JP2002510515A

JP2002510515A - 非侵襲的組織グルコース・レベル監視

Info

Publication number: JP2002510515A
Application number: JP2000541918A
Authority: JP
Inventors: コリアズ，ニキフォロス; ティアン，ウェイ・ドン; フリーマン，ジェニー・イー
Original assignee: General Hospital Corp
Current assignee: General Hospital Corp
Priority date: 1998-04-06
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2002-04-09
Also published as: AU766166B2; WO1999051142A3; EP1069857A2; AU3385999A; WO1999051142A2; CA2322573A1

Abstract

(57)【要約】分析物濃度の非侵襲的測定を行い、組織のグルコース・レベルのような組織ステータスを監視し、分析し、規制する計器および方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、分析物濃度の非侵襲的測定を行ない、組織グルコース・レベルのよ
うな組織ステータスを監視し、分析し、規制する計器および方法に関する。（発明の背景）糖尿病は、慢性的な生命を脅かす病気であり、現在そのための治療法はない。
これは、米国における４番目に多い病死の原因であり、世界中で少なくとも９千
万人が糖尿病であると推定される。糖尿病は、身体が適正にインシュリンを生成
または応答しない病気である。この罹患の結果発生し得る高グルコース（ｇｌｕ
ｃｏｓｅ）・レベルは、心臓、目、および腎臓というような生体組織に深刻な障
害を及ぼす虞れがある。

【０００２】タイプＩ糖尿病（若年糖尿病またはインシュリン依存糖尿病メリタス（ｍｅｌ
ｌｉｔｕｓ））は、最も重症な糖尿病の形態であり、米国では糖尿病の事例の約
１０％を占める。タイプＩ糖尿病患者は、毎日生活を維持するために、インシュ
リンの注入を受けなければならない。タイプＩＩ糖尿病（成人発症糖尿病または
非インシュリン依存糖尿病メリタス）は、糖尿病患者の事例の残りの９０％を占
める。タイプＩＩ糖尿病患者は、多くの場合、摂食の修正および身体的運動によ
って管理可能であるが、インシュリンまたはその他の薬品による処置を必要とす
る場合もある。グルコースを正常レベルに管理すれば、糖尿病の合併症の発症お
よび進行を防止することができるので、いずれかの形態の疾患を患っている人は
、彼らの血中グルコースを監視し、絶対に適切なレベルを達成し維持するように
指示される。

【０００３】個人の血中グルコース（ｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ）を監視する従来の方法
は、血液の採取を必要とする。この方法は、苦痛を伴い、不便で、費用がかかり
、感染の危険性がある。別のグルコース測定方法に、尿分析を行なうものがある
が、不便であることの他に、患者の血中グルコースの現ステータスを反映しない
場合がある。何故なら、グルコースが尿中に現れるのは、相当の血中グルコース
上昇期間の後だけであるからである。これら従来の方法の更に別の不便な点とし
て、これらは嚢、シリンジ、グルコース測定装置、および検査キットというよう
な検査用サプライを必要とすることがあげられる。使い捨てサプライが開発され
ているが、これらは費用がかかり、廃棄には特殊な方法が必要となる場合もある
。

【０００４】グルコース・レベルを監視するための無痛で非侵襲的外部装置を開発する試み
は多数なされてきた。種々の手法には、近赤外線分光分析やラマン分光分析のよ
うな電気化学的および分光分析技術が含まれていた。しかしながら、効果が多い
にも拘らず、これらの方法はいずれも、十分に精確で、信頼性が高く日常的な使
用のために価格効率的な、グルコース生体測定用非侵襲的装置または方法を得た
とは思われない。（発明の概要）本発明は、現在の対策および設計に伴う問題および欠点を克服し、個人におけ
る生体グルコース・レベルまたはその他の分析物レベルを監視し、分析し、規制
する新たな計器および方法を提供する。

【０００５】概略的な一態様において、本発明は、生体において用いる非侵襲的グルコース
監視計器を特徴とする。この計器は、患者の外部または内部表面の一部に放射線
を導出可能な放射線源を備えることができる。この表面は、歯肉のような粘膜領
域またはその他の粘膜領域、眼球および眼瞼のような周辺領域、ならびに好まし
くは皮膚とするとよい。放射宣言は、患者内部の標的を励起する波長で放射線を
放出し、励起した標的が患者のグルコース・レベル指示を与えるようにする。グ
ルコース・レベル指示は、患者の血中グルコース含有量または濃度と相関がある
定性的または相対的測定値である。この計器は、更に、励起した兵衛器から放出
された放射線を受信するように配置された放射線検出器、および放射線検出器に
動作的に接続され、放出された放射線を測定可能な信号に変換し、グルコース・
レベル指示を得る処理回路を備えることができる。標的は、グルコース自体では
なく、例えば、皮膚またはその他の組織の成分のような、患者の分子成分であり
、トリプトファンまたはコラーゲン橋架結合のような、グルコース濃度を反映し
これに感応するものである。適当な標的は、組織の基質成分の環境における変化
を反映し、組織のグルコース濃度に感応し、これに相関がある構造成分、化合物
または分子である。標的は、患者の血中グルコースに関連する放出蛍光信号を与
える。放射線検出器は、皮膚内の標的または種の放出帯域に応答する。好ましく
は、放射線は紫外線放射または光である。放出された放射線は、好ましくは、非
グルコース標的の励起からの蛍光放射線である。本計器は、更に、照射された皮
膚から再放出された散乱を測定する手段を備えることも可能である。励起した標
的から放出された放射線およびそれからの信号は、患者の血中グルコースと相関
がある。

【０００６】本発明の別の態様は、患者の皮膚または別の組織の表面構造基質における変化
を評価する計器に関し、蛍光を測定する手段、および散乱を測定する手段を備え
ている。

【０００７】本発明の別の態様は、患者の皮膚またはその他の組織の基質成分の環境におけ
る変化を評価する計器に関し、蛍光を測定する手段、および散乱を測定する手段
を備えている。好適な実施形態は、更に、蛍光を測定する手段および散乱を測定
する手段からの信号を結合する手段を含む。

【０００８】本発明の別の態様は、グルコース・レベルを検出または評価する非侵襲的方法
に関し、励起状態において患者のグルコース・レベルを示す、標的を励起するス
テップと、標的によって放出された放射線量を検出するステップと、検出した評
者−量から患者のグルコース・レベルを判定するステップとから成る。標的は、
好ましくは、皮膚内の分子種である。好適な標的は、トリプトファンまたはＰＤ
ＣＣＬのような基質標的であり、これらは紫外線放射線によって励起され、生物
増幅器または生物レポータとして作用する。標的は、構造基質または分子成分と
すればよい。適当な標的は、皮膚またはその他の組織の基質成分の環境内の変化
を反映し、紫外線放射によって励起されたとき、生物増幅器または生物レポータ
として作用する。

【０００９】本発明の更に別の態様は、組織の表面構造基質における変化または基質成分の
環境における変化を評価する非侵襲的方法であり、組織を第１波長の放射線に露
出させるステップと、露出させた組織によって放出される蛍光量を検出するステ
ップと、組織を第２波長の放射線に露出させるステップと、露出させた組織から
再放出される散乱の量を検出するステップと、検出した蛍光量および検出した散
乱量に基づいて、組織の表面構造基質における変化あるいは組織の基質成分また
はその環境における変化を表す指示を得るステップとから成る。

【００１０】本発明のその他の目的および利点は、部分的に以下の説明に明記されており、
部分的にこの説明から自明であり、あるいは本発明の実施から習得することがで
きる。（代表的実施形態の詳細な説明）ここに具体化し広義に説明するように、本発明は、血中グルコースのような分
析物を定量化し、トレンドを調べ、および／または報告するための装置および方
法、生体のグルコース・レベルを監視し規制するための装置および方法、ならび
に組織の表面構造基質および細胞成分を評価するための装置および方法に関する
。

