１９注入量を定量し、ＰＶＲをベースライン測定値の２〜３倍に増加させ、そして維持した。安定な肺高血圧症が維持された後に、動物に、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート（医薬群；ｎ＝６）およびプラセボ（対照群；ｎ＝３）のどちらかを与えた。各群について、被験医薬またはプラセボを、殺菌した塩類溶液１０ｍｌに溶解し、気管内管に設置した飼料供給管を経てたらし込んだ。気管内管の先端は、気管中央に配置した。図４は、試験データの結果をまとめて示すものであり、ベースライン血管抵抗値からの変化が示されている。時間０は、被験医薬の投与を表わす。被験医薬を摂取した動物において、ＰＶＲは、ベースラインから５０〜６０％減少した。この減少は、医薬の投与後の８０分までの各時点で統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。被験医薬群において、ＳＶＲは、ベースラインから未変化のままであった。プラセボを摂取した動物において（対照）、ＰＶＲおよびＳＶＲは、ベースラインから有意に変化しなかった。これらのデータは、麻酔した動物の気管に放出した場合、液状被験医薬は、ＳＶＲを低下させることなく、ＰＶＲを選択的に低下させることができることを証明している。例７陰茎勃起の媒介における２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの効果体重４．０〜６．０ｋｇの４匹の成熟した雄のネコを、ケタミン塩酸塩（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）により鎮静させ、次いでナトリウムペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）により麻酔した。垂直内皮切除様切開を行い、２つの腹側尿道洞および背側尿道洞を露出させた。右洞に３０ゲージ針を配置し、陰茎中への医薬の投与を可能にした。静脈内圧の測定用に、左洞中央に、２５ゲージ針を配置した。全身動脈圧および尿道洞内圧（ｍｍＨｇ）は、右動脈レベルをゼロ点とした、グラス（Ｇｒａｓｓ）モデル７ポリグラフに接続したステータム（Ｓｔａｔｈａｍ）Ｐ２３変換器を用いて測定した。陰茎の長さ（ｍｍ）は、定規を用いて測定した。動物を、対照群と医薬処置群（医薬群）の２群に分けた。医薬群は４匹のネコを包含する。医薬群の各動物に、１７ｍｇ医薬／０．２ｍｌ規定塩類溶液を尿道内投与した。下記に記載の結果は、平均値±この平均値の標準誤差として表わす。図５ａ〜５ｄに示されている結果は、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート（「医薬」）が陰茎勃起の媒介に有効であることを示している。図５ａを参照すると、医薬を摂取した動物は、対照動物に比較して、陰茎長さの有意の増加を示した（対照動物の１９±０．３ｃｍに比較して、２３±０．３ｃｍ）。図５ｂを参照すると、医薬処置を受けた動物は、医薬投与後に、陰茎圧力の有意の増加を示した（対照動物の３１±６ｍｍＨｇに比較して、４６±６ｍｍＨｇ）。図５ｄに示されているように、処置動物にかかわる医薬の作用期間は、約１５分間（１５±２分間）であった。さらにまた、図５ｃに示されているように、これらの明確な処置結果は、平均動脈圧（ＭＡＰ）における有意の低下を伴うことなく、達成された。対照動物における平均圧力は、１８２±６ｍｍＨｇで、一定のままであった。医薬処置を受けた動物において、ＭＡＰは、医薬投与前の１８２±６ｍｍＨｇから、１７０±８ｍｍＨｇに低下したが、この低下は統計学的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。詳細な説明を、本発明の数種の好適例および態様について上記した。しかしながら、これは、本発明の範囲を制限しようとするものではなく、本発明の範囲は、請求の範囲によって決定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１１月２７日（１９９８．１１．２７）【補正内容】しかしながら、ＮＯ−ＣＹＳおよびＳＮＡＰの安全性および長期間効果は、ヒト臨床試験でまだ研究されなければならないことから、追加の治療法の開発は、格別に有益であるものと見做される。米国特許Ｎｏ．５５２５３５７には、一酸化窒素を放出することができるポリマー複合体が開示されており、この組成物は、ポリマーおよびこのポリマーに結合した一酸化窒素放出性Ｎ₂Ｏ₂ ^-官能基を含有する。ポリマーマトリックスにＮ₂ Ｏ₂ ^-官能基を組み入れることによって、対象の生物学的部位に特異的に施用することができる、ポリマー結合した一酸化窒素／求核物質付加複合体が得られるものと言われている。発明の要旨上記で検討した関連技術の限界を克服するために、我々は数種の一酸化窒素供与化合物および数種の医薬組成物を開発した。これらの化合物は、肺高血圧症の処置に、および陰茎勃起の媒介に有用であることが証明され、我々は、これらの化合物および組成物が数種の追加の状態および障害の処置にも有益であるものと考える。このＮＯ供与化合物は、下記構造の一つを有する三級および四級アミノ脂肪族ＮＯ供与化合物あるいはその塩を包含する：Ｂ．２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの合成２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネート３ｍｌを、高圧ガラスビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中でＴＨＦ８０ｍｌに溶解することによって、ＮＯ修飾化合物を製造した。