JP2002506688A - 潜在的反応性血液適合性作用物質 - Google Patents
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- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
- A61L33/0082—Chemical modification of the substrate by reacting with an organic compound other than heparin
Abstract
Description
8日付けで提出され通し番号60/078,383号が割当てられた暫定的米国特
許出願の継続出願である、1998年10月22日付で提出され通し番号09/ 177,318号が割当てられた米国特許出願の継続出願である。
可能な医療装置の表面を「不動態化して(passivating)」それを血液適合性の あるものにするための試薬及び方法に関する。もう1つの態様においては、本発
明は、生体医用デバイス自体、特に血液適合性を含め生体適合性のある組織−接
触表面に関する。
いて使用される材料の性能を理解し、次にそれを改善することを試みてきた。(
Leconard, E.F., et al. Ann. N.Y. Acad. Sci.516, New York, Acad, Sci,
New York,1987)人体の生物学的応答ならびに感染に関する問題は、移植可 能で使い捨ての体外装置の応用を妨げてきた。ヘパリンやクーマジン(coumadin
)といったような抗凝血薬はかかる装置の使用を改善することができるが、抗凝
血剤にはそれ自体に対応するリスク及び欠点がある。これらの理由から、血液に
対して高い適合性をもつ材料の開発が精力的に行なわれてきた(Sevastianov, V
.I. CRC Crit. Rev. Biocomp. 4:109,1988)。
しては、バルク材料自体の化学を改質すること及び/又は材料の界面特性を改質
することがある。後者のアプローチの場合には、複数の材料クラスが、血液適合
性を改善するという最終目的で、血液接触表面上に共有結合されてきた。これら
の材料には、ヘパリン及びヒルジンといったような抗凝血剤;ヒドロゲル;酸化
ポリエチレン(PEO);アルブミン結合剤;細胞膜成分;プロスタグランジン
及びスルホン化重合体が含まれる。これらのアプローチは、タンパク質吸着、血
小板付着及び活性化及び血栓形成を低減させるという点に関して様々なレベルの
成功をおさめてきた。残念ながら、これまでのところ、どのアプローチもまだ、
血液と生体材料の相互作用を改善させるために普遍的に適用可能であることが実
証されていない。
きた。高い表面濃度のアルブミンを有する生体材料は、フィブリノーゲン、フィ
ブロネクチン又は免疫グロブリンといったようなその他の血清タンパク質を高い
濃度で有するものと比べて、フィブリンカスケード及び血小板付着を開始させる
確率が低いことが示されてきた。しかしながら、数多くの重合体材料上で、フィ
ブリノーゲンは往々にしてタンパク質混合物又は血漿から吸着された卓越したタ
ンパク質である。これらの理由から、研究者らは、アルプミンを材料上に固定化
させるか又は血液から内因性アルブミンの結合を増強させることになる生体材料
表面を設計し、かくしてフィブリノーゲンの吸着及びそれに続く血栓形成現象を
軽減するよう試みてきた。
らのアプローチには、表面に対するアルブミンの受動的吸着又は共有結合による
固定化及び循環血からの内因性アルブミンと選択的に結合するように設計された
表面の開発が含まれ、後者ではアルキル鎖修飾された材料及びその他の手段が使
用される。
によりポリウレタンといったような非水溶性重合体にアルブミンを吸着させる方
法を開示している。 Frautschi et al., の米国特許第5,017,670号及び米国特許第5,0
98,977号は、アルブミンの結合を増大させるため、芳香族環及び隣接する
二次ヒドロキシルを伴う環状構造を含有する、非水溶性重合体に対して12〜2
2個の炭素原子の脂肪族拡張を共有結合により付着させるための方法を教示して
いる。
理的流体と接触した時点で装置上に内因性アルブミンのコーティングを形成する
のに有効な量のアルブミン結合用染料を組込む生体適合性ある補てつ装置につい
て記述している。 これらのさまざまな戦略の一部又は全ては、血液と接触する材料表面に対する
内因性アルブミンの結合を増大させ、その代りにフィブリノーゲンの結合を減少
させるために使用することができるものの、これらのアプローチは各々単数又は
複数の点で制限を受けている。アルキル鎖改質された表面は、アルブミンの結合
を増大させフィブリノーゲンの結合を減少させることが示されてきた。これらの
効果は、例えば短時間の時間的枠組(一般には1時間未満)までかなり制限され
ていた。さらに、上述のその他のさまざまな表面改質方法が、狭い範囲の基質材
料のみについて有用である。
的に表面に共有結合させることによって表面に生物活性基を付着させる能力を開
発した。例えば、米国特許第4,722,906号、4,979,959号、4
,973,493号及び5,263,992号は、光反応性基及び化学的リンキ
ング成分を介して生体材料表面に共有結合された生体適合性作用物質を有する装
置に関する。米国特許第5,258,041号及び5,217,492号は、長
鎖化学スペーサの使用を通した表面に対する生体分子の付着に関する。米国特許
第5,002,582号及び5,512,329号は、所望の特性を提供する重
合体作用物質が、光反応性半分を介して表面に共有結合されている、重合体表面
の前処理及び使用に関する。特に、重合体自体は、所望の特徴を示し、好ましい
実施形態では、実質的にその他の(例えば生物活性)基を含まない。
使用中に補給され得るような要領で生体材料表面に対しアルブミンを付着させる
ことができることがきわめて望ましいと思われる。 発明の要約 本発明は、生体材料表面を不動態化するのに使用するための新しい試薬におい
て、各基の望ましい機能を保つような形で脂肪族系酸に対して潜在的反応性基を
リンクするスペーサ基と組合わせた形で、潜在的反応性基と2官能性脂肪族系酸
を含む試薬を提供している。この試薬は、表面に対し試薬を共有結合させるため
に表面の存在下で潜在的反応性基を活性化させることによって表面を不動態化さ
せるのに使用することができる。ひとたび表面に結合された時点で、試薬は、ア
ルブミンを保持し配向するのに充分な要領で(例えば濃度及び配向) in vivoで
生理学的環境に対し脂肪族系酸を提示する。好ましくは、経時的に、試薬表面は
、結合解除又は劣化した状態となったアルブミン分子を新しいアルブミン分子と
置換させることによって、自ら補給することができる。アルブミン(例えばヒト
血清アルブミン(HSA))は、脂肪酸結合部位を含有する天然に発生するあら
ゆるタンパク様の半分として定義される。
学式を有し、この式中各々本書に記述されているようにXは潜在的反応性(例え
ば光反応性)基であり、Yはスペーサラジカルであり、Zは2官能性脂肪族系酸
である。m及びnの値は1以上であり、mはnと等しいものであってもよいが、
それが必ず必要というわけではない。脂肪族系酸は、それが脂肪族領域とアニオ
ン(例えばカルボン酸)領域の両方を提供するという点で「2官能性」である。
ひとたび表面に付着させられた時点で、これらの部分は、表面を不動態化するた
めアルブミンのひきつけ及び結合プロセスにおいて共働する。
能性試薬と呼ばれる。脂肪族系酸は好ましくは、脂肪族又はアニオン部分のいず
れの機能にも不利な影響を及ぼさない形で、2価のスペーサ基を用いて潜在的反
応性基に付着される。ここでも又それぞれの基の機能に不利な影響を及ぼさない
ような形で、多数の脂肪族系酸及び潜在的反応性基の付着を可能にするさらに高
い価のスペーサ基を選択することもできる。この場合、mは必ずしもnに等しく
なく、両方共1以上である。
の共有結合形付着を可能にする主鎖に沿った多数の部位を有する多価の重合体で
ありうる。これらの基は、従来の化学的カップリング技術を用いて予め形成され
た反応性重合体に付着され得、そうでなければ適切な置換された単量体を用いる
ことにより重合プロセス中に取込まれてもよい。この実施形態においては、mは
nと必ずしも等しくなく、標準的には両方共1より大きい。
然の生体材料の表面を不動態化するためにこの試薬を使用する方法をも提供する
。さらにもう1つの実施形態においては、本発明は、その不動態化用試薬でコー
ティングされた表面、そして次にかかる試薬でコーティングされた又はコーティ
ング可能な表面を提供する材料から製造される製品をも提供する。さらにもう1
つの実施形態においては、本発明は、それに付着された状態の試薬及び結合され
た試薬に対しひきつけられ付着されたアルブミンを有する不動態化された生体材
料表面を提供する。
ブミンの結合を可能にする。試薬は、表面のアルブミンをひきつけ結合する能力
を改善するような量及び配向で、表面に対し付着させられる能力をもつ。理論に
より束縛されるつもりはいが、本発明の試薬を支持する表面は、アルブミンとの
(アルキル鎖の)疎水性相互作用及び(アニオン成分の)イオン相互作用の両方
のため、改善されたアルブミン結合を示す。疎水性相互作用は、遊離アルブミン
分子を保持し配向するのに役立ち、一方イオン相互作用は、イオン引力の付加に
よりアルブミン分子を所定の位置に維持するのに役立つ。特に好ましい実施形態
においては、2官能性脂肪族系酸は、2官能性酸類似体の脂肪族及びイオンの両
方の領域を、生体材料表面から空間的に離れるように配向させかくして、未変性
アルブミンとのより優れた結合を誘発することができるようにするため、アルカ
ン、オキシアルカン又は疎水性重合体主鎖のいずれかに付着させられる。一方試
薬は、さまざまな医療品材料を用いてそして特に血液と接触する医療装置内で使
用するためにアルブミン結合表面を作り上げることを可能にする。
方を内含する。本書で使用されているとおりの「脂肪族(aliphatic)」という 語は、アルブミンと疎水性相互作用を形成する能力をもつ、例えば炭化水素主鎖
といった実質的に線状の部分のことを意味する。一方、「アニオンの」という語
は、アルブミン分子とのさらなるイオン相互作用を形成する能力をもつ帯電した
部分を意味する。本発明の試薬を使用することより、これらの部分は、血液及び
その他の体液から未変性アルブミンをひきつけ結合するため、その所望の機能を
保持するような形で、表面に対し共有結合により付着され得る。
つ重合体を含めた脂肪酸官能基をもつ光活性化可能分子ならびにヘテロ2官能性
分子を内含する。多数の側基脂肪酸類似体及び多数の光側基を含有する光活性化
可能ポリアクリルアミド共重合体が脂肪酸類似体を含むアクリルアミド、ベンゾ
フェノン置換アクリルアミド及びN置換アクリルアミド分子から合成された。光
活性化可能ポリビニルピロリドンも同様に、類似の要領で調製された。単一の終
点光基及び多数の側基脂肪酸類似体を伴うポリアクリルアミド又はポリビニルピ
ロリドンの共重合体も同じく合成された。最後に、スペーサにより作動的に分類
された一方の端部のベンゾフェノンと他方の端部の脂肪酸基をもつ光活性化可能
ヘテロ2官能性分子が作られ、ここで、このスペーサは、疎水性アルキル鎖又は
より親水性のポリエチレングリコール(PEG)鎖でありうる。
「Y」基)には、その両方を意図された目的のために使用することを可能にする
ような要領で脂肪族系酸に対して潜在的反応性基を共有結合することのできる何
らかの2又はそれ以上の官能性のスペーサが含まれる。スペーサはそれ自体望ま
しい化学的及び/又は物理的機能を提供することができるものの、好ましくはス
ペーサは、その意図された目的のために脂肪族及びイオン部分を使用することに
不利な影響を及ぼさないという点において、非妨害性のものである。本発明の重
