JP4472869B2 - 潜在的反応性血液適合性作用物質 - Google Patents
潜在的反応性血液適合性作用物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4472869B2 JP4472869B2 JP2000536415A JP2000536415A JP4472869B2 JP 4472869 B2 JP4472869 B2 JP 4472869B2 JP 2000536415 A JP2000536415 A JP 2000536415A JP 2000536415 A JP2000536415 A JP 2000536415A JP 4472869 B2 JP4472869 B2 JP 4472869B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- biomaterial
- reagent
- passivating
- poly
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 111
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 51
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 45
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 41
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 37
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 37
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 37
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 36
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 33
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 33
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 23
- XNOMWKDAQZCFGK-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-benzoylphenyl)methoxymethyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(COCC=2C=CC(=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XNOMWKDAQZCFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 17
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 13
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 13
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 9
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 9
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 6
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 6
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 claims description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 claims description 6
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims description 6
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 claims description 6
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- BVJOIMZVBRXEQE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)CC(N)=O BVJOIMZVBRXEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940081141 hexadecanamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QKBIEFMTGNXLAZ-UHFFFAOYSA-N 16-[(4-benzoylphenyl)methoxy]hexadecanoic acid Chemical compound C1=CC(COCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QKBIEFMTGNXLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZCMJRSTRGKARS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(4-benzoylphenyl)methoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]hexadecanoic acid Chemical compound C1=CC(COCCNC(=O)CC(CCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AZCMJRSTRGKARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHTYJYAXCBIQEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[(4-benzoylbenzoyl)amino]propylamino]-2-oxoethyl]hexadecanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCCNC(=O)CC(CCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LHTYJYAXCBIQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKOGKKJJBBBEEP-UHFFFAOYSA-N N-[(4-benzoylphenyl)methoxy]benzamide Chemical compound O=C(NOCc1ccc(cc1)C(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 HKOGKKJJBBBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound [CH]OC1=CC=CC([CH])=C1O KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 claims 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002161 passivation Methods 0.000 claims 2
- CBGLNJDCMZWZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-benzoylanilino)-2-oxoethyl]hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CBGLNJDCMZWZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMSORURMHHPEGC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-[12-(2-oxo-1,2-diphenylethoxy)dodecylamino]ethyl]hexadecanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCCCCCCCCCCCNC(=O)CC(CCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 MMSORURMHHPEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGRYQCIXRFUAKZ-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)OC(C1=CC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)C Chemical compound CC(C1=CC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)OC(C1=CC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)C PGRYQCIXRFUAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006852 aliphatic spacer Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims 1
- RQGCQWARLQDMCZ-UHFFFAOYSA-N pentadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)=O RQGCQWARLQDMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000047 product Substances 0.000 description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 44
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 44
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 37
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- BZECBEKZECEQRI-UHFFFAOYSA-N 3-tetradecyloxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC1CC(=O)OC1=O BZECBEKZECEQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 17
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 13
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYULULVJWLRDQH-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RYULULVJWLRDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 7
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 7
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000005011 time of flight secondary ion mass spectroscopy Methods 0.000 description 7
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 6
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 6
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 5
- HKXGYPKYWQMNOU-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-benzoylphenyl)methoxymethyl]phenyl]-phenylmethanone;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(COCC=2C=CC(=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 HKXGYPKYWQMNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012965 benzophenone Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 5
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- QUFMVAWAOYDYFV-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCC(O)=O QUFMVAWAOYDYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- LQRPIFNHVMJBLP-UHFFFAOYSA-N [4-(hexadecoxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(COCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LQRPIFNHVMJBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 238000005211 surface analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGJJDZPODNPNJ-UHFFFAOYSA-N (4-benzoylphenyl)methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OOCC1=CC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O AMGJJDZPODNPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical class ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UUORGSXWPOMXJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[azido(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(=O)(CC)N=[N+]=[N-] UUORGSXWPOMXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVIYSJXXTNPFSB-UHFFFAOYSA-N 