この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）で浄化し、次いでＮＯガスにより８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）で浄化した。ＮＯ圧を４８２．６３ＫＮ／ｍ²（７０ｐｓｉ）まで高め、次いで激しく撹拌した。反応の完了は、１８時間以内に生じ、２４０ｎｍにおける吸光度の観察により監視し、また¹ＨＮＭＲにより確認した。圧力を注意して放出し、液体層を傾斜除去した。ノノエート４００ｍｇが反応フラスコの壁にワックス状物として蓄積した。このワックス状物をＮ₂ガス雰囲気下に、フリーザーで保存した。その放出プロフィールは、このＮＯ修飾化合物５ｍｇを、リン酸塩緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）５０ｍｌに添加することによって観察した。試料を直ちに、ＨＰ８４５２Ａダイオードアレイ分光光度計に導入されている石英キュベットに入れた。遊離ＮＯの量は、２５０ｎｍの波長におけるＮＯ修飾化合物の吸光度の経過時間にわたる減少を測定することによって測定した。最初に、放出速度が減少するまで、６時間の間、１０分毎に測定値を採取した。１８時間および２２時間の時点で、さらに測定値を採取した。この放出データを用いて、図１に示されている放出プロフィールを完成した。この図は、ＮＯ修飾化合物の経過時間にわたる吸光度の減少を示している。例２２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの合成Ａ．２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートの合成出発物質、２−（ジエチルアミノ）エチルアクリレートおよび１，４−ジアミノブタンは、アルドレッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）から９９％の純度で購入し、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、フィッシャー社（Ｆｉｓｈｅｒ）から購入し、使用前に、金属ナトリウムおよびベンゾフェノン上で蒸留した。モノエステル化合物、２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートは、先ず２−（ジエチルアミノ）エチルアクリレート５．０ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解することによって合成した。この溶液を次いで、２５０ｍｌ丸底フラスコ中に含有されているＴＨＦ１００ｍｌ中の５モル過剰量（１４．５ｍｌ）の１，４−ジアミノブタンに、添加ロートにより、激しく撹拌しながら、一定の速度で８時間かけて滴下添加した。この反応混合物を、さらに８時間、室温で激しく撹拌した。この時点で、反応の完了を¹ＨＮＭＲにより確認した。ＴＨＦを回転蒸発により蒸発させることによって、化合物の分離を開始させ、黄色油状生成物を得た。引き続いて、乾燥を減圧オーブン中で室温において一夜にわたり行った。Ｂ．２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートの合成２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネート２ｍｌを、高圧ガラスビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中でＴＨＦ８０ｍｌに溶解することによって、ＮＯ修飾化合物を製造した。この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）で浄化し、次いでＮＯガスにより８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）で浄化した。ＮＯ圧を４８２．６３ＫＮ／ｍ²（７０ｐｓｉ）まで高め、次いで激しく撹拌した。２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートのプロピル同族体の乾燥を減圧オーブン中で室温において一夜にわたり行った。Ｂ．２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体の合成２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートのプロピル同族体３ｍｌを、高圧ガラスビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中でＴＨＦ８０ｍｌに溶解することによって、ＮＯ修飾化合物を製造した。この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）で浄化し、次いでＮＯガスにより８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）で浄化した。ＮＯ圧を４８２．６３ＫＮ／ｍ²（７０ｐｓｉ）まで高め、次いで激しく撹拌した。反応の完了は、１８時間以内に生じ、２４０ｎｍにおける吸光度の観察により監視し、また¹ＨＮＭＲにより確認した。圧力を注意して放出し、液体層を傾斜除去した。ノノエート４００ｍｇが反応フラスコの壁にワックス状物として蓄積した。このワックス状物をＮ²ガス雰囲気下に、フリーザーで保存した。