JP2002513027A - 乳腺炎の処置 - Google Patents

乳腺炎の処置

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JP2002513027A
JP2002513027A JP2000545870A JP2000545870A JP2002513027A JP 2002513027 A JP2002513027 A JP 2002513027A JP 2000545870 A JP2000545870 A JP 2000545870A JP 2000545870 A JP2000545870 A JP 2000545870A JP 2002513027 A JP2002513027 A JP 2002513027A
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カール・ロバート・ダーンク
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の新規なフルオロ化セファロスポリン抗生物質、それらの化合物の製造方法、並びに活性成分として式Ｉの化合物を含有する獣医製剤および医薬製剤の製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なフルオロ化セファロスポリン抗生物質、罹り易い病原体をコ
ントロールするためのそれら抗生物質を含む製剤、およびそれら抗生物質を用い
る方法に関する。本発明は特に獣医製剤に関するものであり、そして本発明のフ
ルオロ化セファロスポリンを用いた哺乳動物の乳腺炎を予防または治療する方法
に関する。
【０００２】 （背景技術） 乳腺炎は特に乳製品工業において重大な問題である。それは、多数の異なる病
原体（特に、スタヒロコッカス種およびストレプトコッカス種）が原因の乳腺の
炎症である。しかしながら、乳製品工業界の要求を満足させながら、乳腺炎を有
効に処置するのには困難がある。使用する薬剤は、得られる牛乳がその後の使用
に安全となり得るように、乳腺炎の原因となる病原体に対して有効でなければな
らず、処置する動物に有害な影響を及ぼしてはならず、そして動物の系からすぐ
に除去されなければならない。
【０００３】 本発明は、式Ｉ：
【化３】 ［式中、 Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは独立に、Ｈ、Ｆ、または少なくとも１つのフ
ッ素置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル−(Ｚ)n−基である。 ＸはＯまたはＳである。 ＹはＳ、Ｏまたは−ＣＨ2−である。 ＺはＯ、Ｓ、−ＳＯ−または−ＳＯ2−である。 ｍおよびｎは独立に０または１である。そして、 Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各
々は場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6−
アルカノイル、ベンゾイルまたはＣ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシから選ばれる置
換基を３個まで有していてもよい。 但し、１）Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdまたはＲeのうち少なくとも１つは水素以外で
あり、そして ２）ＲcがＦであるか、またはＲbもしくはＲdのうちの１つがＣＦ3である場合
、残りのＲa、Ｒb、Ｒc、ＲdまたはＲeの少なくとも１つは水素以外である。］
の新規なフルオロ化セファロスポリン化合物群、またはそれらの生理学的に許容
し得る塩を提供する。
【０００４】 用語「Ｃ1〜Ｃn−アルキル」とは、目的の炭素数を有する直鎖または分枝アル
キル基を意味する。例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ペンチルなど
を含む。
【０００５】 用語「ハロ」とは、クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロを意味する。
【０００６】 式Ｉのエステル、すなわちＲ1が水素以外である化合物またはそれらの塩は、
プロドラッグとして作用する。従って、これらの化合物はインビボで所望の活性
を有する対応する遊離酸に変換する。ある式Ｉのエステルが好ましい。これらの
エステルは、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、ア
セトニル、１−(アセチルオキシ)エチルおよびフェナシルを含む。
【０００７】 式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩もまた本発明の一部である。これらの
塩はアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムなど）塩、アルカリ土類金属（
例えばカルシウム、マグネシウムなど塩および有機アミン（例えばベンザチン、
ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミ
