JP2002508331A

JP2002508331A - ファゴサイトーシスおよびｉｃａｍ−１発現を調節するための組成物および方法

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Publication number: JP2002508331A
Application number: JP2000538708A
Authority: JP
Inventors: ミリ・セイバーグ; シャピロ・スタンレイ・エス; アイシンガー・マグダレナ
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2002-03-19
Anticipated expiration: 2018-12-10
Also published as: AR017216A1; DE69835832D1; TW590775B; KR100601810B1; KR20010015882A; CA2314899A1; CN1282254A; WO1999030729A1; EP1037653A1; DE69835832T2; AU2010200198A1; EP1037653B1; ES2273445T3; CN1188164C; AU2003204412A1; ZA9811537B; JP4689039B2; AU2006203246A1; BR9814284A; AU1722099A

Abstract

(57)【要約】本発明は適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ発現の増加または減少のいずれかにより改善される特定の哺乳類の異常症状を治療および予防するための組成物を提供する。また、本発明は細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の量を変化する方法を提供する。さらに、本発明はファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の変化により影響を受ける哺乳類動物の異常症状を治療および予防する方法を提供する。本発明の方法および組成物は全てファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加または減少する薬剤の使用に関係している。加えて、本発明は製造物品に関係している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は特定の細胞中のファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を変化す
ることにより改善される哺乳類動物の異常症状の予防および治療に関する。すな
わち、本発明は多くの組成物、方法および製品を提供し、皮膚および免疫および
中枢神経系の異常等の広い範囲の異常症状に対処する。本発明はファゴサイトー
シスおよびＩＣＡＭ−１発現の調節のための機構の発見に基づく。

【０００２】

【従来の技術】ファゴサイトーシスおよびＩＣＡＭ−１発現の一般的説明ファゴサイトーシス（食作用）は細胞の摂取過程および一般な粒状物質の分離
および破壊の過程である。脊椎動物において、このファゴサイトーシスは種々の
白血球および網内細胞の特徴的な機能である。すなわち、このファゴサイトーシ
スは微生物による感染、および異物粒子および組織破片による粘液面および組織
の閉塞に対する防御機構として作用する。このファゴサイトーシスはプラズマ膜
の陥入や剥がれによる細胞による流体の摂取であるピノサイトーシス（飲作用）
とは性質が異なる。なお、本明細書において、「ファゴサイトーシス」および「
細胞の摂取」は交換可能に使用される。

【０００３】細胞間接着分子−１（「ＩＣＡＭ−１」）は細胞−細胞接着およびファゴサイ
トーシスに関係している誘導可能な細胞表面糖タンパクである。特に、ＩＣＡＭ
−１の調節作用は炎症性の症状、敗血症性ショック、および神経系の異常におい
て有効である（van de Stolpe and van der Saag, J Mol Med 74:1，第１３頁乃
至第３３頁，１９９６年）。特に、ＩＣＡＭ−１は慢性関節リウマチおよび乾癬
のような自己免疫性の病気において高い効力を示す。また、ＩＣＡＭ−１のマウ
スにおける欠損により炎症性および免疫性の応答が損なわれる（Sligh et al.,
PNAS 90:第８５２９頁乃至第８５３３頁，１９９３年）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ファゴサイトーシスおよびＩＣＡＭ−１の発現に関連する哺乳類動物の異常症状異なる細胞中のファゴサイトーシスおよびＩＣＡＭ−１の発現の量は重要な関
連性を有している。このような関連性の多数の例を以下に示す。

【０００５】免疫関連および炎症性の異常症状肺気腫の主な原因は肺の中の異物（例えば、煙の凝結）の蓄積である。この蓄
積によりファゴサイトーシス中に脱顆粒化した好中球が増加する（Travis, et a
l., Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 150:第５１４３頁乃至第５１４６頁
，１９９４年）。

【０００６】アレルギー性気管支肺アスペルギロス症のような免疫学的な肺の異常症状は気
道の粘液づまりや、好酸球性肺炎および閉塞性細気管支炎を生じる。このような
病気の場合に、好中球エラスターゼ−分割免疫グロブリンおよび消化したＣ３ｂ
レセプタは病原体のファゴサイトーシスを制限する（Greenberger, JAMA, Vol.
278, No.22,１９９７年)。さらに、ファゴサイトーシスを制限しながら好中球エ
ラスターゼを増加することは、特にＣＦ患者の肺における持続性のある細菌感染
に対して有効である（Doring et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150:6
Pt 2, S114-7，１９９４年）。

【０００７】歯周病は歯の基部におけるプラークの蓄積により始まり、歯肉線下における日
和見感染性バクテリアの成長に進展する。気腫における免疫応答の場合に、好中
球は感染部位に増加した後に、これらは挫折したファゴサイトーシス中に脱顆粒
化する（Travis, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 150:第５１４
３頁乃至第５１４６頁，１９９４年）。歯周病患者からの多形核細胞（「ＰＭＮ
」）によりオプソニン作用を受けた黄色ブドウ球菌の接着および摂取の速度は健
康な対照に対して顕著に減少する（MacFarlane, et al., J Periodontol 1992;
63：第９０８頁乃至第９１３頁，１９９２年）。

【０００８】遺伝的に免疫無防備状態の人、（ＨＩＶ感染者のような）後天性の免疫抑制を
有する人、（組織移植、異物移植、弁置換または癌治療等の後のような）一次的
後天性の免疫抑制を有する人は二次感染を生じる場合が多い。

【０００９】糖尿病患者からの肺多形核白血球は健康体に比して摂取の量およびバクテリア
の殺傷性の両方の点で低下した食細胞作用を有することが報告されている（例え
ば、Musclow, et al., Cytobios, 65:第１５頁乃至第２４頁，１９９１年）。特
に、免疫応答における糖尿病の異常症状には、損なわれた走化性、損なわれたフ
ァゴサイトーシス性、および損なわれた接着性が含まれる（Grant-Theule, Peri
odontal Abstracts, Vol. 44, No. 3,１９９６年）。これらの患者は不所望な感
染症に罹る場合が多い。

【００１０】心臓血管系の異常症状アテローム硬化症プラークの形成は老化またはバルーン血管形成後の再狭窄に
より誘発する。アテローム硬化症の患部はコレステロール過多粒子を含み、これ
らの多くは集合してマクロファージファゴサイトーシスにより未調節状態で内在
化される。この食細胞プロセスはＬＤＬまたはスカベンジャー（清掃）レセプタ
から独立している。泡沫細胞と呼ばれる脂質負荷状態のマクロファージはアテロ
ーム硬化症プラークの成長をさらに進行する（Hoff, et al., European Heart J
ournal, II (Supp. E)，第１０５頁乃至第１１５頁，１９９０年; Robert, et a
l., Annals New York Acad. of Science, 673:第３３１頁乃至第３４１頁，１９
９２年）。

【００１１】中枢神経系の異常症状アミロイドプラーク核の周辺部に見られる小グリア細胞はベータ／Ａ４アミロ
イドのプラーク原線維を含んでいると報告されている（El Hachimi and Foncin,
C. R. Acad. Sci. Paris. Science de la vie/Life sciences, 317:第４４５頁
乃至第４５１第，１９９４年）。小グリア細胞の老人斑核を食作用して除去する
能力は星状細胞−分泌の拡散可能な因子の存在下において抑制される。すなわち
、この因子は老人斑の除去を阻止して、当該老人斑のアルツハイマー病等の神経
病理学的な変性症状における存続を可能にする（DeWitt, et al., Experimental
Neurology, 149:第３２９頁乃至第３４０頁，１９９８年）。

【００１２】好中球ファゴサイトーシスはうつ病患者において減少することが知られている
（例えば、McAdams and Leonard, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psyc
hiat., Vol. 17:第９７１頁乃至第９８４頁,１９９３年; Maes et al., J. Psyc
hiat. Res., Vol. 26, No. 2,第１２５頁乃至第１３４頁，１９９２年）。また、恐怖症の患者はファゴサイトーシスが減少していて細胞破壊能力が低下してい
る。さらに、神経病理学的な異常症状の治療に用いられるベンゾジアゼピン化合
物はファゴサイトーシスを減少または阻害することが報告されている（例えば、
Covelli et al., Immunopharmacology and Immunotoxicology, 11(4):第７０１頁乃至第７１４頁，１９８９年）。

【００１３】皮膚の異常症状皮膚の異常症状である皮膚内弾力線維症は、部分的に、形態学的に正常な弾性
組織のファゴサイトーシスにより生じるしわおよび老化した外観の出現により臨
床的に特徴付けられる（例えば、Fimiani, et al., Arch Dermatol Res., 287: 第１５２頁乃至第１５７頁，１９９５年）。

【００１４】多くの種類の色素沈着症が多様な形態で存在している。これらは遺伝性（例え
ば、白斑）、後天性（例えば、炎症後白色ひこう疹、特発性滴状メラニン減少症
、黒皮症）、および感染により伝染（例えば、なまず斑症）し得る。これらの異
常症状は良性および自己制限性（例えば、単離状態のカフェオレ斑、光接触皮膚
炎）でもあり、また、さらに深刻な潜在的な病気の徴候（例えば、多数のカフェ
オレ斑、悪性の黒色表皮症）にもなり得る（Hacker, Postgrad Med 99:第１７７
頁乃至第１８６頁，１９９６年）。

【００１５】ＵＶ照射は炎症性の状態およびＩＣＡＭ−１発現の異常な調節作用を誘発する
ことが知られている。この誘発作用は日焼けおよびＰＵＶＡ療法の副作用として
報告されている。ＰＵＶＡ療法は乾癬、ＩＣＡＭ−１発現のアップレギュレーシ
ョンに伴う病気のような多数の皮膚の異常症状に対して使用される（例えば、Tr
onnier, et al., J. Cutan Pathol 1997, 24:278-85; Ahrens, et al., PNAS 19
97, 94:第６８３７頁乃至第６８４１頁）。

【００１６】尋常性のアクネ症（Acne vulgaris）は多数の段階の異常症状である。基本的なアクネの段階はコメドである。第２に、好中球がコメド領域において増加した
場合の炎症性の段階が病気の進行の理由となる。アクネ症に付随するほとんど全
ての問題はこの炎症性の症状によるものである。テトラサイクリン治療の患者か
らの好中球は走化性因子に対して比較的遅い移動速度を示し、インビトロでのラ
ンダムな移動が抑制されることを示す（例えば、Webster, J. Am. Acad. Dermat
ol.１９９５年， 33:第２４７頁乃至第２５３頁）。