【００１１】患者の皮膚のような患者の組織表面への照射後に蛍光を測定することにより、
そして任意に散乱を評価することによって、患者のグルコース・レベルを評価で
きることが発見されている。本発明による評価は、皮膚内の応答標的の蛍光の量
子効率は、照射によって一時的に影響され、周囲のグルコース含有量に相関付け
ることができるという驚くべき発見に基づいている。糖尿病、コラーゲンおよび
その他の種の間の長期相互作用が以前にも観察されている（Ｖ．Ｍ．Ｍｏｎｎｉ
ｅｒｅｔａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（糖尿病）、３７：８６７〜８７２，１
９８８年）。しかしながら、血中グルコースと相関があり、恐らくコラーゲンお
よびその他の標的の環境におけるグルコース・レベルに依存するこの相互作用の
化学的成分には、これまで気がつかないままであった。即ち、グルコース自体は
有意な度合いには全く蛍光しないが、患者の血中グルコースが変化すると、例え
ば、ペプシン可消化コラーゲン橋架結合（ＰＤＣＣＬ）のような標的の蛍光の量
子効率も変化する。この変化は、部分的に標的分子および構造の環境に対するグ
ルコースまたはその他の分子の相対的な存在の直接的および間接的な効果による
ものと考えられる。この存在は、検出および分析可能な標的による蛍光生成の量
子効率における化学的変化を誘発する。この環境におけるグルコース分子は、共
有結合的または非共有結合的に標的（グリコシル化コラーゲン）に結合すること
ができるか、あるいは単純に標的の至近において単純に遊離することができる。
標的は、皮膚基質、表皮基質、あるいは皮膚または表皮のいずれかに関連する細
胞の至近にあり得る。これに関して、本発明は、例えば、静脈、動脈または臓器
のような身体の領域に存在する進行グリケーション最終生成物（ａｄｖａｎｃｅ
ｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔ）の量または度合いを直接評
価するために用いることも可能である。

【００１２】皮膚コラーゲン橋架結合から発する蛍光信号は識別されており、この信号は緩
やかに加齢と共に増大し、紫外線放射に対する一時的露出にも感応する。ＰＤＣ
ＣＬは、励起後に３３５ないし３４０ｎｍにおいて蛍光し、３９０ｎｍにおいて
放出が最大となる（Ｎ．Ｋｏｌｌｉａｓｅｔａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１１１：７７６〜８
１、１９９８）。蛍光信号は、単一のＵＶ露出によって単調に減少するが、数時
間の内に復元する。多数回の露出では、効果は累積すると思われ、復元には数週
間かかる。しかしながら、これらコラーゲン橋架結合の環境における一時的変化
は、それらの蛍光の大きく過渡的な変化を発生し、これを血中グルコースの判定
と強く相関付けられることが発見された。

【００１３】コラーゲン橋架結合のような基質成分の環境における標的は、周囲のグルコー
ス濃度の生物増幅器または生物レポータ（ｂｉｏｒｅｐｏｒｔｅｒ）として機能
し、したがって、リアル・タイムにグルコースを非侵襲的に評価する新規で鋭敏
な手段を構成する。この方法論の利点は、コラーゲン構造または基質環境におけ
る比較的小さな変化に対して、信号レベルが大きく変化することを含む。また、
この方法は、全体的領域における競合種からの吸収によって妨害されない。加え
て、信号分析を一層容易にする蛍光体は僅かしかない。更に、検出器感度は総合
的に素晴らしく、計器および光学部品は全て市販されており、赤外線測定に用い
られるものよりも潜在的に簡単で安価である。また、ロバストな信号および信号
対ノイズ比が観測されていることから、複雑なアルゴリズムや化学測定分析に頼
る必要性は潜在的に少ない。

【００１４】したがって、本発明の一態様は、これらの標的または種の１つの励起に続く、
皮膚の蛍光を測定することにより、グルコース・レベルまたはグルコース・レベ
ルの変化を判定する、非侵襲的生体グルコース監視計器に関する。即ち、皮膚ま
たはその他の組織の照射の後に得た蛍光信号は、基質成分の環境内における標的
または種の励起に続く蛍光を測定することによって、グルコース・レベルまたは
グルコース・レベルの変化と相関付けることができる。好適な標的は、ＰＤＣＣ
Ｌのような構造的基質成分である。別の好適な標的は、表皮性トリプトファンで
あり、他の標的と同様、他の化合物または構造に結合させ、細胞内または細胞外
に局在化させることができる。励起のために有用な他の基質標的には、組織内の
コラーゲン可消化橋架結合、エラスチン橋架構造、グルコースアミノグリカン（
ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）、糖化コラーゲン（ｇｌｙｃａｔｅｄ
ｃｏｌｌａｇｅｎ）、グリコシル化物質が含まれる。これらの標的は、グルコー
ス含有量に応答して検出可能に変化する生物物質であるので、バイオセンサとも
呼ぶことができ、あるいはこれらは系統的なグルコース・レベルを示す信号を増
幅することができるので、生物増幅器とも呼ぶことができる。

【００１５】本発明の一態様による非侵襲的グルコース監視計器は、患者の皮膚（またはそ
の他の組織）の表面の一部に対する直接放射が可能な放射線源を含む。放射線源
は、血中グルコース含有量と相関付けることができる組織内の種の標的を励起す
る波長の放射線を放出し、励起された標的が患者のグルコース・レベル指示を与
えるようにする。好適な実施形態では、標的は、グルコース以外の分子であり、
最も好ましくは、例えば、コラーゲン橋架結合のような、構造的基質成分である
。あるいは、標的はトリプトファンでもよい。検出された標的が橋架コラーゲン
である場合、紫外線放射源を動作させ、約３３０ないし３４５ナノメートルで放
射することが好ましく、紫外線検出器は、３７０ないし４１０ナノメートルの範
囲、更に好ましくは３８０ないし４００ナノメートル、そして最も好ましくは３
９０ナノメートルの放出波長に感応する。注記したように、放出変化が検出可能
な別の有用な標的にトリプトファンがある。検出対象の標的がトリプトファンで
ある場合、紫外線放射源は、好ましくは、約２８５ないし３０５ナノメートル、
更に好ましくは２９５ナノメートルで放射するように動作し、紫外線検出器は、
好ましくは、３１５ないし４２０ナノメートルの範囲、更に好ましくは３４０な
いし３６０ナノメートル、そして最も好ましくは３４５ナノメートルの放出波長
に感応する。標的によって放出された放射線は、患者のグルコース・レベルと相
関がある。スペクトル情報は、標準的な血中グルコース判定と相関がある数値に
換算することができる。

【００１６】前述の計器は、更に、励起した標的から放出される放射線を受信するように配
置した放射線検出器も備えている。更に、計器は、放射線検出器に動作的に接続
され、血中グルコースを表すまたは相関付けることができる測定可能信号に放出
放射線のレベルを変換するように動作する処理回路を含む。好ましくは、放射線
源は紫外線光である。好適な実施形態では、放射線源は、可撓性光ファイバ・ア
ームまたはプローブを備え、標的に前記放射線を導出するとよい。プローブは、
グラスまたはクオーツ・ファイバから成り、可撓性があり、操作が簡単で患者の
皮膚上であればどの部位でも検査できるようにするとよい。照射される皮膚の部
分は、約１平方センチメートル未満でよく、更に好ましくは０．２平方センチメ
ートルである。好ましくは、この部分は、腕や脚部のように、患者の最も容易に
測定可能な部位である。身体の異なる領域および異なる患者間での着色の相違は
、制御入力の選択によって分解あるいは除去し、解消することができる。

【００１７】前述の計器は、更に、処理回路に動作的に接続され、グルコース・レベル指示
を表示するように動作する、例えば、視覚、聴覚または感覚的ディスプレイのよ
うなディスプレイを備えることができる。任意に、このデータを分析し、処理回
路に応答するポンプまたはその他のサーボ機構に伝送することも可能である。ポ
ンプは、システム内に組み込まれ、ポンプが、グルコース・レベル信号に対応す
るレートで、患者へのインシュリンまたはその他の薬品を管理する。

【００１８】図１を参照すると、本発明のグルコース・モニタの一実施形態は、キセノン・
アーク（Ｘｅ−アーク）ランプ、二重励起および放出モノクロメータ、光電子増
倍管装置、単純な電流増幅器、および可撓性プローブを含む。プローブは、光フ
ァイバの束で構成すると、生物系を評価し易くなる。この実施形態は、多目的皮
膚分光計の形態を取ることができ、あるいは、血中グルコースと相関がある信号
に特定的に関連のあるデータを与えるように最適化した単位を形成するように変
更することも可能である。蛍光放射スペクトルと比較して、蛍光励起スペクトル
を利用することによる利点の１つは、後者は吸収スペクトルに類似しており、複
雑なスペクトルにおける個々の蛍光体の分離および識別に役立つことである。他
の部品をこの実施形態における要素と置換することもできるが、励起モノクロメ
ータと組み合わせたＸｅ−アークは、レーザ源の大きな制約、即ち、励起波長数
の制限を回避する。

