JP2003522579A

JP2003522579A - 非侵襲性組織グルコース濃度モニタリング

Info

Publication number: JP2003522579A
Application number: JP2001559349A
Authority: JP
Inventors: ピエール・トレパニエ; ジェニー・イー・フリーマン; ジェームス・マンスフィールド; デレク・ブランド; ミッシェル・ジェイ・ホップメイヤー; ニキフォロス・コリアス
Original assignee: アーゴスインク
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2003-07-29
Also published as: AU2001238517A1; CA2400309A1

Abstract

(57)【要約】分析物レベルの非侵入性測定のための、そして組織グルコースレベルのような組織状態をモニタリング、分析および制御するための装置および方法が、記述されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願】

本発明は、１９９９年４月６日に提出され、そして「非浸襲性組織グルコース
濃度モニタリング」と題された米国特許出願番号第０９／２８７，４８６号の一
部継続である。さらに、本発明は、２０００年２月１８日に提出され、そして「
非浸襲性組織グルコース濃度モニタリング」と題された米国特許仮出願番号第６
０／１８３，３５８号に対する優先権を主張する。

【０００２】

【発明の属する技術分野】

本発明は、分析物濃度の非浸襲性測定を行い、そして組織中グルコースレベル
などの組織状態をモニタリング、分析および調節するための装置および方法に関
する。

【０００３】

【従来の技術】

糖尿病は、現在のところ、それについて手当方法がない慢性の長期の生涯脅威
となる疾患である。それは、米国における疾患による死亡の第４番目の主要な原
因であり、そして世界中で少なくとも１７５百万人の人々が、糖尿病と見積もら
れる。糖尿病は、体が、インシュリンを適当に生成しないか、またはそれに応答
しない疾患である。この苦痛から生じうる高グルコース濃度は、心臓、眼および
腎臓などの生きている臓器に重篤な損傷を引起す可能性がある。

【０００４】Ｉ型糖尿病（若年性糖尿病あるいはインシュリン依存性糖尿病）は、その疾患
の内で最も重篤な形態であり、そして米国における糖尿病症例のおよそ１０％を
包含する。Ｉ型糖尿病患者は、生命を維持するためにインシュリンの注射を毎日
受けなければならない。II型糖尿病（成人発症糖尿病またはインシュリン非依存
性糖尿病）は、糖尿病症例の残りの９０％を包含する。II型糖尿病は、毎日の改
善および身体的運動でしばしば管理できるが、しかしインシュリンまたは他の医
薬品での治療をなお必要とする可能性がある。正常に近いレベルまでグルコース
を管理することによって、糖尿病の合併症の発症および進行を回避可能となる。
従って、糖尿病のいずれの形態を罹っている人達においても、適切なレベルが達
成され、そして維持されることを保証するために、患者の血中グルコース濃度を
モニタリングすることが指示される。

【０００５】個人の血中グルコース濃度をモニタリングする従来の方法は、血液サンプルが
採取されることを必要とする。本方法は、痛みがあり、不便で、費用がかかり、
そして感染の危険を引起しうる。別のグルコース測定方法は、尿分析に関与し、
そして不便であることに加えて、グルコースが、血中グルコースのかなりの期間
のレベル上昇の後のみに尿中に現れるので、患者の血中グルコースの最新の状態
に反映しない可能性がある。これらの従来方法の別の問題は、それらが、収集容
器、シリンジ、グルコース測定装置および試験キットのような試験供給品を必要
とすることである。使い捨て可能な供給品が開発されたが、それらは、費用がか
かり、そして捨てるための特別な方法を必要としうる。

【０００６】グルコース濃度をモニタリングするための痛みがなく、非浸襲性外部装置を開
発する多くの試みがなされた。種々のアプローチは、近赤外線分光法およびラマ
ン分光法のような電気化学的および分光技術を包含した。しかし、集約的な努力
にもかかわらず、これらの方法で、今までのところ、日常的使用のために十分に
正確で、信頼性があり、都合がよく、そして費用効率の高いグルコースの体内測
定のための非浸襲性装置および方法となり得たものはなかった。

【０００７】内因性皮膚蛍光の現象は、他の生物学的組織の内因性蛍光と同様に、文献に十
分に詳細に記述されている。皮膚蛍光を非浸襲的に測定する方法が開発され、そ
して市販で入手可能な装置（例えば、スキン・スキャンまたはフルオロログ）に
組込まれた。皮膚では、重要な発蛍光団としては、３５０から４５０ｎｍ領域で
蛍光を発するトリプトファン含有タンパク質、および４２０から６５０ｎｍまで
の広範な領域で発光するコラーゲン架橋、皮脂、ＮＡＤＨ、ＦＡＤ、他のフラボ
タンパク質、エラスチンおよびキノンに関連した発蛍光団（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１巻：７７６−７８０頁、１９９８年、およびそこにあ
る文献）が挙げられる。

【０００８】蛍光は、組織、例えば頚部組織、膀胱組織、および頬腔での悪性を推定するた
めに使用されてきた。染料の蛍光（生物学的化合物に選択的に結合する染料に関
連した蛍光）も、体内の細胞過程を研究するために使用された。

【０００９】

【課題を解決するための手段】

本発明は、最近の攻略法および設計に関連した問題および欠点を克服し、そし
て個人における体内・グルコースレベルまたは他の分析物レベルをモニタリング
、分析および制御するための新規装置および方法を提供する。

【００１０】１つの一般的実施形態で、本発明は、体内に有用な非浸襲性グルコースモニタ
リング装置を特徴づける。本装置は、照射源、照射検出器および処理回路または
分析手段を包含する。照射源は、患者の組織表面の一部に励起放射を指示する能
力があり、そして照射を放出する組織での標的を励起する少なくとも１つの波長
で照射を放出する。組織表面は、患者の外部または内部組織表面であってよい。
例えば、表面は、歯肉および他の粘膜領域のような粘膜領域、眼球、および眼瞼
のような周辺領域でありうる。より好適には、表面は、患者の皮膚である。代替
として、組織表面は、臓器の漿膜または粘膜表面のような内部表面でありうる。

【００１１】励起標的は、患者のグルコースレベルと相互に関連しうる情報を提供する。さ
らに特に、励起標的から放出され、そして組織表面で受けられる照射は、組織の
グルコースレベルに相互に関連し、したがって、患者のグルコースレベル指標を
提供する。グルコースレベル指標は、患者の血中グルコース含量または濃度と相
互に関連する定量的、定性的または相対的測定である。

【００１２】照射検出器は、組織表面から放出される照射を受けるように位置決めされる。
表面に受けた照射は、組織中の１つまたはそれ以上の基質、細胞またはミトコン
ドリア成分、または代謝活性に反映する任意の他の細胞成分によって消光または
増幅されうる。処理回路は、放出照射を、測定可能な信号に変換して、グルコー
スレベル指標を得る照射検出器に操作的に接続される。代替として、分析手段は
、照射検出器によって検出された照射を分析し、そして検出された照射を組織グ
ルコースレベルの指標に変換するための照射検出器に操作的に接続される。

【００１３】励起標的は、グルコースそれ自身ではなく、例えば、トリプトファン、エラス
チン、コラーゲンまたはコラーゲン架橋、ＮＡＤＨまたはＦＡＤのような、グル
コース濃度に関連するか、感受性があるか、または同時に変化する皮膚または他
の組織の成分のような患者の分子成分である。適切な標的は、組織の構造成分、
および基質、細胞またはミトコンドリア成分における改変に反映する化合物およ
び分子、または代謝活性に反映する任意の他の細胞成分であり、そして組織グル
コース濃度に感受性があるか、または相互に関連がある。標的は、患者の血中グ
ルコースレベルに関連し、および／またはグルコース濃度に相互に関連性のある
特徴的信号を作る回帰信号の特定部分を吸収する放出蛍光信号、またはその２つ
の組合せを提供しうる。

【００１４】照射検出器は、皮膚における標的または種の発光バンドに応答性がある。好適
には、励起照射は、紫外線照射または青色光のような可視光線である。組織表面
に放出される照射は、好適には、非グルコース標的の励起から得られる蛍光照射
である。

【００１５】装置は、さらに、照射された皮膚から再放出される散乱再放出または散乱照射
を測定する手段、およびオキシ−および／またはデオキシヘモグロビンおよびメ
ラニンのような皮膚発色団からの吸収のような吸光度を測定する手段を包含しう
る。励起標的およびそれらから得られる信号から放出、反射または伝達される照
射は、患者の血中グルコースと相互に関連する。

【００１６】本発明の別の実施形態は、励起照射を組織表面の一部（すなわち、皮膚の約０
．５から４平方センチメートルまで）に向けるための照射源、照射検出器、およ
び処理回路を包含する非浸襲性分析物モニタリング装置とされる。好適には、「
検出される」べき分析物は、グルコースに相互に関連する可能性がある。照射源
は、組織における標的を励起する少なくとも１つの波長で励起照射を放出する可
視光線源または紫外線源である。

【００１７】励起標的は、組織または血液の分析物レベルに相互に関連する照射を放出する
。蛍光の量は、血液の血中グルコースレベルに関連する基質、細胞またはミトコ
ンドリア成分の量に反映しうる。励起標的から得られ、そして組織表面で受ける
照射は、蛍光の吸収、散乱、エンペラチャー（ｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、消光、
偏光、および低減のような因子によって影響されうる。先の実施形態と同様に、
表面に受けた照射は、組織での１つまたはそれ以上の基質、細胞、またはミトコ
ンドリア成分、または代謝活性に反映する任意の他の細胞成分によって消光また
は増幅されうる。照射検出器は、組織の表面から放出される照射を受けるように
位置決めされる。組織の表面で受ける照射は、患者の分析物レベルの指標を提供
する。処理回路は、照射検出器に操作的に接続され、そして、放出された照射を
、測定可能な信号に変換して、濃度の変化における分析物濃度または傾向（集約
的に分析物レベル）の指標を得る。

【００１８】別の実施形態は、組織表面で受けた照射が、患者のグルコースレベルを示すよ
うに、標的が、照射を放出する組織における非グルコース標的を励起させること
、標的によって放出され、そして介在組織を通して表面に伝達される照射を検出
すること、およびグルコースレベルまたは検出される照射から得られるグルコー
スレベルにおける傾向を測定することを特徴とする、組織のグルコースレベルを
検出する非浸襲性の方法とされる。好適な実施形態では、励起照射は紫外光また
は可視光である。

【００１９】グルコースをモニタリングまたは検出するための好適な標的は、ＰＤＣＣＬ（
ペプシン消化性コラーゲン架橋）および非ペプシン消化性コラーゲン架橋のよう
なトリプトファン含有タンパク質または基質標的、エラスチン、または他の基質
および細胞またはミトコンドリアのもの、ＮＡＤＨ、ペントシジン、フラボタン
パク質、ＦＡＤおよび同等物のような非基質組織成分のような皮膚における非グ
ルコース分子種である。分析物を検出するために有用な標的は、紫外線または可
視光線によって励起され、そして生物増幅器またはバイオレポーターとして作用
する。標的は、構造的基質、細胞、ミトコンドリアまたは他の組織成分でありう
る。適切な標的は、蛍光を発する化合物の作製か、または蛍光を発する現存の化
合物を引起すことのいずれかを伴って、皮膚または他の組織の基質および／また
は組織成分の環境内での改変に反映し、そして紫外線照射で励起されたときに、
生物増幅器またはバイオレポーターとして作用しうる。代替として、消光器、吸
光装置、または散乱装置は、増幅または伝達するように作用しているものであり
うる。他の標的は、組織での分析物輸送の酸化還元速度における変化に反映しう
る。

【００２０】別の実施形態は、励起標的からの光の収集が、患者のグルコース濃度または糖
尿病の状態を示すことを特徴とする紫外線または可視光線を用いて非グルコース
標的を励起すること、標的によって放出される照射を検出すること、検出された
照射からグルコースレベルを測定すること、および測定されたグルコースレベル
または他の情報に基づいて糖尿病を検出することを特徴とする、患者における糖
尿病を検出する方法に向けられる。

【００２１】別の実施形態は、皮膚から放出される蛍光を測定する手段、散乱を測定する手
段、および吸光度を測定する手段を包含することを特徴とする、患者の皮膚の構
造基質、細胞またはミトコンドリア成分、または代謝活性に反映する任意の他の
細胞成分における変化を評価する装置に向けられる。本実施形態は、さらに、組
織に、複数の波長の励起光を照射する手段、および皮膚から放出される蛍光を、
励起光で同期して走査する手段を包含しうる。

【００２２】別の実施形態は、基質、細胞または他の成分の蛍光測定が、糖尿病の発症また
は状態に反映している装置とされる。

【００２３】別の実施形態は、基質、細胞または他の成分の蛍光測定が、糖尿病の発症また
は状態に反映している方法とされる。

【００２４】別の実施形態は、蛍光を測定する手段、散乱を測定する手段、および吸光度を
測定する手段を包含することを特徴とする、患者の皮膚または他の組織の基質、
細胞または他の成分、または代謝活性に反映する他の細胞成分における変化を評
価するための装置とされる。好適な実施形態は、さらに、散乱を測定する手段か
ら得られる信号を組合わせる手段、および蛍光測定を用いた可視、紫外（ＵＶ）
または赤外領域での吸光度を測定する手段を包含する。

