JP2002508381A - セファロスポリン抗生物質 - Google Patents
セファロスポリン抗生物質Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は新規なフッ素化セファロスポリン抗生物質およびこれらの抗生物質を用いて感染症、特に反芻動物における乳腺炎を予防または治療する方法を提供する。
Description
【０００１】
この発明は新規フッ素化セファロスポリン抗生物質および感受性病原菌を制御
するための、これらの抗生物質を含む製剤およびこれらの抗生物質を使用する方
法に関する。本発明は特にこの発明のフッ素化抗生物質を用いる、獣医学的製剤
および哺乳類における乳腺炎を予防または治療する方法に関する。
するための、これらの抗生物質を含む製剤およびこれらの抗生物質を使用する方
法に関する。本発明は特にこの発明のフッ素化抗生物質を用いる、獣医学的製剤
および哺乳類における乳腺炎を予防または治療する方法に関する。
【０００２】
乳腺炎は特に乳製品産業において深刻な問題である。これはスタフィロコッカ
ス菌およびストレプトコッカス菌を含む様々な病原菌に起因する乳腺の炎症であ
る。しかしながら乳製品産業の要請に応えながら行う乳腺炎の有効な処置には困
難が伴う。
ス菌およびストレプトコッカス菌を含む様々な病原菌に起因する乳腺の炎症であ
る。しかしながら乳製品産業の要請に応えながら行う乳腺炎の有効な処置には困
難が伴う。
【０００３】
使用する薬剤は乳腺炎を起こしている病原菌１種またはそれ以上に対して有効
でなければならず、処置する動物に対して悪影響を与えてはならず、またその動
物の系から急速に消失して動物が産生するミルクがその後の使用のために安全に
ならなければならない。
でなければならず、処置する動物に対して悪影響を与えてはならず、またその動
物の系から急速に消失して動物が産生するミルクがその後の使用のために安全に
ならなければならない。
【０００４】
この発明は式Ｉ：
【化４】 ［式中、 Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、およびＲeは独立にＨ、Ｆ、または少なくとも１個のフ ッ素置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｚ）n−基である。 ＸはＯまたはＳである。 ＹはＳ、Ｏ、または−ＣＨ2−である。 ＺはＳ、Ｏ、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−である。 ｍおよびｎは独立に０または１である。 Ｒは
【化５】 である。 Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニルまたはベンジルであっていずれも要 すればハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイ ル、ベンゾイル、またはＣ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシから選択された３個まで
の置換基を有していてもよい。
の置換基を有していてもよい。
【０００５】 但し、 １）Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdまたはＲeの中の少なくとも１個は水素以外のもので あり、および ２）ＸおよびＹがＳであって、ＲbまたはＲcがＦである時には、残りのＲa、 Ｒb、Ｒc、ＲdまたはＲeの中の１個は水素以外のものである］ で示される一群の新規フッ素化セファロスポリン化合物またはその生理学的に許
容される塩を提供する。
容される塩を提供する。
【０００６】 用語「Ｃ1〜Ｃn−アルキル」は指定された数の炭素原子を有する直線状または
分枝状鎖のアルキル基を示す。その例にはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−
ペンチル、その他を含む。
分枝状鎖のアルキル基を示す。その例にはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−
ペンチル、その他を含む。
【０００７】 用語「ハロ」はクロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロを示す。
【０００８】 式Ｉで示されるエステル、すなわちＲ1が水素以外である化合物または塩の型 ではない化合物はプロドラッグとして作用する。そこでこれらの化合物は生体内
で所望の活性を有する対応する遊離酸に変換される。ある種の式Ｉで示されるエ
ステルが好適である。これらのエステルはピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、メトキシメチル、アセトニル、１−（アセチルオキシ）エチルおよびフ
ェナシルを包含する。
で所望の活性を有する対応する遊離酸に変換される。ある種の式Ｉで示されるエ
ステルが好適である。これらのエステルはピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、メトキシメチル、アセトニル、１−（アセチルオキシ）エチルおよびフ
ェナシルを包含する。
【０００９】 式Ｉで示される化合物の生理学的に許容される塩もこの発明の一部分である。
これらの塩にはアルカリ金属塩、たとえばナトリム、カリウム、その他、アルカ