【００１９】任意に、ダイオード・レーザのような他の種類の光源を、コラーゲン橋架結合
に最適化した改良スペクトル分析アルゴリズムと結合して用いることも可能であ
る。これらのアルゴリズムは、皮膚の型、年齢、露出等のような変数を組み込む
こともでき、これらの変数は全て検査中に分析される。ハードウエアの変更およ
び較正を組み込み、これらおよびその他の変数を考慮することも可能である。特
定のアルゴリズムおよびソフトウエアを専用プロセッサに埋め込むことも可能で
ある。例えば、ある設計は、夜間低／高血中グルコース監視計器を備え、血中グ
ルコースの大きな変化と相関がある分析パラメータのトレンドを見ることによっ
て、警報を発するようにプログラムすることができる。あるいは、励起および放
出経路双方に二重モノクロメータを用いた、可搬性のファイバを用いた蛍光分光
計によって、監視を行なうことも可能である。これによって、コラーゲン橋架結
合およびトリプトファン信号の異なるサブセットの評価が可能となり、更に皮膚
メラニン着色またはその他の組織色素の推定も可能となる。最適化された計器を
２台揃え、適切な研究から織り込んだ機能性およびデータ処理要件を組み込むこ
とを可能である。

【００２０】別の実施形態は、２つの二重モノクロメータおよび高輝度励起光源（３５０Ｗ
Ｘｅ−アーク）を備え、ファイバを用いた蛍光分光計を用いる。二重モノクロ
メータの設計は、組織による高レベルの光散乱のために多くなりがちな浮遊光を
最小に抑える。プローブは、身体上の異なる皮膚の部位からのデータ収集を可能
にする光ファイバ装置であることが好ましい。プローブの設計は、容易な使用お
よび再現性が得られるように最適化されている。光源、フィルタおよびソフトウ
エアの最適化は、コラーゲン蛍光信号を最大化する３回のスキャンを行なうよう
に設計することができる。１回目のスキャンは、２５０ないし３６０ｎｍの励起
帯、および３８０ｎｍの放出が好ましい。２回目のスキャンは、２４０ないし４
００ｎｍの励起、および４２０ｎｍの放出が好ましい。３回目のスキャンは、３
６０ないし４８０ｎｍの励起、および５００ｎｍの放出が好ましい。これは、種
の中でも特に、ＰＤＣＣＬ（３４０／３９０ｎｍ）、コラーゲン可消化コラーゲ
ン橋架結合（３７０／４６０ｎｍ）、およびコラーゲン／エラスチン橋架結合（
４２０／５００ｎｍ）に関する情報を与える。また、本システムは、種の中でも
特に、励起波長が２９０ないし３００ｎｍ、放出波長が３４０ないし３６０ｎｍ
のトリプトファン、皮膚蛍光体に関するデータも与えることができる。装置は、
健康管理提供業者の設定に有用な小型軽量のデスクトップ型ユニットとするとよ
い。遠隔プローブを、可撓性光ファイバの束を介してシステムに接続することも
可能である。データ出力は、スペクトル・データと共に、血中グルコース読み取
り値と相関のある定量的数値の報告から成り、これは別個の小型Ｉ／Ｏ端末また
はラップトップ・コンピュータ上で表示可能である。更に、ソフトウエアは、診
断重塁機能も含む。

【００２１】連続的または反復的に、グルコース・レベルを反映したスペクトル情報を与え
ることによって、グルコース・レベルの監視を可能にした別の装置がある。一実
施形態では、これは、内蔵アラームと共に夜間中使用し、グルコース・レベルの
異常な減少または増加に対し患者に警戒させるために用いられよう。このユニッ
トは、時計ラジオの大きさとするとよく、既存の無呼吸モニタおよびパルス・オ
キシメータと同様、患者に接続する光ファイバ・ケーブルを有することができる
。他の携帯装置を皮膚に接触させておき、周期的に瞬時グルコース読み取り値を
得るようにすることができる。これは、グルコース・レベルを読み取るためのＬ
Ｄ、数百個のグルコース読み取り値を格納するメモリ、および格納したデータを
ダウンロードするためのデータ出力を有するとよい。

【００２２】アラームを動作的に処理回路に結合し、グルコース・レベル指示が第１所定値
（２００ｇｍ／ｌ等）を超過した場合、第２所定値（７０ｇｍ／ｍｌ）未満に低
下した場合、または第３所定値（以前に測定したレベルまたは患者に決定した基
準線レベル等）から２０％よりも多く変動した場合にアラームを活性化すること
ができる。あるいは、更に複雑なデータ分析アルゴリズムに応答して、または経
時的なトレンド分析による評価に基づいてアラームを発生することも可能である
。

【００２３】本計器は、更に、組織内の別の標的に応答する正規化検出器を備え、処理回路
が正規化検出器に応答してグルコース・レベル指示を正規化するようにしてもよ
い。例えば、これまでに判定した血中グルコースと直接比較することによって較
正した既定のグルコース・レベル信号と現グルコース・レベル信号即ち最新グル
コース・レベル信号を比較することによって、これを正規化することができる。
あるいは、正規化は、同一の標的であるが別の波長での放出の比較、グルコース
または別の構造または身体の循環構成要素のような非標的からの放出の比較、あ
るいは単純に他の皮膚部位からの読み取り値を取ることによって行なってもよい
。また、正規化は、同じ個人から取った別の時点または複数の別の時点からの同
様のデータの比較によって、あるいは格納されているデータベースまたはスペク
トル・ライブラリを利用することによって行なうことも可能である。また、正規
化は、例えば、運転または睡眠前のように連続測定が困難な長い活動の前に基準
線信号を得て、変化または変化のトレンドを見ることによって行なうことも可能
である。既に判定したグルコース・レベル信号を、同時に引き出した血液サンプ
ルから評価したレベルと比較してもよい。加えて、散乱評価を正規化プロセスに
分解（ｆａｃｔｏｒ）してもよい。

【００２４】本計器は、任意に、組織から放出される散乱を測定する手段を備えることもで
きる。以下で論ずるが、散乱を測定する手段は、皮膚照明手段を備え、６０°よ
りも大きい角度で前記標的に放射線を放出することができる。あるいは、皮膚ま
たは組織照明手段を備え、約３３０ないし４２０ｎｍで放射線を放出することも
可能である。次いで、再放出放射線を収集し分析する。

【００２５】本計器は、携帯用ハウジングを含み、その中に放射線源、放射線検出器および
処理回路を配置することも可能である。本計器は、ハウジング内に配置されたバ
ッテリ・コンパートメント、ならびに紫外線放射源、紫外線放射検出器およびプ
ロセッサに動作的に接続された１対のバッテリ接点を含むことも可能である。デ
ータは、電子的に記録、格納、またはダウンロードし、更に検討または分析する
ことができる。本計器は、更に、放射線源、装置の一部または全部を患者に取り
付けるための取り付け手段を備えることも可能である。携帯用ハウジング、紫外
線放射源、紫外線放射検出器、およびプロセッサは、合わせて３キログラム未満
、更に好ましくは１キログラム未満、最も好ましくは０．５キログラム未満の重
量となるように設計するとよい。本計器は、任意に、ハウジングを患者に取り付
ける取り付け機構を含むことも可能である。あるいは、本計器を微細化すること
も可能である。かかる実施形態では、マイクロプロセッサを皮膚パッチ上に組み
込み、これを他の装置に動作的に接続し、入力を直接ポンプあるいは経壁また吸
入システムのような別の生物送出システム（ｂｉｏｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔ
ｅｍ）に供給し、インシュリンまたはその他の適切な薬品を患者に送り出すよう
にすることも可能である。

【００２６】また、本計器は、安価で恐らくはリサイクル可能なプラスチックや紙のような
材料で作った小型部品を用いて構成し、計器全体またはその大部分を使い捨てに
することも可能である。例えば、装置全体を、身体のいずれかの場所に装着する
パッチに組み込み、接着テープ、マジック・テープ、またはその他の適当な手段
によって固定することができる。内蔵バッテリ切れ即ち枯渇の後、パッチを安全
かつ容易に廃棄し、新たなパッチを固定することができる。かかる計器は、１ｋ
ｇ未満、好ましくは０．５ｋｇ未満、更に好ましくは０．１ｋｇ未満の重量とす
る。

【００２７】処理回路は、検出した放射線のレベルを、組織内のグルコース・レベルを示す
測定可能なグルコース・レベル信号に変換するように動作することが好ましい。
信号は直接評価するか、あるいは格納されている基準プロファイルと比較して、
以前のレベルからの変化または患者のグルコース・レベルのトレンドを示すこと
ができる。好適な実施形態は、皮膚の照射後に放射線または蛍光を測定するが、
本発明は、他の組織の評価によってグルコース・レベルを評価するためにも使用
可能である。例えば、粘膜のような他の組織の表面の照射、またはいずれかの臓
器の粘膜、粘膜下組織または漿膜の照射後の放射線または蛍光を検出することに
よって、本発明によるグルコース・レベルの評価を行なうことも可能である。