その放出プロフィールは、このＮＯ修飾化合物５ｍｇを、リン酸塩緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）５０ｍｌに添加することによって観察した。試料を直ちに、ＨＰ８４５２Ａダイオードアレイ分光光度計に導入されている石英キュベットに入れた。遊離ＮＯの量は、２５０ｎｍの波長におけるＮＯ修飾化合物の経過時間にわたる吸光度の減少を測定することによって測定した。最初に、放出速度が減少するまで、１１時間の間、１０分毎に測定値を採取した。１９時間〜２３時間の間、１０分毎に、さらに測定値を採取し、この混合物を窒素ガス（Ｎ₂）により８２．７４ＫＮ／ｍ₂（１２ｐｓｉ）で浄化し、次いでＮＯガスにより８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）で浄化した。ＮＯ圧を４８２．６３ＫＮ／ｍ²（７０ｐｓｉ）まで高め、次いで激しく撹拌した。反応の完了は、１８時間以内に生じ、２４０ｎｍにおける吸光度の観察により監視し、また¹ＨＮＭＲにより確認した。圧力を注意して放出し、液体層を傾斜除去した。ノノエート５００ｍｇが反応フラスコの壁にワックス状物として蓄積した。このワックス状物をＮ₂ガス雰囲気下に、フリーザーで保存した。例５ポリエチレンアミンノノエートの合成ポリエチレンアミン（ＰＥＡ）（これは通常、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と称される）、および無水品質のアセトニトリルは、アルドレッチ化学社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）から購入した。両方共に、さらに精製することなく使用した。ＰＥＡ（平均分子量：２５０００）２．０ｇを、アセトニトリル７０ｍｌ中に溶解し、濁った混合物を生成させた。この混合物を、磁気撹拌棒を備えた高圧ビン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）中に入れた。この容器を減圧ポンプで脱気し、次いでＮＯを５５１．５８ＫＮ／ｍ²（８０ｐｓｉ）で１／２時間導入した。この容器を密閉し、次いで５５１．５８ＫＮ／ｍ²（８０ｐｓｉ）で２４時間放置した。この混合物を次いで、５５１．５８ＫＮ／ｍ²（８０ｐｓｉ）で１／２時間、ＮＯに再度さらし、再密閉した容器を、５５１．５８ＫＮ／ｍ²（８０ｐｓｉ）でさらに２４時間放置した。もう一度、新しいＮＯを、５５１．５８ＫＮ／ｍ²（８０ｐｓｉ）で１／２時間、反応系に導入し、この反応系を再密閉し、次いで５５１．５８ＫＮ／ｍ²（８０ｐｓｉ）でさらに２４時間放置した。生成するＮＯ修飾化合物、ＰＥＡノノエートは、ビンの側面に付着した黄色固形物として、溶液から沈殿した。アセトニトリルをデカンテーションにより除去した。沈殿物１．８５ｇを採取し、次いで無水アルコールにより、次いで無水ジエチルエーテルにより洗浄した。このＮＯ修飾化合物を、室温で１２時間放置した。このＰＥＡノノエートの放出プロフィールを、ＨＰ３３９６Ａクロマトグラフイインテグレーター（ＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＩｎｔｅｇｒａｔｏｒ）と接続しているモニターラブ（ＭｏｎｉｔｏｒＬａｂｓ）モデル８４４０一酸化窒素アナライザーを用いて測定した。このアナライザーを、リン酸塩緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）２５ｍｌ中の化合物５．０ｍｇを含有するインピンジャービン（ＡｃｅＧｌａｓｓ）に接続した。このインピンジャービンは、全ての発生した一酸化窒素の逃避を防止するために備えられている一方向テフロン製止めコックバルブを備えていた。テフロン製流量計を、この回路の開始部位に挿入した。この流量計は、アナライザーに挿入する前に調整した。このビンの内容物を、連続撹拌し、次いでこの測定系をアナライザー中への８２．７４ＫＮ／ｍ²（１２ｐｓｉ）におけるヘリウムによりフラッシュした。７２時間にわたり、任意の間隔で、測定値を採取した。この放出データを基づいて、図３に示されている放出プロフィールを完成した。例６２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートを用いる、インビボモデルにおける肺高血圧症の処置雄の未成熟の無作為飼育したヨークシャーブタ（６〜１０週齢、体重１０〜１５ｋｇ）を、麻酔し、機械呼吸支持下においた。全身麻酔を、亜酸化窒素およびイソフルランにより維持した。（亜酸化窒素は、フリーラジカル一酸化窒素の性質を有していない別種の化学物質である）。分単位換気を調整し、ＰａＣＯ₂を５．３３±０．６６ｋｎ／ｍ²（４０±５トール）に維持し、およびｐＨを７．３５〜７．４５に維持した。大腿部を切開し、大腿部静脈および動脈カテーテルの挿入を行った。胸骨切開（ｍｉｄｓｔｅｒｎｏｔｏｍｙ）を行い、１６ｍｍ心臓排出流量プローベ（ｃａｒｄｉａｃｏｕｔｐｕｔｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を、肺動脈の周囲に配置した。圧力測定用に、右動脈、左動脈および肺動脈にカテーテルを挿入し、巾着縫合により固定した。下記のとおりにして血行動態学的測定値を得た：デジタル読取り機を備えた増幅モニターを駆動する目盛り付きトランスデューサーを用いて、平均動脈圧（ＭＡＰ）、平均肺圧（ＭＰＡＰ）、左動脈圧（ＬＡＰ）および右動脈圧（ＲＡＰ）を測定した。脈拍酸素濃度計により、心拍数を記録した。肺動脈の周囲の流動プローベに接続した流量計のデジタル読取りから、心拍出量を記録した。この実験の終了時点で、心臓内シャントおよび心臓外シャントを行った。