JP2006206521A - 一酸化窒素供与体としてのｎ−ニトロソアミン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】平滑筋弛緩作用剤である７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＮ−ニトロソアミン類の合成方法、および医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子またはアルキル； Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、水素原子、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、およびカルバモイル；１位の窒素原子は、アルキル基またはアリール基； Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、およびカルバモイルから選択される］またはその医薬的に許容な塩を含む医薬組成物が提供される。
【選択図】なし

Description

本発明は、一酸化窒素供与体として有用であるＮ−ニトロソアミン化合物、および当該Ｎ−ニトロソ化合物を含む医薬組成物に関する。

一酸化窒素（以下、「ＮＯ」とも称する）は、生体内の一酸化窒素合成酵素（以下、「ＮＯＳ」とも称する）によってアルギニンから生合成される。ＮＯは生体内の種々の生理活性発現に関与することが知られており、例えば、循環器系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、炎症、糖尿病、癌などの様々な病態にも関連することが近年の研究により明らかとなっている（非特許文献１）。

生体内で生成するＮＯのうち、血管内皮細胞に発現するＮＯＳ（内皮型ＮＯＳ、以下、「ｅＮＯＳ」とも称する）により合成されるＮＯは、血管の弛緩、血管壁を構成する血管平滑筋細胞の細胞増殖抑制、および内皮細胞表面への血液成分の接着などに寄与し、血管内皮細胞の機能に深く関わっている。古くから虚血性心疾患治療および予防のための医薬品として使用されているニトログリセリンや硝酸イソソルビドなどの硝酸薬は、生体内で代謝されて一酸化窒素を生成するＮＯ供与体として作用し、このＮＯの作用により血管平滑筋の弛緩による心臓前負荷の軽減および冠動脈拡張による心筋への血流増大などの薬効を発現すると考えられている。

しかし、硝酸薬は長期使用により耐性が生じるという問題点を有している。この耐性発現の機構を十分に説明するための知見は、これまでのところ得られていないが、硝酸薬が分解されて生じるＮＯ_２をＮＯに変換する酵素の活性の低下が耐性の発現に関与しているとの報告も近年されている（非特許文献２）。

一方、新たな一酸化窒素供与体として作用する化合物に関する研究のなされており、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン骨格を有するＮ−ニトロソアミン類の合成について報告がされている（非特許文献３）。これらの化合物は、生体内でまずＮＯ^＋を生成し、ＮＯ^＋が生体内に存在するシステイン残基を有するペプチドなどと反応してＳ−ニトロソチオールとなり、その後のホモリティックなＳ−Ｎ結合の開裂によりＮＯが生成すると考えられている（非特許文献３）。このため、既存の硝酸薬とは異なる非酵素的な機構の一酸化窒素供与体として、疾患の治療または予防に利用できる可能性がある。しかしながら、これらの化合物の生理活性についてはこれまで何らの報告もされていなかった。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第４３巻、第２号、第１０９−４２頁、１９９１年 Ｌａｎｃｅｔ、第３５９巻、第２００６頁、２００２年 有機合成化学協会誌、第６１巻、第１号、第４５−５７頁、２００３年

既存の硝酸薬は、上述したとおり耐性の問題を有するほか、取り扱い性や生体内でのＮＯ発生量の制御性について問題を有している。従って、医薬品としてより好ましい特性を有する一酸化窒素供与体が求められている。

本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン骨格を有するＮ−ニトロソアミン類が優れた生理活性を有することを発見して本発明を完成させた。

本発明の目的は、生理活性、特に平滑筋弛緩作用を有し、医薬品として有用である７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン骨格のＮ−ニトロソアミン類を提供することである。さらに本発明の目的は、当該化合物を含む医薬組成物を提供することである。

すなわち本発明の一つの側面によれば、式（Ｉ）の化合物：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−６アルキルカルバモイルから選択され；または、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ピロリジン−２，５−ジオン環を形成してもよく、ここで当該環の１位の窒素原子は、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールにより置換されていてもよく、ここでアリールは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−６アルキルカルバモイルから選択され、
ここで、上記のＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−６アルキルカルバモイルのアルキル部分は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、アミノＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノおよびハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］
またはその医薬的に許容な塩を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、特に限定はされないが、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、勃起不全，動脈硬化症、血栓塞栓症、認知症、気管支喘息、免疫不全、排尿障害から選択される疾患の予防または治療に使用されてもよく、好ましくは狭心症の治療または予防に使用されうる。