16-amino-16-oxohexadecanoic acid Chemical compound NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SVIYSJXXTNPFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC(O)CO QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C=C OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGOAFIYKJNFROJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzoylanilino)-2-oxoethyl]hexadecanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC(CCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CGOAFIYKJNFROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYSZYAVKZUZCM-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1,1,1-trifluorohex-2-en-3-olate Chemical compound CCCC(=O)C(=[N+]=[N-])C(F)(F)F QFYSZYAVKZUZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenylethenolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])C1=CC=CC=C1 ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHTYBFXWUWBRN-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[(4-benzoylphenyl)methoxy]benzoic acid Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)O)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XCHTYBFXWUWBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUOOSYJQFVQIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[(4-benzoylphenyl)methoxy]benzoyl chloride Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)Cl)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XYUOOSYJQFVQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- IXEVBKYJNFWMPR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3-(trifluoromethyl)diazirine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(F)(F)F)N=N1 IXEVBKYJNFWMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCTBSHQJICJJFV-UHFFFAOYSA-N 4-azido-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1F VCTBSHQJICJJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKGFAULLJCULTN-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-n-[3-(2-methylprop-2-enoylamino)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCCNC(=O)C(=C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KKGFAULLJCULTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Chemical class 0.000 description 1
- 229920000299 Nylon 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical class OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007976 Tris-NaCl-Tween buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003848 UV Light-Curing Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N ammonium oxalate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C([O-])=O VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004845 diazirines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N diphenylketene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C=O)C1=CC=CC=C1 ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001941 electron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HZAHPOBLARATTK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-diazocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=[N+]=[N-] HZAHPOBLARATTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- PBZROIMXDZTJDF-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-dien-4-one Chemical compound C=CCC(=O)CC=C PBZROIMXDZTJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- XHIRWEVPYCTARV-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(=O)NCCCN XHIRWEVPYCTARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMRSVLCCIJUKDQ-UHFFFAOYSA-N n-diazobenzenesulfonamide Chemical compound [N-]=[N+]=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XMRSVLCCIJUKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Chemical class 0.000 description 1