【００２８】本発明の別の態様は、生体におけるグルコース濃度またはレベルを検出する非
侵襲的方法に関し、患者の組織のグルコース含有量に感応し、患者のグルコース
・レベルを示す紫外線放射線を好ましくは用いて、皮膚または他の組織の標的を
励起するステップと、標的によって放出された放射線または蛍光の量を検出する
ステップと、検出した放射線または蛍光の量に基づいて現血中グルコースを表す
またはこれと相関のある指示を得るステップとから成る。好ましくは、標的は、
コラーゲン橋架結合のような基質標的である。あるいは、標的はトリプトファン
としてもよい。本方法は、任意に、得られたグルコース・レベルに応答して患者
のグルコース・レベルを調節するステップを実行するか否かについて判定するス
テップと、続いてこれに応答してインシュリンまたはその他の薬品組成物を管理
するステップとを含むことも可能である。本方法は、情報を患者に報告するステ
ップ、投与量を推奨するステップ、または得られた指示に応答して患者へのイン
シュリンのような組成物を管理するステップのいずれか１つ以上を含むことも可
能である。管理するステップは、シリンジ、ポンプ、またはその他の機械的また
は化学的な適当な生物送出システムを用いることによって行なうことができる。
これらは、身体に埋め込むことも外部に置くことも可能である。また、本方法は
、得られた指示に関連するグルコース・レベル指示を表示するか、または警報を
患者に与えるステップを含むことも可能である。更に、本方法は、得るステップ
において得られたグルコース・レベル指示を正規化するステップを含むことも可
能である。励起させ、検出し、得るステップは、連続的に、または、例えば、同
一患者に対して分毎、１時間毎、日毎、１日置きというようないずれかの適切な
間隔で、日、週、月または年にわたって行なうことも可能である。

【００２９】任意に、本方法は、グルコース・レベルが所定の第１レベルを超過したとき、
所定の第２レベル未満に低下したとき、または、所定の第３レベルから例えば１
０％、２０％、３０％、５０％または１００％以上、設定割合を超えて変動した
ときに、アラームを作動させたり、あるいは特定して設計されたアルゴリズムの
評価基準を満たすように変更することを含んでもよい。更に、本方法は、皮膚ま
たは照射された組織表面からの再放出される散乱を測定し、得られたデータを利
用してグルコース・レベルの調節することを目的としたプロセスを開始するかま
たはこれを補助するステップも含むことができる。

【００３０】本発明による計器は、血中グルコースに関する情報を提供し、グルコース・レ
ベルを非侵襲的に評価することができるという利点がある。かかる非侵襲的計器
によって、糖尿病の人々は、痛み、不便さ、血液サンプルを採取することに伴う
感染の危険性なく、グルコース・レベルを監視することが可能となる。監視をよ
り安全かつ便利にすることによって、糖尿病の人々は彼らのグルコース・レベル
をより頻繁に監視することができ、したがって一層緊密にレベルを制御すること
ができる。グルコース・レベル監視の安全性および利便性を高めることにより、
測定を怠る可能性が減少する。

【００３１】更に、本発明による計器を、患者にインシュリンまたはその他の治療薬を送出
可能なポンプまたはその他の装置と結合することによって、送信機またはその他
の適当な通信装置を用いてポンプまたは装置がグルコース信号に応答するように
して、一層精細な自動グルコース・レベル監視が達成可能となる。例えば、送信
機は、送信信号に応答する受信機を有する、サーボ・ポンプのようなポンプに信
号を遠隔的に送信することができる。ポンプは、スペクトル信号から得られた情
報またはその分析に応答することが好ましい。次いで、ポンプは、インシュリン
またはその他の適切な薬品を患者に供給することができる。代わりに、または加
えて、情報を遠隔モニタに送ることも可能である。

【００３２】当業者には明らかであろうが、本発明の計器および方法は、法医学用途におい
て使用し、法医学的組織の非侵襲的および非破壊評価を可能とする。加えて、本
計器および方法は、糖尿病を検出し診断し、糖尿病の進行を監視し、低または高
血中グルコース症あるいは異常な血中グルコース新陳代謝を伴うその他の疾患を
検出し監視するために使用することも可能である。生体（ｖｉｖｏ）という用語
は、生活物質を意味するために用いられているが、ここでは法医学的用途も同様
に含むことを意図している。

【００３３】本発明の別の実施形態を図２に示す。図２は、光源１４の入力１３に供給され
る出力を有する光源駆動回路１２を含むグルコース・レベル監視計器１０を示す
。光源駆動回路１２は、光源１４によって与えられる照明を制御する。光源駆動
回路１２は、光源の特性および獲得に応じて、多数の形態を取ることができる。
その例には、定電源またはパルス変調器が含まれる。

【００３４】好ましくは、光源１４は、連続水銀ランプのような紫外線光源、パルス状また
は連続キセノン・フラッシュ・ランプまたは適当なレーザから成る。有用なレー
ザは、窒素レーザ、ＯＰＯ（同調可能レーザ）、およびＮｄＹＡＧポンプ・デ
バイスを含むが、これらに限定される訳ではない。光源１４の出力をフィルタ処
理し、照明を対象の励起帯域以内に制限する。その強度（および適用可能であれ
ばパルス幅）は、信号対ノイズ比を最適化しつつ、露出を最小化するレベルに設
定することが好ましい。また、対象波長よりも２倍以上長い波長を有する多光子
光の２つ以上の短パルス（例えば、フェムト秒）をサンプルに照射し、放射線を
異なる度合い即ち深さにまで到達させるようにすることも可能である。

【００３５】また、グルコース・レベル監視計器１０は、光源１４によって励起された種に
よって放出された紫外線光に感応する検出器１８も含む。検出器は、獲得インタ
ーフェース２０の入力に動作的に接続された出力１５を有する。インターフェー
ス２０は、アナログ／ディジタル変換器とすることができ、アナログ入力は動作
的に検出器の出力に接続されている。獲得インターフェースのディジタル出力ポ
ート２１は、プロセッサ２２に動作的に接続されている。

【００３６】プロセッサ２２は、ディジタル検出出力信号をグルコース・レベル信号に変換
するように動作する。プロセッサは、種々の信号処理動作を信号に適用すること
によって、信号データを格納してある基準プロファイルと比較することによって
、またはその他の適切な方法によって、この変換を行なうことができる。これは
、ディスプレイ２４に供給する出力２３を有し、グルコース・レベルの指示をユ
ーザに提示することが可能となる。出力は、直接ディスプレイ２４に供給するこ
とも、送信機を介して遠隔地に送ることも可能である。ディスプレイ２４は、グ
ルコース濃度をパーセントで表示する英数字ディスプレイとすればよい。

【００３７】また、グルコース・レベル監視機器１０は、インシュリン・ポンプ２６のよう
な、薬品送出装置も含むことができる。これは、プロセッサ２２によって与えら
れるグルコース・レベル信号またはその他の分光データ、あるいは分析に応答す
る。送信機を用いて、プロセッサ２２のグルコース・レベル信号をポンプ２２に
送信することも可能である。ポンプは、プロセッサ２２から受信したグルコース
・レベル信号をインシュリン投与レートに変換するように構成されている。グル
コース・レベル信号に基づいて、１ボーラス（ｂｏｌｕｓ）のインシュリンを管
理することも可能である。インシュリン・ポンプの使用によって、グルコース・
レベルを連続的かつ自動的に制御することが可能となる。薬品送出装置は、別の
治療物質を送出することもでき、あるいは電気的、化学的、または機械的刺激を
管理することもできる。プラスチックや紙のような使い捨て可能な材料で微細装
置を構成し、更にコストを削減することも可能である。計器１０は、多数の異な
る方法で実現可能である。これは、ボード・レベルで実施し、前述の種々の素子
を別個の部品として、回路ボード上に実装することができる。素子の多くは、専
用の特殊目的集積回路に集積し、更に小型化し、実施の低価格化が可能となる。
あるいは、部品を更に微細化し、埋め込み可能な装置または皮膚パッチを作成す
ることも可能である。機器の種々の機能を集積し微細化する際、その多くを組み
合わせることも可能である。重要なアルゴリズムは埋め込むことも可能である。

【００３８】また、計器１０は正規化部を含むことも可能である。正規化部は、光源１４の
強度や患者の組織の日毎の変動のような変動の影響を低減または除去するように
設計されている。正規化部は、第２検出器を含むこともでき、これは蛍光する皮
膚内の種には応答するがグルコース濃度には応答しない。また、別の時点、別の
部位または別の波長、あるいは異なる内部または外部標的から収集した信号を正
規化することも可能である。プロセッサ２２は、２つの検出器からの信号を受け
取り、正規化したグルコース・レベル信号を得ることができる。好ましくは、計
器１０は、紫外線放射源１４、紫外線放射検出器１８、獲得インターフェース２
０、およびプロセッサを担持する携帯用ハウジングを含む。計器１０は、ハウジ
ング内に位置するバッテリ・コンパートメント内に収容されているバッテリによ
って、バッテリ接点を介して給電することも可能である。好ましくは、アセンブ
リ全体の重量は、合わせて２０ｋｇ未満とし、好ましくは１０ｋｇ未満、更に好
ましくは１ｋｇ未満とする。重量が１ｋｇ未満の携帯性が高い実施形態では、可
撓性ファスナ・ストラップまたはマジック・テープ型ファスナ・ストラップによ
る等して、監視位置で患者に取り付けることも可能である。