【００１７】プロテアーゼ−活性化レセプタプロテアーゼ活性化レセプタ−２（「ＰＡＲ−２」）はトロンビンレセプタ（
「ＴＲ’」でＰＡＲ−１とも呼ばれるもの、およびＰＡＲ−３）およびその配列
内のＰＡＲ−４に関連するがこれらとは異なる７種類の膜貫通Ｇ−タンパク−結
合レセプタである。このプロテアーゼ活性化レセプタは細胞外ドメインにおける
アルギニン−セリン切断によりタンパク分解的に活性化される。この新しく形成
されたＮ−末端部はその後これらのレセプタを係留リガンドとして活性化する。
これら両方のレセプタはトリプシンにより活性化できるが、ＴＲ’およびＰＡＲ
−４のみがトロンビンにより活性化される。また、ＰＡＲ−２のみがマスト細胞
トリプターゼにより活性化される。さらに、これらのレセプタはレセプタ切断に
独立してそれらのＮ−末端部に対応するペプチドにより活性化できる。マウスの
ＰＡＲ−２−活性化ペプチドであるＳＬＩＧＲＬは人間の活性化ペプチドである
ＳＬＩＧＫＶＤと同様に人間のレセプタの活性化において同等の作用性を示す。
（例えば、Coughlin, PNAS 91:第９２００頁乃至第９２０２頁，１９９４年; Br
ass and Molino, Thrombosis and Haemostasis 78:第２３４頁乃至第２４１頁, １９９７年; Morley, et al., Can. J. Physilo Pharmacol 25:第８３２頁乃至第８４１頁，１９９７年を参照されたい。）ＴＲの機能に関しての報告は多いが
、ＰＡＲ−２に関しての生物学的検討はまだ完全に行われていない。なお、ケラ
チノサイト増殖および分化の阻害におけるＰＡＲ−２の活性化の役割が最近にな
って報告されている（Derian et al., Cell Growth & Differentiation 8:第７４３頁乃至第７４９頁，１９９７年）。

【００１８】

【課題を解決するための手段】

本発明は哺乳類動物の異常症状の特定のものを治療して予防するための組成物
を提供する。これらの組成物および関連する方法はファゴサイトーシスおよびＩ
ＣＡＭ−１発現の調節のための機構の発見に基づく。本発明の組成物は以下のも
のを含む。（１）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を増加する治療的に有効量
の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る組成物。（２）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する治療的
に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る
組成物。（３）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する予防的
に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る
組成物。（４）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する予防的
に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る
組成物。

【００１９】また、本発明は細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の
量を変化する方法を提供する。第１に、本発明は哺乳類動物の細胞内におけるフ
ァゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を増加する方法を提供し、当該方法は
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する有効量の薬剤に
細胞を接触させる工程により構成されている。第２に、本発明は哺乳類動物の細
胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を減少する方法を提供
し、当該方法はファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する
有効量の薬剤に細胞を接触させる工程により構成されている。

【００２０】さらに、本発明はファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の変化により影
響を受ける異常症状に関する治療および予防の方法を提供する。特に、本発明は
以下の方法を提供する。（１）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する治療的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。（２）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する治療的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。（３）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する予防的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。（４）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する予防的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。

【００２１】さらに、本発明は本発明の組成物を哺乳類動物に投与するための製品を提供し
、当該製品は作用可能に上記組成物を定着した固体の供給ビヒクルにより構成さ
れている。

【００２２】また、本発明は哺乳類動物に治療用、予防用、または美容用の化合物を投与す
る方法を提供し、当該方法は（ａ）上記化合物および（ｂ）組成物を哺乳類動物
に投与する工程から成り、当該組成物が薬剤用または美容用のキャリヤおよび上
記化合物の摂取が望まれる細胞内におけるファゴサイトーシスを十分に増加する
量で特異的にファゴサイトーシスを増加する薬剤により構成されており、当該組
成物が上記化合物の投与の前および／またはこれと同時に投与される。

【００２３】

【発明の実施の形態】

本発明はＰＡＲ−２媒介のファゴサイトーシスおよびＰＡＲ−２媒介のＩＣＡ
Ｍ−１発現が特異的に変化し得ることの発見に基づく。この細胞機能を特異的に
増減する能力はファゴサイトーシスおよび／またはＩＣＡＭ−１発現の増減によ
り改善できる異常症状の治療および予防を可能にする。従って、本発明はファゴ
サイトーシスおよび／またはＩＣＡＭ−１発現の特異的な変化により改善される
異常症状の治療のための種々の組成物および方法を提供する。

【００２４】さらに具体的に言えば、本発明は特定の哺乳類動物の異常症状を治療および予
防するための物質から成る多数の組成物を提供する。これらの組成物は以下のも
のを含む。（１）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を増加する治療的に有効量
の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る組成物。（２）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する治療的
に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る
組成物。（３）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する予防的
に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る
組成物。（４）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための組成物であって
、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する予防的
に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから成る
組成物。

【００２５】また、本発明は細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の
量を変化する方法を提供する。第１に、本発明は哺乳類動物の細胞内におけるフ
ァゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を増加する方法を提供し、当該方法は
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する有効量の薬剤に
細胞を接触させる工程により構成されている。第２に、本発明は哺乳類動物の細
胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を減少する方法を提供
し、当該方法はファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する
有効量の薬剤に細胞を接触させる工程により構成されている。

【００２６】さらに、本発明はファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の変化により影
響を受ける異常症状に関する治療および予防の方法を提供する。特に、本発明は
以下の方法を提供する。（１）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する治療的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。（２）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する治療的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。（３）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する予防的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。（４）適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の減少
により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための方法であって、
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する予防的に有効量
の薬剤を哺乳類動物に投与する工程により構成される方法。

【００２７】本発明の組成物は当該技術分野において既知のあらゆる形態を採ることができ
る。実施形態の一例において、本発明の組成物は薬剤的に許容可能なキャリヤお
よびファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に変化する薬剤として
機能する１種類以上の別々の薬剤化合物により構成されている。また、別の実施
形態においては、上記組成物は天然に存在する組成物、またはその抽出物または
成分により構成されていて、当該成分は薬剤的または美容的に許容可能であると
考えられるものである。このような天然に存在する組成物は活性薬剤として機能
する特定の成分、および薬剤的または美容的キャリヤとして作用する他の多くの
成分を含有している。本発明の組成物は人工物、天然物、あるいはこれらの組合
せ物とすることができる。加えて、この組成物は液体（例えば、溶液、クリーム
、ローション、ゲル、注射可能物）、固体（例えば、錠剤、カプセル、パウダー
、顆粒物）、エアロゾル、およびコーティング剤のような当該技術分野において
既知の任意の物理的形態を採ることができる。

【００２８】セリンプロテアーゼインヒビタ、特に大豆トリプシンインヒビタ（「ＳＴＩ」
）のようなトリプシンを阻害する天然の化合物は本発明において使用できる。大
豆抽出物、アオイマメ抽出物およびこれに類似の抽出物、および豆乳、大豆ペー
スト、味噌、大豆またはアオイマメ等からのトリプシンインヒビタのような大豆
等の天然生成物もまた本発明の機構によりファゴサイトーシスを減少できる。好
ましい実施形態において、上記の天然に存在する組成物は豆乳またはＳＴＩであ
る。さらに別のセリンプロテアーゼインヒビタの供給源としては、例えば、ナス
科植物（例えば、ポテト、トマト、オオブドウホオズキ等）、イネ科植物（例え
ば、コメ、ソバ、モロコシ、小麦、大麦、エンバク等）、ウリ科植物（例えば、
キュウリ、カボチャ、ヒョウタン、ヘチマ等）、および、好ましくは、マメ科植
物（例えば、豆、エンドウ、ヒラマメ、ピーナッツ等）のような植物が含まれる
。

【００２９】一例として、配合物は豆科植物等の適当な植物から直接由来する豆乳等の液体
配合物を含有できる。実施形態の一例において、このような配合物は大部分の豆
乳と、当該豆乳の物理的な安定性を維持する乳化剤と、必要に応じて、キレート
化剤、防腐剤、軟化剤、湿潤剤および／または増粘剤またはゲル化剤を含有して
いる。

【００３０】ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増減する本発明の組成
物における薬剤は当該技術分野において既知のあらゆる種類の化合物とすること
ができる。例えば、このような薬剤の例として、有機分子、無機分子、ペプチド
、タンパク、炭水化物、核酸分子、脂質、およびこれらの任意の組合せ物が含ま
れるがこれらに限らない。例えば、セリンプロテアーゼおよびＰＡＲ−２アゴニ
ストがファゴサイトーシスを増加するために使用できる。一方、トリプシン、ト
リプターゼおよびトロンビンインヒビタおよびＰＡＲ−２アンタゴニストがファ
ゴサイトーシスを減少するために使用できる。

【００３１】ファゴサイトーシスを増加するための好ましい実施形態において、上記の薬剤
はＳＬＩＧＲＬ、ＳＡＩＧＲＬ、またはＳＬＩＧＫＶＤである。また、ファゴサ
イトーシスを減少するための好ましい実施形態において、上記の薬剤は大豆誘導
体（例えば、豆乳、大豆ペーストまたはＳＴＩ）または化合物Ｉである。化合物
Ｉは化学式（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−［（アミノ
イミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾイルカルボニル）ブチル］−
Ｌ−プロリンアミド（としてケミカルアブストラクトにおいて同定されている）
を有しており、以下の構造式を有している。

【化１】

【００３２】この化合物は米国特許第５，５２３，３０８号およびCostanzo他の文献（J. M
ed. Chem.,１９９６年, 39:第３０３９頁乃至第３０４３頁）に記載されている。さらに、米国特許第５，５２３，３０８号は関連化合物を記載しており、この
化合物はセリンプロテアーゼインヒビタ（ｄ−フェニルアラニン−プロリン−ア
ルギニンモチーフを有する化合物）として挙動し、それゆえ、ファゴサイトーシ
スおよびＩＣＡＭ−１発現を減少するために使用できる。さらに、化合物Ｉに関
連する別の化合物を以下の実施例において詳細に説明する。

【００３３】本明細書において使用する用語の「哺乳類動物」とは、ウェブスターのメディ
カルデスクディクショナリー（Webster’s Medical Desk Dictionary 407 (１９
８６年))に定義されるような哺乳類に含まれる高等な脊椎動物における任意の動
物を意味し、人間を含む霊長類動物、豚、犬、およびげっし動物（免疫抑制処理
したマウス）を含むがこれらに限らない。なお、本発明の好ましい実施形態にお
いて、上記の哺乳類動物は人間である。