【００２５】本発明のさらに別の実施形態は、第一の波長にある照射に組織をさらすこと、
暴露された組織によって放出される蛍光を検出すること、第二の波長の照射にそ
の組織をさらすこと、暴露された組織から再放出された散乱を検出すること、お
よび組織の構造基質、細胞またはミトコンドリア成分における変化、または検出
される蛍光、吸光度および散乱に基づいて、組織基質、細胞またはミトコンドリ
ア成分、または代謝活性に反映する他の細胞成分、あるいはそれらの環境におけ
る変化の代表的指標を誘導することを包含することを特徴とするものであり、組
織の表面上の構造基質、細胞またはミトコンドリア成分または代謝活性に反映す
る任意の他の細胞成分における変化、または基質、細胞またはミトコンドリア成
分または代謝活性に反映する任意の他の成分の環境における変化を評価する非浸
襲性方法に関する。本方法は、さらに、吸光度を検出する段階を包含する。

【００２６】別の実施形態は、標的発蛍光団を励起し、発蛍光団によって放出され、そして
介在組織を通して、その表面に伝達された照射を検出し、そして検出された照射
から得られる情報または特徴を測定する段階を包含して、特定の血液分析物レベ
ルまたは疾患過程についての情報またはその特徴が、提供されることを特徴とす
る皮膚または組織構成要素をモニタリングする非浸襲性方法に向けられる。

【００２７】当業者には明らかとされるように、多重励起および発光波長は、本発明の概念
および範囲から逸脱することなしに、種々の実施形態に使用されうる。例えば、
多重励起波長は、発光スキャンを行いながら、使用可能である。さらに、代替と
して、多重発光波長は、励起スキャンを行いながら評価することが可能である。

【００２８】本発明の他の目的および利点は、以下の説明で部分的に説明され、そして部分
的には、この説明から明らかであるか、または本発明の実施から習得されうる。

【００２９】

【発明の実施の形態】

ここに具体化され、そして広範に記述されるとおり、本発明は、血中グルコー
スのような分析物を定量し、傾向を取り、および／または報告する装置および方
法、体内のグルコースレベルをモニタリングおよび制御する装置および方法、そ
して組織の構造基質、細胞、またはミトコンドリア成分、または代謝活性に反映
する他の細胞成分を評価するための装置および方法に関する。

【００３０】患者の皮膚のような患者の組織表面の照射に続いて蛍光を測定することによっ
て、そして散乱および吸光度を選択的に評価することにより、患者のグルコース
レベルが評価されうることが知見された。皮膚またはそのような化合物の定量内
の反応性の標的の蛍光は、基質、細胞、またはミトコンドリアにおける成分によ
って影響される可能性があり、その増幅または消光によって信号に影響を及ぼす
ものであり、その照射によって一過的に影響を受け、そして周囲のグルコース含
量に相互に関連しうることが知見された。蛍光における顕著な効果としては、（
１）観察可能な総量効率における効果（２）存在する蛍光分子の数における効果
（３）励起または発光空間のいずれか、またはその両方での波長シフト（４）総
量効率の減少以外のある種の機構による消光（例えば、蛍光寿命変化、またはそ
の中に非蛍光種を有するある種の競合反応機構）が挙げられる。

【００３１】コラーゲンおよび他の種における長期効果は、糖尿病に関して先に観察されて
いる（Ｖ．Ｍ．Ｍｏｎｎｉｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ３７巻：８６７−８７２
頁、１９８８年）。しかし、血中グルコースレベルに相互に関連し、そしてコラ
ーゲンの環境、好適にはＩＶ型コラーゲン、および他の標的におけるグルコース
レベルに依存するこの相互作用の可逆性成分は、これまでにまだ認識されていな
い。さらに詳細には、グルコースそれ自身は、患者の血中グルコースレベルが変
化するときに、明かな程度にまで蛍光を発しないが、例えばペプシン消化性コラ
ーゲン架橋（ＰＤＣＣＬ）のような標的蛍光の観察が可能な総量効率もまた、他
の機構を変化させる。代替として、過程、例えばグルコース濃度によって影響さ
れる蛍光分子の平衡を有する代謝では、組織に存在する蛍光分子の数があり、し
たがって、組織の蛍光は、患者のグルコース濃度と共に変化する。この変化は、
一部には、標的分子および構造の環境におけるグルコースまたは他の分子の相対
的存在の直接的または間接的効果、または蛍光分子を含む代謝経路の平衡におけ
るグルコースの影響に起因する可能性がある。その存在は、検出および分析され
うる標的による蛍光生成の観察可能な総量効率における可逆性変化を誘導しうる
。その環境でのグルコース分子は、標的のごく付近で、または新たな標的の作成
を誘導する代謝の過程で遊離している標的（グリコシル化コラーゲン）に共有結
合あるいは非共有結合されうる。例えば、蛍光分子の数および特徴は、代謝過程
（例えば、ＮＡＤＨ、ＦＡＤ、フラボタンパク質、および同等物）の一部として
生成される。

【００３２】蛍光標的の量またはこれらの標的の特徴は、グルコースに関連して変化しうる
。代替として、標的の蛍光は、一定に維持されており、環境または介在組織の効
果によって、記録された信号に影響を及ぼすか、または標的の蛍光と介在効果と
の両方によって、血中グルコースレベルと同時に変化するのが認識できるデータ
を変化させて生じうる。

【００３３】標的は、皮膚基質で、表皮基質で、または細胞、ミトコンドリアまたは皮膚ま
たは表皮のいずれかに関連した細胞の近傍に存在しうる。この点で、本発明は、
例えば血管、動脈または臓器でのような体の領域に存在する前進性グリケーショ
ンエンド生成物の量または程度を直接的に評価するためにも使用されうる。

【００３４】信号が、加齢とともにゆっくりと増え、そして紫外線照射に一過的にさらされ
ることにも敏感な、表皮コラーゲン架橋から起因するように示されるものの領域
での蛍光信号が確認された。ＰＤＣＣＬは、３９０ｎｍでの発光極限で、３３５
から３４０ｎｍでの励起に続いて蛍光を発する（Ｎ．Ｋｏｌｌｉａｓら、Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１１
１巻：７７６−８１頁、１９９８年）。蛍光信号は、１回のＵＶ露出で単調に減
少するが、しかし数時間内に回復する。複数回露出で、その効果は、累積的に現
れ、そして回復は、数週間を要する。しかし、これらのコラーゲン架橋のスペク
トル領域の特徴における記録信号での一過性の変化が、血中グルコース測定と密
接に相互に関連されうることが知見された。

【００３５】基質、細胞またはミトコンドリア成分、またはコラーゲン架橋のような代謝活
性に反映する他の細胞成分の環境における標的は、周囲のグルコース濃度の生物
増幅器またはバイオレポーターとして役割を果し、したがって、実時間でグルコ
ースを非浸襲的に評価する新規でそして感度の高い手段を構築するできることが
知見された。その方法も、全般的領域で競合種から得られる吸収によって妨げら
れない。さらに、信号分析を容易にする、わずか数個の発蛍光団がある。さらに
、検出器感度は、全般的に高く、そしてその全てが市販で利用できる機器設置お
よび光学的構成要素は、赤外測定のために使用されるものより非常に簡単であり
、しかも高価ではない。

【００３６】皮膚蛍光が、加齢とともに全身的変化を受け、特に、トリプトファン含有タン
パク質に関連した見かけの強度が減少し、そしてコラーゲンに関連した見かけの
強度が、年齢の関数として増加することも見出された。これらの変化は、組織的
であるように見える。本発明は、血中分析物の濃度での、および特にグルコース
のものに対する短期変化に相互に関連する蛍光スペクトルにおける一過性変化を
検出する。蛍光スペクトルにおけるこれらの短期一過性変化は、加齢に関連した
長期変化と同じスペクトル領域に重ね合わされる。

【００３７】領域２７０から１１００ｎｍでの体内での蛍光スペクトルは、血中グルコース
レベルに相互に関連することが知見された。実験的には、蛍光スペクトルは、問
題の組織の表面にプローブを載せ、その組織を励起照射で照射し、そして蛍光種
（発蛍光団）によって再放出され、そのプローブがそれを捕捉し、さらに増幅お
よび分析のためにそれを伝達する組織表面に組織を介して、逆戻りして伝達され
た照射量を測定することによって、非浸襲的に測定される。

【００３８】グルコースに相互に関連する観察されたスペクトルにおける変化についての可
能な説明は、３つの広範なカテゴリーに分割される。すなわち、１つまたはそれ
以上の内因性発蛍光団が、ある種の方法でそれらの吸収または発光を改変するも
の、新たな発蛍光団が、血中グルコースレベルに相互に関連する方法で作成、破
壊または変化させるもの、さらに発蛍光団の出力は、一定であるが、介在媒体（
例えば、皮膚、表皮、および角質層）は、それを通して、発蛍光団まで、および
それから通過する照射に影響を与えるように、特性を変化するものである。もち
ろん、３つのカテゴリーは、相互に専有的でないので、その結果、全てのカテゴ
リーにおける機構は、同時に存在しうる。

【００３９】第一のカテゴリーにおける説明としては、（１）発蛍光団の観察可能な総量効
率における変化（２）励起または発光空間のいずれか、または両方での発蛍光団
の波長シフト（３）総量効率を減少させること以外のある種の機構による消光（
例えば、蛍光寿命変化、複合化、自己消光、または蛍光を発しない弛緩のある種
の他の競合形態）が挙げられる。

【００４０】第二のカテゴリーにおける説明としては、（１）ＮＡＤから得られるＮＡＤＨ
のような新たな発蛍光団の作成（２）ＦＡＤＨから得られるＦＡＤのような現存
する発蛍光団の分解（３）蛍光と非蛍光化合物の比としての細胞またはミトコン
ドリア代謝の反映が挙げられる。

【００４１】第三のカテゴリーにおける説明としては、（１）組織の表面に達する放出照射
の変動を生じる、組織散乱長および／または散乱アイソトープにおける変動、ま
（２）グルコースに関連した組織吸収における変化（３）先の２つの組合せが挙
げられる。これらの内のいずれかについて、目的の発蛍光団（コラーゲン、例え
ばＶ型コラーゲン、トリプトファン、ＮＡＤＨなど）は、未変化の内因性エミッ
ターとして機能している可能性がある。そして組織表面で観察されたスペクトル
における外見の変化は、組織散乱および吸収特性によって引起される。組織吸収
および散乱は、来るべき励起照射を緩和または変化させることによること、およ
び外向型の蛍光発光照射を緩和または変化させることによる両方により、蛍光信
号に影響を与えうる。この緩和または変化は、波長に依存し得るものであり、検
出された蛍光発光を増加または減少させるかのいずれかの可能性がある。

【００４２】したがって、本発明の１つの実施形態は、皮膚での標的または種の励起に続く
皮膚の蛍光を測定することによって、グルコース濃度、グルコース濃度における
変化、またはそれらの変化における傾向（一緒になって、レベルとしても集約的
に引用される）を測定する非浸襲性の体内でのグルコースモニタリング装置に関
連する。特に、皮膚または他の組織の照射に続いて得られる蛍光信号は、基質、
細胞またはミトンドリア成分、または代謝活性に反映する他の細胞成分の環境内
での標的または種の励起に続く蛍光を測定することによって、グルコースレベル
に相互に関連するか、またはグルコースレベルで変化しうる。好適な標的は、構
造的基質、細胞またはミトコンドリア成分、またはＰＤＣＣＬのような代謝活性
に反映する他の細胞成分である。別の好適な標的は、他の標的と同様に、他の化
合物または構造に結合されることが可能であり、そして細胞内または細胞外に配
置されうる表皮のトリプトファンである。励起のための他の有用な基質標的は、
コラーゲナーゼ消化性架橋、エラスチン架橋、グリコサミノグリカン、グリケー
ト化コラーゲンおよび組織中のグリコシル化物質が挙げられる。これらの標的は
、それらが、グルコース含量に応じて検出可能に変化する生物学的物質である場
合、バイオセンサーとして、またはそれらが、全身的グルコースレベルを示す信
号を増幅しうる場合、生物増幅器としても称され得る。別の好適な標的は、ＮＡ
ＤＨである。この分子の生成は、皮膚または表皮組織、ミトコンドリア、および
／または細胞の代謝状態に反映しうる。

【００４３】本発明の１つの実施形態による非浸襲性グルコースモニタリング装置は、患者
の皮膚（または他の組織）の表面の一部に照射させる能力のある照射源を包含す
る。その照射源は、組織表面で受けた照射が、患者のグルコースレベル標識を提
供するように、その蛍光が、血中グルコース含量に相互に関連する組織での標的
または種を励起させる少なくとも１つの波長で照射を放出する。好適な実施形態
で、標的は、グルコース以外の分子であり、そしてコラーゲン架橋のような構造
基質成分である。選択的には、標的は、トリプトファンでありうる。別の好適な
標的は、ＮＡＤＨ、ＦＡＤ、フラボタンパク質である。検出されるべき標的が、
架橋コラーゲンである場合、紫外線照射源は、およそ３３０から３４５ｎｍで照
射するのに効果をもたらすことが好ましく、そして紫外線検出器は、３７０から
４１０ｎｍ、さらに好適には３８０から４００ｎｍ、そして最も好適には３９０
ｎｍの範囲内にある放出波長に対し感度が高い。明記したように、発光における
その変化が、検出可能でありうる別の有用な標的は、トリプトファンであり、そ
して好適には、トリプトファン含有タンパク質である。検出されるべき標的が、
トリプトファンである場合、紫外線照射源は、好適には、およそ２８５から３０
５ｎｍで、さらに好適にはおよそ２９５ｎｍで照射することで効果をもたらし、
そして紫外線検出器は、好適には、３１５から４２０ｎｍ、さらに好適には３４
０から３６０ｎｍ、そして最も好適には３４５ｎｍの範囲内での放出波長に対し
感度が高い。検出されるべき標的が、ＮＡＤＨである場合、紫外線照射源は、好
適には、およそ３２０から３７０ｎｍで、さらに好適にはおよそ３４０ｎｍで照
射することで効果をもたらし、そして紫外線検出器は、好適には、４００から５
５０ｎｍ、さらに好適には４５０から４７０ｎｍ、そして最も好適には４６０ｎ
ｍの範囲にある放出波長に対し感度が高い。検出されるべき標的が、ＦＡＤまた
は他のフラボタンパク質である場合、紫外線照射源は、好適には、およそ３４０
から５００ｎｍで、さらに好適にはおよそ３７０から４６０ｎｍで照射すること
で効果をもたらし、そして紫外線検出器は、好適には、５００から６００ｎｍ、
さらに好適には５２０から５６０ｎｍ、そして最も好適には５３０ｎｍの範囲内
の放出波長に対し感度が高い。標的によって放出される照射は、患者のグルコー
ス濃度と相互に関連する。スペクトル情報は、標準血中グルコース測定に相関関
係にある数に変換されうる。