【００３９】動作において、医師または患者が光源を患者の皮膚１６上の対象領域に接近し
て配置する。好ましくは、この領域は上腕の内側のように、通常は日光に晒され
ないところがよい。次いで、医師または患者は計器の監視シーケンスを開始する
ことができる。監視シーケンスを開始するには、回路１２を駆動して駆動信号を
生成し、光源１４に、１つ以上の紫外線放射帯域で皮膚１６の表面上の対象領域
に照射させる。この放射線のスペクトル内容を選択し、皮膚内の１つ以上の標的
を蛍光させる。これらの標的は、トリプトファン、コラーゲン橋架結合またはそ
の他の適当な標的を含むことができる。トリプトファンおよびコラーゲン橋架結
合の励起／放出波は、それぞれ、２９５／３４０〜３６０ナノメートルおよび３
３５〜３４０／３８０〜４００ナノメートルである。測定感度を高めるためには
、測定を行なう前に、対象領域を強度の高い放射線に予め露出させておくことも
可能である。尚、励起および放出波長は、標的とした分子種を表すことを注記し
ておく。標的が多数の異なる波長に応答し、各々から異なる情報が得られる状況
、または標的および非標的が同じ波長に応答する状況では、背景およびその他の
妨害データを識別し排除することによって、精度を高めた定性的な値を得ること
ができる。

【００４０】標的は、光源からの放射線を吸収し、検出器１８に向かってそれを再放出する
。検出器１８は、受信した放出放射線を表す信号を得て、それを獲得インターフ
ェース２０に供給する。獲得インターフェース２０は、得られた信号をディジタ
ル値に変換し、これをプロセッサ２２に供給する。プロセッサ２２は、ディジタ
ル値を表示信号に変換し、これをディスプレイ２４に供給する。表示信号は、血
液中のグルコース濃度と相関がある英数字表現の形態を取ることができ、あるい
は別の形式のディスプレイと共に用いる別の種類の表示信号を含むことも可能で
ある。例えば、検出器で受信した信号に基づいて、カラー・コーディング方式を
用いて、ディスプレイ上にグルコースのレベルを示したり、患者への投与量を示
すことも可能である。

【００４１】本発明の更に別の態様は、アラーム機能を有するグルコース監視システムに関
する。糖尿病の子供の親は、夜間のように、彼らが知らない間に重度の低または
高血中グルコース事象（ｈｙｐｅｒ−ｏｒｈｙｐｏｇｌｃｅｍｉｃｅｖｅｎ
ｔ）が発生し、致命的な結果となり得ることに常に脅えている。グルコース・レ
ベル監視装置を必要とする糖尿病患者の数は増加しつつある。したがって、本発
明のこの態様は、患者の血中グルコースに大きな即ち危険な変化またはトレンド
が発生した場合に、親またはその他の関係者に警報するアラームを備えた監視装
置に関する。この装置は、血中グルコースの変化を反映する基質成分の環境にお
ける変化の蛍光検出を用いて、系統的な高血中グルコースまたは低血中グルコー
ス事象を報告する。あるいは、本装置は、トリプトファンのような別の適当な種
の励起からの蛍光の変化を検出することも可能である。本装置は、完全に携帯可
能な微細化および／または使い捨て可能とし、その使用をほぼあらゆる環境にお
いて可能とすることもできる。

【００４２】アラームは、音響アラーム、あるいは患者または関係者の近くにある音響また
は光発生器を活性化する無線送信機を含みこれらには限定されない適当なアラー
ムであればいずれでもよい。アラームは、可聴、可視、振動、またはその他の感
覚検出可能な形式でもよい。例えば、一実施形態では、患者のグルコース・レベ
ルは、患者が眠る少し前に１回または複数の間隔で測定し、基準線グルコース・
レベルを判定する。本装置は、夜間に周期的間隔で患者のグルコース・レベルの
測定値を取り、次いでこれらの結果を基準線と比較するようにプログラムされて
いる。グルコース・レベルが、単純にまたは特別に設計したアルゴリズムを利用
して、基準線よりも所定のパーセントを超えて変動した場合、アラームが発生す
る。望ましいパーセントの変動であればいずれでも選択可能であるが、好適な実
施形態では、予め決定してある基準線よりも５％、１０％、２０％またはそれ以
上変動した場合、あるいは予め規定した１組のパラメータまたは特別に設計した
アルゴリズムにしたがって、アラームを活性化する。代わりに、または加えて、
患者の血中グルコースが第１所定レベルを超過した（即ち、２００ｇｍ／ｍｌを
超過した）場合、または第２所定レベル未満に低下した（即ち、７０ｇｍ／ｍｌ
未満に低下した）場合に、アラームを発生させる。アラームが発生すると、患者
は、グルコース・レベルが高すぎる場合にはインシュリン（またはその他の適当
な薬品）を管理することができ、またグルコース・レベルが低すぎる場合には糖
源を与えることができる。代わりに、または加えて、他の分析またはトレンド・
パターンが発生した場合に、アラームを発生させることも可能である。

【００４３】任意に、本装置のプロセッサ、またはここに開示した監視装置のいずれかは、
複数の連続的測定を格納し表示する手段を含み、夜間またはその他の対象時間期
間に発生するトレンドをセーブし評価することも可能である。測定は、連続的に
または所定の感覚で繰り返し行なうことができる。例えば、種々の形態のインシ
ュリン（即ち、亜鉛水性懸濁液、ウルトラレンテ、無晶性亜鉛水性懸濁液、正規
、フマログ（ｈｕｍａｌｏｇ）、ＮＰＨ等）源またはその他のグルコース規制治
療の１つ以上の後に患者を周期的に監視し、患者にとって最も適した処置プロト
コルを決定することができる。これは、経時的な他の読み取り値との比較、より
広いデータ・ベース、経時的な信号変化の傾斜に基づく微分によって影響を受け
る可能性があり、患者の危険度によっては、特定の指定グルコースとなる場合も
あり得る。

【００４４】前述のように、ＰＤＣＣＬまたはその他の組織成分の励起から測定した蛍光信
号は、表面的構造基質の散乱特性の変化による影響を受ける。コラーゲンの橋架
結合の微小環境における電解質バランスが変化すると、変化が蛍光に誘発される
。加えて、電解質の変化によって、部分的に屈折率変化が生じ、したがって散乱
特性が変化する。散乱の変化は、蛍光の変化を起こす。

【００４５】皮膚の照射後のグルコース濃度に感応する種の蛍光を示す図を図１０Ａに示す
。波長λｉで入射する放射線を皮膚に向かわせる。これは角質層を貫通する。λ
ｉが２９５ナノメートルの場合、蛍光放射線（λｏ）は、皮膚の表皮内にあるト
リプトファンによって３４５ナノメートルで放出される。λｉが３３５ｎｍの場
合、蛍光放射線は、真皮におけるコラーゲン橋架結合によって３９０ｎｍにおい
て放射される（λｏ）。

【００４６】散乱モデルによる散乱を示す図を図１０Ｂに示す。これは、異なる方向に入射
光（λｉ）を折り曲げる表面真皮内にあるコラーゲン橋架結合を示す。再放出光
（λｏ）は、入射光（λｉ）と同じ波長であるが、部分的な屈折率変化によって
散乱する。表面基質における散乱を独立して測定することにより、前述のように
蛍光を測定することによる血中グルコースの監視を改善することができる。即ち
、散乱の評価からの結果を用いて、真皮基質の関連層の散乱特性変化によって誘
発される蛍光の変化を補正することができる。

【００４７】したがって、本発明の別の態様は、血中グルコースと相関付けることができる
化学環境における変化による影響を受ける、皮膚における表面コラーゲン真皮基
質のような標的の散乱特性を測定する装置に関連する。皮膚（真皮基質）の散乱
特性はグルコース濃度と共に変化し、これらの変化は近赤外線（ＮＩＲ）におい
て光子移動技術によって測定可能であることが既に報告されているが、ＮＩＲ波
長の使用により、真皮および皮下組織全体のサンプルが与えられる（グルコース
に特定的な１つの信号を測定するのではなく、グルコースに特定的でない信号や
グルコース・レベルに線形的に信頼性高く連係しない多くの信号を測定する）。
逆に、本発明は、深層ではなく、表面真皮の散乱特性を評価する。表面真皮基質
の偏光のかかる散乱は、３８０ないし７００ｎｍの範囲において最も顕著である
。