【００３４】本発明により治療または予防できる異常症状としては、適当な細胞内における
ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の増加または減少のいずれかにより
改善（すなわち、それ自体で異常症状に有効に作用する、あるいは、その二次的
な作用）できるあらゆる異常症状が含まれる。好ましい実施形態において、上記
のファゴサイトーシスはＰＡＲ−２媒介のものである。これらの異常症状には、
免疫系異常、糖尿病、炎症性異常、中枢神経系の異常、皮膚異常、身体傷、歯周
異常、および呼吸異常が含まれるがこれらに限らない。さらに、これらの異常症
状は、例えば、不所望な受精を含み、このような異常は、実施形態の一例におい
て、ＰＡＲ−２経路を開始する精子プロテアーゼアクロシンのインヒビタ（すな
わち、ＰＡＲ−２インヒビタ）を投与することにより予防できる。（アクロシン
についてはFox 他の文献（FEBS Lett 417:3,第２６７頁乃至第２６９頁，１９９
７年）を参照されたい）。

【００３５】多くの異常症状は２種類以上の範疇の異常に入る特徴を有している。このよう
な異常症状として、例えば、接着異常があり、この異常は皮膚異常および免疫系
異常の両方として類別できる。従って、本明細書における特定の範疇の異常症状
（例えば、皮膚異常）であるという表現は、少なくとも、この異常症状がその範
疇の特徴を持っていることを意味する。しかしながら、この異常症状は別の範疇
の特徴も付加的に担持している可能性もある。

【００３６】バクテリアやウイルスのような異物を摂取する免疫細胞の能力を増加すること
はその免疫応答性を高めると予想できる。例えば、単核の食細胞は慢性の微生物
感染において不活性であるが（Reiner, Immunol Today 15:8,第３７４頁乃至第３８１頁，１９９４年）、これらを再活性化することによりこの病気を治療でき
ることが予想できる。あるいは、免疫系が過度に活性である異常症状がファゴサ
イトーシスを阻害することにより改善できると考えられる。

【００３７】本発明により治療可能な免疫系および炎症性の異常症状として、例えば、エイ
ズ、化学療法誘導の免疫欠損症、喘息、毒性物質への暴露による損傷（例えば、
アスベストまたは煙）、移植片および移植組織の宿主の拒絶、接着異常、軽い感
染症（例えば、一般的な風邪）、重い感染症（例えば、髄膜炎または「キラーバ
クテリア」）、傷（例えば、感染性、糖尿病、急性および慢性の傷）、再狭窄、
嚢胞性線維症、肺気腫、歯周病、およびおむつかぶれ）等が含まれる。

【００３８】皮膚異常には、不所望な色素沈着、不所望な脱色、乾癬、発疹、および特定の
身体的な皮膚の不全（例えば、しわ）等が含まれる。具体的な一例において、白
斑患者は白斑部の色を濃くするためにファゴサイトーシス増加剤（例えば、ＳＬ
ＩＧＲＬ）と共にメラニン（リポソームを介してまたはプレイン（plain）に）により治療される。あるいは、このような患者は色の濃い部分を白色化するため
に化合物Ｉにより治療される（１９９８年７月６日に出願された米国特許出願第
０９／１１０，４０９号）。皮膚の異常症状に関連する例において、白髪が理想
的にはシャンプーまたはクリーム内のメラニン（プレインにまたはリポソーム誘
導で）およびファゴサイトーシス増加剤（例えば、ＳＬＩＧＲＬ）により治療さ
れる。また、中枢神経系の異常症状には、アルツハイマー病等の老人斑異常症状
（アミロイド原線維のファゴサイトーシスのアップレギュレーションにより治療
される）、うつ病、恐怖症、およびベンゾジアゼピンの二次的な作用により生じ
る他の異常症状が含まれる。

【００３９】好ましくは、本発明の方法において治療される哺乳類動物の細胞はＰＡＲ−２
発現細胞であり、例えば、ケラチノサイト、線維芽細胞、および「専門食細胞（
professional phagocytes)」（すなわち、一次機能としてファゴサイトーシスを
有する細胞）等が含まれるがこれらに限らない。さらに、専門食細胞としては、
例えば、好中球、マクロファージおよびマクロファージ類似細胞（例えば、ラン
ゲルハンス細胞およびクッパー（Kupfer）細胞）等が含まれる。なお、好ましい
実施形態において、哺乳類動物の細胞は人間の細胞である。

【００４０】本発明において、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現が本発明の組成
物に応答して変化する「適当な細胞」とは、治療または予防する異常症状の性質
に基づいて容易に決めることができる。例えば、治療する異常症状が脱色異常で
ある場合に、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現の変化を必要とする適
当な細胞はケラチノサイトである。

【００４１】本発明の方法は異常症状の予防および治療に関するものである。本明細書にお
いて使用する用語である異常症状の「治療」とは、異常症状の進行の抑制、異常
症状の進行の停止、あるいは、異常症状の二次的な作用の停止または改善、異常
症状の進行の逆行化、好ましくは、異常症状の治療を意味する。また、本明細書
において使用する用語である異常症状の「予防」とは、異常症状の発生の徴候を
減少する、好ましくは、排除することを意味する。

【００４２】本発明において、本発明の組成物の投与は当該技術分野における熟練者におい
て既知の種々の方法および供給システムの任意のものを用いて行うことができる
。例えば、この投与は、静脈内、経口、移植片、粘膜経由、局所的、経皮的、筋
肉内、皮下的、およびエアロゾル等の手段により行える。加えて、本発明の組成
物は日常的に使用される薬剤的または美容的に許容可能な１種類以上のキャリヤ
を含有しているのが好ましい。このようなキャリヤは当該技術分野における熟練
者において周知である。以下の供給システムは多くの日常的に使用されるキャリ
ヤを使用しており、本発明の組成物を投与する目的の多くの実施形態において例
示的目的のみにおいて使用される。

【００４３】経皮的供給システムとしては、パッチ、ゲル、テープ、ローション、石鹸、シ
ャンプー、およびクリームが含まれ、溶解剤のような賦形剤、浸透性向上剤（例
えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコールおよびアミノ酸）、親水性ポ
リマー（例えば、ポリカルボフィルおよびポリビニルピロリドン）、および接着
剤および粘着性付与剤（例えば、ポリイソブチレン、シリコーン系接着剤、アク
リレートおよびポリブテン）を含有することができる。

【００４４】本発明の組成物、特に、トリプシン、トリプターゼおよびＳＴＩのようなタン
パクから成る組成物の幾つか局所的な供給はリポソームを用いて行うことができ
る。このリポソームは非イオン性であるのが好ましい。一例において、これらの
リポソームは（ａ）グリセロールジラウレート、（ｂ）コレステロールに見られ
るステロイド骨格構造を有する化合物、（ｃ）約１２個乃至約１８個の炭素原子
を有する脂肪酸エステルを含有しており、この場合に、リポソームの各成分化合
物は約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７の比率で存在している。グリセ
ロールジラウレート／コレステロール／ポリオキシエチレン−１０−ステアリル
エーテル／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルから成るリポソーム（「
ＧＤＬ」リポソーム）が好ましい。実施形態の一例において、このリポソームは
、組成物の全容積に基づいて、約１０ｍｇ／ｍｌ乃至約１００ｍｇ／ｍｌ、好ま
しくは約１５ｍｇ／ｍｌ乃至約５０ｍｇ／ｍｌの量で存在している。約３７．５
：１２．５：３３．３：１６．７の比率が好ましい。なお、リポソームを作成す
る方法はNiemiec他の文献（12 Pharm. Res. 第１１８４頁乃至第１１８８頁（１
９９５年）)に開示されるように当該技術分野において周知である。

【００４５】また、局所的または経皮的投与の場合は、本発明の組成物は加湿剤、化粧品補
助剤、酸化防止剤、漂白剤、チロシナーゼインヒビタ、および他の既知の脱色剤
、アルファ−ヒドロキシ酸、界面活性剤、発泡剤、状態調節剤（conditioner）、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、緩衝剤、防腐剤、サンスクリーン剤のような他の成
分と組み合わせることができる。さらに、本発明の組成物は例えばトレチノイン
、レチノール、トレチノインおよび／またはレチノールのエステル等を含む有効
量のレチノイドを含有できる。

【００４６】粘膜経由の供給システムはパッチ、錠剤、坐剤、ペッサリー、ゲルおよびクリ
ームを含み、溶解剤のような賦形剤および向上剤（例えば、プロピレングリコー
ル、胆汁酸塩およびアミノ酸）、および他のビヒクル（例えば、ポリエチレング
リコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、およびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよびヒアルロン酸のような親水性ポリマー）を含有できる。

【００４７】注射可能な薬物供給システムは溶液、懸濁液、ゲル、ミクロスフェアおよびポ
リマー状注射可能物を含み、溶解性変化剤のような賦形剤（例えば、エタノール
、プロピレングリコールおよびショ糖）およびポリマー（例えば、ポリカプリラ
クトンおよびＰＬＧＡ）により構成できる。また、中枢神経系供給システムは、
例えば、血液脳バリヤを通過する脂質結合誘導体（例えば、ＤＨＡ）を含む。さ
らに、移植可能なシステムは棒片および円板を含み、ＰＬＧＡおよびポリカプリ
ラクトンのような賦形剤を含有できる。

【００４８】経口供給システムは錠剤およびカプセルを含む。これらは結合剤（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびその他のセ
ルロース剤およびスターチ）のような賦形剤、希釈剤（例えば、乳糖およびその
他の糖、スターチ、ジカルシウムホスフェートおよびセルロース剤）、崩壊剤（
例えば、スターチポリマーおよびセルロース剤）、および潤滑剤（例えば、ステ
アレートおよびタルク）等を含有できる。さらに、このような供給システムは、
例えば、歯磨き粉、マウスウォッシュ（口洗浄剤）、トローチ剤、および棒付き
キャンディの形態を含む。

【００４９】さらに、再構成可能な供給システム用の溶液、懸濁液およびパウダーは懸濁剤
（例えば、ガム、ザンタン（zanthans）、セルロース剤、および糖）のようなビ
ヒクル、湿潤剤（例えば、ソルビトール）、溶解剤（例えば、エタノール、水、
ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナト
リウム、スパン（Spans)、トゥイーン（Tweens）、およびセチルピリジン）、防
腐剤および酸化防止剤（例えば、パラベン、ビタミンＥおよびＣ、アスコルビン
酸、および天然抽出物）、抗ケーキング剤、コーティング剤、およびキレート剤
（例えば、ＥＤＴＡ）等を含む。さらに、当該技術分野における熟練者において
既知のオイル−イン−ウォーター形エマルジョン、ウォーター−イン−オイル形
エマルジョン、溶媒系配合物および水性ゲルもまた本発明の組成物の供給用ビヒ
クルとして利用できる。