ンなど）などの有機塩基との塩を含む。トリエチルアミン塩およびナトリウム塩
が特に好ましい塩である。
【０００８】 式Ｉの化合物は、様々な病原性の微生物に対してインビトロおよびインビボの
両方で活性である。１態様では、それらは哺乳動物（特に、反芻動物）の乳腺炎
の原因となるある病原体に対して活性である。式Ｉの化合物の特別な利点は、そ
れらが乳製品工業で現在使用されている製品に優る乳腺炎のコントロールの改善
を提供し得るレベルで活性であることである。
【０００９】 従って、本発明は哺乳動物の乳腺炎を予防または治療する方法を提供し、その
方法はそれら哺乳動物にそれら乳腺炎を有効に予防または治療する量の式Ｉの化
合物を投与することを含む。本方法は、反芻動物の乳腺炎を予防するかまたは治
療するのに特に有用である。
【００１０】 式Ｉの化合物は、ウシ、ヤギおよびヒツジの乳腺炎を予防または治療するのに
特に有用である。本発明の１態様では、動物を乳汁分泌させながら、式Ｉの化合
物を投与する（「ウェット カウ」療法）。この態様では、乳腺炎が十分に処置
され、薬物が動物をきれいにするまで、すなわち薬物が牛乳中にもはや存在しな
くなるまで、牛乳を廃棄する。本発明の化合物は乳汁分泌後に投与を行なう、「
ドライ カウ」療法にも使用可能であって、その後、その動物は次の出産まで更
に搾乳しないドライ カウとして管理する。更に別の態様では、式Ｉの化合物を
、出産前の期間、非乳汁分泌の動物（例えば、未経産雌牛）に投与することによ
って、予防学的に使用可能である。
【００１１】 式Ｉの化合物は、様々な方法（例えば、筋肉内、皮下、静脈内、鼻腔内、経口
または乳房内の注入）によって投与することができる。乳腺炎を予防または治療
するのに使用する場合、それらは乳房内注入によって投与することが好ましい。
【００１２】 投与する式Ｉの化合物の量は、問題の特定の病原体をコントロールするのに有
用な量であるべきである。加えて、処置する宿主の種類、大きさおよび状態を考
慮しなければいけない。例えば、乳腺炎の原因である病原体をコントロールする
場合、用量は処置する反芻動物の種類および大きさにより変わる。
【００１３】 例として、ウシの乳腺炎を処置する場合、１５分毎に約１０〜約１０００ミリ
グラムの量が、一般的に乳腺炎をコントロールするのに有効である。１５分毎に
約５０〜約３００ｍｇの用量が好ましく、１５分毎に約１００〜約２００ｍｇの
用量が最も有効である。一方で、ヤギの場合、３０分毎に約１０〜約１００ミリ
グラムの量が一般的に十分であり、３０分毎に約１０〜約３０ｍｇの用量が好ま
しく、３０分毎に２０ｍｇの用量が最も好ましい。有効な量は多数回投与によっ
て達成される。
【００１４】 本発明は式Ｉの化合物および１つもしくはそれより多い生理学的に許容し得る
担体を含む獣医製剤または医薬製剤をも提供する。本発明の獣医製剤は、哺乳動
物（特に、反芻動物）の乳腺炎を予防または治療するのに有用である。好ましい
反芻動物はウシおよびヤギである。
【００１５】 本発明は、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬製剤も提供
する。これらの医薬製剤は、哺乳動物（特に、ヒト）の細菌性感染症を処置する
のに有用である。
【００１６】 式Ｉの化合物は、当該分野で分かっている方法に従って、獣医的投与または医
薬的投与のために製剤化することができる。その化合物を乳腺炎を予防または治
療する獣医製剤中で使用する場合、それらの製剤は乳房内注入によって投与可能
である製剤が好ましい。このタイプの注入用に、それらの化合物を例えば、植物
油（例えば、落花生油）または非植物油（例えば、鉱油）などの油状の基剤中で
製剤化することができる。それらの製剤は濃化剤を含み、場合により界面活性剤
も含んでよい。
【００１７】 他のタイプの感染症を処置するために、式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する場
合、それを１つまたはそれより多い医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤と
して投与することが好ましいこともある。それらの製剤の製造は当該分野でも分
かっている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（マック出版社、イーストン、ＰＡ
、１９９５）を参照。
【００１８】 乳房内注入用以外の獣医製剤または医薬製剤を製造する場合、式Ｉの化合物を
通常、賦形剤と混合し、賦形剤で希釈し、または担体（カプセル剤、サッシェま
たは他の容器の形態をとり得る）中に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する
場合、それは活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体
または液体材料であり得る。従って、組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、
サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロ
ゾル剤（固体または液体媒質として）、軟膏、軟カプセル剤、硬カプセル剤、坐
剤、減菌した注射可能な液剤および減菌したパッケージ散剤の形態をとり得る。