【００４８】血中グルコース変化に関連する、表面真皮のような組織における散乱の評価は
、短波長（３３０〜４２０ｎｍ）を用いるか、または大きな角度（＞６０°が好
ましい）で照明光を発射することによって、最も好ましく測定することができる
。短波長を用いるのが好ましいのは、これらは真皮に貫通する深さが小さいから
である。あるいは、グルコースの存在によって誘発される散乱の変化を、６２０
ないし７００ｎｍの可視光範囲の光を用い、信号強度の変化を探すことによって
測定することも可能である。

【００４９】真皮の深層ではなく表面真皮の散乱を評価することの利点の１つは、ＰＤＣＣ
Ｌおよびその他の基質成分からの蛍光信号はそこから発生し、散乱特性の変化に
よって影響されるからである。更に、真皮の表面層（最小環境インシュリンを受
ける身体の領域における）は、非常に整っており、これが偏光の散乱に反映され
る。グルコースは強い偏光回転特性を有するので、かかる変化は、ミリメートル
以下の分解能で監視すると測定可能であるが、大きな目盛りで監視した場合、局
部組織の影響は相殺される。蛍光の増大は、有効な散乱の減少によって相殺され
、蛍光信号を背景ノイズから分離するのが困難となり得る。ランダムに偏光する
光および線形的に偏光する光による散乱の独立測定により、蛍光検出が改善され
、グルコース濃度の間接的測定方法として、それ自体の利点に基づくことが可能
となる。

【００５０】図１１は、表面真皮の蛍光および散乱双方を評価し、グルコース・レベルを評
価する実施形態を示す。この実施形態は血中グルコースの監視に関連付けて説明
するが、当業者には明らかなように、他の分析物のステータスを評価したり、あ
るいは組織の表面構造基質または基質成分における変化を検出するように改造す
ることができる。計器１００は、接続部１０２を介して光源１０４に接続された
電源１０１を備えている。光源１０４は、ランプ、アーク・ランプ、レーザ、ま
たはその他の適当な照明装置とすればよい。電源１０１は、データ獲得コントロ
ーラ１２２からフィードバック１０３を受け、光源１０４から放出される光の強
度、同期またはパルス・レートを調整する。光源監視出力１０５は、ＰＩＮダイ
オード、アバランシェ・ダイオード、光電子増倍管、ＣＣＤまたはその他の適当
な素子で構成することができ、光源１０４をデータ獲得コントローラ１２２に結
合する。光１０６は、波長選択装置１０７に向けられ、ここで適切な波長が選択
され、選択された光波長出力１０９は、ファイバ、プリズムまたは組み合わせに
よって、あるいは直接空中を伝って導出され、皮膚１１０を照明する。波長選択
装置１０７は、モノクロメータ、フィルタ、または双方の組み合わせで構成する
ことができる。レーザ源を光源１０４として用いる場合、フィルタまたはその他
の波長選択装置は不要な場合もある。波長選択装置１０７は、信号接続部１０８
を介して、データ獲得コントローラ１２２に結合され、波長の選択を可能とし、
現波長を検証する。

【００５１】皮膚１１０から、蛍光信号が発信され、散乱光が再放出される。蛍光および反
射強度１１１は、波長選択装置１１２によって捕獲される。波長選択装置１１２
は、モノクロメータ、フィルタまたは組み合わせで構成することができる。波長
選択装置１１２は、光出力１１４を検出器１１５に供給する。検出器１１５は、
光電子増倍管、ダイオード、アバランシェ・ダイオード、ＣＣＤまたはその他の
適当な検出素子で構成することができる。検出器１１５からの信号は、信号接続
器１１６を介して信号コンディショナ／プロセッサ１２０に送信される。検出器
には、電源１１８から電力ケーブル接続部１１７を介して電力が供給される。デ
ータ獲得オンとローラ１２２は、信号接続部１１９を介して入力を電源１１８に
供給し、感度の選択および光源との同期を可能にする。波長選択装置１１２は、
接続部１１３を介してデータ獲得コントローラ１２２に結合され、波長を選択し
、現波長を検証する。信号プロセッサ／コンディショナ１２０は出力接続部１２
１を介して出力をデータ獲得コントローラ１２２に供給する。データ獲得コント
ローラ１２２は、接続部１２３を介してディスプレイ１２５に接続されている。
また、データ獲得コントローラ１２２は、接続部１２４を介してデータをインシ
ュリンまたは薬品送出装置に供給することができる。

【００５２】前述の計器は、表面構造基質または基質成分の環境における種々の疾患状態に
よる変化を評価するための非侵襲的装置としても使用可能である。この実施形態
は、蛍光および散乱の組み合わせを測定し、作成した標準、時間的相関または周
囲の正常組織の測定値とこれらの結果を比較することによって、構造的基質にお
ける変化の評価を非侵襲的に行なうことができる。この装置は、糖尿病、硬皮症
、瘢痕化、またはステロイドの使用によって誘発される萎縮のような疾患によっ
て引き起こされるコラーゲン基質の変化を評価するためにも使用可能である。ま
た、老化または光老化（ｐｈｏｔｏａｇｉｎｇ）および無重力環境への長期露出
によって誘発される変化による基質の変化を評価するためにも用いられる。この
実施形態は、微細化することができ、更に臨床的にまたは研究の用途に用いて、
傷の治癒、たんぱく質新陳代謝、糖尿病、コラーゲン疾患およびその他の状態を
評価することも可能である。

【００５３】表面または乳頭真皮内のコラーゲン橋架結合は、コラーゲン基質の状態を示す
大きな蛍光信号を与える。これらの信号は、皮膚の作用の妨害なく、非侵襲的に
監視することができる。即ち、基質にＵＶＡ、ＵＶＢまたはＵＶＣ放射線を照射
すると、ＰＤＣＣＬの蛍光が減少する。この蛍光効果は、単一の露出の後復元す
る。しかしながら、誘発された変化は、多数回の露出の後永続的となる。

【００５４】ＵＶＡ（３２０〜４００ｎｍ）における皮膚の蛍光は、主に乳頭真皮内にある
コラーゲン橋架結合から発生する。これらの橋架結合からの蛍光信号を用いて、
コラーゲン基質の状態を評価することができる。皮膚およびその他の組織では、
コラーゲン基質が、コラゲラーゼのような、基質メタロプロテイナーゼ（ｍａｔ
ｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）の発現によって劣化すると、腫
瘍のストローマにおいても、そのようにコラゲナーゼ可消化コラーゲン橋架結合
から蛍光放出が行われる。蛍光を評価することによって、糖尿病、年齢、光によ
る損傷、局所的ステロイド適用、または無重力に対する長期露出等のような疾患
または環境的要因によって誘発される変化のような、表面構造基質における変質
性変化または基質成分の変質性変化を評価することができる。更に、真皮による
散乱光の強度は、老化およびコラーゲン橋架結合の変化と共に変化する。表面ま
たは乳頭真皮におけるコラーゲン橋架結合が変化すると、真皮によって散乱され
る光量およびその波長依存性も変化する。これらの変化は、反射率によって監視
することができる。

【００５５】本発明の別の態様は、約３３５ｎｍで励起される蛍光（ペプシン可消化コラー
ゲン橋架結合）、約３７０ｎｍで励起される蛍光（コラゲネーゼ可消化コラーゲ
ン橋架結合）、または双方、ならびに反射率スペクトル（４５０〜８００ｎｍ）
を測定することにより、表面構造基質または組織基質成分の状態（または誘発さ
れた変化）に関する情報を提供することが可能な装置に関する。蛍光および散乱
の評価を１つの計器に組み合わせることによって、新規な装置を提供し、構造基
質の状態または組織基質成分の環境に関する情報を増強する。トリプトファンに
対する２９５ｎｍのように、他の波長も励起に使用可能である。好適な実施形態
は、光源（Ｈｇ）および３３３ｎｍ３６５ｎｍまたは可視広帯域のいずれかを選
択するフィルタを組み込む。可視励起は、１ないし２ワットのタングステン・ハ
ロゲン・ランプによって与えることができる。次いで、光はファイバ、反射光学
部品によってまたは直接皮膚の表面に導かれ、ＵＶＡ励起からの蛍光および可視
光源からの反射率を、フォトダイオード・アレイ型の検出器によって評価する。
次に、蛍光強度を、コラーゲン・サンプル（ゼラチンから調合した）からの標準
的信号と比較することができる。６２０ないし８２０ｎｍの波長における反復方
法によって、散乱および吸収について反射率信号を分析する。したがって、本発
明の別の態様は、患者の皮膚の表面構造基質または基質成分の環境における変化
を評価する計器に関し、蛍光を測定する手段および散乱を測定する手段を備えて
いる。