合体試薬の場合、スペーサ基は、重合体の主鎖に対し脂肪酸を付着するのに役立
つ。
びSといったさまざまなヘテロ原子を含むことができる。スペーサを構成する原
子は、線形に整列される必要はない。例えば、水素原子の引抜きを介して共有結
合の形成を開始させることによって潜在的反応性基が機能するような試薬におけ
るスペーサ設計の一部分として、(以下で定義するような)、引抜き可能な水素
原子が欠如した芳香族環を内含させることもできる。その前駆体形態(すなわち
光反応性基及び脂肪族系酸の付着の前の形態)において、スペーサは、例えば従
来のカップリング化学といった適切な化学反応により光反応性基及び脂肪族系酸
を付着させる上で使用するのに適しているヒドロキシル、アミノ、カルボキシル
及びスルフヒドリル基といった任意の適切な官能性で終結され得る。
族系酸を含有する(又は付着する能力をもつ)もう1つの前駆体と組合わせる間
に、スペーサを形成することもできる。例えば、光基を含有するカルボン酸とカ
ップリングされうる、2官能性の脂肪族系酸の脂肪族アミン誘導体を提供するべ
く、脂肪族系酸を脂肪族ジアミンと反応させることができる。当業者にとっては
、O,N,又はSを含有する任意の適切な求核基と反応することになる任意の熱
化学基に対して光基を付着させることができるということは明白であろう。
基に対するリンキング官能基としてのアミド、エーテル及び炭酸エステルをもち
、置換された又は未置換のアルキレン、オキシアルキレン、シクロアルキレン、
アリーレン、オキシアリーレン又はアラルキレン基から成る基が含まれるが、こ
れに制限されるわけではない。
合体主鎖は、合成であっても天然に発生するものであってもよく、好ましくは、
付加又は縮合重合の結果得られる、低重合体、単独重合体及び共重合体から成る
グループの中から選択される合成重合体である。多糖といった天然に発生する重
合体も同様に使用可能である。好ましい主鎖は、記述された要領でのその使用と
一貫性のない又はその使用に不利である生物学的機能を提供しないという点にお
いて、生物学的に不活性である。
メタクリレート、グリセリル・アクリレート、グリセリル・メタクリレート、ア
クリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド及びメタクリルアミドから重合された
ものといったアクリル系誘導体;ポリビニルピロリドン及びポリビニル・アルコ
ールといったようなビニル系誘導体;ポリカプロラクタムといったナイロン系誘
導体;ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレン・アジパミド及びポリヘキサ
メチレン・ドデカンジアミド及びポリウレタンの誘導体;酸化ポリエチレン、酸
化ポリプロピレン及び酸化ポリブチレンといったようなポリエーテル及びポリ乳
酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリ無水物、及びポリオルトエステ
ルといったような生分解性重合体を内含することができる。
支持する能力をもつ主鎖を提供するように選択される。重合体主鎖は同様に、表
面とさまざまな光反応性基及び脂肪酸官能基の間のスペーサを提供するように選
択される。この要領で、試薬は、最適な活性を示すのに充分な運動自由度をもつ
脂肪酸官能基を提供するべく、表面又は隣接する試薬分子に結合され得る。重合
体主鎖は好ましくは、水溶性があり、ポリアクリルアミド及びポリビニルピロリ
ドンが特に好ましい重合体である。
により、単数又は複数の光反応性基が提供されている。適当な光源に露呈された
時点で、光反応性基の各々は、活性化を受ける。ここで使用される「光反応性基
(photoreactive group)」という語は、隣接する化学構造(例えば脂肪族炭素 −水素結合)に対する共有結合を結果としてもたらす活性種の生成を受けるべく
適用された外部エネルギー源に応答する化学基のことを意味する。
定なものである。例えば、参考として本書にその開示が内含されている米国特許
第5,002,582号を参照のこと。電磁スペクトルのさまざまな部分に対す
る応答性をもつ潜在的反応性基を選択することができ、スペクトルの紫外線及び
可視部分に応答するもの(ここでは「光反応性」と呼ぶ)が特に好ましい。
ン様の複素環(すなわち10の位置にN,O又はSをもつものといったアントロ
ンの複素環類似体)又はそれらの置換された(例えば環置換された)誘導体とい
ったような、光反応性アリルケトンが好ましい。かかるケトンの官能基は、それ
らが本書に記述されている活性化/不活性化/再活性化サイクルを受ける能力を
容易に有することから好まれている。ベンゾフェノンは、三重項状態への系内交
差を受ける励起された一重項状態の初期形成を伴った光化学励起の能力をもつこ
とから、特に好ましい光反応性基である。励起された三重項状態は、(例えば、
作用物質の結合近位内及び溶液内の標的分子又は支持体表面からの)水素原子の
引抜きにより炭素−水素結合内に挿入することができ、かくしてラジカル対を作
り上げる。その後のラジカル対の崩壊は、新しい炭素−炭素結合の形成を導く。
結合のため反応性結合(例えば炭素−水素)が利用可能でない場合には、ベンゾ
フェノン基の紫外線誘発された励起は可逆的であり、分子はエネルギー源の除去
の時点で基底状態エネルギーレベルまで戻る。従って、光反応性アリール・ケト
ンが特に好ましい。
4−フルオロ−3−ニトロフェニル・アジドといったようなアジ化アリール(C 6 R5N3)、アジド蟻酸エチル、アジド蟻酸フェニルといったようなアジ化アシ ル(−CO−N3)、アジ化ベンゼンスルフォニルといったアジ化スルフォニル (−SO2−N3)、及びアジ化ジフェニルスルフォリル及びアジ化ジエチルホス
ホリルといったようなアジ化ホスホリル(RO)2PON3を含む。ジアゾ化合物
は、もう1つのクラスの光反応性基を構成し、ジアゾメタン及びジフェニルジア
ゾメタンといったようなジアゾアルカン(−CHN2),ジアゾアセトフェノン 及び1−トリフルオロメチル−1−ジアゾ−2−ペンタノンといったようなジア
ゾケトン(−CO−CHN2)、t−ブチルアルファジアゾアセトアセテートと いったようなジアゾアセテート(−CO−CN2−CO−O−)を含む。その他 の光反応性基には、アゾビスイソブチロニトリルといったような脂肪族アゾ化合
物、3−トリフルオロメチル−3−フェニルジアジリンといったようなジアジリ
ン(−CHN2)及びケテン及びジフェニルケテンといったようなケテン(−C H=C=O)が含まれる。
料表面に対して、光反応性基の残基を通しての共有結合によって共有結合される
。光反応性基及び活性化時点でのそれらの残基の例は、以下のとおりである。 光反応性基 官能残基 アジ化アリール アミン R−NH−R’ アジ化アシル アミド R−CO−NH−R’ アジド蟻酸 カルバメイト R−O−CO−NH−R’ アジ化スルホニル スルホンアミド R−SO2NH−R’ アジ化ホスホリル ホスホルアミド (RO)2PO−NH−R’ ジアゾアルカン 新C−C結合 ジアゾケトン 新C−C結合及びケトン ジアゾアセテート 新C−C結合及びエステル ベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート 新C−C結合及びベータ−ケトエステル 脂肪族アゾ 新C−C結合 ジアジリン 新C−C結合 ケテン 新C−C結合 光活性化されたケトン 新C−C結合及びアルコール 試薬の調製 本発明の試薬は、ヘテロ2官能性試薬又は重合体試薬のいずれかの選択に基づ
き適切なあらゆる手段により調製可能である。ヘテロ2官能性試薬の場合、脂肪
酸残基は、カルボン酸官能性を保存しながら脂肪酸に対するヘテロ2官能性分子
の残余分の共有結合カップリングを可能にするアルキル鎖上の化学的反応性基を
有する脂肪酸によって提供される。好ましくは、反応性基の部位は、疎水性アル
キル鎖の結合活性に対する効果を最小限におさえるべくカルボン酸基のすぐ近く
にある。最も好ましくは、脂肪酸残基は、n−テトラデシルコハク酸無水物(T
DSA)といった化合物により提供され得る。第1アミンといったような求核性
種を有する第2の分子とかかる分子の反応は、無水物環の開放を結果としてもた
らし、分子の残余に対するアミドリンケージを伴う脂肪酸を提供する。この反応
は、無水物環開放の方向に応じて一対の領域異性体を生成する。この反応におけ
る第2の分子は、脂肪酸化合物との反応能力をもつ基を有する光活性化可能基を
伴うか又は伴なわないスペーサ基により提供されうる。最も好ましくは、このス
ペーサ基は、無水物種との高度の反応性をもつアミンを有する。スペーサ基は、
標準的に、脂肪酸誘導体との反応に先立ち付着された光活性化可能基をもち得る
2官能性分子であり、そうでなければ、逆の反応順序を使用することができる。
2官能性スペーサは、ヘテロ2官能性又はホモ2官能性のいずれであってもよく
、前者は、第1及び第2の反応段階において異なる反応性を必要とし、後者は第
1の反応の後に、1官能性にされたスペーサを分離する効率の良い方法を必要と
する。任意には、いかなるスペーサも必要とされず脂肪酸誘導体と反応する能力
をもつ官能性を有する光活性化可能基を使用することが可能である。以上の例は
制限的意味をもつものではなく、これらのカップリング反応を達成する方法は、
当業者にとって明らかである。
重合体の主鎖に沿って反応性基を有する予備成形された重合体の誘導体化によっ
て調製可能である。例えば、スペーサ基を伴う又は伴わない主鎖に沿ったアミノ
基で官能化されたポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン又はシロキサンを
4−ベンゾイルベンゾイル塩化物(BBA−Cl)及びTDSAと反応させて、
光活性化可能リガンド及び脂肪酸リガンドをそれぞれ提供することができる。代
替的には、光活性化可能基及び脂肪酸基を、その後自ら及びその他の単量体と共
重合されて本発明の重合体を提供することのできる重合化可能な単量体の形で調
製することが可能である。本発明のさらなる実施形態においては、重合体鎖の終
りで光活性化可能基をもつ重合体を提供するべく脂肪酸単量体及びその他のコモ
ノマーと共に連鎖移動剤の形で光活性化可能基を導入することができる。例えば
、光活性化可能基としての2つの誘導体化されたベンゾフェノン及び連鎖移動剤
としてのメルカプタンを有する連鎖移動剤を用いて、脂肪酸単量体及びアクリル
アミド又はN−ビニルピロリドン単量体を共重合させ本発明の重合体を得ること
が可能である。代替的には、この重合体を主鎖に沿った反応性基を用いて調製で
き、後には脂肪酸誘導体との反応が続く。
潜在的反応性基が好ましいタイプの光反応性基である場合、表面が活性化された
基との共有結合に適した引抜き可能な水素原子を提供することが特に好まれる。 ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリレート、ポリアクリ
ロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニ
ル)といった塩素含有重合体、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリア
ミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノエポキシ樹脂、ポリ
エステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチッ
クといったようなプラスチックが全て支持体として使用可能であり、本書で記述
されているように改質可能な表面を提供する。一般に、本書に参考としてその開
示が内含されている Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineeri ng , Kroschwitz, ed., John Wiley and Sons, 1990中、p462−464の