【００４４】装置は、さらに、組織表面で励起標的から放出される照射を受けるために位置
決めされた照射検出器を包含する。装置は、さらに、照射検出器に操作的に接続
され、そして血中グルコースレベルの代表であるか、またはそれに相互に関連さ
れうる測定可能な信号に、放出照射のレベルを変換させる効果をもたらす処理回
路を包含しうる。代替として、装置は、照射検出器によって検出された照射を分
析するための照射検出器に操作的に接続され、そして検出照射を、組織グルコー
ス濃度の指標に変換させる分析手段を包含する。分析手段は、好適には、蛍光の
波長、全体的蛍光、相対的ピーク比、スペクトル形状、ピークシフト、バンド狭
窄、バンド広範化、および強度から構成される群から選択される１つまたはそれ
以上のパラメーターを分析する。それは、ＰＬＳ、ＰＣＲ、ＬＤＡ、ＭＬＲ、段
階的ＬＲ、小波および神経網から構成される群から選択される１つまたはそれ以
上の複数の多様な分析方法論を使用する手段を包含しうる。

【００４５】好適には、照射源は、紫外線である。代替として、可視光線が使用されうる。
その源は、レーザー、ダイオードまたはランプでありうる。好適な実施形態では
、照射源は、標的に対して照射を向ける柔軟性繊維光学アームまたはプローブを
包含しうる。別の実施形態では、光は、皮膚に向けられ、そして他の光学的手段
（例えば、レンズ）を通して収集される。プローブは、ガラスまたは水晶繊維を
包含し、そして柔軟性があり、患者の皮膚上のあらゆる部位を試験するために容
易に操作されうる。照射された皮膚の部分は、約４平方ｃｍまたはそれ以上の間
である可能性があるが、しかし約０．２平方ｃｍと同じくらい小さい。しかし、
照射された皮膚の部分は、約０．５から１平方ｃｍまたはそれ未満と同じくらい
小さくてよい。照射源は、さらに、組織表面での一定圧力および温度で、その源
を組織表面に使用するための手段を包含しうる。好適には、その一部は、腕また
は足のような患者で最も容易に測定できる部位である。体の様々な領域、並びに
様々の患者間の色素における差異は、対照入力の選択を通して要因として含める
か、または排除され得るものであり、克服しうる。

【００４６】好適な実施形態では、照射源は、複数の異なる波長で、励起照射を放出するよ
うに設定され、そして照射検出器は、励起照射（例えば、蛍光についての励起−
発光対は、ＸおよびＹ軸が、それぞれ励起および発光波長を表し、そしてＺ軸が
、励起波長Ｘおよび発光波長Ｙで戻される蛍光強度に対応する、三次元列で表さ
れた励起−発光マップ）を示す標的によって放出された照射を同期して走査する
ように設定される。照射源は、紫外線または可視光線源でありうる。

【００４７】有用な標的としては、構造基質、細胞、またはミトコンドリア成分、または代
謝活性に反映する他の細胞成分が挙げられる。例えば、標的は、ペプシン消化性
コラーゲン架橋、コラーゲナーゼ消化性コラーゲン架橋、非ペプシン消化性コラ
ーゲン架橋、遊離トリプトファン、トリプトファン含有タンパク質、エラスチン
架橋、ＦＡＤ、フラボタンパク質、ＮＡＤＨ、他の基質、細胞またはミトコンド
リア成分、またはその組合せから構成される群から選択されうる。

【００４８】好適な実施形態では、標的は、トリプトファンであり、そして照射源は、約２
８５および３０５ｎｍの間、またはさらに好適には約２９５ｎｍで照射すること
で効果が得られる。照射検出器は、約３１５と４２０ｎｍの間で照射することで
効果をもたらす。別の好適な実施形態では、標的は、ＰＤＣＣＬであり、そして
照射源は、約３３０と３４５ｎｍの間で、またはさらに好適には、３３５から３
４０ｎｍで照射することで効果が得られる。照射検出器は、約３７０から４１０
ｎｍの間で照射を検出することで効果をもたらす。別の好適な実施形態では、標
的は、ＮＡＤＨであり、そして照射源は、約３２０と３７０ｎｍの間で、または
さらに好適には、３４０ｎｍで照射を放出するのに効果が得られる。照射検出器
は、約４２０と５２０ｎｍの間で照射を検出することで効果が得られる。別の好
適な実施形態では、標的は、ＦＡＤまたは他のフラボタンパク質であり、そして
照射源は、約３２０と５００ｎｍ、またはさらに好適には、３７０ｎｍと４６０
ｎｍの間で照射することで効果が得られる。照射検出器は、約５００と５６０ｎ
ｍの間で照射を検出することで効果が得られる。

【００４９】装置は、さらに、例えば可視、聴覚または感覚表示のようなディスプレーを包
含しうるものであり、これらのディスプレーは処理回路または分析手段に操作的
に接続され、グルコースレベル指標を表示する。分析手段は、グルコースレベル
における傾向をモニタリングする手段を包含しうる。本実施形態では、装置は、
さらに、グルコースレベル指標または傾向に対応する速度で、インシュリンポン
プを介してインシュリンのような医薬品を患者に投与するのに効果的である分析
手段に対し応答性のあるデバイスを包含しうる。

【００５０】装置は、グルコースレベル標識が、第一の予め設定された値を越えるか、第二
の予め設定された値未満に低下するか、または第三の予め設定された値から予め
設定された量（すなわち、２０％）以上変化したときに動作する分析手段に操作
的に結合された警告手段を包含しうる。

【００５１】装置は、別の標的に反応性のある正常化検出器をも包含しうるものであり、こ
の正常化検出器はグルコースレベル指標を正常化する処理回路に正常化情報を提
供する。代替として、装置は、グルコースレベル指標を正常化するために分析手
段に正常化情報を提供する正常化手段を有しうる。例えば、正常化手段は、加齢
、紫外線損傷、皮膚色、温度、水和またはｐＨについて正常化しうる。

【００５２】装置は、散乱を測定する手段を包含しうる。１つのこのような手段は、標的に
対して６０度より大きな角度で、照射を放出する照明手段、または約３００から
７００ｎｍまでの間で、照射を放出する照明手段を包含する。

【００５３】装置は、さらに、吸光度を測定する手段を包含しうる。分析手段は、測定され
た散乱および吸光度に基づいて、グルコースレベル指標を調節する手段を包含し
うる。

【００５４】データは、任意に分析されて、ポンプまたは処理回路に応答する他の自動制御
機構に伝達されうる。ポンプは、当該ポンプがインシュリンまたは他の医薬品を
グルコースレベル信号に対応する速度で患者に投与するようシステムに組込まれ
る。このポンプは、体に対して内部または外部に存在しうる。このポンプは、糖
尿病の長期管理として、あるいは栄養補給のためにグルコース注入の緊急制御と
して設計されうる。

【００５５】図１を参照すると、本発明によるグルコースモニタの一実施形態は、キセノン
・アーク（Ｘｅアーク）・ランプと、励起及び発光ダブル・モノクロメータと、
光電デバイスと、単一電流増幅器と、フレキシブル・プローブとを含んでいる。
プローブは、生体組織の簡便な評定を可能にする光ファイバ束を備えることが可
能である。本実施形態は、多目的皮膚分光計の形式を採ることが可能である、ま
たは特に血中グルコースと相関する信号に関するデータを供給すべく最適化され
たユニットを備えるように修正されることが可能である。蛍光発光スペクトルと
比較して蛍光励起スペクトルを使用することの優位点の１つは、後者が、複合ス
ペクトルにおける個々の発蛍光団の分離及び識別を促進する吸収スペクトルに似
ていることである。本実施形態におけるエレメントを他のコンポーネントに置き
換えることも可能であるが、Ｘｅアークまたは水銀ランプと励起モノクロメータ
との組み合わせは、レーザ・ソースによる主な制約、即ち限定的な励起波長数を
回避する。

【００５６】強化されたスペクトル分析アルゴリズムに結合されたダイオード・レーザ等の
他のタイプのソースを任意に、使用することも可能である。これらのアルゴリズ
ムはまた、皮膚の色合い、種類、年齢、露光、温度、皮膚の含水性、ｐＨ、潅流
状態、他等の全て試験中に分析されることが可能な変数を組み込むことができる
。これらの変数及び他の変数を考慮するために、ハードウェアの変更または較正
が組み込まれる場合がある。特殊なアルゴリズム及びソフトウェアを専用のプロ
セッサに埋め込むことも可能である。例えば、ある設計は、血中グルコースの大
幅な変化と相関して特定の方向に傾斜する分析パラメータに基づいて、警告を発
するようにプログラムされた夜間低／高血中グルコースモニタリング装置を備え
る場合がある。代替として、モニタリングは、共に励起経路及び発光経路上にあ
るダブル・モノクロメータを有するファイバ・ベースの可搬式蛍光分光光度計を
使用して実行される場合もある。これは、コラーゲンのクロス・リンク及びトリ
プトファン信号または存在する他の発蛍光団（ＮＡＤＨ、ＦＡＤ、フラビン蛋白
質）の異なるサブセットの評定を可能にし、同時に表皮のメラニン沈着または他
の組織色素の推定を可能にする。最適化された装置（蛍光探査計、等）であれば
、適正な研究から編入された機能性及びデータ処理要件を複製しかつ組み入れる
ことができる。

【００５７】他の実施形態は、２つのダブル・モノクロメータ及び１つの高輝度励起光源（
即ち３５０ＷのＸｅアーク）を備えるファイバ・ベースの蛍光分光計を使用して
いる。ダブル・モノクロメータは、組織による高レベルの光の散乱に起因して高
くなる傾向のある迷光を最小にする設計である。プローブは、身体上の異なる部
位の皮膚からのデータ収集を可能にする光ファイバ・デバイスである。プローブ
設計は、使用の容易さ及び再現性を可能にするように最適化されている。光源、
フィルタ及びソフトウェアの最適化は、コラーゲンの蛍光信号を最大にする複数
の走査を実行するように設計されることが可能である。ある実施形態では、３つ
の走査が実行される。これは、数ある種の中でも特に、ＰＤＣＣＬ（３４０／３
９０ｎｍ）、コラゲナーゼ消化性コラーゲンのクロス・リンク（３７０／４６０
ｎｍ）及びコラーゲン／エラスチン・クロス・リンク（４２０／５００ｎｍ）、
ＮＡＤＨ（３４０／４６０ｎｍ）、ＦＡＤ（３７０及び４６０／５３０ｎｍ）に
関する情報を供給する。本システムはまた、数ある種の中でも特に、２９０から
３１５ｎｍの励起波長及び３４０から４００ｎｍの発光波長を有する表皮発蛍光
団であるトリプトファンに関するデータを供給することができる。追加的な走査
タイプには、発光走査、同期走査及び励起発光マップ等がある。

【００５８】デバイスは、ヘルスケア・プロバイダまたはホーム・セッティングに有益な小
型軽量デスクトップ・ユニットであることが可能である。遠隔プローブは、フレ
キシブルな光ファイバ束を介して本システムに接続されることが可能である。デ
ータ出力は、血中グルコース読取り値と相関する量的数値、及び別個の小型Ｉ／
Ｏ端末またはラップトップ・コンピュータに表示されることが可能なスペクトル
・データの報告で構成されることが可能である。ソフトウェアはさらに、診断オ
ーバーレイ・ケイパビリティを含んでいる。

【００５９】当業者には明らかであるが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく複数の
励起及び発光波長を使用することは可能である。例えば、発光走査を実行しなが
ら複数の励起波長を使用することができる。追加的に、または代替として、励起
走査を実行しながら複数の発光波長を評定することもできる。こうした好適な一
実施形態では、同期的な５０（同期５０）走査において２６０から５１０ナノメ
ートルが使用される。