式（Ｉ）において、Ｒ^５およびＲ^６が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってピロリジン−２，５−ジオン環を形成する場合、式（Ｉ）の化合物には、例えば以下の式で表される化合物：

［式中、Ｙは、水素原子、アリール、またはメチルなどのＣ_１−６アルキルである］
が含まれる。ここで好ましくは、Ｙはフェニルまたはメチルである。
本発明の別の側面によれば、血管平滑筋弛緩作用を有する、上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。

本発明のさらに別の側面によれれば、式（ＩＩ）の化合物：

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、但し、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの少なくとの１つはヒドロキシであり；
Ｘ^１１およびＸ^１２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択される］
またはその医薬的に許容な塩が提供される。本発明の一つの実施態様において、式（ＩＩ）のＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうち、好ましくはＲ^１１およびＲ^１２のいずれかがヒドロキシ基であり、他方ならびにＲ^１３およびＲ^１４は水素原子である。本発明の別の実施態様において、式（ＩＩ）のＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうち、好ましくはＲ^１３およびＲ^１４がＣ_１−６ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）であり、Ｒ^１１およびＲ^１２は水素原子である。

本発明のさらに別の側面によれば、上記式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容な塩を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、特に限定はされないが、例えば、高血圧症、狭心症を含む虚血性心疾患、心筋梗塞、勃起不全，動脈硬化症、血栓塞栓症、認知症、気管支喘息、免疫不全、排尿障害から選択される疾患の治療または予防のために使用されてもよく、好ましくは狭心症の治療または予防に使用されうる。

本発明のさらに別の側面によれば、
ａ） 式（ＩＩＩ）のベンザイン：

［式中、Ｘ^２１およびＸ^２２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシから選択される］
および式（ＩＶ）のピロール：

［式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、各々独立に、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、Ｐは水素原子または保護基である］
を反応させ、式（Ｖ）の化合物：

［式中、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＰは、既に定義したとおりである］
を得る工程；
ｂ） 式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物：

［式中、Ｘ^２１、Ｘ^２２およびＰは、既に定義したとおりであり；
Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、但し、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６のうちの少なくとの１つはヒドロキシである］
に変換する工程；および
ｃ）式（ＶＩ）の化合物のＰが保護基の場合は脱保護を行った後に、Ｎ−ニトロソ化を行う工程
を含む、上記式（ＩＩ）の化合物の製造方法が提供される。ここで、式（ＩＩＩ）のベンザインは、本発明が属する技術分野の当業者に既知の方法により、反応系中で生成することができ、例えば式（ＩＩＩａ）のアントラニル酸：

を亜硝酸アミルなどで処理することにより得られるジアゾニウム塩の脱炭酸を伴う分解により、または式（ＩＩＩｂ）のフルオロブロモベンゼン：

をマグネシウムで処理することにより調製することができる。
本発明の製造方法において、式（ＩＶ）のＰとして使用されうる保護基には、例えば、アセチルなどのＣ_１−６アルキルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ_１−６アルコキシカルボニル、ベンゾイルなどのアリールカルボニル、フェニルアセチルなどのアラルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリＣ_１−６アルキルシリル、ジメチル（フェニル）シリルなどのジＣ_１−６アルキル（アリール）シリル、およびベンジルなどのアラルキルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれる。好ましいＣ_１−６アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチル、エチルが特に好ましい。

本明細書において「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれる。

本明細書において「アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。

本明細書において「アリール」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ_１−６アルキルアミノ」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_１−６アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、およびシクロプロピルメチルアミノなどが含まれる。

本明細書において「ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、２つのアルキル部分として既に定義したＣ_１−６アルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、およびシクロプロピルメチル−メチルアミノなどが含まれる。

Ｃ_１−６アルコキシカルボニルとしては、アルキル部分として既に定義したＣ_１−６アルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基としては、炭素数７〜１４の基、例えばベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられる。