標準式を用いて、肺血管抵抗値（ＰＶＲ）および全身血管抵抗値（ＳＶＲ）を決定した。動脈血の気体圧力は、目盛り付き血液気体アナライザーを用いて測定した。気体圧力値は中心温度にかかわり補正した。血行動態学的ベースライン測定値を得た後、大腿部静脈カテーテル中にトロンボキサンＡ２アゴニスト（Ｕ４６６１９）を注入することによって、肺高血圧症を誘発させた。このＵ４６６１９注入量を定量し、ＰＶＲをベースライン測定値の２〜３倍に増加させ、そして維持した。右洞に３０ゲージ針を配置し、陰茎中への医薬の投与を可能にした。静脈内圧の測定用に、左洞中央に、２５ゲージ針を配置した。全身動脈圧および尿道洞内圧（ｍｍＨｇ）は、右動脈レベルをゼロ点とした、グラス（Ｇｒａｓｓ）モデル７ポリグラフに接続したステータム（Ｓｔａｔｈａｍ）Ｐ２３変換器を用いて測定した。陰茎の長さ（ｍｍ）は、定規を用いて測定した。動物を、対照群と医薬処置群（医薬群）の２群に分けた。医薬群は４匹のネコを包含する。医薬群の各動物に、１７ｍｇ医薬／０．２ｍｌ規定塩類溶液を尿道内投与した。下記に記載の結果は、平均値±この平均値の標準誤差として表わす。図５ａ〜５ｄに示されている結果は、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート（「医薬」）が陰茎勃起の媒介に有効であることを示している。図５ａを参照すると、医薬を摂取した動物は、対照動物に比較して、陰茎長さの有意の増加を示した（対照動物の１９±０．３ｃｍに比較して、２３±０．３ｃｍ）。図５ｂを参照すると、医薬処置を受けた動物は、医薬投与後に、陰茎圧力の有意の増加を示した［対照動物の４．１３±０．８０ＫＮ／ｍ²（３１±６ｍｍＨｇ）に比較して、６．１３±０．８０ＫＮ／ｍ²（４６±６ｍｍＨｇ）］。図５ｄに示されているように、処置動物にかかわる医薬の作用期間は、約１５分間（１５±２分間）であった。さらにまた、図５ｃに示されているように、これらの明確な処置結果は、平均動脈圧（ＭＡＰ）における有意の低下を伴うことなく、達成された。対照動物における平均圧力は、２４．２６±０．８０ＫＮ／ｍ²（１８２±６ｍｍＨｇ）で、一定のままであった。医薬処置を受けた動物において、ＭＡＰは、医薬投与前の２４．２６±０．８０ＫＮ／ｍ²（１８２±６ｍｍＨｇ）から、２２．６６±１．０７ＫＮ／ｍ²（１７０±８ｍｍＨｇ）に低下したが、この低下は統計学的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。請求の範囲１．下記化合物あるいはその塩からなる群から選択される化合物：各式中、アルケニレンからなる群から独立して選択され；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルであり；そしてｎは、２〜６の整数である。２．Ｙが、−（ＣＨ₂）ｎ−Ｚ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ’−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＲ１’ Ｒ₂’または−（ＣＨ₂）ｎ−Ｚ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ’−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＲ₁’，Ｒ₂’Ｒ₃’であり、Ｚが、−ＮＨ−およびアルケニレンからなる群から選択され、Ｘ’が、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、酸素、−ＮＣＯ−、−ＣＯＮ− およびアルケニレンからなる群から独立して選択され、そしてＲ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルである化合物あるいはその塩である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’が独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項２に記載の化合物。択される、請求項２または３のいずれか一項に記載の化合物。６．上記化合物が、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート、２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートおよび２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｙが、１個または２個以上の水素原子の代わりに窒素含有基を有する、窒素置換アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。９．下記化合物あるいはその塩：Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は独立して、アルキルであり；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；ｎは、２〜６の整数である。 10．Ｙが、１個または２個以上の水素原子の代わりに窒素含有基を有する、窒素置換アルキルである、請求項９に記載の化合物。 11．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項９または１０のいずれか一項に記載の化合物。 12．非ポリマー性の直鎖または分岐鎖のポリアルキレンアミンノノエート化合物。 13．ポリアルキレンアミンノノエートがポリエチレンアミンノノエートおよびポリイソプロピレンアミンノノエートからなる群から選択される請求項１２に記載の化合物。 