【００６０】他のデバイスは、グルコースレベルを反映するスペクトル情報を連続または反
復ベースで供給することにより、グルコースレベルのモニタリングを可能にする
。時間的に近いデータ・ポイント及び遠いデータ・ポイントとの比較を行えば、
分析を強化することができる。ある実施形態ではこれが一晩中使用され、埋設さ
れたアラームによりグルコースレベルの異常な低下または上昇が患者に警告され
る。時計付きラジオのような大きさを可能とする本ユニットは、従来の無呼吸モ
ニタ及び脈拍オキシメータと同様に患者に接続する光ファイバ・ケーブルを有す
ることが可能である。他のポータブル・デバイスを皮膚に接触させて配置し、周
期的にグルコースの瞬間的読出しを行うこともできる。本ユニットはまた、グル
コースレベルのＬＣＤ読出し装置または聴覚報告容量もしくはこれらの双方、及
び数百ものグルコース読取り値及びデータ出力を記憶し、記憶されたデータをダ
ウンロードするためのメモリを有することが可能である。代替として本デバイス
は、ＲＦ通信を介して分析器または警報装置に結合された患者に直に繋ぐセンサ
・ユニットを有することも可能であり、これにより患者と本ユニットとの間のケ
ーブル／ファイバ／ワイヤによる直接的な物理的接続の必要が回避される。

【００６１】処理回路または分析手段には、グルコースレベルの示度が第１の予め設定され
た値（２００ｍｇ／デシリットル等）を超える、第２の予め設定された値（７０
ｍｇ／デシリットル等）より下がる、もしくは第３の予め設定された値（前回の
測定レベルまたは患者毎に決定された基準レベル等）から２０％または任意の所
望量を超えて変化するとアラームが起動されるように、アラームを機能的に結合
することができる。代替として、このアラームは、データのより複雑なアルゴリ
ズム的分析に応答して、または経時的なトレンド分析による評定に基づいてトリ
ガーされることも可能である。

【００６２】本装置は、組織内の他の標的に応答する正常化検出器をさらに備えることが可
能であり、処理回路または分析手段がこの正常化検出器に応答してグルコースレ
ベルの示度を正常化できるようする。例えば、現行または最新のグルコースレベ
ル信号は、従来より決定された血中グルコースレベルとの比較によって較正され
ている予め設定されたグルコースレベル信号と比較することにより、正常化でき
る。代替として、正常化は、同一の標的からではあるが別の波長での発光の比較
、身体の非標的または他の構造的または循環的コンポーネントからの発光の比較
または他の部位の皮膚からの単なる読取りの実行を含む場合もある。正常化は、
時を同じくして同じ個人から取得される他の１つまたは複数のポイントからの同
様のデータとの比較、または記憶されたデータベースまたはスペクトル・ライブ
ラリを利用することによって実行される場合もある。代替として正常化は、例え
ば運転または睡眠の前のように連続する測定が困難になると思われる任意の長時
間に渡る行為の前に基準信号を取得し、変化または変化の傾向を見張ることを含
むことも可能である。また、予め設定されたグルコースレベル信号を、同時に抜
き出した血液サンプルから評価されるレベルと比較することもできる。さらに、
皮膚の発色団等による散乱の評定及び吸収を正常化プロセスの要素として取り入
れることも可能である。

【００６３】本装置は、任意に、組織から再度発される散乱を測定するための手段を備える
ことが可能である。後に論じるように、この散乱を測定するための手段は、標的
に向かって６０度を超える角度で放射線を放射する皮膚照明手段を備える場合、
もしくは約２８０から７００ｎｍで放射線を発する皮膚または組織照明手段を備
える場合もある。次に、再度発せられた放射線が収集され、分析される。

【００６４】概して、より長い波長は真皮内へと浸透していく。皮膚の上に置かれたファイ
バによるスペクトル反射率は事実上存在しないため、皮膚表面への６０度の照明
角度の使用はスペクトル反射率から散乱を分離する。

【００６５】本装置は、内部に放射源、放射検出器及び処理回路が配置されたポータブル・
ハウジングを包含することができる。本装置は、ハウジング内に配置されたバッ
テリ用区画及び紫外放射源、紫外線検出器及びプロセッサに機能的に接続された
１対のバッテリ接点を包含することができる。データは、後の再調査または分析
のために電子的に記録、記憶またはダウンロードされることが可能である。本装
置はさらに、放射源の一部またはデバイス全体を患者に取り付けるためのアタッ
チメント手段を備えることができる。ポータブル・ハウジング、紫外放射源、紫
外線検出器及びプロセッサは、組み合わせ重量が３ｋｇ未満、より好適には１ｋ
ｇ未満、最も好適には０．５ｋｇ未満となるように設計されることが可能である
。本装置は、任意に、ハウジングを患者に繋ぐためのアタッチメント機構を包含
することが可能である。代替として、本装置は小型化される場合がある。このよ
うな実施形態では、真皮パッチ上にマイクロプロセッサが組み込まれる。このマ
イクロプロセッサは、バイオデリバリ・システムに入力を直接供給することので
きる他のデバイスに機能的に接続されることが可能であり、このシステムには患
者にインシュリン、グルコース含有溶液または他の適当な薬液を与えることので
きるポンプまたは他の粘膜通過システムまたは吸入システム等がある。

【００６６】本装置はまた、装置全体または装置の大部分を使い捨てにできるように、プラ
スチック及び紙等の安価でおそらくは再生可能な材料より成る小さなコンポーネ
ントを使用して構成されることも可能である。例えばデバイス全体を、身体のど
こにでも装着されかつ接着テープ、鉤ループ式止め具または他の適当な手段で固
定されるパッチにして組み込むことが可能である。内蔵されたバッテリの寿命が
尽きる、または減耗すると、そのパッチは安全かつ容易に廃棄されることが可能
であり、新しいパッチを取り付けることができる。このような装置の重量は１ｋ
ｇ未満、好適には０．５ｋｇ未満、より好適には０．１ｋｇ未満である。

【００６７】処理回路または分析手段は、好適には、検出された放射レベルを組織内のグル
コースレベルを指示する測定可能なグルコースレベル信号に変えるように作動す
る。本信号は直接評価され、または記憶された基準プロファイルと比較されるこ
とが可能であり、先行レベルまたは患者のグルコースレベルの傾向からの変化の
示度が供給される。ある好適な実施形態は皮膚の照射に続いて放射線または蛍光
を測定するが、本発明はまた、他の組織の評価によるグルコースレベルの評価に
使用されることが可能である。例えば、グルコースレベルは、粘膜等の他の組織
表面の照射または任意の組織の粘膜、粘膜下組織または漿膜の照射を検出するこ
とにより本発明に従って評価されることが可能である。

【００６８】本発明の一実施形態は、皮膚のような組織表面の一部に励起放射線を当てるた
めの放射源と、放射線検出器と、処理回路とを備える非侵襲的検体モニタリング
装置に関する。好適には、検出される検体はグルコースである。放射源は、励起
放射線を組織内の標的を励起させる少なくとも１つの波長で放射する可視光源ま
たは紫外光源である。

【００６９】励起された標的は、組織の検体レベルと相関する放射線を発する。表面が受け
る標的からの放射線は、発光の吸収及び散乱等の因子によって影響される可能性
がある。例えば、表面が受ける放射線は、１つまたは複数の基質、細胞または糸
粒体成分もしくは組織内の代謝作用を反映する他の細胞成分によって抑制または
増幅される場合がある。放射線検出器は、組織の表面から発せられる放射線を受
けるように配置されている。組織の表面が受ける放射線は、患者の検体レベルの
示度を供給する。放射線検出器には処理回路が機能的に接続され、処理回路は、
検体レベルの示度を取得するために、発せられた放射線を測定可能な信号に変え
る。

【００７０】本発明の他の実施形態は、生体の組織または身体におけるグルコースの濃度ま
たはレベルを検出する非侵襲的方法に関連し、本方法は、組織内の非グルコース
標的を励起し、励起された標的に組織表面で受ける放射線が患者のグルコースレ
ベルを指示するように放射線を放出させるステップと、標的によって放出されか
つ介在する組織を透過して表面に至る放射線を検出するステップと、検出された
放射線からグルコースレベルまたはグルコースレベルの傾向を決定するステップ
とを含んでいる。ある好適な実施形態では、励起放射線は紫外光または可視光で
ある。所望の標的に依存して、励起放射線は約２８０−６５０ｎｍの波長を有す
ることが可能である。標的によって放出される放射線は、蛍光放射線である。

【００７１】代替として、または蛍光強度の検出に加えて、全体蛍光の変動等の他の蛍光変
動を評価することによりグルコースレベルを評価することができる。これには、
相対ピーク比、スペクトル形状、ピーク・シフト、帯域の狭窄及び拡大、他の変
動が含まれるが、これらに限定されない。

【００７２】好適には、標的は、コラーゲンのクロス・リンク等の基質標的、細胞成分（細
胞内トリプトファン含有蛋白質、等）または糸粒体ＮＡＤＨ等の糸粒体成分であ
る。本方法は、オプションとして、導出された或いは決定されたグルコースレベ
ルに応答して患者のグルコースレベルを調整する処置を取るかどうかを決定する
ステップと、引き続きこれに応答してインシュリンまたは他の薬事成分を投与す
るステップとを含むことが可能である。例えば、グルコースまたはインシュリン
の投与を調整すれば、患者のグルコースレベルを調整することができる。本方法
は、患者に情報を報告するステップ、グルコースレベルを調整する処置を取るか
どうかを決定するステップ、投薬量を示唆するステップまたは導出された指示に
応じてインシュリン等の配合液を患者に投与するステップのうちの任意の１つま
たは複数のステップを含むことが可能である。代替として、本方法は、決定され
たグルコースのレベルまたは傾向に応じて患者のグルコースレベルを調整するス
テップを含む場合がある。これは、注入器、ポンプまたは身体にインプラントさ
れているか身体の外部にある可能性のある他の適正な機械的または化学的バイオ
デリバリ・システムを使用して、インシュリンまたは他の薬剤を患者に投与する
ことにより達成することができる。本方法はまた、導出された示度に関連するグ
ルコースレベルの示度を表示するステップ、または患者に警告を与えるステップ
を含む場合がある。本方法はさらに、体温、潅流状態、年齢、紫外線損傷、皮膚
の色温度、含水性及びｐＨより成るグループから選択された１つまたは複数の変
数を正常化する等により、決定されたグルコースレベルを正常化するステップを
包含することが可能である。

【００７３】励起、検出及び決定の各ステップは、同一の患者についてかつ何日も、何週間
も、何か月も、何年にも渡って連続して、または毎分、毎時間、毎日または１日
おきなど、適切な間隔で実行されることが可能である。

【００７４】本方法は、任意に、グルコースレベルが予め設定された第１のレベルを超える
、予め設定された第２のレベルより下がる、または予め設定された第３のレベル
から例えば１０％、２０％、３０％、５０％、１００％またはこれ以上の設定さ
れたパーセントを超えて変化する、もしくは特別に設計されたアルゴリズムの基
準に適合するように変化すると、グルコースレベルに応じてアラームを起動させ
ることを含む場合がある。本方法はさらに、皮膚または照射された組織表面から
再放出される散乱を測定し、結果として得られたデータを利用してグルコースレ
ベルを適宜調整することを目的としたプロセスを開始する、或いは当該プロセス
の起動を補助するステップを含むことが可能である。

【００７５】本方法におけるグルコースレベルを決定するステップは、ＰＬＳ、ＰＣＲ、Ｌ
ＤＡ、ＭＬＲ及び段階ＬＲより成るグループから選択される1 つまたは複数の多
変量分析方法論を使用して検出された放射線を分析することを含むことが可能で
ある。

【００７６】励起するステップは、励起放射線により標的を複数の波長で照射することを含
むことが可能であり、放射線を検出するステップは、放出された放射線及び励起
放射線または励起−発光マップの捕捉を同時に走査するステップを含むことが可
能である。

【００７７】励起するステップは、放射源を組み込んだプローブを皮膚に当てることを含む
可能性がある。プローブは、一定の圧力または温度で皮膚に当てられることが可
能である。皮膚上のプローブの位置は、検出中に変化されることが可能である。

【００７８】本発明の他の実施形態は患者の糖尿病を検出するための方法に関し、本方法は
、励起された標的からの光の収集が患者のグルコースレベルまたは糖尿病の状態
を指示するように、紫外線または可視線を使用して非グルコース標的を励起する
ことと、標的によって発せられた放射線を検出することと、検出された放射線か
らグルコースレベルまたは糖尿病の状態を決定することと、励起された標的から
の光の収集によって供給される決定されたグルコースレベルに基づいて糖尿病を
検出することを含んでいる。

【００７９】本発明による装置及び方法は、これらが血中グルコースに関する情報を供給し
、かつグルコースレベルの非侵襲的評定を可能にする点で有利である。このよう
な非侵襲性の装置は、糖尿病患者が血液サンプルの取得に伴う痛み、不便さ及び
感染の危険性なしにグルコースレベルをモニタリングすることを可能にする。モ
ニタリングがより安全かつより簡便になれば、糖尿病を患う人々はそのグルコー
スレベルをより頻繁にモニタリングすることが可能であり、よってレベルをより
綿密に管理することができる。より安全かつより簡便なグルコースレベルのモニ
タリングは、省略される測定回数の尤度を低減させる。

【００８０】さらに、本発明によるカップリング装置を患者にインシュリンまたは他の治療
薬を供給することのできるポンプまたは他のデバイスと組み合わせれば、もしく
はポンプまたはデバイスがグルコース信号に応答するように送信機または他の適
正な通信デバイスを使用すれば、より細かい自動グルコースレベルのモニタリン
グを達成することができる。例えば送信機は、信号を、送信された信号に応答す
る受信機を有するサーボ・ポンプ等のポンプに遠隔から送信することができる。
ポンプは、好適には、スペクトル信号から導出された情報またはスペクトル信号
の分析に応答する。次にポンプは、患者にインシュリンまたは他の適当な薬剤を
供給することができる。情報は遠隔のモニタに送信されることが可能であり、代
替あるいは追加できる。