「プラスチック」を参照されたい。さらにガラス、セラミクス又は金属のシリル
化された表面及び熱分解炭素で形成されたものといったような支持体が、表面改
質に適している。
かる技術は、各々の材料、プロセス又は装置について選択し最適化することがで
きる。脂肪酸結合試薬の溶液の噴霧、浸漬被覆又はブラシコーティングにより上
述のとおりの材料表面を清浄するために、試薬をうまく応用することができる。
表面は照明に先立ち空気乾燥させることができ、又コーティング溶液内に浸しな
がら照明することもできる。光反応性基は遊離活性種の生成を介して、もう1つ
のポリ2官能性試薬分子又は生体材料表面のいずれかと試薬の間に共有結合を形
成するべく、外部刺激(例えば適切な光源に対する露呈)を介して付勢される。
このコーティング方法は、ここでは「1段階コーティング方法」と呼ぶが、これ
は、光反応性カップリング化学が、本発明の重合体を生体表面に付着させ、生物
活性基を付加するのにその後の段階が全く必要とされないからである。利用され
る外部刺激は望ましくは、電磁放射線であり、好ましくは電磁スペクトルの紫外
、可視又は赤外領域内の放射線である。
とそれに続く、固定化された主鎖に対して単数又は複数の脂肪酸を付着(例えば
熱化学的)させる第2の段階が関与する。例えば、この2段階アプローチには、
熱化学的に脂肪酸誘導体を表面にカップリングするのに使用できる求核基を含む
光反応性炭化水素主鎖を共有結合で付着させること又は、表面に対し熱化学基(
例えばアミン)を直接付着させることとそれに続いて、単数又は複数の脂肪酸誘
導体を熱化学的に付着させることが関与している。
ある基を表面上に導入し、その後、改質された表面に対する脂肪酸基の化学的カ
ップリングを行なうことができる。例えば、メタン及びアンモニアの混合物での
プラズマ処理により表面上にアミン基を導入することができ、その後、アミドリ
ンケージを通して表面に脂肪酸誘導体を化学的にカップリングするためTDSA
を用いて結果としてのアミンに到達することができる。望まれる場合には、本発
明の試薬を用いた表面改質のためにその他のアプローチを使用することもできる
。このアプローチは、本発明の試薬を用いて表面改質のために使用可能である。
このアプローチは、従来の化学を用いて支持体を改質することが困難であるよう
な状況下で、又は表面上の標的分子のひときわ優れた持続性及び安定性を必要と
する状態のために特に有用である。
を基準にしてさらに記述する。当業者にとっては、本発明の範囲から逸脱するこ
となく記述された実施形態において数多くの変更を行なうことができるというこ
とは明白である。かくして、本発明の範囲は、本出願に記述された実施形態に制
限されるべきではなく、クレームの文言で記述されている実施形態及びこれらの
実施形態の等価物によってのみ制限されるべきである。相反する指示のないかぎ
り、全ての百分率は重量百分率である。
及び架空撹拌器が備わった乾燥した5リットル入りモートンフラスコに付加し、
その後塩化チオニル645ml(8.84モル)及びトルエン725mlを添加した 。その後ジメチルホルムアミド(DMF)3.5mlを添加し、混合物を4時間還 流にて加熱した。冷却後、減圧下で溶剤を除去し3×500mlのトルエンを用い
て3回の蒸発により残留塩化チオニルを除去した。生成物をトルエン/ヘキサン
(1/4)から再結晶化し真空オーブン内での乾燥後、988g(91%の収量 )を得た。生成物の融点は、92〜94℃であった。80MHzでの核磁気共鳴(
NMR)分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。最終化合物は、例え
ば例10及び20に記述されているように、光活性化可能化合物の調製において
使用するために保管した。
解させた。次に溶液を還流まで加熱し、その後330mlのベンゼン中に臭素61
0g(3.82モル)を滴下により添加した。添加速度は、約1.5ml/分であり
、反応を開始させるため90ワット(90ジュール/秒)のハロゲンスポットラ
イトでフラスコを照明した。ランプと共にタイマーを用いて、10%のデューテ
ィサイクル(5秒間オン、40秒間オフ)とその後1時間以内に続く20%のデ
ューティサイクル(10秒間オン、40秒間オフ)を施した。添加が終了した時
点で、ガスクロマトグラフィにより生成物を分析し、71%の所望の4−ブロモ
メチルベンゾフェノン、8%のジブロモ生成物及び20%の未反応4−メチルベ
ンゾフェノンを含有することがわかった。冷却後、反応混合物を、水100ml中
の亜硫酸水素ナトリウム10gで洗浄し、その後3×200mlの水で洗浄した。
生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、トルエン/ヘキサン(体積比(v/v) 1/3)から2回再結晶化させた。真空下での乾燥の後、635gのBMBPを 分離し、112〜114℃の融点をもつ60%の収量を得た。
物は、例えば例3,7,8,9,15及び21内で記述されているように、光活
性化可能化合物の調製において使用するために保管した。 実施例3 ポリ(エチレングリコール)200モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化 合物3)の調製 ポリ(エチレングリコール)200(PEG)72.72g(0.363モル)を 2時間200mlのトルエンと共沸させて、水分を除去し、その後真空下で過剰の
トルエンを除去した。次に、4℃でアルゴン下で撹拌しながら無水テトラヒドロ
フラン(THF)400mlの中にPEG残基を溶解させた。鉱油(72.5mmol )中の60%混合物の水素ナトリウム2.90gを、複数の分量に分けて添加し 、室温で1時間、混合物を撹拌した。例2に記述された一般的方法に従って調製
したBMBP,20.0g(72.7mmol)を、2時間にわたりTHF100ml中
の溶液として添加し、混合物を16時間アルゴン下の室温で撹拌した。反応を塩
化アンモニウム水(水200ml中36g)で急冷し、真空下で有機溶剤を除去し
た。残渣を塩水中に溶解させ、クロロホルムで抽出し、結果として得た有機抽出
物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルム溶液をジエチルエーテルに
添加することによって粘性油として生成物を分離し、所望の生成物27.64g の沈殿を結果として得た。生成物は、付加的な精製なく使用された。NMR分光
計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
61mmol)を、25mlの塩化メチレン中に溶解させ、その後トリエチルアミン(
TEA)1.5g(14.8mmol)を添加した。混合物をアルゴン下の氷浴上で冷
却し、塩化メタンスルフォニル(MsCl)1.3g(11.3mmol)を10分間
にわたり滴下により添加した。反応温度を一晩大気温まで上昇させた。沈殿した
塩をろ過によって除去し、溶剤を真空下で除去した。残渣をトルエン中で溶解さ
せ、固体を除去するべくろ過し、その後真空下で蒸発を行ない生成物3.01g を得た。この時点で生成物のさらなる精製は全く行なわなかった。NMR分光計
上での分析は、所望の生成物と一貫性のあるものであった。
07mmol)を、壁厚の試験管内の無水THF100ml中で溶解させ、その後、1
00mlの濃縮水酸化アンモニウムを添加した。管を密閉し、2相混合物を16時
間65℃で勢いよく撹拌した。溶剤を真空下で除去し、結果として得た残渣をク
ロロホルム中に溶解させた。シリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上に投入し
、極性の比較的低い不純物が除去されるまでクロロホルム/アセトン/酢酸(6
0/40/1 v/v)で溶離させた。次に生成物をクロロホルム/メタノール /酢酸/水(85/15/1/1 v/v)で溶離させた。UV,ニンヒドリン 及びドラーゲンドルフ陽性であった分画をプールし、溶剤を真空下で除去して8
.63gの生成物を得た。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あ るものであった。
mmol)を、塩化メチレン30ml中で溶解させ、その後、固体としてTDSA2. 40g(8.10mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で室温にて18時 間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、結果として得た油を、溶剤勾配すなわちエ
ーテル/ヘキサン500ml(75/25 v/v);エーテル/ヘキサン/酢酸5
00ml(75/25/1 v/v);クロロホルム/アセトン/酢酸(60/4 0/1 v/v)及びクロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/ 1 v/v)を用いたシリカゲル閃光クロマトグラフィにより精製した。分画を プールし無水物環の環開放の結果得た領域異性体を表わす2つの別々のUV及び
ドラーゲンドルフ陽性材料を得た。溶剤を蒸発させることによって、1つの分画
中には1.35gの生成物が、又第2の分画中は0.893gの生成物が得られた
。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
mlのトルエンと2時間共沸させて水分を除去し、その後真空下で余剰のトルエン
を除去した。その後、TEG残渣を、氷浴上でアルゴン下で撹拌しながら無水T
HF70ml内で溶解させた。鉱油(36.3mmol)中の60%混合物の水素化ナ トリウム1.45gを添加し、室温で1時間、混合物を撹拌した。例2に記述さ れた一般的方法に従って調製したBMBP,5.0g(18.2mmol)を添加し混
合物を16時間アルゴン下の室温で撹拌した。反応を塩化アンモニウム水(水4
0ml中9g)で急冷し、真空下で有機溶剤を除去した。残渣を飽和塩水中に溶解
させ、クロロホルムで抽出し、結果として得た有機抽出物を、硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。クロロホルム溶液をジエチルエーテルに添加することによって粘
性油として生成物を分離した。粗製生成物7.6gは、付加的な精製無しで使用 された。
.96g(39.1mmol)を添加した。混合物をアルゴン下で4℃まで冷却し、M
sCl 3.35g(29.2mmol)を添加した。6時間後に、TEA及びMsC
lを各々さらに1mlずつ添加し、完全な反応を保証するべく反応を16時間撹拌
させた。沈殿した塩をろ過により除去し、溶剤を真空下で除去した。トルエン中
で残渣を溶解させ、ろ過して固体を除去し、その後、真空下での蒸発に付した。
この時点で、生成物のさらなる精製は全く行なわなかった。
させ、その後、50mlの濃縮水酸化アンモニウムを添加した。管を密閉し、2相
混合物を16時間65℃で勢いよく撹拌した。溶剤を真空下で除去し、結果とし
て得た残渣をクロロホルム20ml中に溶解させた。硫酸ナトリウム上での乾燥後
、ジエルエーテルにクロロホルム溶液を添加することによって生成物を沈殿させ
、褐色の粘性油約4.5gを結果として得た。生成物の一部分つまり約1gを、 エーテル/ヘキサン/酢酸(75/25/1 v/v)とそれに続くクロロホルム
/アセトン/酢酸(60/40/1 v/v)及びクロロホルム/エタノール/ 水/酢酸(85/15/1/1 v/v)という溶剤勾配を用いたシリカゲル閃 光クロマトグラフィにより精製した。合計220mgの精製された生成物を分離し
た。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
3mg(0.623mmol)を、20mlの塩化メチレン中に溶解させ、その後、0.