14．哺乳動物の粘膜の尖端表面に非ポリマー性一酸化窒素供与化合物を放出させるための生理学的に許容される組成物であって、三級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物および四級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物からなる群から選択される粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物；および生理学的に許容される担体；を含有する組成物。 15．上記化合物が、下記化合物からなる群から選択される構造を有する化合物またはその塩である、請求項１４に記載の組成物：各式中、Ｙは、アルキルおよび置換アルキルかれ；らなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルであり；そしてｎは、２〜６の整数である。選択される、請求項１５に記載の組成物。 17．Ｙが、１個または２個以上の水素原子の代わりに窒素含有基を有する、窒素置換アルキルである、請求項１５または１６のいずれか一項に記載の組成物。 18．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’が独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。 19．上記化合物が、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート、２−（ジエチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートおよび２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体からなる群から選択される、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。 21．上記粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物が、ポリアルキレンアミンノノエートである、請求項１４に記載の組成物。 22．上記ポリアルキレンアミンノノエートが、ポリエチレンアミンノノエート、ポリイソプロピレンアミンノノエートおよびその組合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。 23．全身血管抵抗を実質的に減少させることなく、血管を局所的に拡張させる、請求項１５に記載の組成物。 24．性欲促進剤として使用される、請求項２３に記載の組成物。 25．肺高血圧症を抑制または処置する、請求項２３に記載の組成物。 26．上記哺乳動物の肺に投与するために処方されている、請求項２３に記載の組成物。 27．エアロゾルまたはスプレイとして処方されている、請求項２６に記載の組成物。 28．上記生理学的に許容される担体が、塩類溶液であり、この組成物が、上記塩類溶液中に上記化合物を、１ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の組成物。 29．男性の性的不能を処置する、請求項２３に記載の組成物。 30．膣乾燥を抑制または処置する、請求項２３に記載の組成物。 31．局所または尿道内投与するために処方されている、請求項２９または３０のいずれか一項に記載の組成物。 32．親水性ゲルとして処方されている、請求項３１に記載の組成物。 33．１ｍｇ化合物／ｋｇ体重〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の組成物。 34．胃腸器官の上皮粘膜表面への血液流動を刺激する、請求項２３に記載の組成物。 35．非経口投与用に処方されている、請求項３４に記載の組成物。 36．口腔の細菌を殺滅する、請求項１４に記載の組成物。 37．口腔洗浄剤または歯磨剤として処方されている、請求項３６に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 15/00 15/00 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 243/42 Ｃ０７Ｃ 243/42 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スザボ，クサバアメリカ合衆国オハイオ，シンシナティ，ストーンブリッジドライブ 3654, アパートメントナンバーイー (72)発明者ロゼル，ドミニク，シー. アメリカ合衆国メアリーランド，オデントン，グレイプアーバーウェイ 8713 (72)発明者ブリリ，リチャード，ジェイ. アメリカ合衆国オハイオ，シンシナティ，アシュレイメドウコート 43150 (72)発明者ヤコブス，ブライアンアメリカ合衆国オハイオ，シンシナティ，ヒーザーヒルブールバード 2216 (72)発明者スミス，ダニエル，ジェイ. アメリカ合衆国オハイオ，ストウ，リッジライントレイル 2988

Claims