【００５６】本発明の別の態様は、組織の表面構造基質における変化または組織の基質成分
の環境変化を評価する非侵襲的方法に監視、組織を第１波長の放射線に露出させ
るステップと、露出させた組織によって放出される蛍光量を検出するステップと
、組織を第２波長の放射線に露出させるステップと、露出させた組織から再放出
された散乱量を検出するステップと、検出した蛍光量および検出した散乱量に基
づいて表面構造基質における変化または組織の基質成分の環境変化を表す指示を
得るステップとから成る。好ましくは、第１波長は紫外線放射線、または約３２
０ないし４２０ｎｍの範囲であり、第２波長は約３３０ないし４２０ｎｍの範囲
である。好ましくは、組織は皮膚である。

【００５７】以下の例は、本発明の実施形態を例示するために提供するが、本発明の範囲の
限定として見なさないのは当然のことである。例例１糖尿病のマウスおよび糖尿病でないマウスのグルコース・レベルストレプトゾトシンの注入によって糖尿病にした６匹の剃髪した無毛（ＳＫＨ
）糖尿病マウス、および６匹の剃髪した無毛（ＳＫＨ）非糖尿病マウスについて
、実験を行なった。３８０ｎｍおよび３４０ｎｍの放出波長における励起スペク
トルを、１２匹のマウス各々について収集した。モノクロメータに結合したキセ
ノン・アーク源を光ファイバ・プローブ内に接続し、次いでこれを用いて約０．
１ないし１．０ｍｗ／ｃｍの強度レベルで全てのマウスの背中を照明した。分光
計を用いて、得られたスペクトルを収集した。３８０ｎｍおよび３４０ｎｍにお
ける放出について、図３および図４にそれぞれ示す。プロットは、２９５ｎｍに
おける非常に低い励起強度、および３４０ｎｍにおける非常に高い励起強度を、
糖尿病のマウスについて示している。これらの動物から採取した尿から、糖尿病
のマウスのグルコース・レベルは、糖尿病のマウスに対して３４０ｎｍにおいて
より高くなったことが確認された。例２ケタミンおよびインシュリン治療後の糖尿病でないラットのグルコース・レベル図５を参照し、通常のラットを用いた実験も行なった。使用した実験装置は例
１で用いたものと同じであった。以下の状況、即ち、（Ａ）休息時（菱形）、（
Ｂ）ケタミン管理後（正方形）、（Ｃ）インシュリン管理後（三角形）、および
（Ｄ）追加インシュリンの管理後（×印）におけるラットに対して、蛍光励起ス
ペクトルを得た。状況ＡないしＤにおけるグルコース・レベルは、それぞれ、１
２０、２４０、１００、および４０ｇｍ／ｍｌと判定された。この結果は、波長
と共に着実に増加する光漏れ信号上に重畳されたと考えられるが、二重モノクロ
メータの使用により、この背景ノイズ源を取り除くべきであろう。このラットに
ついて収集したスペクトルは、血中グルコースが３４０ｎｍ範囲における蛍光励
起に対してポジティブな影響を有することを示している。これは、図６において
一層明確に示されている。図６は、状況ＡないしＤの各々について、３４６ｎｍ
における蛍光励起強度をプロットした。例３グルコース摂取前後の人間被験者のグルコース・レベル人に対しても暫定的実験を行なった。図７、図８および図９は、３人の人間被
験者、２人の男性および１人の女性について、１００グラムのグルコース摂取の
前（破線）、３０分後（点線／破線）、および６０分後（実線）の蛍光励起スペ
クトルを示す。各状況において、放出モノクロメータは、３８０ｎｍの波長に設
定した。コラーゲンおよびトリプトファン・スペクトルは、動物モデルと同様に
変化することがわかったが、個体差があるように思われる。破線は、グルコース
摂取以前の測定値を表す。破線および点線は、グルコース摂取後に誘発された変
化を示す。実線は、グルコース摂取によって誘発された最大変化を表す。

【００５８】本発明の別の実施形態および使用は、ここに開示した本発明の明細書の検討お
よび実施から、当業者には明らかとなろう。当業者には明白であろうが、本発明
の装置および方法は、グルコースおよび前述の標的に加えて、組織内の種々の物
質のレベルを反映即ち検出するために容易に改造可能である。１９９８年４月６
日に出願されたＮｏｎ−ＩｎｖａｓｉｖｅＴｉｓｓｕｅＧｌｕｃｏｓｅＬ
ｅｖｅｌＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（非侵襲的組織グルコース・レベル監視）と題
する米国予備特許出願第６０／０８０，７９４号を含むがこれに限定されない、
全ての米国および外国特許ならびに特許出願を含む、ここに引用した全ての引例
は、その言及により具体的かつ全体的に本願にも含まれるものとする。明細書お
よび例は、代表例と見なして当然であり、本発明の真の範囲および精神は特許請
求の範囲によって示されることとする。

【図面の簡単な説明】

【図１】血中グルコースと相関する信号に特に関連するデータを供給する多目的皮膚分
光計を示す図である。

【図２】グルコース・レベル監視計器の一実施形態のブロック図である。

【図３】３８０ｎｍの放出波長に対する正常なＳＫＨマウスおよび糖尿病のＳＫＨマウ
スの平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図４】３４０ｎｍの放出波長に対する正常なＳＫＨマウスおよび糖尿病のＳＫＨマウ
スの平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図５】異なる血中グルコースにおいて採取した３８０の放出波長における、ラットの
平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図６】図５から取った４つの異なるグルコース・レベルに対する、３４６ｎｍにおけ
る蛍光強度のプロットである。

【図７】グルコース１００グラム摂取の前後における男性の３８０ｎｍ放出波章に対す
る平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図８】グルコース１００グラム摂取の前後における男性の３８０ｎｍ放出波章に対す
る平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図９】グルコース１００グラム摂取の前後における女性の３８０ｎｍ放出波章に対す
る平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図１０】図１０ＡはＵＶ光照射に続くトリプトファンおよびコラーゲン架橋結合に帰す
る成分を有する蛍光スペクトル集合を示す図。図１０Ｂは散乱モデルによる散乱を示す図。