【００８１】当業者には明らかであろうが、本発明による装置及び方法は、法医学的用途に
も使用されることが可能であり、法医学的組織の非侵襲的かつ非破壊的評価が可
能にされる。さらに、本装置及び方法は、糖尿病の検出及び診断を行い、糖尿病
の進行をモニタリングし、かつ高血中または低血中グルコース症または異常な血
中グルコース代謝を含む他の疾患を検出してモニタリングするために使用される
ことが可能である。「生体内」という用語は生物を指して使用されるものである
が、本明細書における本用語は、法医学的用途をも包含することが意図されてい
る。

【００８２】図２には、本発明による他の実施形態が描かれている。図２に描かれたグルコ
ースレベルモニタリング装置１０は、ソース１４の入力１３に供給された出力を
有するソース駆動回路１２を含んでいる。ソース駆動回路１２は、ソース１４に
よって供給される照明を制御する。ソース駆動回路１２は、ソース及び捕捉の性
質に依存して多数の形式を採ることが可能である。例としては、調整電源やパル
ス式変調器がある。

【００８３】ソース１４は、好適には、連続性の水銀ランプ、パルス式または連続性のキセ
ノン・フラッシュ・ランプまたは適正なレーザ等の紫外光源を備えている。有益
なレーザには、窒素レーザ、二重ＯＰＯ（同調レーザ）及び三重ＮｄＹＡＧポン
プ・デバイス等があるが、これらに限定されない。有益なパルス・ソースには、
２チャンネル・ロックイン増幅器やゲートＣＣＤがある。ソース１４の出力は、
照明を関連の励起帯域内に制限するために濾波されることが可能である。その強
度（及び適用可能であればパルス幅）は、好適には、信号対雑音の検討を最適化
しながらその発生を最小にするレベルに設定される。またサンプルは、放射線が
異なる角度または深さで浸透するように、関連の波長よりも２倍以上長い波長を
有するマルチ・フォトン・ライトの２つ以上の短（フェムト秒、等）パルスで照
射することも可能である。このソースは、患者の皮膚１６上の関連部分を照明す
るように配置される。

【００８４】グルコースレベルモニタリング装置１０はまた、ソース１４によって励起され
た種によって発せられる紫外光または可視光に感応する検出器１８を含んでいる
。本検出器は、捕捉インタフェース２０の入力に機能的に接続された出力１５を
有し、捕捉インタフェース２０は、検出器の出力に機能的に接続されたアナログ
入力を有するアナログ−デジタル変換器であることが可能である。捕捉インタフ
ェースのデジタル出力ポート２１はプロセッサ２２に機能的に接続されている。

【００８５】プロセッサ２２は、デジタル検出器の出力信号をグルコースレベル信号に変換
すべく作動する。本プロセッサは、様々な信号処理オペレーションを信号に適用
すること、信号データを記憶された基準プロファイルと比較すること、または他
の適当な方法により、この変換を実行することが可能である。本プロセッサはデ
ィスプレイ２４に供給された出力２３を有し、ディスプレイ２４はグルコースレ
ベルの示度をユーザへ呈示することを可能にする。出力はディスプレイ２４へ直
接供給される場合もあり、送信機を介して遠隔送信される場合もある。ディスプ
レイ２４は、グルコース濃度をパーセントで表示する文字数字式ディスプレイで
あることが可能である。

【００８６】グルコースレベルモニタリング装置１０はまた、プロセッサ２２によって供給
されるグルコースレベル信号または他の分光学的データまたは分析に応答するイ
ンシュリン・ポンプ２６等の薬剤投与デバイスを含むことが可能である。プロセ
ッサ２２のグルコースレベル信号のポンプへの送信には、送信機を使用すること
ができる。本ポンプは、プロセッサ２２から受信されたグルコースレベル信号を
インシュリンの軽量分配比率に変換するように構成されている。単一のインシュ
リン・ボーラスは、グルコースレベル信号に基づいて投与されることが可能であ
る。インシュリン・ポンプの使用は、グルコースのレベルまたは傾向が連続的か
つ自動的に制御されることを可能にする。本薬剤投与デバイスはまた他の治療物
質も供給することが可能であり、もしくは電気的、化学的または機械的刺激剤を
投与することが可能である。さらにコストを下げるためには、プラスチック及び
紙等の使い捨てができる材料で小型化したデバイスを構成することが可能である
。装置１０は、多数の異なる方法で実施されることが可能である。本装置は、ボ
ード・レベルで、別々のコンポーネントである上記の様々なエレメントを回路基
板上にマウントして実施されることが可能である。またエレメントの多くは、専
用の特殊目的をもつ集積回路に統合されることも可能であり、より小型でかつ安
価な実施が可能にされる。代替として、コンポーネントをさらに小型化し、移植
可能なデバイスまたは真皮パッチに作り上げることもできる。装置の様々な機能
を統合しかつ小型化する際には、機能の多くを組み合わせることが可能である。
重要なアルゴリズムは、埋め込まれる場合もある。

【００８７】装置１０はまた、正常化セクションを含むことが可能である。正常化セクショ
ンは、ソース１４の強度または皮膚の異質性もしくは患者の組織の日々の変動等
の変動による影響を低減する、或いは除去するように設計されている。正常化セ
クションは、皮膚の中の蛍光を発する種に応答するがグルコースの濃度には応答
しない第２の検出器を包含する場合がある。正常化セクションはまた、別の時期
、別の場所または他の波長で収集された、もしくは異なる内部または外部の標的
から収集された信号を正常化することが可能である。プロセッサ２２は、２つの
検出器から信号を受信し、かつ正常化されたグルコースレベル信号を導出するこ
とができる。好適には、装置１０は、紫外線ソース１４を支持するポータブル・
ハウジングと、紫外線検出器１８と、収集インタフェース２０と、プロセッサ２
２とを含んでいる。装置１０は、ハウジング内に位置づけられたバッテリ用区画
に含まれるバッテリにより、バッテリ接点を介して電力を供給されることが可能
である。好適には、アッセンブリ全体の組合せ重量は２０ｋｇ未満、好適には１
０ｋｇ未満、より好適には１ｋｇ未満である。重量が１ｋｇ未満の高度にポータ
ブル式である実施形態は、患者のモニタリング位置に弾性または鉤ループ止め具
式のストラップ等で取り付けることができる。

【００８８】本装置はさらに、システム応答の毎日の点検を可能にする補正システムに似た
システム応答検出器を含むことが可能である。

【００８９】実施に際しては、医師または患者は、ソース１４を患者の皮膚１６上の関連領
域に近づけて配置する。好適には、この領域は、上腕の内側のように常時日光に
曝されない部分である。医師または患者は、次に、本装置のモニタリングシーケ
ンスを開始することができる。モニタリングシーケンスは、駆動回路１２がソー
ス１４に皮膚１６の表面上の関連領域を１つまたは複数の紫外線帯域で照射させ
る駆動信号を生成することによって始まる。この放射線のスペクトル含量は、皮
膚内の１つまたは複数の標的に蛍光を発生させるように選択される。これらの標
的には、トリプトファン、トリプトファン含有タンパク、コラーゲンのクロス・
リンク、ＮＡＤＨ、フラビン蛋白質または他の適正な標的等が含まれる可能性が
ある。トリプトファン含有タンパク、コラーゲンのクロス・リンク、ＮＡＤＨ及
びフラビン蛋白質の励起／発光波長は各々、２９５／３４０−３６０ｎｍ、３３
５−３４０／３８０−４００ｎｍ、３４０／４６０ｎｍ及び３７０及び４６０／
５３０ｎｍである。測定感度を上げるためには、測定を行う前に関連領域をより
高い放射強度で予備暴露を行って場所を冷ますことも可能である。また、励起及
び発光波長は標的である分子の種類を表示するものである点にも留意されたい。
標的が複数の異なる波長に応答しかつ各々から異なる情報を供給するような状況
下、または標的及び非標的が同じ波長に応答するような状況下では、背景及び他
の干渉データを識別して除去することによって、より正確かつ定性的な値を取得
することができる。

【００９０】標的は、ソースからの放射線を吸収し、これを検出器１８に向かって放射する
。より特定的には、標的の分子から蛍光が発せられ、及び／または標的によって
光が散乱され、次いで軽減される。検出器１８は、受信された放出放射線を表示
する信号を導出し、これを捕捉インタフェース２０に供給する。捕捉インタフェ
ース２０は導出された信号をデジタル値に変え、これをプロセッサ２２に供給す
る。プロセッサ２２は、デジタル値を表示信号に変換し、これをディスプレイ２
４に供給する。表示信号は、血液中のグルコース濃度と相関する文字数字式表現
形式を取る場合もあり、もしくは他のタイプのディスプレイで使用される他の種
類の表示信号を含む場合もある。例えば、カラー・コーティング・スキームを使
用して、検出器で受信された信号に基づいてディスプレイで患者にグルコースの
レベルを指示する、または薬用量を指示することが可能である。ディスプレイは
視覚的ディスプレイである必要はなく、触覚性のアクチュエータ、スピーカまた
は他の機械−人間インタフェースを使用することも可能である。プロセッサによ
って生成されるグルコースレベル信号は、患者のグルコースレベルを指示するた
めに直接表示されることが可能である。代替として、プロセッサは、まず検出器
からのデータを患者の以前のレベル等の記憶された基準プロファイルと比較して
、患者のグルコースレベルの傾向に関する情報を提供することもできる。

【００９１】本発明のさらに他の実施形態は、アラーム機能を有するグルコースモニタリン
グシステムに関連している。糖尿病の子供を持つ親達は、夜間等の自分達の知ら
ない間に致命的な結果を伴う可能性のある重度の高血中または低血中グルコース
状態が発生するのではないかという恐れを常に抱いている。グルコースレベルの
傾向を含む自らのグルコースレベルをモニタリングするためのデバイスを必要と
している個々の糖尿病患者の数は、徐々に増加している。従って、本発明による
この実施形態は、患者の血中グルコースレベルに大幅な、または危険な変化また
は傾向が生じると親または他の関係者に警報を発するアラーム付きのモニタリン
グデバイスに関連している。本デバイスは、血中グルコースの変化を反映する基
質、細胞または糸粒体成分または代謝作用を反映する他の細胞成分の環境の変化
の蛍光検出を使用して、全身性の高血中グルコース及び／または低血中グルコー
ス事象を報告する。代替として、本デバイスは、トリプトファン等の他の適正種
の励起による蛍光の変化、または消光の変化を検出する場合もある。本デバイス
は、ほぼ全ての環境におけるその使用を可能にする完全にポータブル式で小型化
された、及び／または使い捨てできるものであることが可能である。

【００９２】アラームは、親または他の関係者の近くで音声発生装置または発光装置を起動
させる音声アラームまたは無線送信機を含むがこれらに限定されない任意の適正
なアラームであることが可能である。アラームは、可聴式、可視式、振動式また
は他の任意の知覚によって検出できるタイプであることが可能である。例えば、
ある実施形態では、患者の就寝より少し前に患者のグルコースレベルが一度、ま
たは間隔をおいて複数回測定され、基準のグルコースレベルが決定される。本デ
バイスは、患者のグルコースレベルの測定値を夜間に一定の間隔で取得し、次い
でこれらの結果を基準レベルと比較するようにプログラムされている。グルコー
スレベルが基準から予め設定されたパーセントを超えて変化すると、単に、また
は特別に設計されたアルゴリズムを利用してアラームが鳴る。所望の変動パーセ
ントは任意に選択することができるが、ある好適な実施形態では、アラームは、
グルコースレベルが予め設定された基準から５％、１０％、２０％またはこれ以
上を超えて変化した場合、または予め設定されたパラメータ・セットまたは特別
に設計されたアルゴリズムに従って起動される。代替として、または追加的に、
アラームは、患者のグルコースレベルが予め設定された第１のレベルを超える（
即ち、２００ｍｇ／デシリットルを超える）、または予め設定された第２のレベ
ルより下がる（即ち、７０ｍｇ／デシリットルより下がる）と起動される。アラ
ームが鳴ると、患者は、グルコースレベルが高すぎる場合はインシュリン（また
は他の適正な薬剤）を投与され、グルコースレベルが低すぎる場合は糖分源を与
えられることが可能である。代替として、または追加的に、アラームは、他の分
析または傾向パターンが発生すると、もしくは変化率が予め設定された量を超え
ると起動される場合もある。

【００９３】任意に、本デバイスのプロセッサまたは本明細書に開示された任意のモニタリ
ングデバイスのプロセッサまたは分析手段は、複数の逐次測定値を記憶しかつ表
示するための手段を含むことが可能であり、よって夜間または他の関連の時間期
間中に発生する傾向を保存し評価することができる。測定値は、連続的に、また
は予め設定された間隔で反復的に取得されることが可能である。例えば、患者は
１つまたは複数の様々な形態のインシュリンまたはインシュリン源（即ち、レン
テ、ウルトラレンテ、セミレンテ、レギュラー、ヒューマログ、ＮＰＨ他）の投
与または他のグルコース調整療法の実行の後に定期的にモニタリングされ、患者
にとって最も適当な治療プロトコルを決定する、または決定を補助することがで
きる。これは、他の経時的読取り値との比較、より広範なデータベース、経時的
な信号変化の勾配に基づいて、かつ患者が危険に曝される規模で特に指定された
グルコースが減少する場合には変更される可能性がある。