【００５０】人間において本発明の組成物を投与する場合の治療的および予防的に有効な投
与量を決定する方法は当該技術分野において既知である。例えば、このような有
効投与量は動物体における調査結果により容易に決定できる。

【００５１】一例において、本発明の組成物は、ファゴサイトーシスにおける変化が望まれ
る場合に、皮膚表面の１平方センチメートルを基準として、約２μｌ／ｃｍ²乃至約２００μｌ／ｃｍ²のファゴサイトーシス変化剤が存在するように皮膚表面に供給される。化合物Ｉまたはその類似体のようなトロンビンおよびトリプシン
インヒビタを使用する場合には、配合物において合成物または天然物として導入
される如何によらず、このような活性化合物は組成物の重量／容積の比で約０．
０００１％乃至約１５％の量で存在する。また、別の実施形態において、この活
性化合物は組成物の約０．０００５％乃至約５％の量で存在する。好ましくは、
この活性化合物は組成物の約０．００１％乃至約１％の量で存在している。

【００５２】別の例において、植物供給源から直接作成される液体誘導体および天然抽出物
が本発明の組成物において約１％乃至約９９％の濃度（重量／容量）、好ましく
は約７５％乃至約９５％の濃度で使用される。さらに別の例においては、天然抽
出物のフラクションおよびＳＴＩのような天然物から得られるプロテアーゼイン
ヒビタが組成物の約０．０１％乃至約２０％、好ましくは約１％乃至約１０％の
濃度範囲を有している。

【００５３】本発明はさらに本発明の組成物を哺乳類動物に投与するための製品を提供し、
当該製品は組成物を作用可能（すなわち、供給可能）に定着した固体の供給ビヒ
クルにより構成されている。この固体の供給ビヒクルは、供給ビヒクルとして使
用することを元来目的としているか否かによらず、身体に一時的または永久的に
接触するように構成された任意の装置でよい。この本発明の製品の例として、傷
治療のためのコーティング処理した包帯あるいは被覆帯、組織成長を促進または
阻止するためのコーティング処理した体内移植片（コーティング処理した内部足
場材を伴う移植片を含む）、および再狭窄を防ぐためのコーティング処理したバ
ルーンカテーテルおよびステント等が含まれる。

【００５４】さらに、本発明は哺乳類動物に治療用、予防用、または美容用の化合物を投与
する方法を提供し、当該方法は哺乳類動物に対して（ａ）当該化合物、および（
ｂ）薬剤的または美容的に有用なキャリヤおよび当該化合物の摂取が望まれる細
胞内におけるファゴサイトーシスを十分に増加する量で特異的にファゴサイトー
シスを増加する薬剤から成る組成物を投与する工程から成り、この場合に、組成
物が当該化合物の投与の前および／または当該投与と同時に投与される。

【００５５】上記の薬剤的化合物は、例えば、ポリペプチド、タンパク、または核酸分子と
することができる。実施形態の一例において、上記の薬剤的化合物および組成物
は微視的な多孔質の生体崩壊性ビーズを介して一緒に投与した後に、適当な細胞
によるファゴサイトーシスにより摂取されてから薬剤的化合物が放出される。

【００５６】本発明は以下に説明する実施例に基いてさらに理解できるが、当該技術分野に
おける熟練者であれば、これらの実施例は本発明の例示を目的とするのみであっ
て、本発明が特許請求の範囲およびその実施態様により完全に定められているこ
とが容易に分かる。加えて、本出願明細書において記載した種々の文献の開示お
よび内容は本明細書に参考文献として含まれ、本発明の技術段階をより完全に説
明するためのものである。

【００５７】実施例実施例１ＳＬＩＧＲＬ、ＳＴＩおよび化合物Ｉのケラチノサイトファゴサイトーシスにおける影響ＰＡＲ−２経路のファゴサイトーシスにおける役割を調べるために幾つかのイ
ンビトロモデルシステムを使用した。まず、一次性の人間のケラチノサイトまた
は人間のケラチノサイト細胞系を含有するシステムを使用した。この実施例およ
びこれに続く多数の実施例において、細胞を異なる時間量（１時間乃至３日間）
で試験化合物により処理した後に、サンプルを蛍光ミクロスフェアにより２時間
培養した。各細胞により摂取されたビーズを蛍光顕微鏡により写真撮影した。

【００５８】この実施例において、人間の一次性ケラチノサイトまたは人間のケラチノサイ
ト細胞系HaCaTをインビトロモデルシステムとして使用してケラチノサイトファゴサイトーシスについてのＰＡＲ−２調節因子の作用効果を調べた。使用した人
間の一次性ケラチノサイトはClonetics （カリフォルニア州、サンディエゴ）か
ら市販されている。細胞を２個のチャンバー／スライドおよび６００００個／チ
ャンバーの条件でチャンバースライド上で平板培養した。細胞を１日１回、２日
または３日間、化合物Ｉ（１μＭ）、ＳＬＩＧＲＬ（１０μＭ）またはビヒクル
(Gibco-BRL（メリーランド州、ゲイセルスブルグ）からのリン酸緩衝液（「ＰＢ
Ｓ」））で処理した。試験化合物への暴露後２日または３日において、細胞を１
μｍ径のナイル−レッドまたはＦＩＴＣ蛍光ミクロスフェアに５０個のミクロス
フェア／細胞で３７℃において２時間暴露した。このミクロスフェアはMolecula
r Probes（オレゴン州、ユージーン）から販売されており、製造者の指示に従っ
て処理した。この処理に続いて、細胞を１５％のウシ胎児血清(Gibco-BRLからの
「ＦＢＳ」）により３７℃で１５分間培養した後にＰＢＳで漱いだ。この時に、
チャンバーをスライドから分離して、スライドをグリセロールおよびカバーガラ
スで被覆した。その後、Zeiss Axiovert 35 またはNikon Optiphot-2顕微鏡によ
り蛍光顕微鏡観察を行なった。

【００５９】図１はビヒクル（対照）、化合物ＩまたはＳＬＩＧＲＬにより２日間処理した
人間の一次性ケラチノサイトの３種類の画像を示している図である。この図に示
すように、ミクロスフェアは対照のケラチノサイトにより摂取されており、細胞
核の周りに分布している。ミクロスフェアは細胞の周りにも見られるが、これは
多分、細胞により分泌された細胞外マトリックス成分に非特異的に付着したもの
と考えられる。摂取されたミクロスフェアの量は処理により変化している。すな
わち、ＰＡＲ−２活性化のインヒビタである化合物Ｉによる処理は摂取されたミ
クロスフェアの量に顕著な減少を示した。一方、ＰＡＲ−２活性化ペプチドであ
るＳＬＩＧＲＬによる処理は摂取されたミクロスフェアの数において顕著な増加
を示した。

【００６０】一次性ケラチノサイトの代わりに人間のケラチノサイト細胞系HaCaTを用いた場合にも同様の結果が得られた（図２参照）。この場合に、ＳＬＩＧＲＬ、ＳＴ
Ｉおよび化合物Ｉを用いてケラチノサイトファゴサイトーシスにおけるこれらの
作用効果を調べた。これらの実験において、ミクロスフェアの細胞外蓄積物は洗
浄により除去できた。目視可能な唯一の粒子はケラチノサイトにより内在化され
たミクロスフェアだけであり、これらはこの細胞核の周りに蓄積していた。ＰＡ
Ｒ−２経路に作用し得るセリンプロテアーゼインヒビタである大豆トリプシンイ
ンヒビタ（「ＳＴＩ」）は化合物Ｉと同様にこの実験においてミクロスフェア摂
取を減少することを示した。一方、ＳＬＩＧＲＬによる処理はミクロスフェア摂
取を増加している。これらの各実験を少なくとも３回繰り返した。これらの実験
は、まず、ケラチノサイトが食細胞能力を有していることを示した。また、これ
らの実験により、ＰＡＲ−２経路を調節する化合物はケラチノサイトファゴサイ
トーシスの量を調節できることが分かった。

【００６１】これらの実験をＰＡＲ−２を発現しないメラノサイトを用いて繰り返した場合
に、ＳＬＩＧＲＬはミクロスフェア摂取における誘発作用を示さなかった。すな
わち、メラノサイトは上記のいずれの条件下においてもビーズを摂取しなかった
。ＳＬＩＧＲＬがＰＡＲ−２のみを活性化し、メラノサイトはＰＡＲ−２を発現
しないために、これらの細胞はＳＬＩＧＲＬのシグナルに応答せずに、ファゴサ
イトーシスは影響を受けなかった。

【００６２】実施例２ＳＬＩＧＲＬおよび化合物Ｉの線維芽細胞ファゴサイトーシスにおける影響実施例１において説明した実験を線維芽細胞系９２−３Ｔ３（メリーランド州
、ロックビルのＡＴＣＣから入手）を用いて繰り返した。線維芽細胞が食細胞能
力を有していることは知られていない。事実、未処理の線維芽細胞の場合に最小
のビーズ摂取が見られただけである。しかしながら、ＳＬＩＧＲＬ処理した線維
芽細胞は摂取されたビーズの数を増やした（図３）。ＳＬＩＧＲＬ−誘導線維芽
細胞のファゴサイトーシスは、線維芽細胞がインビボで食細胞機能を果たさない
ために、ケラチノサイトのファゴサイトーシスとは定量的に異なる。つまり、こ
の実験により、線維芽細胞は誘発し得るＰＡＲ−２食細胞能力を有することがま
ず分かった。言い換えれば、この実験はＰＡＲ−２経路を調節し得る化合物が線
維芽細胞のファゴサイトーシスの量を調節可能であることを示している。

【００６３】実施例３ＳＬＩＧＲＬ、ＳＴＩおよび化合物Ｉのマクロファージファゴサイトーシスにおける影響実施例１において説明した実験をマクロファージ細胞系ＩＣ−２１（ＡＴＣＣ
から入手）を用いて繰り返した。この細胞は腹膜マクロファージと同様の特徴を
有する。ケラチノサイトおよび線維芽細胞の場合に示したように、化合物Ｉおよ
びＳＴＩは「専門食細胞」である上記のマクロファージにより摂取されたミクロ
スフェアの数を減少し、一方、ＳＬＩＧＲＬはこの数を増加した。