【００１９】 それらの製剤を製造する場合、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕し
て適当な粒子サイズを得るのが必要となり得る。活性化合物が実質的に不溶であ
る場合、通常は２００メッシュより小さい粒子サイズにまで粉砕する。活性化合
物が実質的に水に不溶である場合、粒子サイズは通常、粉砕することによって調
節し、実質的に均一な分布の製剤（例えば、約４０メッシュ）を得る。それらの
化合物を乳房内注入用の製剤として使用する場合、粒子サイズは１００ミクロン
より小さく、約１０ミクロンであることがより一層好ましい。
【００２０】 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース
、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤および
メチルセルロースを含む。それらの製剤は更に、湿潤剤（例えばタルク、ステア
リン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿性剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例
えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤
および香味剤を含んでもよい。本発明の組成物は、宿主に投与後に活性成分の速
い、持続したまたは遅延した放出を与えるように、当該分野で公知の製法によっ
て製剤化してもよい。
【００２１】 経口投与の場合、化合物を担体および希釈剤と混合して、錠剤中に成型するか
またはゼラチンカプセル剤中に封入してもよい。
【００２２】 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、その方法は３−
クロロ−７−アミノセファロスポラン酸またはそれらの塩もしくはエステルを、
式ＩＩの酸ハライド
【化４】 ［式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ＲeおよびＸは上記の通りであって、ハロはＣｌ
、Ｂｒ、ＦまたはＩである］ と反応させて、式Ｉの化合物を得ることを含む。本発明は、この方法によって製
造される場合の式Ｉの化合物も提供する。
【００２３】 以下の実施例は、本発明の化合物、方法および製剤を例示する。
【化５】 工程１：１ｂの製造 ２５ｍＬ丸底フラスコ中、塩化チオニル［８.８５ｇ（５.４ｍＬ）、７４.３
ｍｍｏｌ］を酸１ａ（１５.２ｇ、６２.０ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を加
熱還流し（無色の溶液となった）、そのまま１時間保った。その溶液は着色し、
過剰量の塩化チオニルを回転蒸発機（２５ミリバール）で除去した。残りの溶液
を５６〜６０℃で蒸留（０.２５〜０.３ミリバール）して、無色液体の１ｂ（１
４.９ｇ、収率９２％）を得た。
【００２４】工程２：化合物１の製造 セファロスポリン環１ｃ（４.４６ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（２００ｍ
Ｌ）に懸濁し、溶液がｐＨ８となるまで飽和Ｋ3ＰＯ4水溶液を加えることによっ
てそれを溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、酸クロリド１ｂ（４.９５
ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて数回に分けて加えた。Ｋ3ＰＯ4をも加
えて、ｐＨを約８に保った。固体が沈降し始めるまで、溶液をゆっくりと昇温さ
せた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１
にまで酸性とした。その水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を用いて再び抽出
した。
【００２５】 その有機抽出液を活性炭素と一緒に１時間撹拌し、その炭素をろ過して除き、
次いで、その溶液を真空下で蒸発させてオフホワイト色固体（８.３３ｇ）を得
た。その固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ過して１（４.６６ｇ）を得た。 ｍ.ｐ. １６４℃（分解）；ｍｓ＝４５７.９。 元素分析：（理論値）Ｃ、３９.２７；Ｈ、１.７６；Ｎ、６.１１ （実測値）Ｃ、３９.３５；Ｈ、１.７５；Ｎ、５.８７。
【００２６】 実施例２〜１０ 実施例１に記載の方法に類似する製法を用いて、他の代表的な式Ｉの化合物（
Ｒ1＝Ｈ）を製造した。表１および１ａには、これら化合物およびそのある物理
的特性をまとめる。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】 表中、「ｄｅｃ」は「分解」と訳す。
【００２９】 実施例５ 表２および２ａには、式Ｉの化合物例およびセファロチンが乳腺炎に関係する
ある微生物（例えば、スタヒロコッカス・アウレウス１００９２（新生菌株））
を阻害する場合の最小阻止濃度（ＭＩＣ'ｓ）についてまとめる。