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJCUIGMJOFBRX-UHFFFAOYSA-N phenyl n-diazocarbamate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)OC1=CC=CC=C1 UFJCUIGMJOFBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002296 pyrolytic carbon Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWVQHXKKOGTSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl phenyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1 UXWVQHXKKOGTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6957—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a device or a kit, e.g. stents or microdevices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/04—Macromolecular materials
- A61L29/044—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L29/048—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L29/045 - A61L29/047
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/047—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L31/044 - A61L31/046
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0029—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using an intermediate layer of polymer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
- A61L33/0082—Chemical modification of the substrate by reacting with an organic compound other than heparin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
潜在的反応性血液適合性作用物質
本出願は、本書にその開示全体が参考として内含されている1998年3月18日付けで提出され通し番号60/078,383号が割当てられた暫定的米国特許出願の継続出願である、1998年10月22日付で提出され通し番号09/177,318号が割当てられた米国特許出願の継続出願である。
【0002】
産業上の利用分野
本発明は、表面を生体適合性のあるものにするための試薬及び方法、特に移植可能な医療装置の表面を「不動態化して(passivating)」それを血液適合性のあるものにするための試薬及び方法に関する。もう1つの態様においては、本発明は、生体医用デバイス自体、特に血液適合性を含め生体適合性のある組織−接触表面に関する。
【0003】
発明の背景
移植可能な医学装置のメーカーはかなり前から、血液と接触する利用分野において使用される材料の性能を理解し、次にそれを改善することを試みてきた。(Leconard, E.F., et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 516, New York, Acad, Sci, New York,1987)人体の生物学的応答ならびに感染に関する問題は、移植可能で使い捨ての体外装置の応用を妨げてきた。ヘパリンやクーマジン(coumadin)といったような抗凝血薬はかかる装置の使用を改善することができるが、抗凝血剤にはそれ自体に対応するリスク及び欠点がある。これらの理由から、血液に対して高い適合性をもつ材料の開発が精力的に行なわれてきた(Sevastianov, V.I. CRC Crit. Rev. Biocomp. 4:109,1988)。
【0004】
改善された血液接触材料を開発するために使用されてきた2つの一般的戦略としては、バルク材料自体の化学を改質すること及び/又は材料の界面特性を改質することがある。後者のアプローチの場合には、複数の材料クラスが、血液適合性を改善するという最終目的で、血液接触表面上に共有結合されてきた。これらの材料には、ヘパリン及びヒルジンといったような抗凝血剤;ヒドロゲル;酸化ポリエチレン(PEO);アルブミン結合剤;細胞膜成分;プロスタグランジン及びスルホン化重合体が含まれる。これらのアプローチは、タンパク質吸着、血小板付着及び活性化及び血栓形成を低減させるという点に関して様々なレベルの成功をおさめてきた。残念ながら、これまでのところ、どのアプローチもまだ、血液と生体材料の相互作用を改善させるために普遍的に適用可能であることが実証されていない。
【0005】
上述のように、生体材料上で使用するために、アルブミン結合剤が考慮されてきた。高い表面濃度のアルブミンを有する生体材料は、フィブリノーゲン、フィブロネクチン又は免疫グロブリンといったようなその他の血清タンパク質を高い濃度で有するものと比べて、フィブリンカスケード及び血小板付着を開始させる確率が低いことが示されてきた。しかしながら、数多くの重合体材料上で、フィブリノーゲンは往々にしてタンパク質混合物又は血漿から吸着された卓越したタンパク質である。これらの理由から、研究者らは、アルプミンを材料上に固定化させるか又は血液から内因性アルブミンの結合を増強させることになる生体材料表面を設計し、かくしてフィブリノーゲンの吸着及びそれに続く血栓形成現象を軽減するよう試みてきた。
【0006】
この点に関し、これまでに一定数の異なるアプローチが用いられてきた。これらのアプローチには、表面に対するアルブミンの受動的吸着又は共有結合による固定化及び循環血からの内因性アルブミンと選択的に結合するように設計された表面の開発が含まれ、後者ではアルキル鎖修飾された材料及びその他の手段が使用される。
【0007】
Munro, et al., の米国特許第4,530,974号は、血清アルブミンが選択的に結合することになる非イオン疎水性脂肪族鎖を表面に共有結合させることによりポリウレタンといったような非水溶性重合体にアルブミンを吸着させる方法を開示している。
Frautschi et al., の米国特許第5,017,670号及び米国特許第5,098,977号は、アルブミンの結合を増大させるため、芳香族環及び隣接する二次ヒドロキシルを伴う環状構造を含有する、非水溶性重合体に対して12〜22個の炭素原子の脂肪族拡張を共有結合により付着させるための方法を教示している。
【0008】