【００６４】ファゴサイトーシスの量をより正確に定量するために、Molecular Probes（オ
レゴン州、ユージーン）の「Vybrant(商標)ファゴサイトーシスアッセイキット」
を製造者の指示に従って使用し、ＩＣ−２１細胞系に対する細胞培養条件に変更
を加えた。このキットはフルオレセイン−ラベル化した大腸菌Ｋ−１２粒子を使
用しており、食細胞機能における薬物または他の環境的な因子の作用効果を定量
化するように構成されている。マクロファージを１００ｎＭの化合物Ｉ、５μＭ
のＳＬＩＧＲＬ、または０．１ｍｇ／ｍｌのＳＴＩ（全てＰＢＳ中に溶解）によ
り一晩処理した。処理したマクロファージの蛍光性大腸菌を摂取する能力をこの
キットにより測定した値として表１に示した。この実験を３回繰り返した。表１
は1回の実験から得たデータを示している。表１処理％効果（摂取）未処理の対照１００ＳＬＩＧＲＬ３３１．６＋／− ５．９化合物Ｉ８９．９＋／− １３．６ＳＴＩ５６．０６＋／− １２．４

【００６５】この実験はマクロファージのファゴサイトーシスがＰＡＲ−２経路調節因子に
より調節可能であることを示している。また、この実験は合成化合物および天然
物から誘導した化合物の両方がＰＡＲ−２経路を介してファゴサイトーシスを調
節できることを示している。

【００６６】実施例４ＰＡＲ−２シグナルおよびマクロファージファゴサイトーシスの間の投与量−応答の関係マクロファージ−ファゴサイトーシスアッセイの定量的性質を調べるために、
投与量−応答性の実験を行った。マクロファージを０ｍｇ／ｍｌ，０．０１ｍｇ
／ｍｌ，０．１ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌのＳＴＩにより処理して、実験を
実施例３において説明したように行った。図４Ａに示すようにＳＴＩ濃度の増加
に伴って減少するファゴサイトーシスの投与量−応答性が観測された。さらに、
０．０１ｎＭ，０．１ｎＭおよび１ｎＭにおける化合物Ｉについて同様の結果が
得られた一方、ＳＬＩＧＲＬ処理を行った結果ファゴサイトーシスにおける増加
が見られた（図４Ｂ）。各実験を３回繰り返した。この実験により、ＰＡＲ−２
調節化合物のファゴサイトーシス効果は投与量−応答性を有していて定量化が可
能であることが分かる。

【００６７】実施例５ＰＡＲ−２シグナルおよびケラチノサイトファゴサイトーシスの間の投与量−応答の関係実施例１において説明したのと同様の方法で２日間にわたって０μＭ，５μＭ
および１０μＭで増加する濃度のＰＡＲ−２ペプチド活性化剤およびアゴニスト
であるＳＬＩＧＲＬにより人間のケラチノサイトを処理した。ＳＬＩＧＲＬの増
加する濃度に伴ってファゴサイトーシスが増加した。さらに、人間のケラチノサ
イトを２日間にわたって増加する濃度の化合物ＩおよびＳＴＩにより処理した。
この結果、増加する濃度（１ｐＭから１μＭ）の化合物ＩまたはＳＴＩ（０．０
１ｍｇ／ｍｌ乃至１ｍｇ／ｍｌ）による処理によって、ファゴサイトーシスにお
ける投与量依存性減少が生じることが分かった（表２参照）。

【００６８】ケラチノサイトの内側の蛍光ビーズの画像分析をこのシステムにおける食細胞
効果の定量化の別法として使用した。すなわち、画像を捕えるためにEmpire Ima
gins Database Version 1.1 をGateway 2000 P5-100コンピュータ（メリーランド州、シルバー・スプリングスのMedia Cybernetics)上で使用した。さらに、測
定用にImage Pro Plus Version 1.3を使用し、データ処理用にMicrosoft Excel
Version 5.0 を用いた。このケラチノサイト−ミクロスフェアシステムから得ら
れたデータはマクロファージ／大腸菌システムから得られたデータに完全に一致
した。表２処理％摂取未処理１００＋／− １２ＳＴＩ，０．０１％７６＋／− １５ＳＴＩ，０．１％５５＋／− １４ＳＴＩ，１％４１．６＋／− １１

【００６９】実施例６化合物Ｉ、ＳＬＩＧＲＬおよびＳＴＩのケラチノサイトによる色素取得における影響この実施例において、インビトロでのメラニンまたはメラノソームを取り込む
ケラチノサイトの能力、すなわち、皮膚におけるメラノソーム摂取のための単純
化システムとしての機能を調べた。既に説明したのと同様にケラチノサイトをガ
ラスチャンバースライドにおいて平板培養して、２日間にわたってＳＬＩＧＲＬ
、化合物ＩまたはＳＴＩにより処理した。この時に、メラニンパウダー（ミズー
リー州、セントルイスのSigmaから入手）を滅菌したＰＢＳ内で１０μｇ／ｍｌで混合して、２時間かけて培養培地（１：１０希釈）に加えた。その後、細胞を
ＰＢＳで洗浄して、Fontana-Mason（「Ｆ＆Ｍ」）染色剤により染色した。このＦ＆Ｍは硝酸銀−還元性分子を染色するので、ケラチノサイト内部のメラニンの
同定を可能にする。図５Ａに示すように、未処理のケラチノサイトは培養培地か
らメラニンを摂取することができて、それらの核の周りに内在化したメラニンを
局在化させている。それゆえ、このシステムは皮膚のケラチノサイトがそれらの
核の上のＵＶ保護キャップとしてメラニンを使用する場合のインビボでのメラノ
ソーム転移およびメラニン分布を模擬することができる。このキャップパターン
は実施例１および図１および図２において示したような摂取されたミクロスフェ
アにおいても見ることができる。さらに、図５ＡはＰＡＲ−２経路を開始するＳ
ＬＩＧＲＬ処理がメラニンの内在化を増加して細胞核の周りにこれを配置するこ
とを顕著に示している。一方、化合物ＩおよびＳＴＩはケラチノサイトによるメ
ラニンの摂取を顕著に減少している。従って、この実施例により、合成物および
天然物の両方から誘導されたＰＡＲ−２調節剤が表皮細胞における色素の分布に
影響を及ぼし得ることが分かる。さらに、S. Orlow他の文献（J. I. D. 100:第５５頁乃至第６４頁（１９９３年））に記載される方法に従って単離したメラノ
ソームを用いた場合に同様の結果が見られた（図５Ｂ）。

【００７０】実施例７メラノサイトからケラチノサイトへの色素転移における化合物Ｉの作用における細胞−細胞接触の必要性ＰＡＲ−２はメラノサイト内ではなくケラチノサイト内で発現されるので、ケ
ラチノサイトによるメラノソームファゴサイトーシスにおける化合物ＩおよびＳ
ＬＩＧＲＬの作用効果についてケラチノサイト−メラノサイトの接触の必要性を
調べた。一次性メラノサイト培養体（サンディエゴのCloneticsから市販されている）を表皮等価物（マサチューセッツ州アシュランドのMatTekのEpiDerm)下に
平板培養して、ケラチノサイトとメラノサイトの間が無接触状態の等価物−単層
−共培養体を形成した。これらの共培養体をメラノサイトが基底層に存在してい
るMelanoDerm等価物（MatTek）と比較した。さらに、培養体を化合物Ｉ、ＰＡＲ
−２アゴニストのTFLLRNPNDK、およびＰＡＲ−２アゴニストのＳＬＩＧＲＬによ
り処理した。表３に記載するように、ケラチノサイトは「Ｋ」により示され、メ
ラノサイトは「Ｍ」により示され、ケラチノサイト−メラノサイト接触の無いこ
とが「Ｋ−Ｍ接触無し」で示されている。表３において示すように、色素沈着の
量として計測した場合に、上記薬剤により処理した等価物−単層−共培養体（ケ
ラチノサイト／メラノサイト接触無し）においてメラノソーム転移における影響
は全く見られなかった。メラノサイト含有等価物においては、化合物Ｉはメラノ
ソーム転移に影響を及ぼすことによる色素沈着を減少し、一方、ＳＬＩＧＲＬは
この色素沈着を誘発した。さらに、ケラチノサイト／メラノサイト接触を有する
単層のケラチノサイト／メラノサイト共培養体において同様の結果が見られた。
これらの結果から、ケラチノサイト／メラノサイト接触がメラノソームファゴサ
イトーシスにおけるＰＡＲ−２の作用効果において必要であることが分かる。表３処理単層共培養体等価物単層共培養体表皮等価物（Ｋ−Ｍ接触）（Ｋ−Ｍ接触無し）（Ｋ−Ｍ接触）化合物Ｉ白色化影響無し白色化ＳＬＩＧＲＬ黒色化影響無し黒色化 TFLLRNPNDK 影響無し影響無し影響無し

【００７１】実施例８ファゴサイトーシスにおける化合物ＩおよびＳＬＩＧＲＬの影響と時間の関係人間のケラチノサイトを１時間から２日の範囲の時間間隔で化合物ＩまたはＳ
ＬＩＧＲＬにより処理した。処理時間の終点において、各細胞を実施例１におい
て説明したようにミクロスフェアにより処理した。表４はこれらの化合物がファ
ゴサイトーシスに影響を及ぼすのに要する時間を示している表である。プラス（
＋）の記号はファゴサイトーシスにおける影響が有ることを示しており、マイナ
ス（−）の記号はファゴサイトーシスにおける影響が無いことを示しており、プ
ラス／マイナス（＋／−）の記号はファゴサイトーシスにおける境界的な影響を
示している。また、測定した影響は化合物Ｉの場合は減少して、ＳＬＩＧＲＬの
場合は増加した。この実験により、ＰＡＲ−２シグナル経路の活性化または阻害
に続いて、ケラチノサイトの食細胞能力を変化するのに少なくとも８時間が必要
であることが分かる。このことはＰＡＲ−２シグナルにより新しいタンパク合成
が生じたり、存在する関連タンパクを除去するために転換時間が必要な場合にタ
ンパク合成が減少したり、（細胞骨格成分の再組織化において生じるような）タ
ンパクの再配列が生じることを意味している。表４処理時間化合物ＩＳＬＩＧＲＬ１時間 − − ２時間 − − ４時間 − − ６時間 − − ８時間 −／＋ −／＋１６時間＋＋２４時間＋＋４８時間＋＋