185g(0.625mmol)のTDSAを添加した。この反応混合物をアルゴン
下、室温で48時間撹拌した。この溶媒を、真空中で除去し、そして得られた油
を、クロロホルム/メタノール/酢酸(85/15/1/1 v/v)を使用し
たシリカ・ゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分
をプールし、蒸発させ、クロロホルム中に再溶解させ、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。溶媒の蒸発は、上記無水物環の開環から生じた幾何異性体の混合
物として234mgのワックス状固体を与えた。NMRスペクトルメーター上の分
析は、所望の生成物に一致した。
って5mlの無水THF中で溶解させた。60%の鉱油分散の水素化ナトリウム0
.655g(16.4mmol)を、固体として添加しさらに5mlの無水THFを添加
した。結果として得た混合物を45分間室温で撹拌し、この時点でもはや水素の
発生は見られなかった。例2に記述された一般的方法に従って調製したBMBP
,45.0g(16.4mmol)を、30分間にわたりTHF25ml中の溶液として
添加した。反応を一晩室温で撹拌した。反応を水で急冷させ、クロロホルムで生
成物を抽出した。有機抽出物を0.1NのHClで洗浄し、水溶液をクロロホル ムで一回洗浄した。次に水溶液を真空下で蒸発させ、クロロホルム中10%のメ
タノール(v/v)中で溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発さ せることにより、2.62gの薄黄色の固体が得られ、これは、付加的な精製無 しで使用された。
mmol)を10mlの塩化メチレンの中で溶解させ、その後、TEA660μl(4
.74mmol)を添加した。反応を完了させるため16時間、結果として得た溶液 を室温で撹拌した。生成物を水で希釈し、5%のHClで処理し、その後有機層
を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、生成物を、
クロロホルムとその後につづくクロロホルム中の2.5%及び5%(v/v)のメ
タノールという溶剤勾配で、シリカゲル閃光クロマトグラフィを用いて精製した
。該当する分画をプールし、無水物環の開放の結果得られた1対の領域異性体と
して357mgの生成物を得た。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫
性あるものであった。
法に従って調製したBMBP,3.40g(12.4mmol)を、ヨウ化ナトリウム
(0.185g,1.23mmol)及びテトラ−n−ブチルアンモニウム臭化物(0
.398g,1.23mmol)と共に固体として添加した。混合物を24時間穏やか
な還流にて撹拌した。その後反応を冷却し、水で急冷し、5%のHClで酸性化
し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤
を真空下で除去した。生成物を、非極性不純物を溶離するためクロロホルムを用
いてシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製し、その後ひきつづき生成
物をクロロホルム/酢酸エチル(80/20 v/v)で溶離させた。該当する 分画をプールし溶剤を蒸発させることによって3.42gの生成物つまり70% の収率が得られた。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるもの
であった。
溶解させ、その後0.829g(8.19mol)のTFA及びアルゴン下での氷浴 上での冷却が続いた。MsCl 0.563g(4.91mmol)を5分間にわたり 滴下により添加し、その後16時間室温で撹拌を行なった。反応を水で希釈し、
5%のHClで酸性化させ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、蒸発させて黄色油を1.56g得た。この生成物は、さらな る精製なく使用された。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性ある
ものであった。
5ml中で溶解させ、その後、25mlの水酸化アンモニウムを添加した。管を密閉
し、混合物を72時間80℃で勢いよく撹拌した。混合物を200mlの水で処理
し、生成物クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製した。比較的低い極
性の不純物が除去されるまでカラムをクロロホルム及びクロロホルム/メタノー
ル(95/5 v/v)で溶離し、その後クロロホルム/メタノール/水酸化ア ンモニウム(70/25/5 v/v)を用いて所望の生成物を溶離した。ニンヒ
ドリンをUV活性分画をプールし溶剤を蒸発させることにより、0.526gの 生成物つまり40%の収率を得た。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と
一貫性あるものであった。
、その後0.329g(1.11mmol)のTDSA及び0.337g(3.33mmol
)のTEAが続いた。結果として得た混合物を36時間室温で撹拌した。次に反
応を水で希釈させ、5%のHClで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発後の残渣をシリカゲル閃光クロマトグ
ラフィ上で精製した。クロロホルム、クロロホルム中の2.5%のメタノール( v/v)及びクロロホルム中の5%のメタノール(v/v)という溶剤の勾配を用
いて生成物を溶離した。合計で378mgの生成物を、無水物環の開放の結果得た
領域異性体の部分的に分解した対として分離した。NMR分光計上での分析は、
所望の生成物と一貫性あるものであった。
入りモートンフラスコ2中に入れ、1000mlの塩化メチレンで希釈した。氷浴
上で10℃未満まで冷却した後、塩化メチレン250ml中のt−ブチルフェニル
カーボネート1.005kg(5.175mol)溶液を、つねに温度を15℃未満に 保ちながらジアミンに対しゆっくりと添加した。添加がひとたび完了した時点で
、混合物を、2時間室温まで暖め、反応完了させた。反応をさらに900mlの塩
化メチレンで希釈し、続いて500gの氷を添加し、2.2NのNaOH、25 00mlをゆっくりと添加した。有機層を分離し、塩基性水溶液を3×1250ml
の塩化メチレンで抽出し、各抽出物を別々に保った。これらの別々の抽出物を、
最初の抽出物から始め最後のものまで続行して、0.6NのNaOH 1250ml
を用いて連続的に洗浄した。この洗浄手順を反復し、有機抽出物を組合せ、硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させることにより、92%の収率として
825gの生成物が得られた。この生成物は、さらなる精製無しで使用された。
NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
させ、その後TEAを1.24g(12.3mmol)加え、例1に記述されている一
般的方法に従って調製されたBBA−Cl 1.0g(4.09mmol)を含有する 無水塩化メチレン10mlを滴下により添加した。室温で1.5時間撹拌した後、 反応を水で希釈し、1NのHClで酸性化した。生成物をクロロホルムで抽出し
、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルム/メタノール(9
0/10 v/v)を使用したシリカゲル閃光クロマトグラフィにより、溶剤残渣
に起因して理論上よりもわずかに多い1.68gの生成物が得られた。
ロ酢酸中に溶解させた。t−ブチルオキシカルボニル(t−BOC)保護基を除
去するべく室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶剤を除去し、生成物をシリカゲ
ル閃光クロマトグラフィを用いて精製した。クロロホルム/メタノール(90/
10 v/v)で極性の比較的低い不純物を除去した後、所望の生成物を分離する
ため、溶離用溶剤をクロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム(70/2
5/5 v/v)に切換えた。該当する分画をプールし、溶剤を蒸発させること により、1.77gの生成物が得られた。NMR分光計上での分析は、所望の生 成物と一貫性あるものであった。
雰囲気下で無水塩化メチレン10ml中に溶解させた。TEA0.197g(1.9
5mmol)を添加し、ひきつづき0.577g(1.95mmol)のTDSAを添加し
た。反応を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し
、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空除去した後、生成物
を、クロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)系を 用いてシリカゲル閃光クロマトグラフィによって精製した。クロロホルム(v/ v)系中の0→5%のメタノールを用いた反復クロマトグラフィにより、さらに
純粋な生成物が得られた。無水物環の開放の結果として得た領域異性体対として
、合計0.259gの生成物(25%の収率)を分離した。NMR分光計上での 分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
l)と共に乾燥DMF5.0ml中に溶解させた。アルゴン下で撹拌しながら、TD
SA0.826g(2.79mmol)を添加し、結果として得た溶液を一晩45℃で
撹拌した。反応を水で希釈し、所望の生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナ
トリウム上での乾燥後、溶剤を除去し、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフ
ィ上で精製した。極性が比較的低い不純物をクロロホルムで溶離させ、生成物を
クロロホルム(v/v)中の2.5→5.0%のメタノールの勾配で溶離した。無 水物環系の関数の結果得られた2つの領域異性体の部分的分解を用いて、合計1
.048gの生成物を分離した。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫 性のあるものであった。
l)と共に乾燥DMF7.0ml中に溶解させた。アルゴン下で撹拌しながら、TD
SA0.826g(2.79mmol)を添加し、結果として得た溶液を80時間55
℃で撹拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィ(TLC)は、極性が比較的
低いUV活性生成物への部分的変換を明らかにした。反応を水で希釈し、所望の
生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥後、溶剤を除去し
、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィ上で精製した。極性が比較的低い不
純物をクロロホルムで溶離させ、生成物をクロロホルム(v/v)中の2.5→5
.0%のメタノールの勾配で溶離した。無水物環系の開放の結果得られた2つの 領域異性体の部分的分解を用いて、合計0.753gの生成物を分離した。NM R分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
32mmol)を、アルゴン下で撹拌しながら無水クロロホルム10ml中で溶解させ
た。TEA0.516g(5.10mmol)を添加し、その後0.701g(2.55
mmol)の塩化パルミトイルをゆっくりと滴下して加えた。結果として得た混合物
を一晩室温で撹拌した。反応を水で希釈し、生成物をクロロホルムで抽出した。
硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶剤を真空下で除去し、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製した。生成物を溶離するのにクロロホルム/メタノー
ル(95/5)溶剤を使用し、382mgの粘性油を得た。NMR分光計上での分 析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
27mmol)を0.14g(1.40mmol)の無水コハク酸と共に無水クロロホルム
5ml中に溶解させた。溶解が完了した後、アルゴン下で撹拌しながらTEA0. 141g(1.39mmol)を添加した。結果として得た混合物を24時間室温で 撹拌した。その後、溶剤を真空下で除去し、クロロホルム溶剤とそれに続くクロ
ロホルム/メタノール(95/5〜90/10 v/v)溶剤勾配を用いて、シリカ
ゲル閃光クロマトグラフィカラム上で生成物を精製した。該当する分画をプール
し、溶剤を蒸発させることで、粘性油447mgが得られた。NMR分光計上での
分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
中で溶解させ、その後鉱油中のNaHの60%の分散を0.840g(21.0mm
ol)ゆっくりと加えた。水素の発生がひとたび完了した時点で、例2に記述され
た一般的方法に従って調製された6.35g(23.1mmol)のBMBPを添加し
た。反応混合物を1時間アルゴン下で50℃にて撹拌し、その後16時間室温で
撹拌した。この後、反応を水で急冷し、生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸
ナトリウム上で乾燥させた後、溶剤を真空下で除去し、ヘキサン/エーテル(9
0/10)溶剤を用いてシリカゲル閃光クロマトグラフィにより残渣を精製した 。該当する分画をプールし蒸発させて、8.01gのろう質の固体つまり88.9
%の収率が得られた。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるも
のであった。
の分散の水素化ナトリウム0.112g(2.80mmol)を、氷浴上で撹拌しなが
ら、複数の分量に分けて添加した。混合物を室温で20分撹拌し、その後0.7 76g(2.54mmol)の1−ブロモヘキサデカンを添加した。混合物を室温で 一晩撹拌した。反応を水で急冷し、生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナト
リウム上での乾燥及び溶剤の除去後、溶離剤としてクロロホルム/メタノール/
酢酸/水(85/15/1/1 v/v)を用いてシリカゲル閃光クロマトグラ フィにより生成物を精製した。該当する分画をプールし、生成物1.357g、 つまり86%の収率を得た。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性の
あるものであった。
下で乾燥フラスコ中の無水DMF20ml中に溶解させた。鉱油中の60%分散の
水素化ナトリウム、0.260g(6.5mmol)を次に添加し、結果として得たス
ラリーを4時間60℃で撹拌した。この後、例4で記述された一般的方法に従っ
て調製された化合物4,1.24g(2.62mmol)を、DMF7ml中の溶液とし
て添加した。結果として得たスラリーを72時間室温で撹拌した。この後、反応
を水で急冷し、生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の
後、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製した。比較的極性
の低い不純物が除去されるまでクロロホルム/メタノール(95/5 v/v) でカラムを溶離し、その後クロロホルム/メタノール/酢酸/水(90/10/
1/1 v/v)で生成物を溶離した。該当する分画をプールし、蒸発させて1.
24gの生成物、すなわち74%の収率を得た。NMR分光計上での分析は所望
の生成物と一貫性のあるものであった。
2g(3.84mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド、1.44g(6.9 8mmol)を添加し、室温で6時間混合物を撹拌した。結果として得た固体をろ過
により除去し、ろ塊を1mlのDMFで洗浄した。次に溶液を、例5に記述された
一般的方法に従って調製され5mlのDMF及び0.389g(3.84mmol)のT
EA中に溶解された化合物5、0.747g(1.90mmol)と反応させた。室温
で2時間撹拌した後、TLCは、出発アミンの完全な消化を示した。生成物はク
ロロホルムを用いて極性の比較的低い不純物を溶離させること及び、クロロホル
ム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)溶剤を用いた所望の 生成物の溶離によってシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製した。適
切な分画をプールし、蒸発させて1.356gの生成物を得た。NMR分光計上 での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
6.064(33.9mmol)を、TEA10.24g(101mmol)と共に無水塩 化メチレン中に溶解した。TDSA,10.0g(33.7mmol)を直ちに添加し
、乾燥用管からの水分保護を伴って室温で48時間撹拌した。この後、反応をI
NのHClで酸性化し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。クロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)溶剤を 用いてシリカゲルクロマトグラフィ上で生成物を精製した。該当する分画をプー
ルし、100ppm のフェノチアジンを添加し、減圧下で溶剤を除去して、無水物
環の開放の結果得られる領域異性体対として16.0gの生成物を得た。NMR 分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
次に例1に記述されている一般的方法に従って調製されたBBA−Cl 172.