本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。
本明細書において「Ｃ_１−６ハロアルキル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_１−６アルキル基を有する、１以上のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。好ましいＣ_１−６ハロアルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルなどが特に好ましい。

上記のＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−６アルキルカルバモイルのアルキル部分は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、アミノＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノおよびハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。置換アルキルの例としては、トリフルオロメチルなどのトリハロＣ_１−６アルキル（好ましくは、トリハロメチル）、ジフルオロメチルなどのジハロＣ_１−６アルキル（好ましくは、ジハロメチル）、Ｃ_１−６アルキル（好ましくは、モノハロメチル）が挙げられる。

上記式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書における「医薬的に許容な塩」とは、医薬品として使用されうる塩であれば特に限定されない。当該塩は、酸付加塩であってもよく、また置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。

更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
式（Ｉ）の化合物の一部のものは、例えば、有機合成化学協会誌、第６１巻、第１号、第４５−５７頁（２００３年）に開示された方法により、または当該方法に準じて合成することができる。また、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。

［式中、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＰは、既に定義したとおりである］

１）ジアゾ化
スキームに示すアントラニル酸誘導体を、塩酸存在下、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸エステルまたは亜硝酸塩と反応させ、対応するジアゾニウム塩に誘導することができる。本工程のジアゾ化は、例えばエタノールなどの低級アルコール、含水アルコール、または水を溶媒として、-５〜３０℃、好ましくは０〜５℃の反応温度、および３０〜１２０分、好ましくは６０〜１２０分の反応時間で行うことができる。生成するジアゾニウム塩は単離することもできるが、単離することなく次の工程に使用することもできる。

２）ディールス・アルダー反応
前記ジアゾニウム塩を分解することにより、求ジエン剤であるベンザインを反応系中で調製することができる。当該ベンザインとピロールによるディールス・アルダー反応により、ベンゼン環が縮合した７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプテン誘導体を得ることができる。ジアゾニウム塩を単離しない場合は、アントラニル酸誘導体の溶液（例えば塩化メチレン溶液またはクロロホルム溶液）、および亜硝酸イソアミル等のニトロソ化試薬の溶液（例えばアセトニトリル溶液）を、Ｎ−保護ピロール誘導体（例えばＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）ピロール誘導体）の溶液（例えばアセトニトリル溶液）に、０〜３０℃、好ましくは０℃で同時に１０分〜３０分で滴下し、徐々に加温して２時間〜３時間還流することにより、目的のベンゼン環が縮合した７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプテン誘導体の７位Ｎ−保護誘導体を得ることができる。好ましくは本反応は、アントラニル酸誘導体の溶液およびニトロソ化試薬の溶液の滴下後、冷却をやめ室温まで温度を上げ、その後５０℃に加熱して９０分反応させさらに７０〜８０℃に昇温して９０分加熱することにより行うことができる。

ジアゾニウム塩を単離する場合は、ジアゾニウム塩とＮ−保護ピロール誘導体（例えばＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）ピロール誘導体）をハロゲン系溶媒、好ましくはエチレンジクロライドに分散させ、プロピオンオキサイドなどを添加物として用いてゆっくりと加熱し、発生する窒素ガスが激しすぎないように加熱を調節し、ガス発生がやんでからさらに約１時間還流することにより、目的のベンゼン環が縮合した７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプテン誘導体の７位Ｎ−保護誘導体が得られる。

３）ヒドロホウ素化および酸化
前記７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプテン誘導体をヒドロホウ素化およびその後の酸化に付すことにより、二重結合にヒドロキシ基を導入することができる。ここでヒドロホウ素化は、ボランメチルスフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（以下、「９−ＢＢＮ」とも称す）などのホウ素試薬を用いて、ＴＨＦまたはエーテルなどの溶媒中で、０〜３５℃、好ましくは２５℃の反応温度、および１〜２４時間の反応時間で行うことができる。

またその後の酸化反応は、水酸化ナトリウムなどの添加によるアルカリ条件下で、過酸化水素などを使用して、ＴＨＦまたはエーテルなどの溶媒中で、０〜３０℃、好ましくは２５℃の反応温度、および１時間〜１０時間、好ましくは５〜６時間の反応時間で行うことができる。