【００７２】実施例９ＩＣＡＭ−１の細胞内発現および局在化における化合物Ｉ、ＳＴＩおよびＳＬＩＧＲＬの影響細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）は細胞−細胞接着、細胞膜の絡み合い、
およびファゴサイトーシスに関係する誘導可能な細胞表面糖タンパクである。そ
れゆえ、ＰＡＲ−２調節のＩＣＡＭ−１における影響を調べた。ケラチノサイト
をチャンバースライド内で成長させてＳＬＩＧＲＬ、化合物ＩおよびＳＴＩによ
り既に説明したように処理した後に、標準的な処理方法によりＩＣＡＭ−１用の
免疫蛍光染色を行った。正常なロバ血清（１：５希釈で使用）をJackson Immuno
research Laboratory（ペンシルべニア州、ウエストグローブ）から入手した。多クローン性のヤギ抗−ヒトＩＣＡＭ−１抗体（１：２００希釈で使用）をR&D
Systems （ミネソタ州、ミネアポリス）から入手し、ＦＩＴＣ−接合ロバ抗−ヤ
ギ抗体をJackson Immunoresearch Laboratory から入手した。図６Ａに示すよう
に、ＩＣＡＭ−１の細胞内局在化がＰＡＲ−２経路を介して調節できる。未処理
のケラチノサイトにおいて、ＩＣＡＭ−１は主にプラズマ膜に局在化していて、
幾らかの染色が核膜において見られた。化合物ＩまたはＳＴＩ処理した後に、染
色の減少が細胞質膜において見られ、核膜においては染色の増加が見られた。一
方、ＳＬＩＧＲＬ処理は逆の効果を示し、細胞質膜において増加した分散状態の
染色が見られ、核膜において減少した染色が見られた。

【００７３】免疫沈降およびウエスタンブロット実験を既知の方法に従って行って、処理し
たケラチノサイト内のＩＣＡＭタンパクの量を評価した。図６Ｂに示すように、
ＳＬＩＧＲＬはこれらの細胞におけるＩＣＡＭ−１発現の量を増加し、化合物Ｉ
は当該ＩＣＡＭ−１発現の量を減少した。

【００７４】実施例１０走化性細胞移動におけるＳＴＩおよび化合物Ｉの影響ＩＣＡＭ−１が細胞移動に関係しているので、走化性ペプチドに対する細胞移
動を化合物ＩおよびＳＴＩにより処理した細胞において検討した。人間のＰＭＮ
細胞をBoydenチャンバーの一方の側に標準的な技法により配置し、走化性ペプチ
ド（ＦＭＬＰ）を別のチャンバー内に配置した。細胞を第２のチャンバー内に自
由に移動させて、フィールド当たりの移動した細胞の数および移動距離を計算し
た。さらに、５ｍｇ／ｍｌまたは０．５ｍｇ／ｍｌのＳＴＩ、１μＭまたは０．
１μＭの化合物Ｉ、バッファービヒクル、および走化性ペプチド有りまたは無し
の条件の内の一つで予備処理したＰＭＮ細胞を用いてこの実験を繰り返した。未
処理の対照と同一距離だけ移動したフィールド当たりの細胞の数を計測した。こ
れらのデータを表５にまとめた。ペプチド無しおよび処理無しの場合は平均で１
９個の細胞／フィールドが８０ミクロンの距離で移動した。また、走化性ペプチ
ドの添加により４１個の細胞／フィールドが１１５ミクロン移動した。しかし、
両方の化合物はこのペプチドに向かう細胞の移動を完全に阻害した。言い換えれ
ば、１１５ミクロンにおいて細胞は全く（または５個以下／フィールドしか）認
められなかった。このことはこれらのインヒビタがファゴサイトーシスに影響す
るだけでなく細胞移動にも影響を及ぼすことを示している。このＰＭＮ移動を阻
害する能力は抗炎症性化合物の重要な条件である。表５処理細胞（個）／フィールド移動距離（μ）バッファ１９８０ＦＭＬＰ４１１１５ＦＭＬＰ＋化合物Ｉ＜５１１５ＦＭＬＰ＋ＳＴＩ＜５１１５

【００７５】実施例１１人間の皮膚色素沈着におけるＳＬＩＧＲＬおよびＳＴＩの影響白人の顔面の皮膚サンプルを標準の技法により免疫抑制したマウスに移植した
。6週間後に同一固体の移植片をビヒクル（エタノール：プロピレングリコール７０：３０）、あるいは、５０μＭのＳＬＩＧＲＬにより処理した異なるマウス
に移植した。５日／週で毎日処理を行なった。治療の最後の数週間においてＳＬ
ＩＧＲＬ処理した移植片の黒色化を目視で観察した（図７Ａ参照）。６６日目に
、実験動物を殺してこれらの皮膚を組織学的に分析した。Ｆ＆Ｍ染色した断片に
より、図７Ｂに示すように、ＳＬＩＧＲＬ処理した移植片におけるメラニンの増
加が見られた。すなわち、この実験はＳＬＩＧＲＬの使用による人間の皮膚にお
ける無日光日焼けの誘発能力を示している。

【００７６】同一の実験を免疫抑制したマウスに黒人の胸の皮膚サンプルを移植して同じ実
験を繰り返した。ビヒクル（ＧＤＬリポソーム）または１％ＳＴＩにより同一個
体の移植片を処理した。非イオン性リポソーム配合物が３７．５：１２．５：３
３．３：１６．７の比率でグリセロールジラウレート（Emulsynt GDL, ISP Van
Dyk）／コレステロール（Croda）／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエー
テル（Brij76, ICI）／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルを含有している点を除いてNiemiec他に記載される方法と同様にＧＤＬリポソームを作成した。Hepes バッファー、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４（メリーランド州、ゲイセルス
ブルグのGibco-BRL)をリポソームの作成における水性相として使用した。図７Ｃ
はこれらの移植片から得たＦ＆Ｍ染色した皮膚断片を示している。この図から明
らかに分かるように、ＳＴＩは人間の皮膚における色素沈着を減少する能力があ
る。

【００７７】実施例１２ファゴサイトーシスにおけるＰＡＲ−２の影響および細胞形状における変化に関係する移動ファゴサイトーシスおよび細胞移動の両方が細胞形状における変化に関係して
いる。それゆえ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により細胞の壁部（cell podia）
におけるＰＡＲ−２経路の影響を調べた。ケラチノサイトを化合物Ｉ（「ＳＨ０
０２３０」として同定される）、ＳＬＩＧＲＬおよびバッファービヒクルにより
２日間処理した後に、標準的な技法によりＳＥＭ用に処理した。図８に示すよう
に、細胞壁の形状に顕著な変化が見られた。ビヒクル処理した対照に比して、化
合物Ｉで処理した細胞は顕著に短い細胞壁部を有している。言い換えれば、細胞
の「指」が短く変形して、対照の細胞と同様には目的物を把持することができな
くなっている。一方、ＳＬＩＧＲＬで処理したサンプルは逆の効果を示している
。これらの壁部は数が増えて、幾分長くなって、かなり薄くなっている。言い換
えれば、これらの細胞は粒子との豊富な相互作用の可能性が大きい。図８におけ
る各ＳＥＭ画像を比較した場合に、ＳＬＩＧＲＬ処理した細胞は粒子との相互作
用において比較的大きな能力を有するが、化合物Ｉ処理した細胞はこのような作
用効果が小さいことが明らかに分かる。

【００７８】実施例１３細胞骨格組織におけるＰＡＲ−２の影響図８に示したような細胞形状における変化は細胞骨格成分の再組織化を必要と
する。それゆえ、ＰＡＲ−２調節の後のＦ−アクチンフィラメントの組織化を試
験した。ケラチノサイトを化合物Ｉ（１０ｎＭ）、ＳＴＩ（０．１ｍｇ／ｍｌ）
、またはＳＬＩＧＲＬ（５μＭ）により実施例１において説明したように処理し
て、標準的な技法によりＦ−アクチンに対して染色処理した。図９は上記の処理
の後のアクチンフィラメント組織化における顕著な変化を示している。すなわち
、ＳＬＩＧＲＬ処理により細胞移動およびファゴサイトーシスの制御において重
要な領域である細胞皮質の周りにアクチン重合化が誘発している。反対に、ＳＴ
Ｉおよび化合物Ｉは細胞皮質の目的の組織が減少して、細胞の移動および壁部を
調節する能力が減少している。

【００７９】実施例１４ケラチノサイトファゴサイトーシスにおけるＩＣＡＭ−１調節の影響ケラチノサイトを実施例１に説明したのと同様に蛍光ミクロスフェア（すなわ
ち、ビーズ）に暴露した。これらの細胞を５０μｇ／ｍｌのマウス抗−ヒトＩＣ
ＡＭ−１抗体（R&D System）により１６時間予備処理した後に、ビーズと共に培
養する前に４時間増幅処理した。図１０に示すように、ケラチノサイトにおける
表面のＩＣＡＭ−１分子の遮蔽によりビーズ摂取が減少している。それゆえ、こ
の実験はＩＣＡＭ−１とケラチノサイトファゴサイトーシスとの間の結び付きを
確立している。

【００８０】実施例１５ＳＴＩ／リポソーム配合物の人間老化斑の白色化能力手の背部に３個の老化斑を有する個体を以下のように１日に２回で８週間にわ
たって処理した。近位端側の老化斑を２０ｍｇ／ｍｌのリポソームを含有するプ
ラシーボにより処理した。中央の老化斑は処理しなかった。遠位端側の老化斑を
リポソーム（２０ｍｇ／ｍｌ）中に１％のＳＴＩにより処理した。ＧＤＬリポソ
ームを以下の変更点を除いてNiemiec 他に記載される方法に従って作成した。す
なわち、この変更点は、非イオン性リポソーム配合物が３７．５：１２．５：３
３．３：１６．７の比率でグリセロールジラウレート（Emulsynt GDL, ISP Van
Dyk）／コレステロール（Croda）／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエー
テル（Brij76, ICI）／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルを含有している点である。Hepesバッファー、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４（メリーランド州、ゲイセルスブルグのGibco-BRL）をリポソームの作成における水性相として使用した。ＵＶおよび可視光のデジタル写真を処理後の０週目，４週目および８週目
に撮影した。Ｌ^★（明るさ）値をAdobe Photoshopを用いて画像から計算した。

【００８１】図１１に示すように、ＳＴＩにより処理した老化斑は処理後の８週間において
白色化した。図１１は４種類の写真を組合せたものである。すなわち、左のパネ
ルは手の可視光写真で、上の写真が処理の前で、下の写真が処理後８週間目の写
真である。この方向で、近位端側老化斑がプラシーボ処理され、中央の老化斑が
未処理で、遠位端側の老化斑がＳＴＩ処理されている。一方、右側のパネルはＵ
Ｖ写真による同一の手の同一時間の点を示している。ＵＶ光は皮膚のより深い場
所の色素を見えるようにできて、ＳＴＩ白色化効果が表面的でないことを示して
いる。すなわち、図１１により、ＳＴＩ配合物が遠位端側の老化斑を白色化して
いることが明らかに分かる。１５Ｌ^★単位の増加はこのＳＴＩ処理した斑に対し
て計算したものであり、この処理の老化斑を白色化する能力がさらに示されてい
る。