5g(0.705mol)を添加した。クロロホルム50ml中のTEA150.3g (1.49moles)溶液を調製し、氷浴上で撹拌しながら1〜1.5時間にわたり上
述の懸濁液に対し滴下により溶液を添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し
、反応を完了させるため2.5時間溶液を撹拌した。次に、0.3NのHCl 6 00mlとそれに続いて0.07NのHCl、2×300mlで混合物を洗浄した。 次にクロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、トルエン/クロロホルム
(4/1 v/v)混合物を用いて生成物を2回再結晶化させた。早すぎる重合を
防ぐため、第2の再結晶化に先立ち、フェノチアジン25mgを添加した。収率は
、147〜151℃の融点で212g(90%の収率)であった。NMR分光計
上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
れている要領で使用した。3,5−ジヒドロキシ安息香酸46.2g(0.30モ
ル)を、ソックスレー抽出器及び凝縮器の備わった250ml入りフラスコ内に計
量した。メタノール48.6ml及び濃硫酸0.8mlをフラスコに添加し、3Aの分
子ふるいを ソックスレー抽出器内に置いた。抽出物をメタノールで希釈させ、 混合物を一晩還流下で加熱した。結果として得た生成物についてのガスクロマト
グラフィ分析は、所望のメチルエステルへの98%の変換を示した。溶剤を減圧
下で除去して約59gの粗製生成物を得た。この生成物は、これ以上精製せずに
次の段階で使用された。NMR分析のために少量の標本を精製し、結果として所
望の生成物と一貫性あるスペクトルが得られた。
トル入りフラスコ中に入れ、その後、例2で記述された一般的方法に従って調製
されたBMBP 173.25g(0.63モル)、炭酸カリウム207g(1. 50モル)及びアセトン1200mlを加えた。次に、結果として得られた混合物
を一晩還流させ、TLCによって示されるように完全な反応を得た。ろ過により
固体を除去し、減圧下でアセトンを蒸発させて49gの粗製生成物を得た。1リ
ットルの水で固体を希釈させ、クロロホルム1リットル×3で抽出させた。抽出
物をアセトン可溶分画と組合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製生成物1
77gを生成した。生成物をアセトニトリルから再結晶化させて白色固体150
.2g,つまり最初の2回の段階について90%の収率を得た。生成物の融点は 131.5℃(DSC)であり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫 性のあるものであった。
加した。混合物を3時間還流下で加熱し、エステルの加水分解を完了させた。冷
却後、メタノールを減圧下で除去し、酸のナトリウム塩を2400mlの温水中に
溶解させる。濃塩酸を用いて酸を沈殿させ、ろ過し、水で洗浄し、真空オーブン
内で乾燥させて58.2gの白色固体を得た(収率99%)。生成物上の融点は 188.3℃(DSC)であり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫 性のあるものであった。
6mmol)を250ml入りフラスコに添加し、続いてトルエン36ml,塩化チオニ
ル5.4ml(74.0mmol)及びDMF28μlを加えた。混合物を4時間還流さ
せ、酸塩化物を形成させた。冷却後、溶剤及び余剰の塩化チオニルを減圧下で除
去した。各々20mlのクロロホルムを用いて、4回の付加的蒸発により残留塩化
チオニルを除去した。粗製生成物をトルエンから再結晶化させ18.45gの生 成物、すなわち89%の収率を得た。生成物の融点は126.9℃(DSC)で あり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
備わった250ml入りフラスコに加え、続いてクロロホルム15ml及びTEA1
0.64ml(76.5mmol)を加えた。氷浴上でアミン溶液を冷却した後、50分
間にわたり、50mlのクロロホルム中の18.4g(32.8mmol)の3,5−ビ
ス(4−ベンゾイルベンジルオキシ)ベンゾイル塩化物溶液を滴下により加えた
。氷上の冷却を30分間続行し、続いて2時間室温まで暖めた。生成物をクロロ
ホルム150mlで希釈し、0.1Nの塩酸250ml×5で洗浄した。生成物を硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、トルエン/ヘキサン(15/1 v/v)から2回 再結晶化させて13.3gの生成物つまり67%の収率を得た。生成物での融点 は115.9℃(DSC)であり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一 貫性のあるものであった。
後例19に記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び27、0. 299g(0.68mmol),例21中に記述された一般的方法に従って調製され た化合物29、0.060g(0.10mmol),N,N,N',N'−テトラメチル
エチレンジアミン(TEMED)9μl(0.060mmol),及び2,2'−アゾ
ビスイソブチロニトリル(AIBN)0.049g(0.30mmol)を加えた。溶
液に、ヘリウムを2分間アルゴンを2分間散布し、次に密閉して一晩55℃で加
熱した。結果として得た懸濁液を付加的THF5mlで希釈し、ジエチルエーテル
に添加し、その後ろ過して固体を分離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固
体0.966gを分離した。重合体の分析は、重合体1グラムあたり0.073mm
olのBBAを明らかにした。
後例19に記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び27、0. 307g(0.70mmol),例20中に記述された一般的方法に従って調製され た化合物28、0.036g(0.10mmol),TEMED9μl(0.060mmo
l),及びAIBN0.026g(0.16mmol)を加えた。溶液に、ヘリウムを 2分間アルゴンを2分間散布し、次に密閉して一晩55℃で加熱した。結果とし
て得た懸濁液を付加的THF5mlで希釈し、ジエチルエーテルに添加し、その後
ろ過して固体を分離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固体0.997gを 分離した。重合体の分析は、重合体1グラムあたり0.086mmolのBBAを明 らかにした。
、その後例19に記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び27
、0.271g(0.618mmol),例21中に記述された一般的方法に従って調
製された化合物29、0.070g(0.116mmol),TEMED1μl(0. 01mmol),及びAIBN0.057g(0.347mmol)を加えた。この組成物
は、反応混合物中単量体7モル%のTDSAを作るように設計されたものである
。溶液に、ヘリウムを2分間アルゴン2分間を散布し、次に密閉して一晩55℃
で加熱した。重合体とジエチルエーテルの添加により沈殿させ、続いてろ過で分
離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固体1.10gを分離した。化合物3 2Aの分析は、重合体1グラムあたり0.109mmolのBBAを明らかにした。
6及び27,0.507g(1.16mmol)、化合物29,0.060g(0.10
mmol);TEMED,3μl(0.02mmol)及びAIBN,0.049g(0. 298mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、反
応混合物中の単量体の23モル%のTDSAを作るように設計された。上述の手
順に続く分離の後、白色固体0.808gを分離した。化合物32Bの分析は、 重合体1グラムあたり0.083mmolのBBAを明らかにした。
6及び27,0.759g(1.73mmol)、化合物29,0.060g(0.10
mmol);TEMED,1μl(0.01mmol)及びAIBN,0.049g(0. 298mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、反
応混合物中の単量体の50モル%のTDSAを作るように設計された。上述の手
順に続く分離の後、白色固体0.705gを分離した。化合物32Cの分析は、 重合体1グラムあたり0.102mmolのBBAを明らかにした。
させ、その後例19で記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び
27、0.224g(0.511mmol)、例20中に記述された一般的方法に従っ
て調製された化合物28、0.027g(0.077mmol),TEMED1μl(
0.01mmol)、及びAIBN0.019g(0.116mmol)を加えた。この組 成物は、反応混合物中単量体7モル%のTDSAを作るように設計されたもので
ある。溶液に、ヘリウムを2分間アルゴンを2分間散布し、次に密閉して一晩5
5℃で加熱した。重合体をジエチルエーテルの添加により沈殿させ、続いてろ過
で分離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固体0.353gを分離した。化 合物33Aの分析は、重合体1グラムあたり0.112mmolのBBAを明らかに した。
6及び27、0.621g(1.42mmol);化合物28、0.017g(0.04
9mmol);TEMED、1μl(0.01mmol)及びAIBN、0.012g(0
.073mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、 反応混合物中の単量体の30モル%のTDSAを作るように設計された。上述の
手順に続く分離の後、白色固体0.770gを分離した。化合物33Bの分析は 、重合体1グラムあたり0.052mmolのBBAを明らかにした。
6及び27、0.791g(1.80mmol);化合物28、0.013g(0.03
7mmol);TEMED、1μl(0.01mmol)及びAIBN、0.009g(0
.055mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、 反応混合物中の単量体の50モル%のTDSAを作るように設計された。上述の
手順に続く分離の後、白色固体0.708gを分離した。化合物33Cの分析は 、重合体1グラムあたり0.048mmolのBBAを明らかにした。
6及び27、1.792g(4.09mmol);化合物28、0.020g(0.05
7mmol);TEMED,1μl(0.01mmol)及びAIBN,0.014g(0
.085mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、 反応混合物中の単量体の70モル%のTDSAを作るように設計された。上述の
手順に続く分離の後、白色固体0.879gを分離した。化合物33Dの分析は 、重合体1グラムあたり0.058mmolのBBAを明らかにした。
チルシロキサン共重合体5.00gを乾燥塩化メチレン50ml中に溶解させ、続 いてTEA0.79g(7.81mmol)を添加した。例1に記述された一般的方法
に従って調製されたBBA−Cl、0.19g(0.78mmol)を次に添加し、混
合物を室温で3時間撹拌した。その後、TDSA、0.924g(3.12mmol)
を添加し、室温で24時間溶液を撹拌した。その後反応を水で希釈し、0.1N のHClを用いてpHを約6に調整した。有機層を除去し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、結果として得た油をヘキサンで希釈した。
沈殿物をろ過により除去し、溶剤を蒸発させて粘性油4.75gを得た。重合体 の分析は、重合体1グラムあたり0.013mmolのBBAを明らかにした。
された一般的方法を参照のこと)。メタン(490SCCM)及びアンモニア(
161SCCM)の混合物を、コーティングすべき重合体と共にプラズマチャン
バ内に導入する。ガスを0.2〜0.3トールの圧力に維持し、チャンバ内で30
0〜500ワットのグロー放電を起こさせる。標本をこれらの条件下で合計3〜
5分間処理する。化学分析のための電子分光法(ESCA)及び飛行時間型質量
分析計(TOF−SIMS)を用いた表面分析により、アミノ誘導体化された表
面の形成を確認する。
剤中溶解させる。無水物との関係において1.5当量のTEAを溶液に加え、表 面に対する脂肪酸の最大のカップリングを可能にするべく室温で24時間、最終
混合物をアミン誘導体化された表面と共にインキュベートさせる。次に、最終的
表面を新鮮な溶剤で洗浄して未反応材料全てを除去し、残留するTEAをすべて
除去するための希酸洗浄により最終的洗浄を行なう。
質した。重合体基体は、ポリエチレン(PE),ポリ塩化ビニル(PVC)及び
ポリウレタン(PU)を内含していた。これらの重合体は、平坦なシートとして
得られ1×1cmの正方形、1cmの円形ディスクとして使用されたか又は、円筒形
(管又はロッド)の形で得られ短かいセグメントとして使用された。部品の形状
及びサイズは、コーティングされた基体を用いて行うべき特定の検査に基づいて
選択された。
/mlの範囲の濃度で試薬を溶解させることによりコーティング溶液を調製した。
浸漬被覆法を用いて重合体基体に対し試薬を塗布した。部品を垂直に懸吊し、2
cm/秒で溶液中に浸漬させ、5秒間とどまらせ、次に0.1cm/秒の速度で引き 出した。コーティング溶液から基体を除去した後、溶剤がもはや見えなくなるま
で、往々にして約1分以内で空気乾燥させた。コーティングを伴う基体を次に、
各々 Heraeus Q402Z4電球が備わった2つの相対する DymaxUV硬化用ラ ンプの中央に懸吊させた。ランプの設置距離において、断片は、330〜340
nmの波長範囲内で約1.5m W/cm2の照射を受けた。表面が確実に均等な光 を受けるようにするため2分間の照射中3rpm で基体を回転させた。照射の後、
部品をランプチャンバからとり出し、新鮮な溶剤中で30分間洗浄を連続して2
回行なう方法により、IPA中で洗浄した。次に、使用までの間、コーティング
を受けた標本を暗所に保管した。
く3つの異なる技術(染色、ESCA及びTOF−SIMS)を使用した。 PE及びPVCの平坦な材料を、ヘテロ2官能性試薬(化合物8,9,18,
19)及び重合体試薬(変動する単量体組成をもつ化合物32及び33)で改質
した。試薬をIPA内で1.0mg/mlで調製し、例28で記述された方法を用い て塗布した。
グ済み材料を染色した。標本を、30秒間染料の溶液(水中0.02% w/v)
中に浸漬させ、溶液から取り出し、DI水で洗い流した。この染色プロトコルは
、材料表面上の試薬の各々の存在を定性的に同定するために有用である。染料結
合の結果は、表面改質手順が、基体表面上に試薬を固定化する上で成功を収めた
ことを示唆していた。同じ材料上の異なる試薬からと同時に異なる材料上の同じ
試薬についても、染料の暗さに幾分かの変動が存在していた。染色は、材料の表
面全体にわたり裸眼でほぼ均質であり、このことはすなわち、試薬が表面に塗布
されたとき、滞留したり分離したりしていないこと又表面の被覆率が比較的均等
であることを示唆している。
ヘテロ2官能性試薬(化合物8,9,18,19)及び重合体試薬(可変的モル
組成をもつ化合物32及び33)で改質したPE及びPVCを、65度のテイク
オフ角度での分析と共に単色A1X線を用いる Perkin Elmer 5400ESCA
型で分析した。表面中の原子濃度を計算するためサーベイスペクトルを収集した
。
の存在及び化学組成を示すのに有用であった。PVC基体については、コーティ
ングが基体材料をマスキングしたか否かを見極めるために、塩素原子(Cl)の
原子濃度を用いた。改質後PVCの表面上に検出されたClの量を比較すること
によって、Clが表面改質された基体の上で大幅に低減されていることは明らか
であった。上述の染料結合の結果と合わせて、このことは試薬が表面を完全にカ
バーしているものの、下にある基体を検出するのに充分なほど薄いものであるこ
とを示唆していた。コーティングを受けていない状態で炭素100%の原子濃度
を有するはずである(ESCAはH原子を検出できないため)PE基体について
は、改質済みの又は未改質の標本を炭素濃度を用いて単純に比較することができ
る。改質された標本の全てについて、炭素濃度は約20%減少していた。改質さ
れたPE及びPVCの表面上には窒素が存在したものの、未コーティング表面上
では存在しないことも明らかであった。これは、各々の試薬の中の窒素を表わす
ものであった。最後に、各化合物で改質されたPE及びPVC標本の表面上のC
,O及びNの原子濃度の類似性が、コーティングの存在及び完全性を裏づけてい
る。
SIMSを行なった。TOF−SIMSは、表面の外側10Å以内の化学構造に
対し敏感である。TOF−SIMSは、Physical Electronics (Eden Prairie,
MN)により、Physical Electronics 型式番号7200の計器を用いて実施さ れた。各々の表面について正及び負のイオンスペクトルが記録された。さらに、
(基体の化学とは無関係に)コーティングを表わす化学的フラグメントの均質性
を見極めるために、表面の走査を用いた。TOF−SIMSによって分析した表
面(基体とコーティング)は、上述のESCAにより分析した表面と同じであっ
た。コーティングされた基体については、TOF−SIMSスペクトルは、未コ
ーティングのPE又はPVC材料についてのスペクトルとは実質的に異なってい
た。例えば、ベース材料のいずれにも存在しない窒素を含有する数多くの化学的