４）脱保護
脱保護は、当該技術分野の当業者により知られた反応条件により行うことができる。例えば、保護基Ｐがｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸を使用して、保護基を除去することができる。

５）ニトロソ化
上記脱保護により得られる７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体のニトロソ化は、例えば亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩を使用して、酢酸、トリフルオロ酢酸などを用い、水を溶媒として使用して、０〜５℃の反応温度、および３０〜１２０分の反応時間で行うことができる。

また、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。

［式中、Ｒ^３１およびＲ^３２は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、およびＣ_１−６アルコキシから選択され、但し、Ｒ^３１およびＲ^３２のいずれか一方はＣ_１−６ハロアルキルであり；Ｘ^３１およびＸ^３２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択され；Ｐは保護基である］

１）フタルイミド誘導体の還元によるイソインドール誘導体の合成
上記スキームに示すフタルイミド誘導体を、適切な溶媒中（例えば、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合溶媒、エーテルメタノール混合溶媒）中で、還元剤（たとえば水素化リチウムアルミニウム）を使用して還元することにより、イソインドール誘導体が得られる。当該反応は、-７８〜０℃、好ましくは−３０〜−２５℃の反応温度、および１〜２時間の反応時間で行うことができる。例えば、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合溶媒を使用する場合、その最終混合比はＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１５：１である。

２）ディールス・アルダー反応
前記イソインドール誘導体とアルキンとのディールス・アルダー反応により、ベンゼン環が縮合した７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプテン誘導体を得ることができる。当該反応は、-７８〜０℃、好ましくは−３０〜−２５℃の反応温度、および２〜６時間の反応時間で行うことができる。ここで得られる７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプテン誘導体を、スキーム１に述べたヒドロホウ素化およびその後の酸化に付すことにより、分子内に水酸基を導入することもできる。

４）脱保護
脱保護は、当該技術分野の当業者により知られた反応条件により行うことができる。例えば、保護基Ｐがｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸を使用して、また保護基がベンジル基の場合は、ＮＢＳなどのハロゲン化剤を使用して、保護基を除去することができる。

５）ニトロソ化
上記脱保護により得られる７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体のニトロソ化は、例えば亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩を使用して、酢酸、トリフルオロ酢酸などを用い、水を溶媒として使用して、０〜５℃の反応温度、および３０〜１２０分の反応時間で行うことができる。

本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。

当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。

本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、一般に３０〜５０００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば他の虚血性心疾患治療薬（狭心症治療薬）、降圧剤（β受容体遮薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、利尿薬など）、抗脂血症薬、抗糖尿病薬などの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。

以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：Ｎ−ニトロソ−６−ニトロベンゾ−９−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソ−オール（化合物１）の製造

［工程１］

７５ｍＬのエタノール中に分散した５．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の５−ニトロアントラニル酸に、０℃でゆっくり２．７５ｍＬの濃塩酸を滴下した。結果的に得られた溶液を０℃以下に保ちながら、５．５ｍＬの亜硝酸イソアミルをゆっくり（１５分）かけて滴下した。得られた反応溶液を０℃にて１時間撹拌後、８５ｍＬのエーテルを加えて、溶液を０℃で１時間保存したところ、淡褐色沈殿が析出した。沈殿（生成物）をエーテルで洗浄し、室温で真空下乾燥し、目的のジアゾニウム塩（１−１）を得た（収量３．２４ｇ、収率５１％）。

［工程２］

ジアゾニウム塩（１−１）（３．７４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロール（２．７２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびプロピレンオキシド（３ｍＬ）をエチレンジクロライド（２５ｍＬ）に懸濁させ、徐々に加熱したところ、窒素ガスの発生を確認した。泡が吹き出さないように温度を調節し（ゆっくり温度を上げる）、ガス発生から１０分後に全てが溶解した溶液を得た。１時間反応液を加熱還流し多後に、溶媒を減圧下留去し、褐色溶液を得た。当該溶液にエーテルを加え、有機層を水酸化ナトリウム水溶液および水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒をエバポレ−ションして、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：Ｅｔ_２Ｏ：ｎ−ヘキサン＝１：３、その後１：２）に付して目的物（１−２）を赤褐色の油状物として得た（８７１ｍｇ、収率１９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ），７．９７−７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２．０２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，７．８８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）。