リ土類金属塩、たとえばカルシウム、マグネシウム、その他、およびたとえばベ
ンザチン、ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプ
ロピルアミン、その他の有機アミンのような有機塩基との塩を包含する。トリエ
チルアミン塩およびナトリウム塩は特に好適な塩である。
これらの塩にはアルカリ金属塩、たとえばナトリム、カリウム、その他、アルカ
リ土類金属塩、たとえばカルシウム、マグネシウム、その他、およびたとえばベ
ンザチン、ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプ
ロピルアミン、その他の有機アミンのような有機塩基との塩を包含する。トリエ
チルアミン塩およびナトリウム塩は特に好適な塩である。
【００１０】 式Ｉで示される化合物は試験管内および生体内の両方で種々の病原生物に対し
て活性を示す。側面の一つでは、それらは哺乳類、殊に反芻動物において乳腺炎
を起こすある種の病原菌に対して活性である。式Ｉで示される化合物の特別な利
点は現在乳製品産業で使用されている薬剤よりも改善された乳腺炎の制御を提供
するレベルで活性であることである。
て活性を示す。側面の一つでは、それらは哺乳類、殊に反芻動物において乳腺炎
を起こすある種の病原菌に対して活性である。式Ｉで示される化合物の特別な利
点は現在乳製品産業で使用されている薬剤よりも改善された乳腺炎の制御を提供
するレベルで活性であることである。
【００１１】 この発明はそれ故有効に乳腺炎を予防または処置するために一定量の式Ｉで示
される化合物をその哺乳類に投与することを含む哺乳類における乳腺炎を予防ま
たは治療する方法を提供する。この方法は特に反芻動物における乳腺炎を予防ま
たは処置するために有用である。
される化合物をその哺乳類に投与することを含む哺乳類における乳腺炎を予防ま
たは治療する方法を提供する。この方法は特に反芻動物における乳腺炎を予防ま
たは処置するために有用である。
【００１２】 式Ｉで示される化合物はウシ、ヤギおよびヒツジにおける乳腺炎を予防または
処置するために特に有用である。この発明の態様の一つでは、式Ｉで示される化
合物を授乳している動物に投与する（「ウェットカウ療法」）。この態様では乳
腺炎が効果的に処置されて薬剤がその動物から消失するまで、すなわちミルクに
薬剤が存在しなくなるまではそのミルクを廃棄することになる。この発明の化合
物は「ドライカウ療法」のために使用してもよい。これは授乳後に投与を行い次
回の出産まで搾乳を行わないドライカウとして管理するものである。さらに別の
側面では式Ｉで示される化合物はたとえば出産前の期間における未経産雌牛のよ
うな非授乳動物に投与することによって予防的に使用できる。
処置するために特に有用である。この発明の態様の一つでは、式Ｉで示される化
合物を授乳している動物に投与する（「ウェットカウ療法」）。この態様では乳
腺炎が効果的に処置されて薬剤がその動物から消失するまで、すなわちミルクに
薬剤が存在しなくなるまではそのミルクを廃棄することになる。この発明の化合
物は「ドライカウ療法」のために使用してもよい。これは授乳後に投与を行い次
回の出産まで搾乳を行わないドライカウとして管理するものである。さらに別の
側面では式Ｉで示される化合物はたとえば出産前の期間における未経産雌牛のよ
うな非授乳動物に投与することによって予防的に使用できる。
【００１３】 式Ｉで示される化合物はたとえば筋肉内、皮下、血管内、鼻内、経口のような
種々の方法によって、または乳腺内点滴によって投与できる。乳腺炎を予防また
は治療するために使用する時には、化合物は乳腺内点滴によって投与するのが好
ましい。
種々の方法によって、または乳腺内点滴によって投与できる。乳腺炎を予防また
は治療するために使用する時には、化合物は乳腺内点滴によって投与するのが好
ましい。
【００１４】 当技術分野においては投与すべき式Ｉで示される化合物の量は問題となる特定
の病原菌１種またはそれ以上を制御するために有効な量でなければならないこと
は理解される。それに加えて、処置される宿主の型、大きさ、および病状も考慮
に入れなければならない。例えば乳腺炎を起こす病原菌を制御する時には用量は
処置すべき反芻動物の型および大きさに依存する。
の病原菌１種またはそれ以上を制御するために有効な量でなければならないこと
は理解される。それに加えて、処置される宿主の型、大きさ、および病状も考慮
に入れなければならない。例えば乳腺炎を起こす病原菌を制御する時には用量は
処置すべき反芻動物の型および大きさに依存する。
【００１５】 例としてウシにおける乳腺炎を処置する時にはクォーター当り１０から１００
０ミリグラムまでの量が一般に乳腺炎を制御するためには有効である。クォータ
ー当り約５０ｍｇから３００ｍｇまでの用量が好ましく、クォーター当り約１０
０ｍｇから２００ｍｇまでの用量が最も有効である。一方、ヤギにおいてはハー
フ当り約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの量が一般的には十分であり、ハーフ当
り約１０ｍｇから約３０ｍｇまでの用量が好適であり、ハーフ当り２０ｍｇが最
も好適である。また有効用量は多回投与によって達成してもよい。
０ミリグラムまでの量が一般に乳腺炎を制御するためには有効である。クォータ
ー当り約５０ｍｇから３００ｍｇまでの用量が好ましく、クォーター当り約１０