Eaton の米国特許第5,073,171号は、装置が、アルブミンを含有する生理的流体と接触した時点で装置上に内因性アルブミンのコーティングを形成するのに有効な量のアルブミン結合用染料を組込む生体適合性ある補てつ装置について記述している。
これらのさまざまな戦略の一部又は全ては、血液と接触する材料表面に対する内因性アルブミンの結合を増大させ、その代りにフィブリノーゲンの結合を減少させるために使用することができるものの、これらのアプローチは各々単数又は複数の点で制限を受けている。アルキル鎖改質された表面は、アルブミンの結合を増大させフィブリノーゲンの結合を減少させることが示されてきた。これらの効果は、例えば短時間の時間的枠組(一般には1時間未満)までかなり制限されていた。さらに、上述のその他のさまざまな表面改質方法が、狭い範囲の基質材料のみについて有用である。
【0009】
もう1つの主題について、この出願の譲受人は、生物活性基を直接的又は間接的に表面に共有結合させることによって表面に生物活性基を付着させる能力を開発した。例えば、米国特許第4,722,906号、4,979,959号、4,973,493号及び5,263,992号は、光反応性基及び化学的リンキング成分を介して生体材料表面に共有結合された生体適合性作用物質を有する装置に関する。米国特許第5,258,041号及び5,217,492号は、長鎖化学スペーサの使用を通した表面に対する生体分子の付着に関する。米国特許第5,002,582号及び5,512,329号は、所望の特性を提供する重合体作用物質が、光反応性半分を介して表面に共有結合されている、重合体表面の前処理及び使用に関する。特に、重合体自体は、所望の特徴を示し、好ましい実施形態では、実質的にその他の(例えば生物活性)基を含まない。
【0010】
長時間使用するために適切に安定した要領で、特にアルブミンが経時的に又は使用中に補給され得るような要領で生体材料表面に対しアルブミンを付着させることができることがきわめて望ましいと思われる。
発明の要約
本発明は、生体材料表面を不動態化するのに使用するための新しい試薬において、各基の望ましい機能を保つような形で脂肪族系酸に対して潜在的反応性基をリンクするスペーサ基と組合わせた形で、潜在的反応性基と2官能性脂肪族系酸を含む試薬を提供している。この試薬は、表面に対し試薬を共有結合させるために表面の存在下で潜在的反応性基を活性化させることによって表面を不動態化させるのに使用することができる。ひとたび表面に結合された時点で、試薬は、アルブミンを保持し配向するのに充分な要領で(例えば濃度及び配向) in vivoで生理学的環境に対し脂肪族系酸を提示する。好ましくは、経時的に、試薬表面は、結合解除又は劣化した状態となったアルブミン分子を新しいアルブミン分子と置換させることによって、自ら補給することができる。アルブミン(例えばヒト血清アルブミン(HSA))は、脂肪酸結合部位を含有する天然に発生するあらゆるタンパク様の半分として定義される。
【0011】
好ましい実施形態においては、試薬は、(X)m−Y−(Z)nといった一般化学式を有し、この式中各々本書に記述されているようにXは潜在的反応性(例えば光反応性)基であり、Yはスペーサラジカルであり、Zは2官能性脂肪族系酸である。m及びnの値は1以上であり、mはnと等しいものであってもよいが、それが必ず必要というわけではない。脂肪族系酸は、それが脂肪族領域とアニオン(例えばカルボン酸)領域の両方を提供するという点で「2官能性」である。ひとたび表面に付着させられた時点で、これらの部分は、表面を不動態化するためアルブミンのひきつけ及び結合プロセスにおいて共働する。
【0012】
mはnの両方が1に等しい好ましい実施形態においては、試薬は、ヘテロ2官能性試薬と呼ばれる。脂肪族系酸は好ましくは、脂肪族又はアニオン部分のいずれの機能にも不利な影響を及ぼさない形で、2価のスペーサ基を用いて潜在的反応性基に付着される。ここでも又それぞれの基の機能に不利な影響を及ぼさないような形で、多数の脂肪族系酸及び潜在的反応性基の付着を可能にするさらに高い価のスペーサ基を選択することもできる。この場合、mは必ずしもnに等しくなく、両方共1以上である。
【0013】
さらなる実施形態においては、スペーサ基は、脂肪族系酸及び潜在的反応性基の共有結合形付着を可能にする主鎖に沿った多数の部位を有する多価の重合体でありうる。これらの基は、従来の化学的カップリング技術を用いて予め形成された反応性重合体に付着され得、そうでなければ適切な置換された単量体を用いることにより重合プロセス中に取込まれてもよい。この実施形態においては、mはnと必ずしも等しくなく、標準的には両方共1より大きい。
【0014】
本発明はさらに、不動態化用試薬を調製するための方法ならびに、合成又は天然の生体材料の表面を不動態化するためにこの試薬を使用する方法をも提供する。さらにもう1つの実施形態においては、本発明は、その不動態化用試薬でコーティングされた表面、そして次にかかる試薬でコーティングされた又はコーティング可能な表面を提供する材料から製造される製品をも提供する。さらにもう1つの実施形態においては、本発明は、それに付着された状態の試薬及び結合された試薬に対しひきつけられ付着されたアルブミンを有する不動態化された生体材料表面を提供する。
【0015】
詳細な説明
本発明は、表面改質試薬を使用することにより、増強すべき表面に対するアルブミンの結合を可能にする。試薬は、表面のアルブミンをひきつけ結合する能力を改善するような量及び配向で、表面に対し付着させられる能力をもつ。理論により束縛されるつもりはいが、本発明の試薬を支持する表面は、アルブミンとの(アルキル鎖の)疎水性相互作用及び(アニオン成分の)イオン相互作用の両方のため、改善されたアルブミン結合を示す。疎水性相互作用は、遊離アルブミン分子を保持し配向するのに役立ち、一方イオン相互作用は、イオン引力の付加によりアルブミン分子を所定の位置に維持するのに役立つ。特に好ましい実施形態においては、2官能性脂肪族系酸は、2官能性酸類似体の脂肪族及びイオンの両方の領域を、生体材料表面から空間的に離れるように配向させかくして、未変性アルブミンとのより優れた結合を誘発することができるようにするため、アルカン、オキシアルカン又は疎水性重合体主鎖のいずれかに付着させられる。一方試薬は、さまざまな医療品材料を用いてそして特に血液と接触する医療装置内で使用するためにアルブミン結合表面を作り上げることを可能にする。
【0016】
2官能性脂肪族系酸
本発明の2官能性脂肪族系酸(「Z」基)は、脂肪族部分とアニオン部分の両方を内含する。本書で使用されているとおりの「脂肪族(aliphatic)」という語は、アルブミンと疎水性相互作用を形成する能力をもつ、例えば炭化水素主鎖といった実質的に線状の部分のことを意味する。一方、「アニオンの」という語は、アルブミン分子とのさらなるイオン相互作用を形成する能力をもつ帯電した部分を意味する。本発明の試薬を使用することより、これらの部分は、血液及びその他の体液から未変性アルブミンをひきつけ結合するため、その所望の機能を保持するような形で、表面に対し共有結合により付着され得る。
【0017】
好ましい実施形態において、本発明は、多数の光活性化可能脂肪酸官能基をもつ重合体を含めた脂肪酸官能基をもつ光活性化可能分子ならびにヘテロ2官能性分子を内含する。多数の側基脂肪酸類似体及び多数の光側基を含有する光活性化可能ポリアクリルアミド共重合体が脂肪酸類似体を含むアクリルアミド、ベンゾフェノン置換アクリルアミド及びN置換アクリルアミド分子から合成された。光活性化可能ポリビニルピロリドンも同様に、類似の要領で調製された。単一の終点光基及び多数の側基脂肪酸類似体を伴うポリアクリルアミド又はポリビニルピロリドンの共重合体も同じく合成された。最後に、スペーサにより作動的に分類された一方の端部のベンゾフェノンと他方の端部の脂肪酸基をもつ光活性化可能ヘテロ2官能性分子が作られ、ここで、このスペーサは、疎水性アルキル鎖又はより親水性のポリエチレングリコール(PEG)鎖でありうる。
【0018】
スペーサ基