【図１１】組織の表面構造基質または組織の基質成分の環境において組織のグルコース・
レベルを監視し、変化を評価するために使用可能な監視計器のブロック図である
。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年４月９日（２００１．４．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ティアン，ウェイ・ドンアメリカ合衆国マサチューセッツ州02132，ウエスト・ロックスベリー，アルハンブラ・ロード 10 (72)発明者フリーマン，ジェニー・イーアメリカ合衆国マサチューセッツ州02467，チェスナット・ヒル，ラセット・ロード 315 Ｆターム(参考） 2G059 AA01 AA06 EE02 EE07 EE12 GG01 GG10 HH03 JJ02 JJ17 KK02 MM02 MM05 MM09 4C038 KK10 KL07 KX01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】非侵襲的グルコース監視計器であって、身体の組織表面の一部に放射線を導出可能な放射線源であって、標的を励起す
る波長の放射線を放出し、前記励起した標的が患者のグルコース・レベル指示を
与えるようにする、前記放射線源と、前記励起した標的から放出された放射線を受信するように配置された放射線検
出器と、前記放射線検出器に動作的に接続され、放出された放射線を測定可能な信号に
変換し、前記グルコース・レベル指示を得る処理回路と、を備える非侵襲的グルコース監視計器。
【請求項２】前記放射線源が紫外線光源である請求項１記載の計器。
【請求項３】更に、前記放射線を前記標的に導出可能な可撓性光ファイバ
・アームを含む請求項１記載の計器。
【請求項４】前記プローブがグラス・ファイバまたはクオーツ・ファイバ
から成る請求項３記載の計器。
【請求項５】前記組織表面の一部が、患者の皮膚の一部である請求項１記
載の計器。
【請求項６】前記照射される皮膚の一部が、約１平方センチメートル未満
である請求項４ａ記載の計器。
【請求項７】前記照射される皮膚の一部が約０．２平方センチメートルで
ある請求項４ａ記載の計器。
【請求項８】前記皮膚の一部を着色する請求項４ａ記載の計器。
【請求項９】前記励起波長が約２９５ｎｍである請求項１記載の計器。
【請求項１０】前記励起波長が約３３５ないし３４０ｎｍの間である請求
項１記載の計器。
【請求項１１】前記標的が構造基質成分である請求項１記載の計器。
【請求項１２】前記標的がコラーゲン橋架結合である請求項１記載の計器
。
【請求項１３】前記標的がペプシン可消化またはコラゲナーゼ可消化コラ
ーゲン橋架結合である請求項１記載の計器。
【請求項１４】前記標的がトリプトファンである請求項１記載の計器。
【請求項１５】前記放射線源が、約２８５ないし３０５ｎｍの間の放射線
を放出するように動作し、前記放射線検出器が約３１５ないし４２０ｎｍの間の
放射線を検出するように動作する請求項１記載の計器。
【請求項１６】前記放射線源が、約３３０ないし３４５ｎｍの間の放射線
を放出するように動作し、前記放射線検出器が約３７０ないし４１０ｎｍの間の
放射線を検出するように動作する請求項１記載の計器。
【請求項１７】重量が約０．５キログラム未満である請求項１記載の計器
。
【請求項１８】更に、前記処理回路に動作的に接続され、前記グルコース
・レベル指示を表示するように動作するディスプレイを備える請求項１記載の計
器。
【請求項１９】更に、前記処理回路に応答し、前記グルコース・レベル信
号に対応するレートで患者へのインシュリンを管理するように動作するインシュ
リン・ポンプを備える請求項１記載の計器。
【請求項２０】前記検出器、処理回路、インシュリン・ポンプおよび患者
が、サーボ・ループの一部をなす請求項１記載の計器。
【請求項２１】更に、前記処理回路に動作的に結合されたアラーム手段を
備え、前記グルコース・レベル指示が第１所定値を超過したとき、第２所定値未
満に低下したとき、および第３所定値から２０％よりも多く変動したときに該ア
ラーム手段を動作させる請求項１記載の計器。
【請求項２２】更に、別の標的に応答し、前記処理回路に正規化情報を供
給し、前記グルコース・レベル指示を正規化する正規化検出器を備える請求項１
記載の計器。
【請求項２３】更に、前記処理回路に正規化情報を供給し前記グルコース
・レベル指示を正規化する正規化手段を備える請求項１記載の計器。
【請求項２４】更に、散乱を測定する手段を備える請求項１記載の計器。
【請求項２５】前記散乱を測定する手段が、６０°よりも大きい角度で前
記標的に放射線を放出する照明手段から成る請求項２３記載の計器。
【請求項２６】前記散乱を測定する手段が、約３３０ないし４２０ｎｍの
間で放射線を放出する照明手段から成る請求項２３記載の計器。
【請求項２７】更に、携帯用ハウジングを備え、前記放射線源、前記放射
線検出器および前記処理回路を前記ハウジング内に配した請求項１記載の計器。
【請求項２８】更に、前記ハウジング内に配されたバッテリ・コンパート
メントと、前記放射線源、前記放射線検出器および前記処理回路に動作的に接続
された１対のバッテリ接点を備える請求項２６記載の計器。
【請求項２９】更に、前記放射線源を患者に取り付ける取り付け手段を備
える請求項１記載の計器。
【請求項３０】更に送信機を備える請求項１記載の計器。
【請求項３１】患者の皮膚の表面構造基質における変化を評価する計器で
あって、蛍光を測定する手段と、散乱を測定する手段と、を備える計器。
【請求項３２】使い捨て非侵襲的グルコース監視計器であって、患者の皮膚の表面の一部に放射線を導出可能な放射線源であって、標的を励起
する波長の放射線を放出し、前記患者のグルコース・レベル指示を与えるように
した、前記放射線源と、励起された標的から放出された放射線を受信するように配置された放射線検出
器と、前記放射線検出器に動作的に接続され、放出された放射線を測定可能な信号に
変換し、前記グルコース・レベル指示を得る処理回路と、を備える計器。
【請求項３３】グルコース・レベルを検出する非侵襲的方法であって、非グルコース標的を励起するステップであって、前記励起される標的が患者の
グルコース・レベルを示す、ステップと、前記標的によって放出された放射線の量を検出するステップと、前記検出した放射線量から前記グルコース・レベルを判定するステップと、から成る方法。
【請求項３４】前記標的を電磁放射線によって励起する請求項３２記載の
方法。
【請求項３５】前記放射線が紫外線放射線である請求項３２記載の方法。
【請求項３６】前記放射線が約２９５ｎｍの波長である請求項３２記載の
方法。
【請求項３７】前記放射線が約３３５ないし３４０ｎｍの波長である請求
項３３記載の方法。
【請求項３８】前記標的によって放出された放射線が蛍光放射線である請
求項３２記載の方法。
【請求項３９】前記標的がコラーゲン橋架結合である請求項３２記載の方
法。
【請求項４０】前記標的がペプシン可消化またはコラゲナーゼ可消化コラ
ーゲン橋架結合である請求項３２記載の方法。
【請求項４１】前記標的がトリプトファンである請求項３２記載の方法。
【請求項４２】前記励起した標的から検出される前記放射線が約３４０な
いし４００ｎｍの間である請求項３２記載の方法。
【請求項４３】更に、前記判定したグルコース・レベルに応答して、患者
のグルコース・レベルを調節することを含む請求項３２記載の方法。
【請求項４４】更に前記患者へのインシュリンを管理することを含む請求
項３２記載の方法。
【請求項４５】生物送出システムによってインシュリンを管理する請求項
４３記載の方法。
【請求項４６】前記生物送出システムがインシュリン・ポンプを含む請求
項４４記載の方法。
【請求項４７】前記グルコース・レベルをモニタまたはサーボ機構に沿革
的に送信する請求項３２記載の方法。
【請求項４８】更に、前記判定したグルコース・レベルを正規化すること
を含む請求項３２記載の方法。
【請求項４９】更に、所定の第１レベルを超過するとき、所定の第２レベ
ル未満に低下するとき、または所定の第３レベルから２０％を超えて変動すると
きに、前記グルコース・レベルに応答してアラームを作動させることを含む請求
項３２記載の方法。
【請求項５０】更に、散乱を測定し、前記グルコース・レベルを調節する
ことを含む請求項３２記載の方法。
【請求項５１】組織の表面構造基質における変化を評価する非侵襲的方法
であって、前記組織を第１波長の放射線に露出させるステップと、露出させた組織によって放出された蛍光量を検出するステップと、前記組織を第２波長の放射線に露出させるステップと、前記露出された組織から再放出された散乱量を検出するステップと、検出した蛍光量および検出した散乱量に基づいて、前記方面構造基質における
変化を表す指示を得るステップと、から成る方法。
【請求項５２】前記第１波長が約３２０ないし４２０ｎｍの間である請求
項５０記載の方法。
【請求項５３】前記第２波長が約３３０ないし４２０ｎｍの間である請求
項５０記載の方法。
【請求項５４】前記第１波長および前記第２波長が同一である請求項５０
記載の方法。
【請求項５５】前記組織が皮膚または粘膜である請求項５０記載の方法。
【請求項５６】患者の糖尿病を検出する方法であって、紫外線放射を用いて非グルコース標的を励起するステップであって、前記励起
した標的が患者のグルコース・レベルを示す、ステップと、前記標的によって放出された放射線量を検出するステップと、検出した放射線量から前記グルコース・レベルを判定するステップと、前記判定したグルコース・レベルに基づいて糖尿病を検出するステップと、から成る方法。
【請求項５７】組織の基質成分の環境における変化を評価する計器であっ
て、蛍光を測定する手段と、散乱を測定する手段と、を備える計器。
【請求項５８】組織の基質成分の環境における変化を評価する非侵襲的方
法であって、前記組織を第１波長の放射線に露出させるステップと、露出させた組織によって放出される蛍光量を検出するステップと、前記組織を第２波長の放射線に露出させるステップと、前記露出させた組織から再放出された散乱の量を検出するステップと、検出した蛍光量および検出した散乱量に基づいて、前記組織の基質成分の環境
における変化を表す指示を得るステップと、から成る方法。
【請求項５９】夜間グルコース・モニタであって、グルコース測定プローブと、前記グルコース測定プローブに応答するアラーム・ユニットであって、糖尿病
患者の所定の夜間グルコース範囲の外側へのグルコース値の逸脱を検出し、アラ
ーム信号を生成するように動作する、アラーム・ユニットと、前記アラーム信号に応答するオーディオ変換器と、を備える夜間グルコース・モニタ。
【請求項６０】更に、前記グルコース測定プローブに応答する遠隔送信機
と、前記遠隔送信機に応答する受信機とを含み、前記オーディオ変換器が前記遠
隔送信機に応答する、請求項５８記載の夜間グルコース・モニタ。
【請求項６１】前記遠隔送信機がワイヤレス送信機であり、前記受信機が
ワイヤレス受信機である請求項５９記載の夜間グルコース・モニタ。