０ｍｇから２００ｍｇまでの用量が最も有効である。一方、ヤギにおいてはハー
フ当り約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの量が一般的には十分であり、ハーフ当
り約１０ｍｇから約３０ｍｇまでの用量が好適であり、ハーフ当り２０ｍｇが最
も好適である。また有効用量は多回投与によって達成してもよい。
【００１６】 この発明はまた式Ｉで示される化合物および１種またはそれ以上の生理学的に
許容される担体とを含有する獣医学的製剤も提供する。この発明の獣医学的製剤
は殊に哺乳類、特に反芻動物における乳腺炎を予防または処置するために有用で
ある。好適な反芻動物はウシおよびヤギである。
許容される担体とを含有する獣医学的製剤も提供する。この発明の獣医学的製剤
は殊に哺乳類、特に反芻動物における乳腺炎を予防または処置するために有用で
ある。好適な反芻動物はウシおよびヤギである。
【００１７】 式Ｉで示される化合物を含有する医薬的製剤および医薬的に許容される担体は
本発明の別の側面である。これらの医薬的製剤は哺乳類、特にヒトの細菌感染症
を処置するために有用である。
本発明の別の側面である。これらの医薬的製剤は哺乳類、特にヒトの細菌感染症
を処置するために有用である。
【００１８】 式Ｉで示される化合物は当技術分野で理解される方法に従って獣医学的または
医薬的投与のために製剤化することができる。本化合物が乳腺炎を予防または治
療するために獣医学的製剤中で使用されるべき時にはこの製剤は好ましくは乳腺
内点滴によって投与できるものが好ましい。この型の点滴のためには本化合物を
たとえば南京豆油のような植物油またはたとえば鉱油のような非植物油、などの
油性基剤中に製剤化してもよい。この製剤には粘稠化剤および要すれば界面活性
剤を含有させてもよい。
医薬的投与のために製剤化することができる。本化合物が乳腺炎を予防または治
療するために獣医学的製剤中で使用されるべき時にはこの製剤は好ましくは乳腺
内点滴によって投与できるものが好ましい。この型の点滴のためには本化合物を
たとえば南京豆油のような植物油またはたとえば鉱油のような非植物油、などの
油性基剤中に製剤化してもよい。この製剤には粘稠化剤および要すれば界面活性
剤を含有させてもよい。
【００１９】 式Ｉで示される化合物を他種の感染症の処置のために哺乳類に投与する時には
医薬的に許容される添加剤１種またはそれ以上を含む医薬的製剤として投与する
のが好ましいかもしれない。このような製剤の製造も当技術分野で理解される。
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎのｔｈｅ・Ｓｃｉｅｎｃｅ・ａｎｄ・Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｍａｃ・Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イースト
ン、ＰＡ、１９９５年参照。
医薬的に許容される添加剤１種またはそれ以上を含む医薬的製剤として投与する
のが好ましいかもしれない。このような製剤の製造も当技術分野で理解される。
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎのｔｈｅ・Ｓｃｉｅｎｃｅ・ａｎｄ・Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｍａｃ・Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イースト
ン、ＰＡ、１９９５年参照。
【００２０】 乳腺内点滴以外のために医薬的製剤または獣医学的製剤を製造するには式Ｉで
示される化合物を通常添加剤と混合するか、添加剤で希釈するか、またはカプセ
ル剤、分包包装、またはその他の容器であってもよい担体に封入する。添加剤が
希釈剤として役立つ時は、それは活性成分のための基剤、担体、または媒体とし
て作用する固体、半固体または液体の材料であることができる。そこで本組成物
は錠剤、ピル剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシール剤、
懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体
中）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、および
無菌包装粉末剤の型を取ることができる。
示される化合物を通常添加剤と混合するか、添加剤で希釈するか、またはカプセ
ル剤、分包包装、またはその他の容器であってもよい担体に封入する。添加剤が
希釈剤として役立つ時は、それは活性成分のための基剤、担体、または媒体とし
て作用する固体、半固体または液体の材料であることができる。そこで本組成物
は錠剤、ピル剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシール剤、
懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体
中）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、および
無菌包装粉末剤の型を取ることができる。
【００２１】 本製剤を製造するに際してその他の成分と混合する前に活性化合物を適当な大