【００９４】上記のように、ＰＤＣＣＬ及び他の組織成分の励起から測定される蛍光信号は
、表面構造基質の散乱特性の変化によって影響される。コラーゲンのクロス・リ
ンクのミクロ環境における電解質平衡が変化するにつれて、蛍光の変化が誘発さ
れる。蛍光の変化は、代謝成分の変更によって、或いは蛍光性代謝成分の平衡の
変質からも発生する可能性がある。さらに、電解質の変化は局部の屈折率をも変
化させ、よって散乱特性も変化させる。散乱が変化すれば、蛍光が変化する。特
に散乱は、励起光の輝度の変更、または放射される蛍光の減少により、検出可能
または測定可能な蛍光を変化させる。これはまた有効なサンプリング容積を変化
させるが、蛍光には直接影響を与えない。基質は、局部の屈折率に関わりなく光
を散乱させる。これらは、２つの別個の事象である。散乱に誘発される蛍光測定
値の変化については、補正を行うことができる。

【００９５】図１０（Ａ）には、皮膚の照射に続くグルコース濃度に反応する２つの種の蛍
光を描いた図が示されている。波長λｉで入射する放射線は、皮膚へと配向され
ている。これは、角質層を貫通する。λｉが２９５ｎｍであれば、蛍光放射線（
λｏ）は、皮膚の表皮におけるトリプトファンによって３４５ｎｍで放出される
。λｉが３３５ｎｍであれば、蛍光放射線は真皮におけるコラーゲンのクロス・
リンクによって３９０ｎｍで放出される（λｏ）。

【００９６】図１０（Ｂ）には、散乱モデルによる散乱を描いた図が示されており、本図は
、入射光（λｉ）を異なる方向に曲げる真皮におけるコラーゲンのクロス・リン
クを示している。本図では、放射光（λｏ）は入射光（λｉ）と同じ波長である
が、局部屈折率の変化に起因して散乱される。基質における散乱を独立して測定
することにより、上記のような蛍光の測定による血中グルコースレベルのモニタ
リングを強化することができる。特に、散乱の評価による結果を使用すれば、真
皮基質の関連層の散乱特性の変化によって誘発される蛍光の変化を補正すること
ができる。

【００９７】従って、本発明の他の実施形態は、血中グルコースレベルに関係づけられるこ
とが可能な化学的環境の変化によって影響される、皮膚における表在性コラーゲ
ン真皮基質のような標的の散乱特性を測定するデバイスに関連している。皮膚（
真皮基質）の散乱特性はグルコース濃度によって変化し、これらの変化は近赤外
線（ＮＩＲ）における光子移動技術によって測定可能であることは以前に報告さ
れているが、ＮＩＲ波長の使用は、真皮及び皮下組織全体のサンプルを提供する
（グルコース特有の１つの信号を測定せず、グルコース特有でもなくグルコース
レベルに依存して線形的にリンクされてもいない多くの信号を測定する）。これ
に対して本発明は、より深い層ではなく真皮の散乱特性を評価する。真皮基質に
よる偏光のこのような散乱は、３８０から７００ｎｍの範囲で最も顕著である。

【００９８】血中グルコースに関連づけられた真皮等の組織における散乱の評価は、最も好
適には、短波長（３３０から４２０ｎｍ）を使用して、または大きい角度（好適
には＞６０゜）で照明光を発射することによって測定することができる。短波長
は、これらが真皮へと浅く透通することから好適に使用される。代替として、グ
ルコースの存在によって誘発される散乱の変化は、６２０から７２０ｎｍの可視
領域にある光を使用して信号強度の変化を探ることにより測定することもできる
。

【００９９】真皮の深層に対して表在真皮の散乱を評価することの優位点の一つは、ＰＤＣ
ＣＬの基質及び他の基質、細胞または糸粒体成分もしくは代謝作用を反映する他
の細胞成分からの蛍光信号が表在真皮から発生し、散乱特性の変化によって影響
されることにある。さらに、（環境から受ける傷害が最も少ない身体部分におけ
る）真皮の表在層はよく組織されていて、この点が偏光の散乱に反映されると思
われる。グルコースは強い偏向回転特性を有するため、ミリメートル未満の解像
度でモニタリングを行なえばこうした変化を測定することができるが、雑なスケ
ールでモニタリングする場合は、局部組織による影響は無効にされる。蛍光の増
加は有効な散乱の減少によって補償される可能性があり、蛍光信号の背景雑音と
の分離が困難になる。非偏向性の光及び線形的に偏向された光による散乱を独立
して測定すれば、蛍光の検出を強化することが可能であり、グルコース濃度の間
接的測定方法として独自の利点を主張することができる。

【０１００】図１１は、グルコースレベルを評価するために表在真皮の蛍光及び散乱の双方
が評価される実施形態を描いたものである。本実施形態は、血中グルコースのモ
ニタリングとの関連で説明されているが、当業者には明白であるように、これは
、他の検体の状態を評価するように、または組織の表在構造基質または基質、細
胞または糸粒体成分もしくは代謝作用を反映する他の細胞成分の変化を検出する
ように適合化されることが可能である。装置１００は、結線１０２を介して光源
１０４に接続された電源１０１を備えている。光源１０４は、ランプ、アーク・
ランプ、レーザまたは他の適当な照明デバイスであることが可能である。電源１
０１は、データ捕捉コントローラ１２２からフィードバック１０３を受信して、
光源１０４から放出される光の強度、同期またはパルスレートを調整する。ＰＩ
Ｎダイオード、アバランシェ・ダイオード、光学乗算器、ＣＣＤまたは他の適当
なデバイスを備える可能性のある光源モニタ出力１０５は、光源１０４をデータ
捕捉コントローラ１２２に結合している。光１０６は、波長選択デバイス１０７
に配向され、波長選択デバイス１０７で適正な波長が選択され、選択光波長出力
１０９は、ファイバ、プリズムまたは或る組合せを介して、もしくは直接空中か
ら皮膚１１０を照明するように配向される。波長選択デバイス１０７は、モノク
ロメータ、フィルタまたは両者の組合せを備えることが可能である。光源１０４
としてレーザ・ソースが使用される場合は、フィルタまたは他の波長選択デバイ
スは不要である可能性がある。波長選択デバイス１０７は、波長の選択を有効化
するため、かつ現行の波長を検証するために、信号結線１０８を介してデータ捕
捉コントローラ１２２に結合されている。

【０１０１】蛍光信号が放出され、皮膚１１０からは散乱光が再放出される。蛍光及び反射
輝度１１１は、モノクロメータ、フィルタまたはある組合せを備える可能性のあ
る波長選択デバイス１１２によってピックアップされる。波長選択デバイス１１
２は、光出力１１４を検出器１１５に供給する。検出器１１５は、光学乗算器、
ダイオード、アバランシェ・ダイオード、ＣＣＤまたは他の適当な検出デバイス
を備えることが可能である。検出器１１５からの信号は、信号コネクタ１１６を
介して信号調整器／プロセッサ１２０に送信される。検出器１１５は、電力ケー
ブル結線１１７を介して電源１１８から電力を供給される。データ捕捉コントロ
ーラ１２２は、感度または光源との同期の選択を可能にするために、信号結線１
１９を介して電源１１８に入力を供給する。波長選択デバイス１１２は、波長を
選択しかつ現行の波長を検証するために、結線１１３を介してデータ捕捉コント
ローラ１２２に結合されている。信号プロセッサ／調整器１２０は、出力結線１
２１を介してデータ捕捉コントローラ１２２に出力を供給する。データ捕捉コン
トローラ１２２は、結線１２３を介してディスプレイ１２５に接続されている。
データ捕捉コントローラ１２２はまた、結線１２４を介してインシュリンまたは
薬剤投与デバイスに出力を供給することができる。

【０１０２】上記の装置はまた、例えば疾患状態（感染症、ガン等）、ステロイド等の局所
薬剤の存在、加齢、光学損傷及び患者の全身の健康状態を供給する可能性のある
これらの組合せを含む様々な条件に起因する、構造基質、細胞または糸粒体もし
くは上記成分の環境、或いは代謝作用を反映する他の細胞成分の変化を評価する
ための非侵襲的デバイスとして使用されることが可能である。本実施形態は、蛍
光と散乱との組合せを測定し、かつこれらの結果を開発された基準、時間的相関
現象または周囲の正常組織の測定値と比較することにより、構造基質の変化の非
侵襲的評価を可能にする。本デバイスは、糖尿病、強皮症、傷またはステロイド
の使用に起因して誘発された萎縮症によって惹起されるコラーゲン基質の変化の
評価に使用されることが可能である。これはまた、加齢または光老化に起因する
基質の変化、及び無重力環境への長期暴露によって誘発される変化の評価にも有
益である。治療関連の変化及び薬剤濃度のモニタリングは、追加的な臨床及び研
究用途である。本実施形態は小型化されることが可能であり、臨床的にかつ研究
用途で創傷治癒、蛋白質代謝、糖尿病、コラーゲン疾患及び他の状態の評価に使
用されることが可能である。

【０１０３】本明細書に開示された分析方法論に加えて、開示された様々な実施形態には、
本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の分析方法論を組み込むことがで
きる。有益な方法論には、スペクトルの正常化及びあらゆる種類の多変量分析が
含まれる。多変量分析には、ＰＬＳ、ＰＣＲ、ＬＤＡ、ＭＬＲ、段階ＬＲ、他が
ある。

【０１０４】本発明の実施に際しては、年齢、紫外線損傷、皮膚の色、他等の因子はスペク
トルを補正する、またはこれらの変動を考慮するような方法でモデリングするこ
とにより、分析で考慮されることが可能である。

【０１０５】表在または乳頭状真皮におけるコラーゲンのクロス・リンクは、コラーゲン基
質の状態を指示する大規模な蛍光信号を供給する。これらの信号は、皮膚の機能
を損なうことなく非侵襲的にモニタリングされることが可能である。特にＰＤＣ
ＣＬの蛍光は、基質がＵＶＡ、ＵＶＢまたはＵＶＣ放射線で照射されるにつれて
減少する。本蛍光効果は一度の暴露の後に回復するが、複数回の暴露の後では誘
発される変化が永久的なものとなる。ＰＤＣＣＬの劣化は、波長に依存する。最
も効果的な波長範囲は、３３５ｎｍの照射で劣化が最大となるＵＶＡである。３
６５ｎｍの照射は、３３５ｎｍよりも格段に効果が少ない。

【０１０６】ＵＶＡ（３２０から４００ｎｍ）における励起による皮膚蛍光からの蛍光信号
は、コラーゲン基質の状態の評価に使用することができる。皮膚及び他の組織で
は、腫瘍の支質におけるコラゲナーゼ等の基質の金属タンパク分解酵素の圧出に
起因してコラーゲン基質が劣化するにつれて、コラゲナーゼ消化性のコラーゲン
・クロス・リンクからの蛍光発光も劣化する。蛍光を評価すれば、糖尿病、加齢
、光学損傷、局部的なステロイド塗布または長期的な無重力への暴露等の疾患ま
たは環境因子によって誘発される変化のような、構造基質または基質、細胞また
は糸粒体成分もしくは代謝作用を反映する他の細胞成分の変性変化を評価可能で
あることが発見されている。さらに、真皮による散乱光の強度は、加齢により、
かつコラーゲンのクロス・リンクの変化によって変わる。表在または乳頭状真皮
におけるコラーゲンのクロス・リンクが変化すると、真皮によって散乱される光
の量及びその波長への依存度もまた変化する。これらの変化は、反射率によって
モニタリングされることが可能である。

【０１０７】本発明の他の実施形態は、約３３５ｎｍで励起される蛍光、約３７０ｎｍで励
起される蛍光、４６０ｎｍで励起される蛍光またはこれら３種全ての組合せの何
れか、及び反射スペクトル（２８０から１，１００ｎｍ）を測定し、これにより
構造基質または組織基質の環境、細胞または糸粒体成分もしくは代謝作用を反映
する他の細胞成分の状態（または誘発された変化）に関する情報を提供すること
が可能なデバイスに関連している。蛍光及び散乱の評価を１つの装置に纏めれば
、構造基質または組織基質成分の環境の状態に関する拡大された情報を供給する
新規デバイスが提供される。また、トリプトファンの励起に適する波長のような
他の波長も励起に使用することができる。ある好適な実施形態は、３３３ｎｍ、
３６５ｎｍまたは可視性の広帯域の何れかを選択するための光源（Ｈｇ）及びフ
ィルタを組み込んでいる。可視性の励起は、１から２ワットのタングステン・ハ
ロゲン・ランプまたは他の光源によって供給されることが可能である。次に光は
、ファイバ、反射性光学素子により、或いは直に皮膚の表面に導かれ、フォトダ
イオード・アレイ・タイプの検出器によってＵＶＡ励起からの蛍光及び可視光源
からの反射率が評価される。次には、蛍光強度を（ゼラチンで作成された）コラ
ーゲン・サンプルからの基準信号と比較することができる。反射信号は、２８０
から８２０ｎｍの波長で反復法により、散乱及び吸収について分析される。

【０１０８】本発明の他の実施形態は、皮膚から発せられる蛍光を測定するための手段と、
散乱を測定するための手段とを備える、患者の構造基質または基質の環境、細胞
または糸粒体成分もしくは代謝作用を反映する他の細胞成分の変化を評価するた
めの装置に関連している。任意に本装置は、吸光度を測定するための手段をさら
に備える場合がある。本実施形態はさらに、複数の波長の励起光で組織を照射す
るための手段と、励起光により皮膚から発せられる蛍光を同時に走査するための
手段とを含むことが可能である。