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】 式Ｉの化合物はあるグラム陰性種に対しても活性である。表３および３ａには
、あるグラム陰性種に対する式Ｉの化合物のＭＩＣ'ｓを示す。
【００３３】
【表５】
【００３４】
【表６】 表３ａ パスツレラ・ヘモリチカaに対する式Ｉの化合物のインビトロ活性の比較 a 菌株 １２８Ｋb ３７℃で終夜インキュベートした
【００３５】 実施例１３ 乳汁分泌ヤギのスタヒロコッカス・アウレウス誘発の乳腺炎モデルにおける 式Ｉの化合物の効能 チャレンジ前の牛乳培養物中にスタヒロコッカス・アウレウスがないことを基
準にして、１６の乳汁分泌ヤギを選別した。研究中、維持食料をそれらの動物に
与えた。携帯ヤギ搾乳機を用いて、ヤギは１日に２回搾乳した。
【００３６】 午前の搾乳の間に、牛乳試料を集めた。チャレンジの１日前に、前から存在す
る感染症があるかどうかを調べるために、試験動物の各半分から牛乳培養物試料
を集めた。加えて、体細胞カウント（ＳＣＣ）測定用に、各半分から試料を集め
た。２４時間チャレンジ後、および＋４〜＋６日、＋８日、＋１１日、＋１３日
および＋１５日に、牛乳培養物試料およびＳＣＣ用試料を各半分から集めた。
【００３７】 各搾乳中に、乳腺スコアを以下の表を用いて行なった。
【表７】
【００３８】 チャレンジ期間および処置期間の間、搾乳後、一般的な健康診断および体温を
１日に１回記録した。
【００３９】 電子体細胞カウントシステムを用いて、牛乳試料についてＳＣＣ分析を行なっ
た。
【００４０】 牛乳試料の１.０ｍＬおよび０.１ｍＬを２つずつの血液寒天プレート上に直接
にプレートすることによって、牛乳培養物試料について細菌培養アッセイを行な
った。加えて、その牛乳試料の１０-1希釈物をプレートした。それらプレートを
３７℃で終夜インキュベートした。
【００４１】 スタヒロコッカス・アウレウス１００９２（新生菌株）をチャレンジ菌株とし
て使用した。そのチャレンジ培養物をリオバイアル（ｌｙｏｖｉａｌ）ストック
由来のトリプティ・ソイ・ブロス（Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ、ＴＳ
Ｂ）中、３７℃で終夜（１６時間）増殖させた。ＴＳＢ（１００ｍＬ）に終夜培
養物（１ｍＬ）を播種し、振り混ぜながら３７℃で４時間インキュベートした。
その培養物を１０℃で１０分間遠心分離し（９０００ｒｐｍ）、上清を除去し、
ペレットをリン酸塩で緩衝化した生理的食塩水（ＰＢＳ）に再び懸濁した。６５
０ｎｍでの光学密度（Ｏ.Ｄ.）は約０.０３５であった。ＣＦＵ／ｍｌを測定す
るために、生理的食塩水を用いて１０倍希釈系列を調製し、１０-5、１０-6およ
び１０-7希釈物を２個ずつの血液寒天プレート上にプレートした。その１０-7希
釈物（約１０ＣＦＵ／ｍｌ）をチャレンジ物質用に用い、５−ｍＬの注入物を用
いて５０ＣＦＵ／ハーフのチャレンジ量を得た。
【００４２】 １６ヤギを試験用に用いた。チャレンジ１日前に牛乳試料を集め、午前の搾乳
中に温度を測った。牛乳／乳腺の評価は午前と午後の搾乳の間に記録した。
【００４３】 スタヒロコッカス・アウレウス１００９２を各ヤギ達の両半分に注入した。午
前の搾乳後、そのヤギをチャレンジさせ、そのチャレンジ日の午後に搾乳を行な
った。そのチャレンジ接種容量は約５０ＣＦＵのＳ.アウレウスを含有する５ｍ
Ｌ／ハーフであった。
【００４４】 チャレンジ後２４時間の間に、牛乳試料は午前の搾乳の間に集め、牛乳／乳腺
の評価を午前と午後の搾乳の間に行なった。
【００４５】 チャレンジ後３６時間の間に処置を開始した。培養用およびチャレンジ後２４
時間のＳＣＣ用の牛乳試料を午前の搾乳前に集めて、午後の搾乳後、処置期間を
開始した。
【００４６】 ８／２（４匹のヤギ）の各々を、搾乳後１２時間空けた２連続の搾乳の間に処
置した。各々の設計した化合物を、落花生油中に製剤の５ｇ当り４５μｍｏｌの
化合物を用いて製剤化して、約２５ｍｇ／５ｍＬ用量を得た。
【００４７】 処置後、それらのヤギを搾乳し、１５日間観察した。注入物が除かれたどうか
を測定するために、牛乳試料をその＋４から＋６日、＋８日、＋１１日、＋１３
日および＋１５日に集めた。
【００４８】 乳腺炎の立証は、細菌の培養、乳腺炎のスコアの激烈さ、体細胞カウントの結
果および体温によって決めた。
【００４９】 抗生物質が牛乳中にまだ存在するかどうかを測定するために、＋２〜＋６日に
、比色計アッセイ用の牛乳試料を集めた。
【００５０】 表４には、本アッセイでの典型的な式Ｉの化合物の活性についてまとめる。
【００５１】
【表８】 表４：ヤギにおけるスタヒロコッカス・アウレウス誘発乳腺炎に対する 式Ｉの化合物のインビボ効能 *１００ｍｇ／５ｍＬ用量を投与した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 501/04 Ｃ０７Ｄ 501/04 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C075 AA08 BB02 CC02 CC13 CC22 CC26 CC28 CD09 DD52 EE05 EE07 EE08 FF01 GG01 HH01 LL01 MM08 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC10 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZC62