きさまで粉砕する必要があるかもしれない。活性化合物が実質的に難溶性であれ
ば、通常は２００メッシュまたはそれ以下の粒径まで粉砕する。活性化合物が実
質的に水溶性であれば、粒径は通常製剤中での実質的に均質な分布が得られる、
たとえば約４０メッシュ、に調整する。本化合物を乳腺内点滴のための製剤に使
用する時には粒径を１００ミクロンまたはそれ以下にするのが好ましく、それを
約１０ミクロンとするのがさらにより好ましい。
きさまで粉砕する必要があるかもしれない。活性化合物が実質的に難溶性であれ
ば、通常は２００メッシュまたはそれ以下の粒径まで粉砕する。活性化合物が実
質的に水溶性であれば、粒径は通常製剤中での実質的に均質な分布が得られる、
たとえば約４０メッシュ、に調整する。本化合物を乳腺内点滴のための製剤に使
用する時には粒径を１００ミクロンまたはそれ以下にするのが好ましく、それを
約１０ミクロンとするのがさらにより好ましい。
【００２２】 適切な担体、添加剤および希釈剤の例は乳糖、デキストロース、ショ糖、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネ
ート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。
これらの製剤には追加的に、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油のような滑沢剤、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤、たとえばヒドロキシ安息
香酸メチル−およびプロピルエステルのような保存剤、甘味剤、および矯味剤を
含有できる。本発明組成物は宿主に投与された後に活性成分の迅速な、持続的な
または遅延した放出を提供するように当技術分野で知られている操作によって製
剤化できる。
ビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネ
ート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。
これらの製剤には追加的に、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油のような滑沢剤、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤、たとえばヒドロキシ安息
香酸メチル−およびプロピルエステルのような保存剤、甘味剤、および矯味剤を
含有できる。本発明組成物は宿主に投与された後に活性成分の迅速な、持続的な
または遅延した放出を提供するように当技術分野で知られている操作によって製
剤化できる。
【００２３】 経口投与のためには本化合物は担体および希釈剤と混合し、錠剤に整形するか
またはゼラチンカプセルに封入することができる。
またはゼラチンカプセルに封入することができる。
【００２４】 この発明の別の側面は式Ｉで示される化合物を製造する方法である。式Ｉで示
される化合物の好適な製法の一つは３−［（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル）チオメチル］−７−アミノセファロスポラン酸またはその塩またはエス
テルを式ＩＩ：
される化合物の好適な製法の一つは３−［（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル）チオメチル］−７−アミノセファロスポラン酸またはその塩またはエス
テルを式ＩＩ：
【化６】 ［式中、 Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲe、Ｘおよびｍは前記定義の通りである。ｈａｌ ｏはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである］ で示される酸ハロゲン化物と反応させて式Ｉで示される化合物を製造するもので
ある。この発明はさらにこの工程によって製造された式Ｉで示される化合物をも
提供する。
ある。この発明はさらにこの工程によって製造された式Ｉで示される化合物をも
提供する。
【００２５】
以下に示す実施例はこの発明による化合物、製法、処置法、および製剤を例示
するものである。実施例１
するものである。実施例１
【化７】
【００２６】工程１：化合物１ｂの製造 塩化チオニル（８．８５ｇ（５．４ｍＬ）、７４．３ミリモル］を２５ｍＬの
丸底フラスコ中の酸１ａ（１５．２ｇ、６２．０ミリモル）に加えた。この混合
物を加熱還流し（無色溶液となった）、この状態に１時間維持した。溶液を冷却
し、過剰の塩化チオニルを２５ミリバールのロータリーエバポレータによって留
去した。残留した溶液を０．２５〜０．３ミリバールとして５６〜６０℃で蒸留
して化合物１ｂを無色液体として１４．９ｇ（収率９２％）得た。
丸底フラスコ中の酸１ａ（１５．２ｇ、６２．０ミリモル）に加えた。この混合
物を加熱還流し（無色溶液となった）、この状態に１時間維持した。溶液を冷却
し、過剰の塩化チオニルを２５ミリバールのロータリーエバポレータによって留
去した。残留した溶液を０．２５〜０．３ミリバールとして５６〜６０℃で蒸留
して化合物１ｂを無色液体として１４．９ｇ（収率９２％）得た。
【００２７】工程２：化合物１の製造 セファロスポリン骨格１ｃ（５．５４ｇ、１９．０ミリモル）をＨ2Ｏ（２０ ０ｍＬ）に懸濁し、飽和Ｋ3ＰＯ4水（１３ｍＬ）を加えて溶解した。得られた溶