【００８２】実施例１６化合物Ｉに類似するファゴサイトーシス減少性化合物 Constanzo他の「Ｓ₁ ^'サブサイトを探索する有効なトロンビンインヒビタ：ヘテロサイクル−活性化カルボニル基に基づくトリペプチド遷移状態類似体」（J.
Med. Chem., 1996, Vol.39,第３０３９頁乃至第３０４３頁）に記載されるもの
のような特定の化合物およびこれらの薬剤的に許容可能な塩はセリンプロテアー
ゼインヒビタ（すなわち、ファゴサイトーシスインヒビタ）として挙動し、以下
の構造式を有している。

【化２】この構造式において、ＡはＣ_1-8アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ
ルＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（こ
の場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボ
ニルの１個以上から独立して選択される）、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボ
ニル、Ｃ_1-2アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_3- ₇ シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル（
この場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アル
キルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカル
ボニルの１個以上から独立して選択される）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1- ₄ アルコキシスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、置換フェニルスルホニル（この場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキ
ル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カ
ルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個以上から独立して選択される
）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フ
ェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、パーフルオロ
Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニ
ル（この場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル
、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシ
カルボニルの１個以上から独立して選択される）、フェニルＣ_1-4アルキルスル
フィニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル
、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（この場合のナフチル
置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコ
キシカルボニルの１個以上から独立して選択される）、１−ナフチルスルフィニ
ル、２−ナフチルスルフィニルまたは置換ナフチルスルフィニル（この場合のナ
フチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、
Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個
以上から独立して選択される）から成る群から選択され、あるいは、上記構造式中に示した窒素原子にカルボキシ末端部において連結しているＤま
たはＬアミノ酸であって、アラニン、アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸
、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリシン、プロリン、１−アミノ−１−シクロ
Ｃ_3-8アルキルカルボン酸、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチル
チアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−４−カルボン酸、ピペコリン
酸、バリン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、ノルロイシン、ロ
イシン、tert−ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフタラニン
、２−ナフタラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２
，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，
４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群から選択され、上記アミノ酸のアミノ末端部がＣ_1-4アルキル、テトラゾール−５イル−Ｃ_1- ₂ アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4ア
ルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（この場合のフ
ェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、
Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個
以上から独立して選択される）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、３−フェ
ニル−２−ヒドロキシプロピオニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチ
ルカルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニ
ル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メ
チルアミノ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキ
サンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル
−１−ヒドロキシアセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，
３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシプロピオニル、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェ
ニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（この
場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル
アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニ
ルの１個以上から独立して選択される）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカ
ルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（この場合のフェ
ニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ
、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ _1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個以
上から独立して選択される）、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、フェニルスルホニル、置換
フェニルスルホニル（この場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオ
ロＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルの１個以上から独立して選択される）、１０−カンファース
ルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルス
ルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィ
ニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（この場合のフェニル
置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個以上か
ら独立して選択される）、１−ナフチルスルホニル、１，２−ナフチルスルホニ
ル、置換ナフチルスルホニル（この場合のナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パ
ーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド
、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ
シまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個以上から独立して選択される）、１
−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル、および置換ナフチルスル
フィニル（この場合のナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、
Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アル
コキシカルボニルの１個以上から独立して選択される）から成る群から選択され
る部分に接続しており、あるいは、２つのアミノ酸から成るポリペプチドで、第１のアミノ酸が上記構造式に示される窒素原子にカルボキシ末端部を介して
連結しているＤまたはＬアミノ酸であって、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリ
シン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４−カ
ルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−
４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３−ヒド
ロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、４−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２−ジ
メチル−４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサゾリジン
カルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン、
セリン、トレオニン、ロイシン、tert−ロイシン、イソロイシン、フェニルアラ
ニン、１−ナフタラニン、２−ナフタラニン、２−チエニルアラニン、３−チエ
ニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン
酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル、およびグルタミン酸−５−
Ｃ_1-4アルキルエステルから成る群から選択され、第２のＤまたはＬアミノ酸が上記第１のアミノ酸のアミノ末端部に連結してい
て、フェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェ
ニルアラニン、４−（カルボキシＣ_1-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェ
ニルアラニン（この場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1- ₄ アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4 アルコキシカルボニルの１個以上から独立して選択される）、３−ベンゾチエニ
ルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４
−チアゾイルアラニン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）ア
ラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、３
−トリ−Ｃ_1-4アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジフェニル
グリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、
２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（２
−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（この場合のフェニル置
換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジ
アルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個以上から
独立して選択される）、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキル
エステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステル、シクロ
Ｃ_3-8アルキルアラニン、置換シクロＣ_3-8アルキルアラニン（この環の置換基
はカルボキシ、Ｃ_1-4アルキルエステルである）、シクロＣ_3-8アルキルアラニ
ン、置換シクロＣ_3-8アルキルアラニン（この環の置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであ
る）、２，２−ジフェニルアラニン、および上記の全てのアミノ酸誘導体の全て
のアルファ−Ｃ_1-5アルキル置換体から群から選択され、上記第２のアミノ酸のアミノ末端部がホルミル、Ｃ_1-12アルキル、テトラゾー
ル−５−イル、Ｃ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル、カルボアルコキシ
Ｃ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（この
場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル
アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニ
ルの１個以上から独立して選択される）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-2ア
ルキルカルボニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカ
ルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカ
ルボニル（この場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、
Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アル
コキシカルボニルの１個以上から独立して選択される）、１，１−ジフェニルＣ _1-4 アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、１
０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニル
Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_1-4 アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（こ
の場合のフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボ
ニルの１個以上から独立して選択される）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニ
ル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２−
ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（この場合のナフチル置換基はＣ _1-4 アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個以上から独立して
選択される）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル、および
置換ナフチルスルフィニル（この場合のナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パー
フルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、
ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ
またはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１個以上から独立して選択される）から成
る群から選択される基により一置換されているか未置換のものであり、Ｒ₁は水素およびアルキルから成る群から選択され、Ｒ₂はアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグ
アニジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジ
ノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキル
アミジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フ
ェニル（この置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、
Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１個以上から独立して選択される）、ベ
ンジル、フェニル、置換ベンジル（この置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ
、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ _1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１個以上から
独立して選択される）、ヒドロキシＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2- ₅ アルキル、Ｃ_1-5ジアルキルアミノＣ_2-5アルキル、４−アミノシクロヘキシ
ルＣ_0-2アルキルおよびＣ_1-5アルキルから成る群から選択され、ｐは０または１であり、Ｂは以下の構造式で示すことができ、

【化３】この構造式において、ｎは０乃至３であり、Ｒ₃はＨまたはＣ_1-5アルキルで
あり、Ｂのカルボニル部分がＥに連結しており、Ｅはオキサゾリン−２−イル、
オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チア
ゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキ
ソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−６−イル、ピ
ラゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イ
ル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１−２−ｄ］チアゾ
ール−２−イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノ
リン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾ
リン−２−イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリ
ン−８−イル、および置換複素環（この置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、
アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4 アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはフェニルＣ_1-4アルキルアミノカルボ
ニル、インドール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾ
ール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルから選択される）から成る群
から選択される複素環である。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物IまたはＳＬＩＧＲＬによる処理に続いて蛍光ミクロスフェアに暴露した一次ケラチノサイトを示している図である。