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは独立に、Ｈ、Ｆ、または少なくとも１つのフ
    ッ素置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル−(Ｚ)n−基である。 ＸはＯまたはＳである。 ＹはＳ、Ｏまたは−ＣＨ2−である。 ＺはＯ、Ｓ、−ＳＯ−または−ＳＯ2−である。 ｍおよびｎは独立に０または１である。そして、 Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各
    々は場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6−
    アルカノイル、ベンゾイルまたはＣ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシから選ばれる置
    換基を３個まで有していてもよい。 但し、１）Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdまたはＲeのうち少なくとも１つは水素以外で
    あり、そして ２）ＲcがＦであるか、またはＲbもしくはＲdのうちの１つがＣＦ3である場合
    、残りのＲa、Ｒb、Ｒc、ＲdまたはＲeの少なくとも１つは水素以外である。］
    の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 ＹはＳである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 ｍは１であって、ＸはＯである、請求項１または２のいずれ
    かに記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 ｍは１であって、ＸはＳである、請求項１または２のいずれ
    かに記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1はＨである請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合
    物、またはそれらのナトリウム塩。
  6. 【請求項６】 Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeはＦである、請求項１〜５の
    いずれかに記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 乳腺炎を処置するための請求項１〜６のいずれかに記載の式
    Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 哺乳動物の乳腺炎を予防または治療する方法であって、有効
    量の請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物をそれら哺乳動物に投与する
    ことを含む方法。
  9. 【請求項９】 １つまたはそれより多い医薬的に許容し得る担体と共に、活
    性成分として請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含有する医薬製剤
    。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含有する
    、乳腺炎の処置に適合する医薬製剤。
  11. 【請求項１１】 活性成分としての請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの
    化合物、および生理学的に許容し得る担体を含有する獣医製剤。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物の乳腺炎を処置するための、請求項１〜６のいず
    れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物の感染症を処置するための、請求項１〜６のいず
    れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 ３−クロロ−７−アミノセファロスポラン酸またはそれら
    の塩もしくはエステルを、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、ハロはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである］ の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、請求項１〜６のいずれか
    に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１４の方法によって製造する式Ｉの化合物。
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