液を０℃に冷却し、酸塩化物１ｂ（４．９５ｇ、１９．０ミリモル）を１時間に
わたって滴加した。Ｋ3ＰＯ4を定期的に添加してｐＨを約８に維持した。得られ
た透明な橙色の溶液を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過し、ＥｔＯＡｃ
（３×１５０ｍＬ）で抽出した。
液を０℃に冷却し、酸塩化物１ｂ（４．９５ｇ、１９．０ミリモル）を１時間に
わたって滴加した。Ｋ3ＰＯ4を定期的に添加してｐＨを約８に維持した。得られ
た透明な橙色の溶液を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過し、ＥｔＯＡｃ
（３×１５０ｍＬ）で抽出した。
【００２８】 有機抽出物を活性炭とともに１時間撹拌し、活性炭を濾去し、次に溶液を真空
下に蒸発して灰白色固体９．４２ｇを得た。固体をジエチルエーテルに懸濁し、
濾過してｍｐ．９３〜１００℃（徐々に融解）の化合物１を４．８１ｇ得た。Ｍ
Ｓ＝５６８．８。 元素分析：計算値：Ｃ４０．１４；Ｈ２．３０；Ｎ９．８５。 実験値：Ｃ４０．３７；Ｈ２．２６；Ｎ９．６５。
下に蒸発して灰白色固体９．４２ｇを得た。固体をジエチルエーテルに懸濁し、
濾過してｍｐ．９３〜１００℃（徐々に融解）の化合物１を４．８１ｇ得た。Ｍ
Ｓ＝５６８．８。 元素分析：計算値：Ｃ４０．１４；Ｈ２．３０；Ｎ９．８５。 実験値：Ｃ４０．３７；Ｈ２．２６；Ｎ９．６５。
【００２９】実施例２〜１０ 実施例１に記載した操作と類似の操作を使用して式Ｉで示される例示的化合物
（Ｙ＝ＳおよびＲ1＝Ｈ）多数を製造した。表１にこれらの化合物およびその物 理定数を列挙する。 表１：式Ｉで示される化合物の代表例
（Ｙ＝ＳおよびＲ1＝Ｈ）多数を製造した。表１にこれらの化合物およびその物 理定数を列挙する。 表１：式Ｉで示される化合物の代表例
【表１】
【００３０】実施例１１ 化合物１の多量製造 工程１：化合物１ｂの製造 塩化チオニル［７１．３ｇ（４３．７ｍＬ）、５９９ミリモル］を２５０ｍＬ
の丸底フラスコ中の酸１ａ（１１６ｇ、４７９ミリモル）に撹拌しつつ一度に加
えた。ガス発生はあったとしても僅かであった。フラスコにコンデンサーおよび
ガス導入アダプターを装着し、窒素中で加熱還流した。反応混合物は１５分後に
撹拌できるようになった。加熱はそれ以上ガス発生がなくなるまで約２時間継続
した。過剰の塩化チオニルを真空留去し、次に反応混合物を０．１５ミリバール
で５９℃で蒸留して無色液体として化合物１ｂを１１０．９ｇ（収率８９％）回
収した。
の丸底フラスコ中の酸１ａ（１１６ｇ、４７９ミリモル）に撹拌しつつ一度に加
えた。ガス発生はあったとしても僅かであった。フラスコにコンデンサーおよび
ガス導入アダプターを装着し、窒素中で加熱還流した。反応混合物は１５分後に
撹拌できるようになった。加熱はそれ以上ガス発生がなくなるまで約２時間継続
した。過剰の塩化チオニルを真空留去し、次に反応混合物を０．１５ミリバール
で５９℃で蒸留して無色液体として化合物１ｂを１１０．９ｇ（収率８９％）回
収した。
【００３１】工程２：化合物１の製造 骨格１ｃ（７３．３ｇ、２１３ミリモル）を入れておいた２Ｌの丸底フラスコ
に水（１Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、溶液のｐＨを飽和Ｋ3 ＰＯ4（１１３ｍＬ）を滴加してｐＨ８に調整した。２時間にわたって酸塩化物 １ｂ（５５．５ｇ）を滴加した。この添加中はＫ3ＰＯ4（飽和）の５ｍＬづつを
添加することによってｐＨ７〜８に維持した［酸塩化物添加の間に緩衝剤として
添加したＫ3ＰＯ4の総量は約５５ｍＬ］
に水（１Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、溶液のｐＨを飽和Ｋ3 ＰＯ4（１１３ｍＬ）を滴加してｐＨ８に調整した。２時間にわたって酸塩化物 １ｂ（５５．５ｇ）を滴加した。この添加中はＫ3ＰＯ4（飽和）の５ｍＬづつを
添加することによってｐＨ７〜８に維持した［酸塩化物添加の間に緩衝剤として
添加したＫ3ＰＯ4の総量は約５５ｍＬ］
【００３２】 この溶液を徐々に室温に戻し（約１時間）、次に濾過助剤（セライト）を使用
して濾過した。濾過助剤を水、次にＥｔＯＡｃで洗浄した（ＥｔＯＡｃは濾過の
間に定期的に吸引フラスコに加えて発泡を防止した）。濾液を４Ｌ分液漏斗に注
入し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を添加し、続いて溶液のｐＨを１にするために
ＨＣｌ（１Ｎ、約７５０ｍＬ）を添加した。抽出の後、分離した水相をＥｔＯＡ
ｃ（２×７５０ｍＬ）で再抽出した。
して濾過した。濾過助剤を水、次にＥｔＯＡｃで洗浄した（ＥｔＯＡｃは濾過の
間に定期的に吸引フラスコに加えて発泡を防止した）。濾液を４Ｌ分液漏斗に注
入し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を添加し、続いて溶液のｐＨを１にするために
ＨＣｌ（１Ｎ、約７５０ｍＬ）を添加した。抽出の後、分離した水相をＥｔＯＡ
ｃ（２×７５０ｍＬ）で再抽出した。
【００３３】 ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、脱色炭（１０ｇ）を添加した。混合物を３０分間撹