［工程３］

工程２の目的物（１−２）（２．８０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に９−ＢＢＮの０．４ＭＴＨＦ溶液（２９．１６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下２５℃で加え、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。０℃に冷却し、３５％過酸化水素水溶液（１２．２ｍＬ）を滴下し、ついで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ）を滴下した。反応液を２５℃に徐々に昇温し、その後６時間撹拌した。反応液に炭酸カリウムを飽和するまで加えて中和し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、有機溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ_２Ｏ：ｎ−ヘキサン＝３：２〜Ｅｔ_２Ｏのみに徐々に交換）に付して、原料回収とともに目的物（１−３）を油状物として得た（２５８ｍｇ）。目的物のヒドロキシ基は３−エキソ選択的に導入されていた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）８．１５−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３５（１Ｈ．ｍ），５．２２−５．２１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．２６−１．２１（１Ｈ，ｍ）。

［工程４］

化合物１−３（２５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下反応液を室温で８時間撹拌した。ギ酸をエバポレーションして、塩化メチレンに溶かして１０％炭酸ナトリウム水溶液で振り分け、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、有機溶媒をエバポレーションして、粗アミン１−３ａ（１８３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を得た。精製することなくアミン１−３ａ（１８３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの酢酸と２．０ｍＬの水の混合物に溶解させ氷冷し、そこに１．０ｍＬの水に溶解したＮａＮＯ_２（１４２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で２分間で滴下した。反応液を１時間撹拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機溶媒をエバポレーションして、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝２：３〜２：１に徐々に交換）に付して、目的の化合物１（９４ｍｇ、収率４５％）を油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４１−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．６１（１Ｈ，ｍ），６．３３−５．６３（３Ｈ，ｍ），４．１１−３．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５４（１Ｈ，ｍ）。

実施例２：Ｎ−ニトロソ−ベンゾ−９−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソ−オール（化合物２）の製造

実施例１と同様の合成方法により、化合物２を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．４２−７．１７（４Ｈ、ｍ）、５．９６−５．７５（２Ｈ、ｍ）、４．２６−４．１５（１Ｈ、ｍ）、２．１８−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．００−１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．７５（１Ｈ、ｍ）。

実施例３：Ｎ−ニトロソ−６，７−ジメトキシベンゾ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソ−オール（化合物３）の製造

実施例１と同様の合成方法により、化合物３を淡黄色薄板結晶として得た。
Ｍｐ．１６１−１６４℃（ＴＨＦ−ｎ−ヘキサンから再結晶）；
ハイレゾリューションマススペクトラム（ＦＡＢ^＋）；計算値（Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３Ｎ_２）（Ｍ＋Ｈ^＋）：２３５．１０８３；測定値：２３５．１１１；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：６．９６−６．８７（２Ｈ、ｍ）、５．８７−５．８５（２Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、２．２５−２．１７（１Ｈ、ｍ）、２．０５−１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．５６-１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．３７−１．３３（１Ｈ、ｍ）。

実施例４：Ｎ−ニトロソ−（２−エンド，３−エンド）−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物４）の製造

［工程１］

ＬｉＡｌＨ_４を３．６１ｇ（０．０７６ｍｏｌ）秤量し、５００ｍＬの三頚ナスフラスコに入れた。中央の口にセプタムを、片側にスリ付き三方コックと栓を装着した後、三方コックを通して真空ポンプで容器内を減圧して乾燥し、その後アルゴン置換した。

ナスフラスコを氷浴で冷却し、撹拌下シリンジでセプタムから脱水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を徐々に加えた。さらに栓を外してそこに滴下ロートを取り付け、ＴＨＦ（７５ｍＬ）とＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）の混合液を入れ、２５分かけて滴下した。滴下が終わってから、三頚ナスフラスコをドライアイス−アセトンバスで約５分間冷却し、その後Ｎ−ベンジルフタルイミド７．５２ｇ（０．０３２ｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。ドライアイス−アセトンバスを氷浴に取りかえて３０分反応させた後に、Ｎａ_２ＳＯ_４ １．０ｇ／水 ９．０ｇを加えて氷浴を外し、室温にまで昇温した。