【図２】化合物IまたはＳＬＩＧＲＬによる処理に続いて蛍光ミクロスフェアに暴露したケラチノサイト細胞系の細胞を示している図である。

【図３】大豆トリプシンインヒビタ（「ＳＴＩ」）またはＳＬＩＧＲＬによる処理に続
いて蛍光ミクロスフェアに暴露した線維芽細胞系の細胞を示している図である。

【図４Ａ】ＳＴＩにより処理して蛍光性大腸菌に暴露したマクロファージの投与−応答グ
ラフを示している図である。

【図４Ｂ】化合物ＩまたはＳＬＩＧＲＬにより処理して蛍光性大腸菌に暴露したマクロフ
ァージの投与−応答グラフを示している図である。

【図５Ａ】ＳＬＩＧＲＬ、ＳＴＩまたは化合物Ｉにより処理したケラチノサイトによるメ
ラニン摂取を示している図である。

【図５Ｂ】単離したメラノソームによる図５Ａにおける場合と同一の結果を示している図
である。

【図６Ａ】処理したケラチノサイトのＩＣＡＭ−１免疫−蛍光染色を示している図である
。

【図６Ｂ】処理したケラチノサイトからの免疫−沈降ＩＣＡＭ−１タンパクのウエスタン
ブロットを示している図である。

【図７Ａ】免疫抑制したマウスに移植してビヒクルまたはＳＬＩＧＲＬにより処理した人
間の皮膚を示している図である。

【図７Ｂ】免疫抑制したマウスに移植してビヒクルまたはＳＬＩＧＲＬにより処理した人
間の皮膚の組織断面を示している図である。

【図７Ｃ】免疫抑制したマウスに移植してビヒクルまたはＳＴＩにより処理した人間の皮
膚の組織断面を示している図である。

【図８】処理したケラチノサイトの走査電子顕微鏡画像を示している図である。

【図９】処理したケラチノサイトのＦ−アクチン染色を示している図である。

【図１０】ケラチノサイトのファゴサイトーシスにおける抗−ＩＣＡＭ−１抗体の作用効
果を示している図である。

【図１１】人間の老化斑の脱色における本発明の化合物の作用効果を示している図である
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 29/00 17/00 37/02 25/00 43/00 １１１ 29/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｋ 37/02 Ｊ 43/00 １１１ 7/48 // Ａ６１Ｋ 7/00 9/127 37/02 7/48 37/54 9/127 37/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人ＧｒａｎｄｖｉｅｗＲｏａｄ，Ｓｋｉｌｌｍａｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ 08558，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ (72)発明者ミリ・セイバーグアメリカ合衆国、08540 ニュージャージー州、プリンストン、ヘロンタウン・ロード 168 (72)発明者シャピロ・スタンレイ・エスアメリカ合衆国、07039 ニュージャージー州、リビングストン、プリマス・ドライブ 10 (72)発明者アイシンガー・マグダレナアメリカ合衆国、07627 ニュージャージー州、デマレスト、パイン・テラス 30 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA16 AA36 BB01 CC03 CC26 4C083 AA111 AA112 AC851 AC852 CC02 CC41 EE12 EE14 EE16 EE17 4C084 AA17 AA27 BA15 BA23 BA32 BA44 CA15 DC02 DC32 DC34 DC35 MA02 NA14 ZA022 ZA362 ZA592 ZA892 ZB072 ZB112 ZB211 ZC192 ZC202 ZC751 4C088 AB61 AC04 BA07 BA09 CA05 CA17 MA02 MA22 MA28 MA52 NA14 ZA03 ZA59 ZA89 ZB07 ZB11 ZB21 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−
１発現の増加により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための組
成物であって、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を増加する治
療的に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリヤとから
成る組成物。
【請求項２】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−
１発現の減少により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための組
成物であって、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減
少する治療的に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリ
ヤとから成る組成物。
【請求項３】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−
１発現の増加により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための組
成物であって、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増
加する予防的に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリ
ヤとから成る組成物。
【請求項４】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−
１発現の減少により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための組
成物であって、（ａ）ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減
少する予防的に有効量の薬剤と、（ｂ）薬剤的または美容的に許容可能なキャリ
ヤとから成る組成物。
【請求項５】前記組成物がＰＡＲ−２経路を活性化する薬剤により構成さ
れている請求項１または請求項３に記載の組成物。
【請求項６】前記組成物がＳＬＩＧＲＬ、ＳＡＩＧＲＬ、ＳＬＩＧＫＶＤ
およびセリンプロテアーゼから成る群から選択される薬剤により構成されている
請求項５に記載の組成物。
【請求項７】前記薬剤がＳＬＩＧＲＬ、トリプシン、トロンビンおよびト
リプターゼから成る群から選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】前記組成物がＰＡＲ−２経路を阻害する薬剤により構成され
ている請求項２または請求項４に記載の組成物。
【請求項９】前記組成物が大豆誘導体およびセリンプロテアーゼインヒビ
タから成る群から選択される薬剤により構成されている請求項２または請求項４
に記載の組成物。
【請求項１０】前記薬剤が豆乳、大豆ペースト、化合物Ｉ、トリプシンイ
ンヒビタ、トリプターゼインヒビタ、トロンビンインヒビタおよびＳＴＩから成
る群から選択される請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】前記適当な細胞がＰＡＲ−２発現細胞である請求項１、請
求項２、請求項３または請求項４に記載の組成物。
【請求項１２】前記適当な細胞がケラチノサイト、線維芽細胞、専門食細
胞から成る群から選択される請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】前記適当な細胞がケラチノサイトである請求項１２に記載
の組成物。
【請求項１４】前記適当な細胞が線維芽細胞である請求項１２に記載の組
成物。
【請求項１５】前記適当な細胞が専門食細胞である請求項１２に記載の組
成物。
【請求項１６】前記異常症状が皮膚の異常症状、免疫系の異常症状、炎症
性の異常症状、呼吸系の異常症状、および中枢神経系の異常症状から成る群から
選択される請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の組成物。
【請求項１７】前記異常症状が皮膚の異常症状である請求項１６に記載の
組成物。
【請求項１８】前記異常症状が免疫系の異常症状である請求項１６に記載
の組成物。
【請求項１９】前記異常症状が炎症性の異常症状である請求項１６に記載
の組成物。
【請求項２０】前記異常症状が呼吸系の異常症状である請求項１６に記載
の組成物。
【請求項２１】前記異常症状が中枢神経系の異常症状である請求項１６に
記載の組成物。
【請求項２２】前記哺乳類動物が人間である請求項１、請求項２、請求項
３または請求項４に記載の組成物。
【請求項２３】哺乳類動物の細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩ
ＣＡＭ−１発現を増加する方法において、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−
１発現を特異的に増加する有効量の薬剤に前記細胞を接触させる工程から成る方
法。
【請求項２４】哺乳類動物の細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩ
ＣＡＭ−１発現を減少する方法において、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−
１発現を特異的に減少する有効量の薬剤に前記細胞を接触させる工程から成る方
法。
【請求項２５】前記薬剤がＰＡＲ−２経路を活性化する請求項２３に記載
の方法。
【請求項２６】前記薬剤がＳＬＩＧＲＬ、ＳＡＩＧＲＬ、ＳＬＩＧＫＶＤ
およびセリンプロテアーゼから成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】前記薬剤がＳＬＩＧＲＬ、トリプシン、トロンビンおよび
トリプターゼから成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】前記薬剤がＰＡＲ−２経路を阻害する請求項２４に記載の
方法。
【請求項２９】前記薬剤が大豆誘導体およびセリンプロテアーゼインヒビ
タから成る群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】前記薬剤が豆乳、大豆ペースト、化合物Ｉ、トリプシンイ
ンヒビタ、トリプターゼインヒビタ、トロンビンインヒビタおよびＳＴＩから成
る群から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】前記哺乳類動物の細胞がＰＡＲ−２発現細胞である請求項
２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】前記哺乳類動物の細胞がケラチノサイト、線維芽細胞、専
門食細胞から成る群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】前記哺乳類動物の細胞がケラチノサイトである請求項３２
に記載の方法。
【請求項３４】前記哺乳類動物の細胞が線維芽細胞である請求項３２に記
載の方法。
【請求項３５】前記哺乳類動物の細胞が専門食細胞である請求項３２に記
載の方法。
【請求項３６】前記哺乳類動物の細胞が人間の細胞である請求項２３また
は請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ
−１発現の増加により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための
方法において、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する
治療的に有効量の薬剤を哺乳類動物に投与する工程から成る方法。
【請求項３８】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ
−１発現の減少により改善される異常症状に罹った哺乳類動物を治療するための
方法において、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する
治療的に有効量の薬剤を哺乳類動物に投与する工程から成る方法。
【請求項３９】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ
−１発現の増加により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための
方法において、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に増加する
予防的に有効量の薬剤を哺乳類動物に投与する工程から成る方法。
【請求項４０】適当な細胞内におけるファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ
−１発現の減少により改善される異常症状を哺乳類動物において予防するための
方法において、ファゴサイトーシスまたはＩＣＡＭ−１発現を特異的に減少する
予防的に有効量の薬剤を哺乳類動物に投与する工程から成る方法。
【請求項４１】前記薬剤がＰＡＲ−２経路を活性化する請求項３７または
請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】前記薬剤がＳＬＩＧＲＬ、ＳＡＩＧＲＬ、ＳＬＩＧＫＶＤ
およびセリンプロテアーゼから成る群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】前記薬剤がＳＬＩＧＲＬ、トリプシン、トロンビンおよび
トリプターゼから成る群から選択される請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】前記薬剤がＰＡＲ−２経路を阻害する請求項３８または請
求項４０に記載の方法。
【請求項４５】前記薬剤が大豆誘導体およびセリンプロテアーゼインヒビ
タから成る群から選択される請求項３８または請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】前記薬剤が豆乳、大豆ペースト、化合物Ｉ、トリプシンイ
ンヒビタ、トリプターゼインヒビタ、トロンビンインヒビタおよびＳＴＩから成
る群から選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】前記適当な細胞がＰＡＲ−２発現細胞である請求項３７、
請求項３８、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】前記適当な細胞がケラチノサイト、線維芽細胞、専門食細
胞から成る群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】前記適当な細胞がケラチノサイトである請求項４８に記載
の方法。
【請求項５０】前記適当な細胞が線維芽細胞である請求項４８に記載の方
法。
【請求項５１】前記適当な細胞が専門食細胞である請求項４８に記載の方
法。
【請求項５２】前記異常症状が皮膚の異常症状、免疫系の異常症状、炎症
性の異常症状、呼吸系の異常症状、および中枢神経系の異常症状から成る群から
選択される請求項３７、請求項３８、請求項３９または請求項４０に記載の方法
。
【請求項５３】前記異常症状が皮膚の異常症状である請求項５２に記載の
方法。
【請求項５４】前記異常症状が免疫系の異常症状である請求項５２に記載
の方法。
【請求項５５】前記異常症状が炎症性の異常症状である請求項５２に記載
の方法。
【請求項５６】前記異常症状が呼吸系の異常症状である請求項５２に記載
の方法。
【請求項５７】前記異常症状が中枢神経系の異常症状である請求項５２に
記載の方法。
【請求項５８】前記哺乳類動物が人間である請求項３７、請求項３８、請
求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項５９】請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の組
成物を哺乳類動物に投与するための製品において、作用可能に固着した前記組成
物を有する固体供給ビヒクルから成る製造物品。
【請求項６０】前記組成物がＰＡＲ−２経路を活性化する薬剤により構成
されている請求項５９に記載の物品。
【請求項６１】前記組成物がＳＬＩＧＲＬ、ＳＡＩＧＲＬ、ＳＬＩＧＫＶ
Ｄおよびセリンプロテアーゼから成る群から選択される薬剤により構成されてい
る請求項６０に記載の物品。
【請求項６２】前記薬剤がＳＬＩＧＲＬである請求項６１に記載の物品。
【請求項６３】前記組成物がＰＡＲ−２経路を阻害する薬剤により構成さ
れている請求項５９に記載の物品。
【請求項６４】前記組成物が大豆誘導体およびセリンプロテアーゼインヒ
ビタから成る群から選択される薬剤により構成されている請求項５９に記載の物
品。
【請求項６５】前記薬剤が豆乳、大豆ペースト、化合物Ｉ、トリプシンイ
ンヒビタ、トリプターゼインヒビタ、トロンビンインヒビタおよびＳＴＩから成
る群から選択される請求項６４に記載の物品。
【請求項６６】哺乳類動物に治療用、予防用、または美容用の化合物を投
与する方法において、（ａ）前記化合物および（ｂ）組成物を投与する工程から
成り、当該組成物が薬剤用または美容用のキャリヤおよび前記化合物の摂取が望
まれる細胞内におけるファゴサイトーシスを十分に増加する量で特異的にファゴ
サイトーシスを増加する薬剤により構成されており、当該組成物を前記化合物の
投与の前および／またはこれと同時に投与する方法。
【請求項６７】前記組成物がＰＡＲ−２経路を活性化する薬剤により構成
されている請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】前記組成物がＳＬＩＧＲＬ、ＳＡＩＧＲＬ、ＳＬＩＧＫＶ
Ｄおよびセリンプロテアーゼから成る群から選択される薬剤により構成されてい
る請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】前記薬剤がＳＬＩＧＲＬである請求項６８に記載の方法。