拌し、濾過した。濾液を真空蒸発してベージュ色の固体を得た。この固体をジエ
チルエーテルに懸濁して濃厚な白色スラリーを得た。このスラリーを真空蒸発し
て明黄色固体を得、これを一夜真空乾燥し、明黄色固体１０７ｇ（収率８８％）
として化合物１を得た。
拌し、濾過した。濾液を真空蒸発してベージュ色の固体を得た。この固体をジエ
チルエーテルに懸濁して濃厚な白色スラリーを得た。このスラリーを真空蒸発し
て明黄色固体を得、これを一夜真空乾燥し、明黄色固体１０７ｇ（収率８８％）
として化合物１を得た。
【００３４】
【作用】実施例１２ 表２には式Ｉで示される代表的な化合物およびセファロチンが、たとえば黄色
スタフィロコッカス・アウレウス・１００９２株（ニューボウルド株）のような
乳腺炎に関連する微生物のある種の菌の増殖を阻止する最小阻止濃度（ＭＩＣ）
を要約する。表２：黄色ブドウ球菌およびストレプトコッカス菌に対する式Ｉで示される化合 物およびセファロチンの試験管内活性の比較
スタフィロコッカス・アウレウス・１００９２株（ニューボウルド株）のような
乳腺炎に関連する微生物のある種の菌の増殖を阻止する最小阻止濃度（ＭＩＣ）
を要約する。表２：黄色ブドウ球菌およびストレプトコッカス菌に対する式Ｉで示される化合 物およびセファロチンの試験管内活性の比較
【表２】
【００３５】 式Ｉで示される化合物はある種のグラム陰性菌に対しても活性を持つ。表３は
数種のグラム陰性菌に対する化合物１のＭＩＣを示す。表３：グラム陰性菌に対する式Ｉで示される化合物およびセファロチンの試験管 内活性の比較
数種のグラム陰性菌に対する化合物１のＭＩＣを示す。表３：グラム陰性菌に対する式Ｉで示される化合物およびセファロチンの試験管 内活性の比較
【表３】
【００３６】実施例１３ 式Ｉで示される化合物が授乳ヤギの黄色ブドー球菌乳腺炎モデルに 及ぼす効果 接種の前にミルクを培養してスタフィロコッカス・アウレウスが不存であった
授乳期ヤギ１６匹を選択した。実験中は維持飼料を与えた。ヤギは可搬型ヤギ用
搾乳器を使用して毎日２回搾乳した。
授乳期ヤギ１６匹を選択した。実験中は維持飼料を与えた。ヤギは可搬型ヤギ用
搾乳器を使用して毎日２回搾乳した。
【００３７】 ミルクの試料は朝の搾乳から採取した。接種の１日前にミルク培養試料を試験
動物の各ハーフから採取して事前の感染症が存在するかどうかを確認した。それ
に加えて試料を各ハーフから採取して体細胞計数（ＳＣＣ）を行った。ミルク培
養試料およびＳＣＣ用の試料を各ハーフから接種後２４時間、および＋４日から
＋６日まで、＋８日、＋１１日、＋１３日、および＋１５日に採取した。
動物の各ハーフから採取して事前の感染症が存在するかどうかを確認した。それ
に加えて試料を各ハーフから採取して体細胞計数（ＳＣＣ）を行った。ミルク培
養試料およびＳＣＣ用の試料を各ハーフから接種後２４時間、および＋４日から
＋６日まで、＋８日、＋１１日、＋１３日、および＋１５日に採取した。
【００３８】 次表を用いて各搾乳毎に乳腺の評価を行った。 重症度評価 説明 １ 正常乳 乳腺肥大なし ２ 正常乳 乳腺肥大あり ３ 異常乳 乳腺肥大なしまたは僅か ４ 異常乳および乳腺肥大があるか、柔かいか、または熱あり 臨床的急性乳腺炎 ５ 臨床的急性乳腺炎、全身的影響あり
【００３９】 接種および処置の期間は毎日搾乳後に一般的健康状態および体温を記録した。 ミルク試料は電子体細胞計数システムを用いるＳＣＣ分析に付した。
【００４０】 ミルク試料１．０ｍＬおよび０．１ｍＬを直接血液寒天プレートに二重に塗布
してミルク培養試料を細菌培養による分析に付した。さらにミルク試料の１０-1 希釈液も塗布した。プレートは３７℃で一夜インキュベーションした。
してミルク培養試料を細菌培養による分析に付した。さらにミルク試料の１０-1 希釈液も塗布した。プレートは３７℃で一夜インキュベーションした。
【００４１】 スタフィロコッカスアウレウス・１０００９２株（ニューボウルド株）を試験
株に使用した。接種培養物はリオバイアルの貯蔵液から得たトリプトソイブロス
（ＴＳＢ）中で一夜（１６時間）３７℃で増殖させた。ＴＳＢ（１００ｍＬ）に
一夜培養物１ｍＬを接種し、３７℃で振りまぜつつ４時間インキュベーションし
た。培養物を１０℃で１０分間９０００ｒｐｍで遠心分離し、上清液を除去し、
ペレットを燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。６５０ｎｍにおける至適Ｏ
Ｄは約０．０３５であった。ＣＦＵ／ｍＬを判定するために食塩水で一連の１０
倍希釈系統を作成し、血液寒天プレートに１０-5、１０-6、および１０-7希釈液
を二重に塗布した。１０-7希釈液（約１０ＣＦＵ／ｍＬ）を接種材料に用いて５
ｍＬ点滴液とともに５０ＣＦＵ／ハーフの接種用実験液を得た。
株に使用した。接種培養物はリオバイアルの貯蔵液から得たトリプトソイブロス
（ＴＳＢ）中で一夜（１６時間）３７℃で増殖させた。ＴＳＢ（１００ｍＬ）に
一夜培養物１ｍＬを接種し、３７℃で振りまぜつつ４時間インキュベーションし
た。培養物を１０℃で１０分間９０００ｒｐｍで遠心分離し、上清液を除去し、
ペレットを燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。６５０ｎｍにおける至適Ｏ
Ｄは約０．０３５であった。ＣＦＵ／ｍＬを判定するために食塩水で一連の１０
倍希釈系統を作成し、血液寒天プレートに１０-5、１０-6、および１０-7希釈液