フラグメントが存在していた。ヘテロ2官能性試薬(化合物8,9及び18,1
9)と結びつけられた正のイオンスペクトル(200〜600質量/電荷単位の
間)内には、数多くの高分子量のフラグメントが存在していた。重合体ベースの
試薬(化合物32,33)は、重合体主鎖を表わす規則的な反復するFRG指紋
を有していた。同様に、材料の表面上に試薬が存在していることを確認している
のは、各化合物についてのFRGパターンが2つの異なる基体上で類似している
という点であった。さらに、コーティング試薬と一意的に結びつけられたピーク
の存在を検出するための表面の走査は、基体の表面上に試薬が比較的均等に分布
していることを示しており、前述のトルイジンブルーO染色試験の結果をさらに
確認していた。
材料上へのヒト血清アルブミン(HSA)の吸着を、放射線標識づけされたタン
パク質を用いて定量化した。脂肪酸を含まないHSA(Sigma Chemical, St. Lo
uis MO)を、水素化ホウ素ナトリウム技術(Means and Feeney, Biochemistry 7,2192(1968))を用いて 3Hで放射線標識づけした。トリス−塩
水(TN)緩衝溶液(50mM Tris, 150mM NaCl,pH7.5)中で
0.1mg/mlの濃度になるまで標識づけされていないHSAを溶解させることに よって、HSAの緩衝溶液を調製した。次に、結果として得た溶液を、溶液全体
について比活性が約1000dpm/μgHSAとなるような形で、3H−HSAの
アリコートでスパイクした。クエン酸ナトリウム(3.8%)擬血防止された血 液から調製した市販のPPP(George King Biochemical ; Overland Park, KS
)を用いて、血漿溶液を調製した。吸着実験の直前に、リン酸緩衝溶液(10m
Mの燐酸塩、150mMのNaCl,pH7.4;PBS)でPPPを4:1に 希釈し、次に、比活性が希釈血漿中のHSA約6000dpm/μgとなるような形
で、放射線標識づけされたHSAでスパイクした。
のシンチレーションバイアル中に置き、同じ材料の未コーティンクディスクを対
照として用いた。これらの断片を室温で一晩TN2ml中で水和した。実験当日に
、上述のとおりに、3H−HSA溶液(緩衝液又はPPP)を調製した。重合体 標本から水和緩衝液を吸引し、バイアルに放射線標識づけされたHSA溶液を添
加した。バイアルを室温で2時間軌道振とう機上で穏やかに撹拌した。HSA溶
液を吸引し、各バイアルに対し4mlのTNT溶液(50mMのトリス、150m
MのNaCl,0.05%の Tween20,pH7.5)を添加し、バイアルを室温
で15分間振とうした。TNT洗浄段階を2回反復し、ディスクを清潔で乾燥し
たシンチレーションバイアルに移した。2mlのTHFを各バイアルに添加し、標
本を軌道振とう機上で一晩強く撹拌した。各バイアルに対して、10mlの Hioni
c Fluor を添加し、渦流により徹底的に混合した。液体シンチレーションカウン
タ(Packard 1900CA)を用いてバイアルを計数した。HSA吸着溶液の比
活性及びディスクの表面積を用いてこれらのデータからHSAの表面濃度を計算
した。
及び重合体化合物で改質した。TN緩衝溶液から改質された未コーティングPE
及びPVC材料上への3H−HSAの結合の結果は、表3に示されている。
ィング表面と同様のレベルで結合させ、一方、ヘテロ2官能性化合物は未コーテ
ィングのものに比べ2〜3倍結合を増強させることを示した。 実施例31 血漿から化合物8,9,18,19,30,32及び33で改質したPEへの HSA結合 PEの平坦な基体を化合物8,9,18,19,30,32及び33で改質し
た。化合物8,9,18,19,32及び33を1mg/1mlの濃度でIPA中で
調製し、化合物30はIPA/水(80/20 v/v)中で調製し、例28で 記述したとおりの手順に従って、基体をコーティングした。PPPからのHSA
結合を例30で記述したとおりに測定し、比活性は2,003dpm/μgであった 。
/mlの濃度でIPA中で調製し、例28に記述したとおりの手順に従って基体に
塗布した。PPPからのHSA結合を例30で記述されている通りに測定した。
この実験では、比活性は3150dpm/μgHSAであった。
の範囲内の濃度でIPA中で調製し、1層又は3層塗りでかつその他の点では例
28に記述したとおりの手順に従って塗布した。PPPからのHSA結合を例3
0で記述されている通りに測定し、実験#1及び#2でHSAの比活性は5,6 36dpm/μgであった。
結合の増加を示す表面が生み出されるということを示している。さらに、表面に
塗布された試薬の層の数を増大させると、PPPからのHSAの結合が増加する
。 実施例34 血漿から化合物10,11で改質したPEへのHSA結合 PEの平坦な基体を化合物10,11で改質した。化合物を1〜15mg/mlの
範囲の濃度でIPA中で調製し、3層塗りでかつその他の点では例28に記述し
たとおりの手順に従って塗布した。PPPからのHSA結合を例30で記述され
ている通りに測定した。実験#1ではHSAの比活性は5,977dpm/μgであ り、実験#2では、6,636dpm/μgであった。
、それ以上表面に塗布する試薬を増加させてもいかなる付加的な利益を提供しな
くなる安定水準状態に達したかに見えるものの、HSA結合の増加を生みさない
、ということを示している。このことは、表面が試薬で飽和した状態となったこ
とを示している可能性がある。
の濃度でIPA中で調製し、1層塗り又は3層塗りでかつその他の点では例28
に記述したとおりの手順に従って塗布した。PPPからのHSA結合を例30で
記述されている通りに測定し、血漿中の比活性は6,045dpm/μg HSAで あった。
を10倍も増強した。一部の試薬(10,11,14,15及び8,9)では、
コーティング溶液の濃度を高めることで、HSA結合能力の増大した表面が生成
された。この安定水準状態は、試薬14,15については、7.5mg/ml近くで 起こり、化合物8,9,10,11については、10mg/mg近くで起こった。
化合物を1.0mg/mlの濃度でIPA中で調製し、単一の層として、かつその他 の点では例28に記述した通りの手順従って塗布した。
ans 及び Freeney, Biochemistry 7,2192(1968))を用いて3Hで Fgnを放射線標識づけし、使用するまで−80℃で凍結させた状態で保管した。
吸着実験のためのFgnの血漿溶液をPPP(George King Biochemical ;Overla
nd Park, KS)を用いて調製した。吸着実験当日に、PPPをTN緩衝液で4: 1に希釈した。その後、希釈したPPPを、原料の3H−Fgn溶液のアリコート でスパイクし、比活性1,816dpm/μgFgnをもつ作業溶液を得た。
入れ、タンパク質吸着に先立ち室温でTN2.0ml中で一晩水和した。実験当日 に、緩衝溶液を吸引し、重合体標本を完全にカバーするため3H−Fgnを含有す る希釈PPP1.0mlを添加した。基体を23℃で2時間3H−Fgn溶液中でイン
キュベートした。PPP溶液を吸引し、TNTで3回(毎日15分)基体を洗浄
した。ディスクを清浄なシンチレーションバイアル内に入れ、THFで溶解させ
、HSA吸着実験のため例30に記述した通りに放射能について計数した。Fgn
の表面濃度を、溶液中のFgnの比活性及び重合体標本の表面積を用いて計算した
。フィブリノーゲン吸収実験の結果は表10に示されている。
面に対する吸着以下であった。HSAの増強された結合が、Fgnの結合の減少の
原因であったことも考えられる。Fgnの結合を減少させる表面は一般に、フィブ
リン形成及び血小板接着といったような血液からのその後の不利な応答を誘発す
る可能性が比較的少ない。
。化合物をIPA中において1.0mg/mlの濃度で調製し、単一層として、かつ その他の点では例28に記述されているとおりの手順に従って、塗布した。
合済みアルブミンが維持しているか否かを見極めるため、ELISA技術を用い
て行なわれた。ホースラディッシュペルオキシターゼ(HRP)に接合されたヒ
ツジ抗(HSA)抗体を Biodesign (Kennebunk, ME)から得た。重合体標本を 2時間TNで水和させ、タンパク質溶液をTN中1.0mg/mlのHSA濃度で調 製した。1mlのタンパク質溶液を標本に添加し、室温で2時間インキュベートし
た。吸着の後、溶液を吸引し、標本をTNT緩衝液で洗い流した。遮断段階とし
て1mlの1%BSAを添加し、1時間インキュベートした。標本を各々30分ず
つ2回TNTで洗浄した。洗浄の後、標本をTNで簡単に洗い流し、穏やかに撹
拌しながら1時間室温で、TN中のヒツジ−Ab−HRP(1:2000希釈) と共にインキュベートした。標本を、渦流によりバイアル1本あたり3mls のT
NTで4回洗浄した。断片を試験管に移し、1mlのTMB/ペルオキシド溶液を
添加した。15分間発色させた。溶液の吸光度を、分光光度計を用いて655nm
で読取った。吸光度は、HRPの表面濃度と正比例し、従って同様に、基体表面
に結合した抗HSA抗体の表面濃度にも正比例する。
に対する抗HSA抗体の結合の結果は、テスト対象の試薬間にはほとんど差異が
つかなかったことを示した。全ての表面は、未コーティングの表面よりも約3〜
4倍高い濃度の抗体を結合した。 実施例38 改質されたPE及びPVC上の富血小板血漿(PRP)からの血小板の付着及 び活性化 表面改質された材料を富血小板血漿(PRP)と共にインキュベートしその後
、血小板の付着及び活性化に対する表面化学の影響を見極めるため、走査型電子
顕微鏡(SEM)で検査した。ボランティアから直接、9:1という血液対抗擬
血剤の比率を用いて3.8%のクエン酸ナトリウム内に血液を採取した。血液を 15分間1200rpm で遠心分離して、血液からPRPを分離した。PRPを収
集し、使用まで(1時間未満)室温に保った。テスト用標本を6ウェル平板内に
、ウエルあたり1標本の割合で入れた。血漿中の血小板を定量化するため、PR
Pの標本を取り上げ、1%のしゅう酸アンモニウムで1:100に希釈した。血
球計算盤に少量の溶液を移すためにも毛細管を使用し、血小板が沈降するよう3
0分間、カバーしたいペトリ皿の中で標本をインキュベートした。位相差顕微鏡
下で血小板を計数し、血小板は1mlあたり1.4〜4.4×1014個の間にあるこ
とを確認した。表面全体がカバーされるまで標本の上面にPRP溶液を添加し、
標本を撹拌せずに室温で、1時間インキュベートした。インキュベーションの後
、PRPを吸引により入念に除去し、3mlのTyrode 緩衝液(138mMのNa
Cl,2.9mMのKCl,12mMの重炭酸ナトリウム、pH7.4)を各ウェ
ルに穏やかに添加した。平板を15分間軌道振とう機上でわずかに撹拌した:溶
液を交換し、洗浄をくり返し行なった。洗浄溶液を吸引し、各ウェルに Karnovs
kyの固定液(ホルムアルデヒド25ml+25%のグルタルアルデヒド5ml+23
%のNaH2PO4−H2O+77%の無水NaHPO4の溶液20ml)2.0mlを 加えた。平板をパラフィルムで包み、わずかに撹拌しながら一晩インキュベート
した。固定液を吸引し、標本を各々15分ずつ3回各々純水で洗浄した。その後
標本を、各々15分ずつ、25,50,75のエタノール系列で脱水した。標本
を、取り付けるまで(最高4日),100%のエタノール内で4℃に保った。標
本を取りつけPd/Auでコーティングし、JEOL840走査型電子顕微鏡を 用いて観察した。各標本のそれぞれの代表的概要を提供するため、複数の倍率で
標本表面上の異なる部域の写真を撮影した。血小板を計数し、Goodman et al の
Scanning Electron Microscopy/1984/I.279−290(1984) に基づき形態学的記述を用いて活性化の度合について判断した。
されている。SEM写真から、結合した血小板の表面密度を推定した。両方の基
体上で一貫して、化合物33C重合体上に最低の血小板密度が見られた。化合物
32Cの重合体も同様に、一貫して低い血小板密度を有していた。優勢な血小板
形態は表13にまとめられている。丸味のある又は樹状の血小板は、活性化度が
比較的低いものと解釈され、一方広がりつつある又は完全に広がり実質的な凝集
を示した血小板は、より広範に活性化されているものと解釈された。PEについ
ては、未コーティング基体は、最高の血小板密度ならびに最も完全に広がった血
小板形態を有していた。PVCについては、未コーティング表面では少なかった
ものの最悪の表面ではなかった。
性能を示した。ヘテロ2官能性試薬8及び9は、重合体試薬32Cと同様の性能
を示した。ヘテロ2官能性試薬18及び19は、基体に応じて未コーティング表
面と同様か又はそれより不良であった。 実施例39 化合物6,7で改質されたカテーテルを伴う急性イヌ頸静脈移植 化合物6,7で改質した表面を、急性イヌ頸静脈移植モデルを用いてテストし
た。表面改質された標本及び対照標本を体重15〜25kgの混合品種のイヌの外
頸静脈内に1時間移植した。ガンマカメラ画像化を用いて実時間で、111Inで標
識付けした自己由来の血小板の付着を、空間的及び定量的に監視した。
た。実験に先立って又実験中に動物に抗凝血剤を与えることはしなかった。90
mlの血液をクエン酸塩/デキストロース(9:1 v/v)内に引き込み、血小板
を分離し、111In−オキシンで標識付けした。標識付けした血小板をイヌの体内
に再度注入し20分間循環させた。迅速に連続して、脂肪酸誘導体で改質した1
本のロット及び未コーティングの1本の対照ロットを左右の外頸静脈内に左右相
称に移植した。各実験において未コーティングの対照ロッドを使用することによ
って、移植された材料に対する個々の動物の応答のあらゆる変動性を説明した。
ロッドの挿入直後に、イヌの首の領域を1時間連続して、Picker4/15デジタ
ルガンマカメラで監視し、ロッド上への血小板の付着を実時間で追跡した。ガン
マカメラは放射線計数の数値的定量化及び空間的解像の両方を可能にした。カメ
ラで収集したデータを専用マイクロコンピュータに移して、コーティングされた
材料及び対照材料上の相対的血小板接着を計算した。1時間の走査後、動物を全
身的にヘパリン化して、さらなる血栓形成をことごとく停止させ、KClの静脈
内注射で安楽死させた。各々の頸静脈を露呈し長手方向に開放して静脈中の所定
の場所でロッドを見せた。ロッドを写真撮影した後、これらを除去し、血栓を剥
がし、凍結乾燥させ、計量した。
能を示し、この血液適合性の急性テストにおいて血小板接着を低減させた。 実施例40 改質されたシリコーンゴム心臓弁を用いた生後5カ月のヒツジの僧帽弁移植片 シリコーンゴム(SR)の心臓弁を試薬14,15で改質する。試薬はIPA
中5mg/mlで調製し、例28で記述されている通りの手順を用いて、重合体三葉
弁のSR部分の表面に3層塗りで塗布した。弁は酸化エチレンを用いて滅菌し、
以前に Irwin E.D., et al., J. Invest Surg, 6,133−141(1993 )が記述した手順を用いて若齢のヒツジの体内の僧帽弁位置に移植した。試薬で
処理した3つの弁を移植する。弁は約150日間所定の位置に残す。移植期間の
終りで、ヒツジを屠殺し、心臓を外植する。周囲の心臓組織を含めた弁をとり出
し、緩衝させたホルマリンの中に入れる。弁を目視で検査し、写真撮影する。
ィングされたバルブでは葉の表面上に最小限の血栓しかもたず、一方、未コーテ
ィングのSR弁は、葉の表面の大部分をカバーする実質的な血栓を有するはずで
ある。さらに、表面上に存在する血栓は、著しく鉱化されている可能性があり、
これは、潜在的に弁の耐用寿命を短縮することになるもう1つの不利な結果であ
る。
、潜在的に反応性の基と2官能化脂肪族系酸(例えば、脂肪酸)を、各基の所望
の官能性を保存するようなやり方で、上記脂肪族系酸に上記潜在的反応性基を結
合させるスペーサー基と共に、含む。一旦、上記潜在的反応性基を介して、上記
表面に結合されれば、上記試薬は、アルブミンを保持し、かつ、配向させるため
に十分なやり方(例えば、濃度及び方向)で、インビボにおいて、その生理学的
環境に上記脂肪族系酸を提示する。
Claims (44)
- 【請求項1】 不動態化用生体材料表面の製造において使用される試薬であ
って、潜在的反応性基及び2官能性脂肪族系酸を含んで成り、両方の基は共に、
表面に上記試薬を付着させる(passivate)ために上記潜在的反応性基を活性化 できるように、かつ、上記表面を不動態化させるために付着した試薬の脂肪族系
酸がタンパク様の成分を引きつけ、そして結合することができるようなやり方で
、スペーサに共有結合されている、前記試薬。 - 【請求項2】 一般式(X)m−Y−(Z)nをもち、式中Xは潜在的反応性
基であり、Yはスペーサラジカルであり、Zが2官能性脂肪酸であり、かつ、m
及びnは独立して1以上である、請求項1に記載の試薬。 - 【請求項3】 前記2官能性脂肪族系酸が、カルボン酸の形態のアニオン領
域を含んで成る、請求項2に記載の試薬。 - 【請求項4】 前記2官能性脂肪族系酸が、脂肪酸を含んで成る、請求項2
に記載の試薬。 - 【請求項5】 前記タンパク様成分がアルブミンを含んで成る、請求項1に
記載の試薬。 - 【請求項6】 前記スペーサが、ヘテロ2官能性試薬を提供するべく2価の
スペーサを含んで成る、請求項1に記載の試薬。 - 【請求項7】 前記スペーサが、重合体試薬を提供するべく重合体主鎖を含
んで成る、請求項1に記載の試薬。 - 【請求項8】 前記重合体主鎖が、付加又は縮合重合の結果得られたオリゴ
マー、ホモポリマー及びコポリマー及び天然の重合体から成る群から選択された
合成重合体主鎖から成る群から選ばれる、請求項7に記載の試薬。 - 【請求項9】 前記試薬が、各々多数の脂肪酸側基及び多数の光活性化可能
な側基を含有する、光活性化可能なポリアクリルアミド共重合体、光活性化可能
なポリビニルピロリドン及び光活性化可能なポリシロキサンから成る群から選択
される、請求項8に記載の試薬。 - 【請求項10】 前記スペーサが、脂肪族スペーサ、重合体スペーサ及びO