【０１０９】蛍光を測定するための手段は、蛍光の波長、全体蛍光、相対ピーク比、スペク
トル形状、ピーク・シフト、帯域の狭窄及び帯域の拡大より成るグループから選
択された１つまたは複数のパラメータを測定することを含む可能性がある。

【０１１０】他の実施形態は、蛍光を測定するための手段と、散乱を測定するための手段と
、吸光度を測定するための手段とを備える、組織における基質の環境または酸化
還元／代謝状態、細胞または糸粒体成分もしくは代謝作用を反映する他の細胞成
分の変化を評価するための装置に関連している。本装置は、細胞及び／または糸
粒体の発蛍光団の変化を決定するための手段をさらに備えることが可能である。

【０１１１】他の実施形態は、組織を放射線に第１の波長で暴露することと、暴露された組
織によって発せられる蛍光を検出することと、組織を放射線に第２の波長で暴露
することと、暴露された組織から再度発せられる散乱を検出することと、検出さ
れた蛍光と検出された散乱とを基礎として、組織の構造基質の変化を表す示度を
導出することを含む、組織における構造基質、細胞または糸粒体成分もしくは代
謝作用を反映する他の任意の細胞成分の変化を評価する非侵襲的方法に関連して
いる。本方法はさらに、吸光度を検出するステップを含むことが可能である。

【０１１２】蛍光を検出するステップは、蛍光の波長、蛍光強度、全体蛍光、相対ピーク比
、スペクトル形状、ピーク・シフト、帯域の狭窄及び帯域の拡大より成るグルー
プから選択された１つまたは複数のパラメータを検出することを含む可能性があ
る。

【０１１３】ある好適な実施形態では、第１の波長は紫外線である、或いは約３２０から４
２０ｎｍの間であり、第２の波長は約３３０から４２０ｎｍの間である可能性が
ある。代替として、第１の波長と第２の波長とが同じである場合もある。他の好
適な実施形態では、紫外線及び２８０−７００ｎｍの可視放射線またはより小さ
いこれらのサブセットを使用する広域での吸光度を使用することができる。この
スペクトルの重要な領域には、ＮＡＤＨ（３４０ｎｍ）、フラビン蛋白質（３７
０から５００ｎｍ）、４００から６００ｎｍ間のヘモグロビン帯域（オキシ、デ
オキシ）及びＮＩＲ領域のウォーター帯域が含まれるが、これらに限定されない
。

【０１１４】他の実施形態は、組織を放射線に第１の波長で暴露することと、暴露された組
織によって発せられる蛍光を検出することと、組織を放射線に第２の波長で暴露
することと、暴露された組織から再度発せられる散乱を検出することと、吸光度
を検出することと、検出された蛍光と検出された散乱と検出された吸光度とを基
礎として、組織の成分の環境の変化を表す示度を導出することを含む、組織にお
ける基質環境、細胞または糸粒体成分もしくは代謝作用を反映する他の細胞成分
の変化を評価する非侵襲的方法に関連している。

【０１１５】他の実施形態は、標的である発蛍光団を励起するステップと、発蛍光団によっ
て発せられかつ介在組織を介して表面に透過される放射線を検出するステップと
、検出された放射線から情報またはサインを決定するステップとを含む、特定の
血液検体レベルまたは疾患プロセスに関する情報またはそのサインが供給されて
いる皮膚または組織の構成要素をモニタリングするための非侵襲的方法に関連し
ている。

【０１１６】グルコースの他にも、本発明によるデバイスを使用すれば、ヘマトクリット、
傷及び治癒等の他の所望のパラメータをモニタリングすることができる。データ
収集を拡大するためには、定圧力を使用することが可能であり、かつ皮膚の異質
性を考慮して走査が終わるたびにファイバの位置を移動する、または変更するこ
とができる。さらに、希望があれば同期走査及び温度モニタリングを組み込むこ
とも可能である。

【０１１７】対象からの反射スペクトルは、データ収集時間を決定する手段として使用する
ことができる。例えば、積分時間を延長すれば、暗く色づいた皮膚から収集され
るスペクトルを強化することができる。蛍光収集より前に反射スペクトルを使用
すれば、その患者の患部にとって適正な積分レベルを決定することができる。

【０１１８】以下の例は、本発明による実施形態を説明するために呈示するものである。但
し、これらは本発明の範囲を限定するものとして捉えてはならない。［実施例］＜実施例１：糖尿病のマウスと糖尿病でないマウスとのグルコースレベルの比較
＞実験は、ストレプトゾトシンを注射して糖尿病にされた無毛の（ＳＫＨ）糖尿
病マウス６匹と、糖尿病でない（正常の）無毛の（ＳＫＨ）マウス６匹とについ
て行った。１２匹のマウスの各々について、３８０ｎｍ及び３４０ｎｍの発光波
長における励起スペクトルを収集した。モノクロメータに結合されたキセノン・
アーク・ソースを光ファイバ・プローブに供給し、当該プローブを使用して約０
．１から１．０ｍＷ／ｃｍ²の輝度レベルで全てのマウスの背中を照らした。結
果のスペクトルを分光計を使用して収集した。結果は、３８０ｎｍ及び３４０ｎ
ｍでの発光について、各々図３及び４に示されている。プロットは、糖尿病マウ
スの場合、２９５ｎｍで極めて低い励起強度を示し、３４０ｎｍで極めて高い励
起強度を示している。マウスから集めた尿により、３４０ｎｍでは糖尿病マウス
の方がグルコースレベルが高いことが確認された。＜実施例２：ケタミン及びインシュリン処置後の糖尿病でないラットのグルコー
スレベル＞図５を参照すると、同じく正常なラット１匹を使用して実験が行われている。
使用した実験装置は、実施例１で使用したものと同じである。下記の状態下、即
ち（Ａ）休息中（●印）、（Ｂ）ケタミン投与後（■印）、（Ｃ）インシュリン
投与後（▲印）及び（Ｄ）追加のインシュリン投与後（×印）、にあるこのラッ
トについて、蛍光励起スペクトルを取得した。状態Ａ−Ｄにおけるグルコースレ
ベルは、各々１２０、２４０、１００及び４０ｇｍ／ミリリットルであることが
決定された。本結果は、波長に伴って漸次増加する光漏れ信号に重畳されている
と思われるが、ダブル・モノクロメータを使用すれば、この背景雑音ソースは除
去されるはずである。このラットに関して収集されたスペクトルは、３４０ｎｍ
の領域では血中グルコースレベルが蛍光励起に対してプラス効果を有することを
示している。これについては、状態Ａ−Ｄに関して３４６ｎｍでの蛍光励起強度
がプロットされた図６にさらに明白に描かれている。＜実施例３：人を対象とするグルコース摂取前後のグルコースレベル＞人間に関しても、予備実験を行った。図７、８及び９は、男性２名、女性１名
の計３名の人間を対象にした、各々グルコース１００グラム摂取の前（点線）、
３０分後（一点鎖線）及び６０分後（実線）の蛍光励起スペクトルを描いたもの
である。各状態において、発光モノクロメータは波長３８０ｎｍに設定した。コ
ラーゲン及びトリプトファンのスペクトルは、個人的な相違は顕れているものの
、動物モデルの場合と同様に変化することが分かった。点線は、グルコースを摂
取する前の測定値を表している。一点鎖線は、グルコースを摂取した後に誘発さ
れた変化を表している。実線は、グルコースの摂取によって誘発された最大変化
を表している。

【０１１９】本発明の他の実施形態及び使用法は、当業者には本明細書に開示された本発明
の明細及び実施を考慮することにより明らかとなるであろう。当業者には明らか
であろうが、本発明によるデバイス及び方法は、グルコース及び説明された標的
に加えて、組織内の様々な物質レベルを反映する、または検出するように容易に
適合化されることが可能である。あらゆる米国及び外国の特許及び、全て本出願
と同時に出願された「細胞及び組織サンプルの緑から紫外スペクトルの多変量分
析」と題する米国特許出願、「異質組織における空間平均励起発光マップの生成
」と題する米国特許出願、「移行正常化を介する対象間変動の低減」と題する米
国特許出願を含むがこれらに限定されない特許出願を含む本明細書に引用された
全ての引用文献は、ここに参照用として本明細書に特定的かつ全体的に編入され
ている。本発明の真の範囲及び精神は添付の請求の範囲に指示されており、明細
書本文及び例は単なる例示として考えられるべきものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】血中グルコースに相互に関連する信号に特別に関連性のあるデータを提供する
多目的皮膚分光計である。

【図２】グルコースレベルモニタリング装置の１つの実施形態のブロック図解である。

【図３】３８０ｎｍの発光波長についての正常および糖尿病ＳＫＨマウスについての平
均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図４】３４０ｎｍの発光波長についての正常および糖尿病ＳＫＨマウスについての平
均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図５】様々の血中グルコースレベルで採取された３８０ｎｍの発光波長でのラットに
ついての平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図６】図５から取られる４つの異なるグルコースレベルについての３４６ｎｍでの蛍
光強度のプロットである。

【図７】１００グラムのグルコースの摂取の前後での、ヒト男性についての３８０ｎｍ
の発光波長についての平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図８】１００グラムのグルコースの摂取の前後での、ヒト男性についての３８０ｎｍ
の発光波長についての平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図９】１００グラムのグルコースの摂取の前後での、ヒト女性についての３８０ｎｍ
の発光波長についての平均蛍光励起スペクトルのグラフである。

【図１０】（Ａ）は、紫外線を用いた照射に続くトリプトファン含有タンパク質およびコ
ラーゲン架橋に寄与しうる成分を有する蛍光スペクトルの集合を描写する図形で
あり、（Ｂ）は、散乱モデルによる散乱を描写する図形である。