を二重に塗布した。１０-7希釈液（約１０ＣＦＵ／ｍＬ）を接種材料に用いて５
ｍＬ点滴液とともに５０ＣＦＵ／ハーフの接種用実験液を得た。
【００４２】 この試験にはヤギ１６匹を使用した。処置前１日にミルク試料を採取し、朝の
搾乳時に検温した。ミルク／乳腺の評価は朝の搾乳と午後の搾乳との間に記録を
した。
搾乳時に検温した。ミルク／乳腺の評価は朝の搾乳と午後の搾乳との間に記録を
した。
【００４３】 スタフィロコッカス・アウレウス・１００９２株を各ヤギの両ハーフに注入し
た。朝の搾乳に続いてヤギに接種し、接種日の午後に搾乳した。試験接種容量は
約５０ＣＦＵのＳ．アウレウスを含有する５ｍＬ／ハーフであった。
た。朝の搾乳に続いてヤギに接種し、接種日の午後に搾乳した。試験接種容量は
約５０ＣＦＵのＳ．アウレウスを含有する５ｍＬ／ハーフであった。
【００４４】 接種後２４時間目の朝の搾乳時にミルク試料を採取し、朝と午後の搾乳の間に
ミルク／乳腺の評価を行った。
ミルク／乳腺の評価を行った。
【００４５】 処置は接種後３６時間目から開始した。接種後２４時間の朝の搾乳前にミルク
試料を培養物およびＳＣＣから採取し、午後の搾乳後から処置期間を開始した。
試料を培養物およびＳＣＣから採取し、午後の搾乳後から処置期間を開始した。
【００４６】 ８ハーフ（ヤギ４匹）の各々を１２時間の間隔で搾乳２回に続いて処置した。
製剤各５ｇ中に指定化合物４５ミリモルを含むピーナツ油製剤として約２５ｍｇ
／５ｍＬ用量を与えた。
製剤各５ｇ中に指定化合物４５ミリモルを含むピーナツ油製剤として約２５ｍｇ
／５ｍＬ用量を与えた。
【００４７】 処置後、ヤギを搾乳し、１５日間観察した。ミルク試料は＋４日から＋６日ま
で、＋８日、＋１１日、＋１３日および＋１５日に採取して感染症がなくなった
かどうかを判定した。
で、＋８日、＋１１日、＋１３日および＋１５日に採取して感染症がなくなった
かどうかを判定した。
【００４８】 乳腺炎の発症は細菌培養、乳腺評価による重症度、体細胞数値、および体温に
よって判定した。
よって判定した。
【００４９】 ＋２日から＋６日まではミルク試料を採取して抗生物質がミルク内に残存して
いるかどうかを判定するための比色検定を行った。
いるかどうかを判定するための比色検定を行った。
【００５０】 表４は式Ｉで示される典型的な化合物のこの検定法による活性を要約したもの
である。表４ ブドー球菌誘発性ヤギ乳腺炎に対する式Ｉで示される化合物の生体内効果 化合物 細菌学的治癒率％ １ ７１ ２ ８３ ３ ５０ ４ ７１ ５ ３３ ６ ６０ ７ １００ ８ １００ ９ ８３ １０ ３３
である。表４ ブドー球菌誘発性ヤギ乳腺炎に対する式Ｉで示される化合物の生体内効果 化合物 細菌学的治癒率％ １ ７１ ２ ８３ ３ ５０ ４ ７１ ５ ３３ ６ ６０ ７ １００ ８ １００ ９ ８３ １０ ３３
【００５１】実施例１４ ウシ乳腺炎に対する化合物１の効果 化合物１を授乳ウシに実施例１３に記載したヤギのモデルで用いたものと類似
の方法で３回実験投与した。全部で４３クォーターを化合物１で処置し、３６ク
ォーターをセファピリン（Ｃｅｆａ−Ｌａｋ）で処置した。両化合物は４５０ミ
リモル／クォーター／用量で２回に投与した。化合物１は４３クォーター中の２
７クォーターを効果的に治療し、全治癒率は６３％であった。一方ではセファピ
リンは３６クォーター中の１８クォーターを効果的に治療し、全治癒率は５０％
に過ぎなかった。
の方法で３回実験投与した。全部で４３クォーターを化合物１で処置し、３６ク
ォーターをセファピリン（Ｃｅｆａ−Ｌａｋ）で処置した。両化合物は４５０ミ
リモル／クォーター／用量で２回に投与した。化合物１は４３クォーター中の２
７クォーターを効果的に治療し、全治癒率は６３％であった。一方ではセファピ
リンは３６クォーター中の１８クォーターを効果的に治療し、全治癒率は５０％
に過ぎなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｃ０７Ｄ 471/04 505/00 501/59 501/59 498/04 １１２Ｅ (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB01 CC01 DD01 EE02 HH02 HH08 JJ01 KK01 LL04 LL06 PP03 4C072 AA01 BB02 CC01 CC11 DD03 EE06 FF01 GG01 GG07 GG09 HH02 UU01 4C075 AA08 BB01 CC53 CD08 CD27 DD02 DD20 EE07 FF02 FF06 GG02 HH02 LL01 4C086 AA01 AA03 CB02 GA10 NA14 ZB11 ZB35
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、およびＲe、は独立にＨ、Ｆまたは少なくとも１個のフ ッ素置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｚ）n−基である。 ＸはＯまたはＳである。 ＹはＳ、Ｏ、または−ＣＨ2−である。 ＺはＳ、Ｏ、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−である。 ｍおよびｎは独立に０または１である。 Ｒは 【化２】 である。および Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニルまたはベンジルであって、いずれも 要すればハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノ イル、ベンゾイルまたはＣ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシから選択された３個まで