,N及びSから成る群から選択されたヘテロ原子から成る群から選択される、請
求項1に記載の試薬。 - 【請求項11】 不動態化用表面の製造における使用のための試薬であって
、 モノ−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドポリ(エチレングリコール
)200モノ−4−ベンゾイルベンジル・エーテル、モノ−3−カルボキシヘプタ デカンアミドポリ(エチレングリコール)200モノ−4−ベンゾイルベンジル・ エーテル、モノ−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドテトラ(エチレ
ン・グリコール)モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル、モノ−3−カルボキ
シヘプタ−デカンアミドテトラ(エチレン・グリコール)モノ−4−ベンゾイル
ベンジル・エーテル、N−[2−(4−ベンゾイルベンジルオキシ)エチル]−
2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−[2−(4−ベンゾイルベ
ンジルオキシ)エチル]−3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−[12−(
ベンゾイルベンジルオキシ)ドデシル]−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカ
ンアミド、N−[12−(ベンゾイルベンジルオキシ)ドデシル]−3−カルボ
キシ−ヘプタデカンアミド、N−[3−(4−ベンゾイルベンズアミド)プロピ
ル]−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−[3−(4−ベンゾ
イルベンズアミド)プロピル]−3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−(3
−ベンゾイルフェニル)−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−
(3−ベンゾイルフェニル)−3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−(4−
ベンゾイルフェニル)−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、ポリ(
エチレン・グリコール)200モノ−15−カルボキシペンタデシル・モノ−4− ベンゾイルベンジル・エーテル、及びモノ−15−カルボキシペンタ−デカンア
ミドポリ(エチレン・グリコール)200モノ−4−ベンゾイルベンジル・エーテ ル、から成る群から選択される、前記試薬。 - 【請求項12】 以下の式: 【化1】 のアクリルアミドと脂肪酸単量体との光反応性終点共重合体、 以下の式: 【化2】 のN−ビニルピロリドンと脂肪酸単量体との光反応性終点共重合体、 以下の式: 【化3】 のN−ビニルピロリドンと脂肪酸単量体との光反応性ランダム共重合体、及び 以下の式: 【化4】 脂肪酸リガンドを含有する光反応性シロキサン共重合体、 から成る群から選択される、不動態化用表面の製造における使用のための試薬で
あって、各重合体中に示す単量体がランダムな配列及び相対的濃度で存在する、
前記試薬。 - 【請求項13】 N−[3−メタクリルアミド)プロピル]−2−(カルボ
キシメチル)ヘキサデカンアミド、N−[3−メタクリルアミド)プロピル]−
3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−[3−(4−ベンゾイルベンズアミド
)プロピル]メタクリルアミド、及びN−(2−メルカプトエチル)−3,5−
ビス(4−ベンゾイルベンジルオキシ)ベンズアミド、から成る群から選択され
る、請求項1に記載の試薬の製造における使用のための中間体。 - 【請求項14】 不動態化用生体材料表面の製造方法であって、請求項1に
記載の試薬で生体材料表面をコーティングする段階、及び上記試薬を上記表面に
共有結合させるのに適した条件下で上記潜在的反応性基を活性化させる段階を含
む、前記方法。 - 【請求項15】 前記試薬がヘテロ2官能性試薬を提供するべく2価のスペ
ーサを含んで成る、請求項14に記載の方法。 - 【請求項16】 前記スペーサが、重合体試薬を提供するべく、重合体主鎖
を含んで成る、請求項14に記載の方法。 - 【請求項17】 ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリ
レート、ポリアクリロニトリル、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルアル
コール)、ポリ塩化(ビニル)、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリ
アミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノエポキシ樹脂、ポ
リエステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチ
ック、から成るグループの中から前記生体材料が選択される、請求項14に記載
の方法。 - 【請求項18】 不動態化用生体材料表面の製造方法であって、(a)求核
性種で誘導体化された表面を提供する段階、(b)共有結合リンケージにより上
記表面に付着された2官能性脂肪族系酸を形成するべく、上記求核性種と反応性
分子を反応させるのに適した条件下で上記反応性分子と上記表面を反応させる段
階、を含む、前記方法。 - 【請求項19】 前記求核性種がアミノ基を含み、そして前記反応性分子が
、前記求核性種の存在下で開環しそれとアミド結合を形成するように適合化され
た無水物量を含んで成る、請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 前記反応性分子が、n−テトラデシルこはく酸無水物を含
んで成る、請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 請求項1に記載の試薬を共有結合により付着された状態で
有する生体材料表面を含む不動態化用生体材料。 - 【請求項22】 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(
メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(
ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシ
メチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノ
ール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース
系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項
21に記載の表面。 - 【請求項23】 前記表面を不動態化するためアルブミン分子を引きつけそ
れに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置され る、請求項21に記載の表面。 - 【請求項24】 請求項21に記載の不動態化用生体材料から製造された医
療用物品。 - 【請求項25】 in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイス
を含む、請求項24に記載の医療用物品。 - 【請求項26】 それに結合されたタンパク様の材料を有する請求項23に
記載の表面を含む不動態化された生体材料表面。 - 【請求項27】 請求項11に記載の試薬を共有結合で付着した状態で有す
る生体材料表面を含んで成る不動態化用生体材料表面。 - 【請求項28】 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(
メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(
ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシ
メチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノ
ール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース
系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項
27に記載の表面。 - 【請求項29】 前記表面を不動態化するためアルブミン分子を引きつけそ
れに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置され る、請求項27に記載の表面。 - 【請求項30】 請求項27に記載の不動態化用生体材料から製造された医
療用物品。 - 【請求項31】 in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイス
を含む、請求項30に記載の医療用物品。 - 【請求項32】 それに結合されたタンパク様の材料を有する請求項29に
記載の表面を含む不動態化された生体材料表面。 - 【請求項33】 請求項12に記載の試薬を共有結合で付着した状態で有す
る生体材料表面を含んで成る不動態化用生体材料。 - 【請求項34】 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(
メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(
ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシ
メチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノ
ール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース
系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項
33に記載の表面。 - 【請求項35】 前記表面を不動態化するためアルブミン分子を引きつけそ
れに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置され る、請求項33に記載の表面。 - 【請求項36】 請求項33に記載の不動態化用生体材料から製造された医
療用物品。 - 【請求項37】 in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイス
を含む、請求項36に記載の医療用物品。 - 【請求項38】 それに結合されたタンパク様の材料を有する請求項35に
記載の表面を含む不動態化された生体材料表面。 - 【請求項39】 請求項18に記載の方法に従って製造された表面を含んで
成る不動態化用生体材料。 - 【請求項40】 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(
メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(
ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシ
メチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノ
ール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース
系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項
39に記載の表面。 - 【請求項41】 前記表面を不動態化するためアルプミン分子を引きつけそ
れに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置され た、請求項39に記載の試薬を共有結合で付着された状態で有する生体材料表面
を含んで成る、不動態化された生体材料表面。 - 【請求項42】 請求項39に記載の不動態化用生体材料から製造された医
療用物品。 - 【請求項43】 in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイス
を含む、請求項42に記載の医療用物品。 - 【請求項44】 それに結合されたタンパク様の材料を有する請求項41に
記載の表面を含む不動態化された生体材料表面。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003525945A (ja) * | 2000-03-09 | 2003-09-02 | サーモディックス,インコーポレイティド | 固相合成法及び試薬 |
JP2006275667A (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-12 | Iwate Univ | 生体用金属に対する血清タンパク質複合体形成の評価方法 |
JP2013514841A (ja) * | 2009-12-21 | 2013-05-02 | イノベイティブ サーフェイス テクノロジーズ, インコーポレイテッド | コーティング剤およびコーティングされた物品 |
JP2013539399A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-10-24 | バイオインタラクションズ・リミテッド | 医療デバイス用潤滑性コーティング |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6465525B1 (en) * | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Surmodics, Inc. | Latent reactive blood compatible agents |
US6278018B1 (en) | 1999-12-14 | 2001-08-21 | Surmodics, Inc. | Surface coating agents |
AU2001281304B2 (en) | 2000-08-15 | 2006-05-25 | Surmodics, Inc. | Medicament incorporation matrix |
US7407869B2 (en) | 2000-11-27 | 2008-08-05 | S.O.I.Tec Silicon On Insulator Technologies | Method for manufacturing a free-standing substrate made of monocrystalline semiconductor material |
EP1245272A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Ucb S.A. | Substrates, preparation and use |
US6444318B1 (en) | 2001-07-17 | 2002-09-03 | Surmodics, Inc. | Self assembling monolayer compositions |
JP2005520126A (ja) * | 2001-07-17 | 2005-07-07 | サーモディックス,インコーポレイティド | 自己形成性単分子層組成物 |
ATE295155T1 (de) * | 2001-10-05 | 2005-05-15 | Surmodics Inc | Beschichtungen mit immobilisierten partikeln sowie verwendungen derselben |
ES2289153T7 (es) * | 2001-11-08 | 2009-06-18 | Atrium Medical Corporation | Dispositivo intraluminal con un revestimiento que contiene un agente terapeutico. |
US7348055B2 (en) | 2001-12-21 | 2008-03-25 | Surmodics, Inc. | Reagent and method for providing coatings on surfaces |
WO2005037338A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Cook Incorporated | Hydrophilic coated medical device |
US20050107867A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | Taheri Syde A. | Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method |
WO2006026412A2 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Vnus Medical Technologies, Inc. | Apparatus and material composition for permanent occlusion of a hollow anatomical structure |
US20060088596A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-27 | Atrium Medical Corporation | Solubilizing a drug for use in a coating |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