生じたアルミニウム塩をセライト濾過によって除き、アルミニウム塩をアセトンで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥後、エバポレーターによって溶媒留去して、その後２０ｍＬのＥｔＯＨを加えて−２０℃で一晩放置した。析出した黄土色の結晶を濾過後採取し、化合物４−１（２．８２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，６．４２Ｈｚ），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．１３（３Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，６．４２Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ）。

［工程２］

２−ベンジル−２Ｈ−イソインドール １．２６ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの二頚ナスフラスコに入れ、約１５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。二頚の片側には風船をすけた三方コックを反対側にはセプタムを装着した。このナスフラスコをドライアイス−アセトンバスに付けて１０分間冷却し、その後針を通して、過剰の１，１，１，４，４，４−ヘキサフルオロ−ブト−２−インのガスを溶液中に通した。針を取り外した後に、ドライアイス−アセトンバスをエタノール−氷のバスと交換し、−３０℃で２時間撹拌した。ドラフト内で風船の付いた三方コックを外しナスフラスコの口をあけたまま室温に戻した。

溶媒を減圧下取り除いた後、ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝１：４の展開液で粗生成物をＴＬＣ分析したところ、Ｒｆ値が０．７付近にＵＶ吸収を有するスポットが観測され、当該スポットはリンモリブデン酸−ＭｅＯＨ溶液で強く発色した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝１：５）によって精製し、化合物４−２を黄色の油状物として得た（１．０８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率４８．３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．３４−７．２５（９Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
［工程３］

化合物４−２（１．０８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１１８ｍｇ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに懸濁させた後に前記溶液に加え、水素を充填した風船を三方コックにより反応系に接続し、室温で２８時間撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過により取り除いた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ_２Ｏ：ｎ−ヘキサン＝１：５）により精製し、目的の化合物４−３（７３８．３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．４０−７．１０（９Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

［工程４］

化合物４−３（７３８．３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンに溶解した。そこに、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶かしたＮＢＳ（７０１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、これを攪拌しながら氷浴で冷却し、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）に溶かしたＮａＮＯ_２（４０５ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、そのまま０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝１：５から１：４の展開溶媒によるカラムクロマトグラフィーにより目的物を単離した。これをさらに、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ｎ−ヘキサンにより再結晶して、目的の化合物４を黄色結晶として得た（２８４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．５５−７．３２（４Ｈ，ｍ），６．２７−５．９７（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．１９（２Ｈ，ｍ）。
ハイレゾリューションマススペクトラム（ＦＡＢ^＋）；計算値（Ｃ_１２Ｈ_９Ｏ_１Ｎ_２Ｆ_６）（Ｍ＋Ｈ^＋）：３１１．０６１９；測定値：３１１．０６０９。

生物活性試験
［試験方法］
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットから胸部下行大動脈を摘出し、幅約２ミリメートルの螺旋標本を作製した。静止張力１ｇ重で５ミリリットルの人工栄養液（修正クレブス−ヘンゼライト液）を満たしたマグヌス装置に懸垂し、等尺性収縮を記録した。栄養液には酸素とｐＨを保つための二酸化炭素を通気するが、灌流はせず、薬物は累積的に投与した。大動脈標本は静止状態では弛緩しているので、検体による弛緩作用を調べる場合には、予め１−１０μＭのノルエピネフリンで収縮させた状態で添加した。

なお、マグヌスの栄養液として用いた修正クレブス−ヘンゼライト液（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の組成は以下の通りであった：
ＮａＣｌ １２０ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ １．２ｍＭ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３ ２５ｍＭ、グルコース １１．１ｍＭ。

［試験結果］
ノルエピネフリン（以下、「ＮＥ」とも称す）による血管平滑筋収縮に対して、ＮＮＯ１は血管弛緩作用を示すことが確認された（図２）。

ＮＯドナーであることが知られるＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（以下、「ＳＮＡＰ」とも称す）（図２）およびＮＮＯ３（実施例１で製造した化合物１、図３）の血管弛緩作用の比較を行った。類似の濃度（７．６ｘ１０^−５Ｍ）において、ＳＮＡＰが投与後急速に血管平滑筋弛緩を起こすのに対して（図２）、ＮＮＯ３は時間的にゆっくりと弛緩することが確認された。また用量（追加しているので積算用量となる）依存的に、弛緩の程度が増強することも確認された。