の置換基を有していてもよい。 但し、 １）Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdまたはＲeの中の少なくとも１個は水素以外のもので あり、および ２）ＸおよびＹがＳであって、ＲbまたはＲcがＦである時には、残りのＲa、 Ｒb、Ｒc、Ｒd、またはＲeの中の１個は水素以外のものである］ で示される化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 ＹがＳである請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
- 【請求項３】 ｍが１であり、ＸがＯである請求項１または２に記載の式Ｉ
で示される化合物。 - 【請求項４】 ｍが１であり、ＸがＳである請求項１または２に記載の式Ｉ
で示される化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1がＨであるか、またはそのナトリウム塩である請求項１ から４までのいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
- 【請求項６】 Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、およびＲeがＦである請求項１から５ までのいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
- 【請求項７】 乳腺炎を処置するための、請求項１から６までのいずれかに
記載の式Ｉで示される化合物。 - 【請求項８】 請求項１から６までのいずれかに記載の式Ｉで示される化合
物の有効量を哺乳類に投与することを包含するその哺乳類の乳腺炎を予防または
処置する方法。 - 【請求項９】 活性成分として請求項１から６までのいずれかに記載の式Ｉ
で示される化合物を医薬的に許容される担体の１種またはそれ以上とともに含有
する医薬的製剤。 - 【請求項１０】 請求項１から６までのいずれかに記載の式Ｉで示される化
合物を含み、乳腺炎の処置に適合させた医薬的製剤。 - 【請求項１１】 活性成分として請求項１から６までのいずれかに記載の式
Ｉで示される化合物および生理学的に許容される担体を含有する獣医学的製剤。 - 【請求項１２】 哺乳類における乳腺炎を処置するための請求項１から６ま
でのいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の使用。 - 【請求項１３】 哺乳類における感染症を処置するための請求項１から６ま
でのいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の使用。 - 【請求項１４】 請求項１から６までのいずれかに記載の式Ｉで示される化
合物の製法であって３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル）チオメ
チル］−７−アミノセファロスポラン酸またはその塩またはエステルを式ＩＩ： 【化３】 ［式中、ｈａｌｏはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである］ で示される化合物と反応させて式Ｉで示される化合物を得ることを含む製法。 - 【請求項１５】 請求項１４の製法によって製造された式Ｉで示される化合
物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6965597P | 1997-12-12 | 1997-12-12 | |
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| US60/069,655 | 1998-04-30 | ||
| US60/083,646 | 1998-04-30 | ||
| PCT/US1998/026115 WO1999031110A1 (en) | 1997-12-12 | 1998-12-08 | Cephalosporin antibiotics |
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Family
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Family Applications (1)
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| DE69016719T2 (de) * | 1989-09-04 | 1995-06-01 | Beecham Group Plc | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen. |
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