【図１１】組織グルコースレベルをモニタリングするか、または組織の基質、細胞または
ミトコンドリア成分または代謝活性に反映する他の細胞成分の構造、または環境
における変化を評価するために使用されうるモニタリング装置のブロック図解で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｇ０１Ｎ 21/33 Ｇ０１Ｎ 21/35 Ｚ 21/35 21/47 Ｚ 21/47 21/64 Ｚ 21/64 Ａ６１Ｂ 5/14 ３１０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジェニー・イー・フリーマンアメリカ合衆国 02493 マサチューセッツ州ウェストンコンコードロード 405 (72)発明者ジェームス・マンスフィールドアメリカ合衆国 02215 マサチューセッツ州ボストンピーターボローストリート 22−25 (72)発明者デレク・ブランドアメリカ合衆国 02135 マサチューセッツ州ブライトンベントレーストリート 11 (72)発明者ミッシェル・ジェイ・ホップメイヤーアメリカ合衆国 32580 フロリダ州メリーエスターイーストハリウッドブールバード 425 スイートＡ (72)発明者ニキフォロス・コリアスアメリカ合衆国 02472 マサチューセッツ州ウォータータウンエベレットアベニュー 63 Ｆターム(参考） 2G043 AA03 BA16 EA01 EA13 EA14 FA03 HA05 JA01 JA02 KA01 KA02 KA03 KA05 KA09 LA01 LA03 NA01 NA06 2G059 AA05 BB12 CC16 EE01 EE02 EE07 EE12 FF04 FF06 GG01 GG10 HH01 HH02 HH03 HH06 JJ01 JJ02 JJ12 JJ17 KK01 KK04 MM01 MM10 PP04 4C038 KK08 KK10 KL05 KL07 KM00 KX01 KX02 KY03 KY04 KY11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】励起放射線を組織表面の一部分に当てるための放射線源であり、
該表面で受ける放射線を上記標的に放射させて、上記組織内の標的を励起させる
少なくとも１つの波長の放射線を放射して、患者の検体レベル示度を与える放射
線源と；表面から放射される放射線を受けるように配置される放射線検出器と；上記検体レベル示度を得るように表面で受ける放射線を測定可能な信号に変換
する、放射線検出器と接続されて作動する処理回路とを備え、上記放射線源は可
視光源または紫外線光源を備えることを特徴とする非侵襲性検体モニタリング装置。
【請求項２】検体はグルコースであることを特徴とする請求項１に記載の装置
。
【請求項３】組織表面の上記部分は少なくとも約０．５平方センチメートルで
あることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】励起放射線を組織表面の一部分に当てるための放射線源であり、
上記組織内の標的を励起させる紫外線または可視光の少なくとも１つの波長の放
射線を放射し、励起した標的から放出されて組織表面で受ける放射線はその組織
のグルコースレベルと相関する放射線源と、組織表面から放出される放射線を受
けるように配置されている放射線検出器と、放射線検出器で検出される放射線を
分析して、上記検出された放射線を組織グルコースレベルの示度に変換するため
の、放射線検出器と接続されて作動する分析手段とを備える非侵襲性グルコース
モニタリング装置。
【請求項５】上記分析手段は蛍光の波長と、強度と、蛍光全体と、相対ピーク
比と、スペクトル形状と、ピークシフトと、帯域の狭まりと、帯域の広がりと、
これらの組み合わせからなるグループから選択される１つ以上のパラメータを分
析することを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項６】上記分析手段は、ＰＬＳと、ＰＣＲと、ＬＤＡＭＬＲと、段階
的ＬＲと、これらの組み合わせとからなるグループから選択される１つ以上の多
変量分析方法を用いるための手段を備えることを特徴とする請求項４に記載の装
置。
【請求項７】上記放射線源は複数の異なる波長で励起放射線を放出するように
構成され、上記放射線検出器は標的が放出する放射線を励起放射線と同期させて
走査するように構成されていることを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項８】同期５０走査を備えることを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】励起放出マップを備えることを特徴とする請求項７に記載の装置
。
【請求項１０】上記励起放射線を標的に当てるよう構成される可撓光ファイバ
アームをさらに備えることを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項１１】上記アームはグラスファイバまたは石英ファイバからなること
を特徴とする請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】上記アームはレンズ装置を備えることを特徴とする請求項１０
に記載の装置。
【請求項１３】上記組織表面の該一部分は患者の皮膚の一部分であることを特
徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項１４】上記皮膚の照射部分は約０．５から４平方センチメートルであ
ることを特徴とする請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】上記放射線源は上記放射線源を定圧で組織表面に印加するとを
特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項１６】上記励起波長は約２９５ｎｍであることを特徴とする請求項４
に記載の装置。
【請求項１７】上記励起波長は約３３０から３７０ｎｍの間であることを特徴
とする請求項４に記載の装置。
【請求項１８】含まれる励起波長は３７０ｎｍと４６０ｎｍを励起することを
特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項１９】上記標的は構造基質成分であることを特徴とする請求項４に記
載の装置。
【請求項２０】上記標的は細胞成分であることを特徴とする請求項４に記載の
装置。
【請求項２１】上記標的はミトコンドリア成分であることを特徴とする請求項
４に記載の装置。
【請求項２２】上記標的はコラーゲン架橋であることを特徴とする請求項４に
記載の装置。
【請求項２３】上記標的はペプシン消化性またはコラゲナーゼ消化性コラーゲ
ン架橋であることを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項２４】上記標的はトリプトファン含有蛋白質であることを特徴とする
請求項４に記載の装置。
【請求項２５】上記標的はＮＡＤＨであることを特徴とする請求項４に記載の
装置。
【請求項２６】上記標的はＦＡＤまたは別のフラビン蛋白質であることを特徴
とする請求項４に記載の装置。
【請求項２７】上記標的はペプシン消化性コラーゲン架橋と、コラゲナーゼ消
化性コラーゲン架橋と、非ペプシン消化性コラーゲン架橋と、トリプトファン含
有蛋白質と、エラスチン架橋と、ＦＡＤとＮＡＤＨとからなるグループから選ば
れるフルオロフォアの組み合わせであることを特徴とする請求項４に記載の装置
。
【請求項２８】上記表面で受ける放射線は１つ以上の基質、細胞またはミトコ
ンドリア成分か、あるいは代謝活性に反映するその他任意の細胞成分によって細
胞内で消滅または増幅されたことを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項２９】上記表面で受ける放射線は、蛍光細胞エネルギ成分または上記
細胞エネルギ成分と平衡するシフトによって消滅または増幅されたことを特徴と
する請求項４に記載の装置。
【請求項３０】上記放射線源は約２８５から３０５ｎｍの間で放射線を放出す
るように作動し、放射線検出器は約３１５から４２０ｎｍの間で放射線を検出す
るよう作動することを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項３１】上記放射線源は約３３０から３４５ｎｍの間で放射線を放出す
るように作動し、放射線検出器は約３７０から４１０ｎｍの間で放射線を検出す
るよう作動することを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項３２】上記放射線源は約３３０から３６０ｎｍの間で放射線を放出す
るように作動し、上記放射線検出器は約４００から５５０ｎｍの間で放射線を検
出するよう作動することを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項３３】上記放射線源は約３３０から５００ｎｍの間で放射線を放出す
るように作動し、上記放射線検出器は約５００から５６０ｎｍの間で放射線を検
出するよう作動することを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項３４】上記グルコースレベル示度を表示するよう作動する、分析手段
に接続されて作動するディスプレイをさらに備えることを特徴とする請求項４に
記載の装置。
【請求項３５】上記分析手段は、グルコースレベルの傾向をモニタリングする
ための手段をさらに備え、上記装置は示されたグルコースレベルに対応する割合
で患者に薬物を投与するよう作動する、分析手段に応じた装置をさらに備えるこ
とを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項３６】上記薬物はグルコースまたはインシュリンであり、該装置はポ
ンプであることを特徴とする請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】上記分析手段に接続されて作動するアラーム手段であって、示
されたグルコース濃度が第１の所定値を超えたとき、あるいは第２の所定値を下
回るとき、または第３の所定値から所定量多いときに作動するアラーム手段をさ
らに備えることを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項３８】第１、第２または第３の所定値は２０％であることを特徴とす
る請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】上記処理回路に正常化情報を与えて、示されたグルコースレベ
ルを正常化する、別の標的に応じた正常化検出器をさらに備えることを特徴とす
る請求項４に記載の装置。
【請求項４０】上記分析手段に正常化情報を与えて、示されたグルコースレベ
ルを正常化する正常化手段をさらに備えることを特徴とする請求項４に記載の装
置。
【請求項４１】上記正常化手段は、年齢と、紫外線損傷と、皮膚の色と、温度
と、還流と、水和と、ｐＨと、これらの組み合わせについて正常化することを特
徴とする請求項４０に記載の装置。
【請求項４２】散乱を測定するための手段をさらに備えることを特徴とする請
求項４に記載の装置。
【請求項４３】上記散乱を測定するための手段は、６０度より大きな角度で上
記標的に放射線を放出する照射手段を備えることを特徴とする請求項４２に記載
の装置。
【請求項４４】上記散乱を測定するための手段は、約３３０から４２０ｎｍの
間で放射線を放出する照射手段を備えることを特徴とする請求項４２に記載の装
置。
【請求項４５】上記散乱を測定するための手段は、約３２０から８００ｎｍの
間で放射線を放出する照射手段を備えることを特徴とする請求項４２に記載の装
置。
【請求項４６】吸光度を測定するための手段をさらに備え、上記分析手段は測
定された散乱と吸光度に基づいて、示されたグルコース濃度を調整するための手
段を備えることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項４７】組織内の非グルコース標的を紫外線放射線または可視光で励起
して、組織表面で受けられる放射線が患者のグルコースレベルを示すように、励
起された標的が放射線を放出する工程と、標的が放出して、介在する組織を介し
て該表面に伝導する放射線を検出する工程と、検出された放射線から上記グルコ
ースレベルを判定する工程とを備える組織のグルコースレベルを検出するための
非侵襲性方法。
【請求項４８】上記標的は電磁放射線で励起することを特徴とする請求項４７
に記載の方法。
【請求項４９】上記励起放射線の波長は約２９５ｎｍであることを特徴とする
請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】上記励起放射線の波長は約３３５から３４０ｎｍであることを
特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】上記励起放射線は約３７０と４６０ｎｍの２つの波長を持つこ
とを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】上記励起放射線の波長は約５９０ｎｍであることを特徴とする
請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】上記励起放射線の波長は約６７０から６８０ｎｍであることを
特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】上記励起放射線は約７４０と９２０ｎｍの２つの波長を持つこ
とを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】上記励起放射線は２８０から１，１００ｎｍの領域の部分集合
の組み合わせであることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】上記標的が放出する放射線は蛍光放射線であることを特徴とす
る請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】上記標的はペプシン消化性コラーゲン架橋と、コラゲナーゼ消
化性コラーゲン架橋と、非ペプシン消化性コラーゲン架橋と、トリプトファン含
有蛋白質と、エラスチン架橋と、ＦＡＤとＮＡＤＨとからなるグループから選ば
れることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】励起した標的から検出される放射線は約３４０から４００ｎｍ
の間であることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】励起した標的から検出される放射線は約４００から５５０ｎｍ
の間であることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】励起した標的から検出される放射線は約５００から５６０ｎｍ
の間であることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項６１】励起放射線は３４０から５６０ｎｍの領域の部分集合の組み合
わせであることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項６２】判定されたグルコースレベルまたは傾向に応じて患者のグルコ
ースレベルを調整する工程をさらに備えることを特徴とする請求項４７に記載の
方法。
【請求項６３】インシュリンを患者に投与する工程をさらに備えることを特徴
とする請求項４７に記載の方法。
【請求項６４】上記インシュリンはバイオデリバリィシステムを用いて投与さ
れることを特徴とする請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】判定されたグルコースレベルを正常化する工程をさらに備える
ことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項６６】上記正常化工程は温度と、還流の程度と、年齢と、紫外線損傷
と、皮膚の色温度と、水和と、ｐＨとからなるグループから選ばれる１つ以上の
変数について正常化する工程を備えることを特徴とする請求項６５に記載の方法
。
【請求項６７】上記グルコースレベルが第１の所定値を超えたとき、あるいは
第２の所定値を下回るとき、または第３の所定値から所定量多いときにグルコー
スレベルに応じてアラームを作動させる工程をさらに備えることを特徴とする請
求項４７に記載の方法。
【請求項６８】第１、第２または第３の所定値は２０％であることを特徴とす
る請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】散乱と吸光度とを測定する工程と、グルコースレベルを調整す
る工程とをさらに備えることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項７０】グルコースレベルを判定する上記工程は、ＰＬＳと、ＰＣＲと
、ＬＤＡＭＬＲと、段階的ＬＲと、これらの組み合わせとからなるグループか
ら選択される１つ以上の多変量分析方法を用いて検出された放射線を分析する工
程を備えることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項７１】上記励起工程は複数の波長で励起放射線を標的に照射する工程
を備え、放射線を検出する工程は放出された放射線と励起放射線を同期走査する
工程を備えることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項７２】上記励起工程はプローブを皮膚に当てる工程を備え、上記プロ
ーブは放射線源を備えることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項７３】皮膚上の上記プローブの位置は検出中に変動することを特徴と
する請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】紫外線および可視放射線を用いて非グルコース標的を励起する
工程と、標的が放出する放射線を検出する工程と、検出された放射線から上記グ
ルコースレベルを判定する工程と、上記判定されたグルコースレベルに基づいて
糖尿病を検出する工程とを備える患者の糖尿病を検出するための方法。
【請求項７５】皮膚から放出される蛍光を測定する手段と、散乱を測定する手
段と、吸光度を測定する手段とを備える患者の皮膚の構造基質、細胞またはミト
コンドリアの変化を判断するための装置。
【請求項７６】組織に励起光の複数の波長を照射するための手段と、皮膚から
放出される蛍光を励起光と同期走査するための手段とをさらに備えることを特徴
とする請求項７５に記載の装置。
【請求項７７】上記蛍光を測定するための手段は、蛍光の波長と、強度と、蛍
光全体と、相対ピーク比と、スペクトル形状と、ピークシフトと、帯域の狭まり
と、帯域の広がりと、これらの組み合わせとからなるグループから選ばれる１つ
以上のパラメータを測定することを含むことを特徴とする請求項７５に記載の装
置。
【請求項７８】組織を第１の波長で放射線にさらす工程と、露出した組織から
放出される蛍光を検出する工程と、組織を第２の波長で放射線にさらす工程と、
露出した組織から再放出される散乱を検出する工程と、検出された蛍光と検出さ
れた散乱に基づいて組織の構造基質の変化を示す示度を得る工程とを備える、組
織の構造基質、細胞またはミトコンドリアの変化を判断するための非侵襲性方法
。
【請求項７９】上記蛍光を検出する工程は、蛍光の波長と、強度と、蛍光全体
と、相対ピーク比と、スペクトル形状と、ピークシフトと、帯域の狭まりと、帯
域の広がりと、これらの組み合わせとからなるグループから選ばれる１つ以上の
パラメータを測定する工程を備えることを特徴とする請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】上記変化は条件と相関することを特徴とする請求項７９に記載
の方法。
【請求項８１】該条件は、癌と、年齢と、糖尿病と、光による損失と、局所ス
テロイドと感染の存在とからなるグループから選ばれることを特徴とする請求項
８０に記載の方法。
【請求項８２】吸光度を検出する工程をさらに備えることを特徴とする請求項
７８に記載の方法。
【請求項８３】第１の波長は約３２０と４２０ｎｍの間であることを特徴とす
る請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】第２の波長は約３３０と４２０ｎｍの間であることを特徴とす
る請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】第１の波長と第２の波長は同一であることを特徴とする請求項
７８に記載の方法。
【請求項８６】上記波長領域は２８０から８００ｎｍの領域の部分集合である
ことを特徴とする請求項７８に記載の方法。
【請求項８７】上記組織は皮膚または粘膜であることを特徴とする請求項７８
に記載の方法。
【請求項８８】皮膚から放出される蛍光を測定する手段と、散乱を測定する手
段と、吸光度を測定する手段とを備える、組織の構造基質、細胞またはミトコン
ドリア成分、あるいは代謝活性に反映するその他の細胞成分の環境の変化を判断
するための装置。
【請求項８９】組織を第１の波長で放射線にさらす工程と、露出した組織から
放出される蛍光を検出する工程と、組織を第２の波長で放射線にさらす工程と、
露出した組織から再放出される散乱を検出する工程と、検出された蛍光と、検出
された散乱と、検出された吸光度に基づいて組織の構造基質、細胞またはミトコ
ンドリア成分、あるいは代謝活性に反映するその他の細胞成分の環境の変化を表
す示度を得る工程とを備える、組織の構造基質、細胞またはミトコンドリア成分
、あるいは代謝活性に反映するその他の細胞成分の環境の変化を判断するための
非侵襲性方法。
【請求項９０】標的のフルオロフォアを励起する工程と、フルオロフォアから
放出され、介在組織を介して表面に伝えられる放射線を検出する工程と、検出さ
れた放射線から情報または識別特性判定する工程とを備える、特定の血液検体レ
ベルまたは疾病プロセスについての情報またはその識別特性が与えられる皮膚ま
たは組織構成要素をモニタリングするための非侵襲性方法。