EP1811935B1 (en) | 2004-09-28 | 2016-03-30 | Atrium Medical Corporation | Heat cured gel and method of making |
WO2006036970A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
EP1841368B1 (en) | 2005-01-25 | 2015-06-10 | Covidien LP | Structures for permanent occlusion of a hollow anatomical structure |
US20070141365A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-06-21 | Jelle Bruce M | Silane Coating Compositions, Coating Systems, and Methods |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
AU2006304590A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
US9017361B2 (en) * | 2006-04-20 | 2015-04-28 | Covidien Lp | Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure |
US20080063627A1 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-13 | Surmodics, Inc. | Tissue graft materials containing biocompatible agent and methods of making and using same |
EP2626091B1 (en) | 2006-11-06 | 2016-09-28 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
US8653632B2 (en) * | 2007-03-28 | 2014-02-18 | Medtronic Ats Medical Inc. | System and method for conditioning implantable medical devices |
US9649499B2 (en) | 2007-03-28 | 2017-05-16 | Medtronic ATS Medical, Inc. | Method for inhibiting platelet interaction with biomaterial surfaces |
WO2009079224A2 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Bausch & Lomb Incorporated | Surface modified biomedical devices |
DE102008027133A1 (de) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Ls Medcap Gmbh | Vollsynthetisches Albumin-Analogon |
KR20110105794A (ko) | 2008-12-12 | 2011-09-27 | 바스프 에스이 | 개질 폴리비닐락탐 |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
WO2011072199A2 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Surmodics, Inc. | Water-soluble degradable photo-crosslinker |
US20110218295A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-08 | Basf Se | Anionic associative rheology modifiers |
EP2593141B1 (en) | 2010-07-16 | 2018-07-04 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
US10315987B2 (en) | 2010-12-13 | 2019-06-11 | Surmodics, Inc. | Photo-crosslinker |
CN102775552B (zh) * | 2011-05-13 | 2014-05-28 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种无规共聚物及其制备方法和应用 |
CN102775711B (zh) * | 2011-05-13 | 2014-04-02 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种驱油剂组合物及其制备方法 |
WO2012170706A2 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Surmodics, Inc. | Photo-vinyl linking agents |
EP2838577B1 (en) * | 2012-04-02 | 2019-02-27 | SurModics, Inc. | Hydrophilic polymeric coatings for medical articles with visualization moiety |
US9410044B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-08-09 | Surmodics, Inc. | Boron-containing linking agents |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
KR102609025B1 (ko) | 2015-04-07 | 2023-12-01 | 악테가 슈미트 라이너 아게 | 작용화된 광개시제 |
EP3419682B1 (en) | 2016-02-24 | 2024-04-03 | Innovative Surface Technologies, Inc. | Crystallization inhibitor compositions for implantable urological devices |
EP3263623A1 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-03 | Freie Universität Berlin | Coating compound and coating arrangement |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU65622A1 (ja) * | 1972-06-29 | 1974-01-04 | ||
US4332928A (en) * | 1981-03-03 | 1982-06-01 | Milliken Research Corporation | Polyaminopolyamides |
US4530974A (en) | 1981-03-19 | 1985-07-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nonthrombogenic articles having enhanced albumin affinity |
US5217492A (en) | 1982-09-29 | 1993-06-08 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biomolecule attachment to hydrophobic surfaces |
US5258041A (en) * | 1982-09-29 | 1993-11-02 | Bio-Metric Systems, Inc. | Method of biomolecule attachment to hydrophobic surfaces |
US5512329A (en) * | 1982-09-29 | 1996-04-30 | Bsi Corporation | Substrate surface preparation |
US4973493A (en) | 1982-09-29 | 1990-11-27 | Bio-Metric Systems, Inc. | Method of improving the biocompatibility of solid surfaces |
US4722906A (en) | 1982-09-29 | 1988-02-02 | Bio-Metric Systems, Inc. | Binding reagents and methods |
US5002582A (en) | 1982-09-29 | 1991-03-26 | Bio-Metric Systems, Inc. | Preparation of polymeric surfaces via covalently attaching polymers |
AU615637B2 (en) | 1986-10-17 | 1991-10-10 | Surmodics, Inc. | Improvement of the biocompatibility of solid surfaces |
US4979959A (en) | 1986-10-17 | 1990-12-25 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biocompatible coating for solid surfaces |
US5263992A (en) | 1986-10-17 | 1993-11-23 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biocompatible device with covalently bonded biocompatible agent |
US5098977A (en) | 1987-09-23 | 1992-03-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for providing articles having improved biocompatability characteristics |
US5017670A (en) | 1987-09-23 | 1991-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for providing articles having improved biocompatibility characteristics |
CA1335721C (en) | 1987-12-24 | 1995-05-30 | Patrick E. Guire | Biomolecule attached to a solid surface by means of a spacer and methods of attaching biomolecules to surfaces |
EP0520979B1 (en) * | 1988-10-17 | 1999-01-13 | Hemasure, Inc. | Process for the covalent surface modification of hydrophobic polymers and articles made therefrom |
US5073171A (en) | 1989-01-12 | 1991-12-17 | Eaton John W | Biocompatible materials comprising albumin-binding dyes |
US5942555A (en) | 1996-03-21 | 1999-08-24 | Surmodics, Inc. | Photoactivatable chain transfer agents and semi-telechelic photoactivatable polymers prepared therefrom |
US5858653A (en) | 1997-09-30 | 1999-01-12 | Surmodics, Inc. | Reagent and method for attaching target molecules to a surface |
US6465525B1 (en) * | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Surmodics, Inc. | Latent reactive blood compatible agents |
DE10111640A1 (de) * | 2001-03-10 | 2002-10-02 | Airbus Gmbh | Verfahren zur Ermittlung und Meldung von Überhitzungen und Feuern in einem Flugzeug |
US20030234921A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-25 | Tsutomu Yamate | Method for measuring and calibrating measurements using optical fiber distributed sensor |
WO2004020789A2 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Sensor Highway Limited | Method and apparatus for logging a well using a fiber optic line and sensors |
US6997256B2 (en) * | 2002-12-17 | 2006-02-14 | Sensor Highway Limited | Use of fiber optics in deviated flows |
US7254999B2 (en) * | 2003-03-14 | 2007-08-14 | Weatherford/Lamb, Inc. | Permanently installed in-well fiber optic accelerometer-based seismic sensing apparatus and associated method |
US7594763B2 (en) * | 2005-01-19 | 2009-09-29 | Halliburton Energy Services, Inc. | Fiber optic delivery system and side pocket mandrel removal system |
-
1998
- 1998-10-22 US US09/177,318 patent/US6465525B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
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-
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-
2003
- 2003-04-24 US US10/422,160 patent/US7071235B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
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2006
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003525945A (ja) * | 2000-03-09 | 2003-09-02 | サーモディックス,インコーポレイティド | 固相合成法及び試薬 |
JP2006275667A (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-12 | Iwate Univ | 生体用金属に対する血清タンパク質複合体形成の評価方法 |
JP2013514841A (ja) * | 2009-12-21 | 2013-05-02 | イノベイティブ サーフェイス テクノロジーズ, インコーポレイテッド | コーティング剤およびコーティングされた物品 |
JP2013539399A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-10-24 | バイオインタラクションズ・リミテッド | 医療デバイス用潤滑性コーティング |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US6555587B1 (en) | 2003-04-29 |
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US7144573B2 (en) | 2006-12-05 |
AU755304B2 (en) | 2002-12-12 |
CA2323627A1 (en) | 1999-09-23 |
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