二環性骨格に水酸基の導入したＮＮＯ３は、該当の置換基のないＮＮＯ１に比べ、水溶性の大きな向上がある。５％（体積比）のＤＭＳＯを溶解補助溶媒と用いた場合の最大限溶解濃度はＮＮＯ１ ０．６ｍｇ／ｍｌ（５％ＤＭＳＯ）に対してＮＮＯ３ ４．５ｍｇ／ｍｌ（５％ＤＭＳＯ）と水溶性の向上がみられた。ただし、ＮＮＯ１については上記濃度（０．６ｍｇ／ｍｌ（５％ＤＭＳＯ））においてでコロイド状態を呈し完全な溶液を与えない。水酸基導入による溶解性の向上は７倍以上でると評価でき、生体組織もしくは動物への投与濃度が制御しやすい特徴を有している。

ノルエピネフリンによる血管平滑筋収縮に対する、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンの血管弛緩作用を測定するための試験結果の一例である。 ノルエピネフリンによる血管平滑筋収縮に対する、ＮＮＯ１の血管弛緩作用を測定するための試験結果の一例である。 ノルエピネフリンによる血管平滑筋収縮に対する、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンの血管弛緩作用を測定するための試験結果の一例である。 ノルエピネフリンによる血管平滑筋収縮に対する、ＮＮＯ３の血管弛緩作用を測定するための試験結果の一例である。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子またはＣ_１−６アルキルから選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−６アルキルカルバモイルから選択され；または、Ｒ^３およびＲ^４、もしくはＲ^５およびＲ^６は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ピロリジン−２，５−ジオン環を形成してもよく、ここで当該環の１位の窒素原子は、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールにより置換されていてもよく、ここでアリールは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−６アルキルカルバモイルから選択され、
   ここで、上記のＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−６アルキルカルバモイルのアルキル部分は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、アミノＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノおよびハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］
   またはその医薬的に許容な塩を含む医薬組成物。
2. 血管平滑筋弛緩作用を有する、式（Ｉ）の化合物：
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、請求項１に定義したとおりである］
   またはその医薬的に許容な塩。
3. 高血圧症、狭心症、心筋梗塞、勃起不全，動脈硬化症、血栓塞栓症、認知症、気管支喘息、免疫不全、排尿障害から選択される疾患の治療または予防のために使用する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 疾患が狭心症である、請求項３の医薬組成物。
5. 式（ＩＩ）の化合物：
   ［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、但し、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの少なくとの１つはヒドロキシまたはＣ_１−６ハロアルキルであり；
   Ｘ^１１およびＸ^１２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択される］
   またはその医薬的に許容な塩。
6. 請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容な塩を含む医薬組成物。
7. 高血圧症、狭心症、心筋梗塞、勃起不全，動脈硬化症、血栓塞栓症、認知症、気管支喘息、免疫不全、排尿障害から選択される疾患の治療または予防のために使用する、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 疾患が狭心症である、請求項７の医薬組成物。
9. ａ） 式（ＩＩＩ）のベンザイン：
   ［式中、Ｘ^２１およびＸ^２２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシから選択される］
   および式（ＩＶ）のピロール：
   ［式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、各々独立に、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、Ｐは水素原子または保護基である］
   を反応させ、式（Ｖ）の化合物：
   ［式中、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＰは、既に定義したとおりである］
   を得る工程；
   ｂ） 式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物：
   ［式中、Ｘ^２１、Ｘ^２２およびＰは、既に定義したとおりであり；
   Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、但し、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６のうちの少なくとの１つはヒドロキシである］
   に変換する工程；および
   ｃ）式（ＶＩ）の化合物のＰが保護基の場合は脱保護を行った後に、Ｎ−ニトロソ化を行う工程
   を含む、請求項５に記載の化合物の製造方法。