【特許請求の範囲】１．下記化合物あるいはその塩からなる群から選択される化合物：および各式中、れ；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルであり；そしてｎは、２〜６の整数である。選択される、請求項１に記載の化合物。３．Ｙが、窒素置換アルキルである、請求項２に記載の化合物。４．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項３に記載の化合物。５．上記化合物が、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートおよび２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。６．Ｙが、窒素置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。選択される、請求項７に記載の化合物。９．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項８に記載の化合物。 10．下記化合物あるいはその塩からなる群から選択される化合物：各式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルであり；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；ｎは、２〜６の整数である。 11．Ｙが、窒素置換アルキルである、請求項１０に記載の化合物。 12．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項１１に記載の化合物。 14．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’が独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項１３に記載の化合物。 15．直鎖状または分枝鎖状ポリアルキレンアミンノノエートを包含する化合物。 16．上記ポリアルキレンアミンノノエートが、ポリエチレンアミンノノエートおよびポリイソプロピレンアミンノノエートからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。 17．哺乳動物の粘膜の尖端表面に一酸化窒素供与化合物を放出させるための生理学的に許容される組成物であって、三級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物および四級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物からなる群から選択される粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物；および生理学的に許容される担体；を含有する組成物。 18．上記化合物が、下記群から選択される構造を有する化合物またはその塩である、請求項１７に記載の組成物：各式中、れ；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’は独立して、アルキルであり；そしてｎは、２〜６の整数である。 20．Ｙが、窒素置換アルキルである、請求項１９に記載の組成物。 21．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項２０に記載の組成物。 22．上記化合物が、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートおよび２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。 23．Ｙが、窒素置換アルキルである、請求項１８に記載の組成物。 24．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項２３に記載の組成物。選択される、請求項１８に記載の組成物。 27．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項２６に記載の組成物。 29．上記粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物が、ポリアルキレンアミンノノエートである、請求項１７に記載の組成物。 30．上記ポリアルキレンアミンノノエートが、ポリエチレンアミンノノエート、ポリイソプロピレンアミンノノエートおよびその組合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。 31．全身血管抵抗を実質的に減少させることなく、血管を局所的に拡張させる、請求項１７に記載の組成物。 32．肺高血圧症を抑制または処置する、請求項３１に記載の組成物。 33．上記哺乳動物の肺に投与するために処方されている、請求項３２に記載の組成物。 34．エアロゾルまたはスプレイとして処方されている、請求項３３に記載の組成物。 35．上記生理学的に許容される担体が、塩類溶液であり、この組成物が、上記塩類溶液中に上記化合物を、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する、請求項３３に記載の組成物。 36．約１ｍｇ化合物／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項３５に記載の組成物。 37．男性の性的不能を処置する、請求項３１に記載の組成物。 38．局所または尿道内投与するために処方されている、請求項３７に記載の組成物。 39．親水性ゲルとして処方されている、請求項３８に記載の組成物。 40．約１ｍｇ化合物／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項３８に記載の組成物。 41．膣乾燥を抑制または処置する、請求項３１に記載の組成物。 42．局所または尿道内投与するために処方されている、請求項４１に記載の組成物。 43．親水性ゲルとして処方されている、請求項４２に記載の組成物。 44．約１ｍｇ化合物／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項４２に記載の組成物。 45．胃腸器官の上皮粘膜表面への血液流動を刺激する、請求項３１に記載の組成物。 46．非経口投与用に処方されている、請求項４５に記載の組成物。 47．口腔の細菌を殺滅する、請求項１７に記載の組成物。 48．口腔洗浄剤または歯磨剤として処方されている、請求項４７に記載の組成物。 49．性欲促進剤として使用される、請求項３１に記載の組成物。 50．全身血管抵抗を実質的に減少させることなく、哺乳動物の血管を局所的に拡張させる方法であって、上記哺乳動物の粘膜の尖端表面に、粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物を投与する段階を包含し、この粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物が、三級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物および四級アミノ脂肪族一酸化窒素供与化合物からなる群から選択される、上記方法。 51．上記化合物が、下記群から選択される構造を有する化合物またはその塩である、請求項５０に記載の方法：各式中、れ；Ｙは、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’はは独立して、アルキルであり；そしてｎは、２〜６の整数である。 53．Ｙが、窒素置換アルキルである、請求項５２に記載の方法。 54．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項53に記載の方法。 55．上記化合物が、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエート、２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートおよび２−（ジメチルアミノ）エチルプトレアネートノノエートのプロピル同族体からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。 56．Ｙが、窒素置換アルキルである、請求項５１に記載の方法。 57．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’Ｒ₂’およびＲ₃’はが独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項５６に記載の方法。選択される、請求項５１に記載の方法。 60．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁’、Ｒ₂’およびＲ₃’が独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項54に記載の方法。 62．上記粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物が、ポリアルキレンアミン一酸化窒素供与化合物である、請求項５０に記載の方法。 63．上記ポリアルキレンアミンノノエートが、ポリエチレンアミンノノエート、ポリイソプロピレンアミンノノエートおよびその組合わせからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。 64．肺高血圧症を抑制または処置する、請求項５０に記載の方法。 65．上記化合物を、上記哺乳動物の肺に投与する、請求項６４に記載の方法。 66．上記化合物を、エアロゾルまたはスプレイとして投与する、請求項６５に記載の方法。 67．上記化合物を、液体担体中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与する、請求項６５に記載の方法。 68．上記化合物を、約１ｍｇ化合物／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。 69．男性の性的不能を処置する、請求項５０に記載の方法。 70．上記化合物を、局所または尿道内投与する、請求項６９に記載の方法。 71．上記化合物を、親水性ゲルとして投与する、請求項７０に記載の方法。 72．上記化合物を、約１ｍｇ化合物／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の用量で投与する、請求項７０に記載の方法。 73．膣乾燥を抑制または処置する、請求項５０に記載の方法。 74．上記化合物を、局所または尿道内投与する、請求項７３に記載の方法。 75．上記化合物を、親水性ゲルとして投与する、請求項７４に記載の方法。 76．上記化合物を、約１ｍｇ化合物／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の用量で投与する、請求項７４に記載の方法。 77．胃腸器官の上皮粘膜表面への血液流動を刺激する、請求項５０に記載の方法。 78．上記化合物を、非経口投与する、請求項７７に記載の方法。 79．上記化合物を、生殖器官に投与して、性欲促進剤として作用させる、請求項５０に記載の方法。 80．哺乳動物の口腔の細菌を殺滅または不活性化する方法であって、上記哺乳動物の口腔の粘膜表面に粘膜不浸透性一酸化窒素供与化合物を、上記細菌の殺滅または不活性化に有効な量で投与する段階を包含する、上記方法。 81．上記化合物を、口腔洗浄剤または歯磨剤として投与する、請求項８０に記載の方法。