本発明のヘテロ2官能性試薬を調製する上で使用するための適切なスペーサ(「Y」基)には、その両方を意図された目的のために使用することを可能にするような要領で脂肪族系酸に対して潜在的反応性基を共有結合することのできる何らかの2又はそれ以上の官能性のスペーサが含まれる。スペーサはそれ自体望ましい化学的及び/又は物理的機能を提供することができるものの、好ましくはスペーサは、その意図された目的のために脂肪族及びイオン部分を使用することに不利な影響を及ぼさないという点において、非妨害性のものである。本発明の重合体試薬の場合、スペーサ基は、重合体の主鎖に対し脂肪酸を付着するのに役立つ。
【0019】
スペーサは脂肪族又は重合体のいずれであってもよく、炭素に代ってO,N及びSといったさまざまなヘテロ原子を含むことができる。スペーサを構成する原子は、線形に整列される必要はない。例えば、水素原子の引抜きを介して共有結合の形成を開始させることによって潜在的反応性基が機能するような試薬におけるスペーサ設計の一部分として、(以下で定義するような)、引抜き可能な水素原子が欠如した芳香族環を内含させることもできる。その前駆体形態(すなわち光反応性基及び脂肪族系酸の付着の前の形態)において、スペーサは、例えば従来のカップリング化学といった適切な化学反応により光反応性基及び脂肪族系酸を付着させる上で使用するのに適しているヒドロキシル、アミノ、カルボキシル及びスルフヒドリル基といった任意の適切な官能性で終結され得る。
【0020】
代替的には、光反応性基を含有する(又は付着する能力をもつ)前駆体を脂肪族系酸を含有する(又は付着する能力をもつ)もう1つの前駆体と組合わせる間に、スペーサを形成することもできる。例えば、光基を含有するカルボン酸とカップリングされうる、2官能性の脂肪族系酸の脂肪族アミン誘導体を提供するべく、脂肪族系酸を脂肪族ジアミンと反応させることができる。当業者にとっては、O,N,又はSを含有する任意の適切な求核基と反応することになる任意の熱化学基に対して光基を付着させることができるということは明白であろう。
【0021】
適切なスペーサ基の例としては、2官能性の脂肪族脂肪酸、及び光活性化可能基に対するリンキング官能基としてのアミド、エーテル及び炭酸エステルをもち、置換された又は未置換のアルキレン、オキシアルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、オキシアリーレン又はアラルキレン基から成る基が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【0022】
本発明のスペーサは同様に、主鎖として役立つ重合体を含むこともできる。重合体主鎖は、合成であっても天然に発生するものであってもよく、好ましくは、付加又は縮合重合の結果得られる、低重合体、単独重合体及び共重合体から成るグループの中から選択される合成重合体である。多糖といった天然に発生する重合体も同様に使用可能である。好ましい主鎖は、記述された要領でのその使用と一貫性のない又はその使用に不利である生物学的機能を提供しないという点において、生物学的に不活性である。
【0023】
かかる重合体主鎖は、ヒドロキシエチル・アクリレート、ヒドロキシエチル・メタクリレート、グリセリル・アクリレート、グリセリル・メタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド及びメタクリルアミドから重合されたものといったアクリル系誘導体;ポリビニルピロリドン及びポリビニル・アルコールといったようなビニル系誘導体;ポリカプロラクタムといったナイロン系誘導体;ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレン・アジパミド及びポリヘキサメチレン・ドデカンジアミド及びポリウレタンの誘導体;酸化ポリエチレン、酸化ポリプロピレン及び酸化ポリブチレンといったようなポリエーテル及びポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリ無水物、及びポリオルトエステルといったような生分解性重合体を内含することができる。
【0024】
重合体主鎖は、単数又は複数の光反応性基及び単数又は複数の脂肪酸官能基を支持する能力をもつ主鎖を提供するように選択される。重合体主鎖は同様に、表面とさまざまな光反応性基及び脂肪酸官能基の間のスペーサを提供するように選択される。この要領で、試薬は、最適な活性を示すのに充分な運動自由度をもつ脂肪酸官能基を提供するべく、表面又は隣接する試薬分子に結合され得る。重合体主鎖は好ましくは、水溶性があり、ポリアクリルアミド及びポリビニルピロリドンが特に好ましい重合体である。
【0025】
光反応性基
好ましい一実施形態においては、中央のYスペーサラジカルに付着されたX基により、単数又は複数の光反応性基が提供されている。適当な光源に露呈された時点で、光反応性基の各々は、活性化を受ける。ここで使用される「光反応性基(photoreactive group)」という語は、隣接する化学構造(例えば脂肪族炭素−水素結合)に対する共有結合を結果としてもたらす活性種の生成を受けるべく適用された外部エネルギー源に応答する化学基のことを意味する。
【0026】
好ましいX基は、それがかかる特性を保持する条件下で保管されるのに充分安定なものである。例えば、参考として本書にその開示が内含されている米国特許第5,002,582号を参照のこと。電磁スペクトルのさまざまな部分に対する応答性をもつ潜在的反応性基を選択することができ、スペクトルの紫外線及び可視部分に応答するもの(ここでは「光反応性」と呼ぶ)が特に好ましい。
【0027】
アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン及びアントロン様の複素環(すなわち10の位置にN,O又はSをもつものといったアントロンの複素環類似体)又はそれらの置換された(例えば環置換された)誘導体といったような、光反応性アリルケトンが好ましい。かかるケトンの官能基は、それらが本書に記述されている活性化/不活性化/再活性化サイクルを受ける能力を容易に有することから好まれている。ベンゾフェノンは、三重項状態への系内交差を受ける励起された一重項状態の初期形成を伴った光化学励起の能力をもつことから、特に好ましい光反応性基である。励起された三重項状態は、(例えば、作用物質の結合近位内及び溶液内の標的分子又は支持体表面からの)水素原子の引抜きにより炭素−水素結合内に挿入することができ、かくしてラジカル対を作り上げる。その後のラジカル対の崩壊は、新しい炭素−炭素結合の形成を導く。結合のため反応性結合(例えば炭素−水素)が利用可能でない場合には、ベンゾフェノン基の紫外線誘発された励起は可逆的であり、分子はエネルギー源の除去の時点で基底状態エネルギーレベルまで戻る。従って、光反応性アリール・ケトンが特に好ましい。
【0028】
アジ化物は、好ましいクラスの潜在的反応性基を構成し、アジ化フェニル特に4−フルオロ−3−ニトロフェニル・アジドといったようなアジ化アリール(C6R5N3)、アジド蟻酸エチル、アジド蟻酸フェニルといったようなアジ化アシル(−CO−N3)、アジ化ベンゼンスルフォニルといったアジ化スルフォニル(−SO2−N3)、及びアジ化ジフェニルスルフォリル及びアジ化ジエチルホスホリルといったようなアジ化ホスホリル(RO)2PON3を含む。ジアゾ化合物は、もう1つのクラスの光反応性基を構成し、ジアゾメタン及びジフェニルジアゾメタンといったようなジアゾアルカン(−CHN2),ジアゾアセトフェノン及び1−トリフルオロメチル−1−ジアゾ−2−ペンタノンといったようなジアゾケトン(−CO−CHN2)、t−ブチルアルファジアゾアセトアセテートといったようなジアゾアセテート(−CO−CN2−CO−O−)を含む。その他の光反応性基には、アゾビスイソブチロニトリルといったような脂肪族アゾ化合物、3−トリフルオロメチル−3−フェニルジアジリンといったようなジアジリン(−CHN2)及びケテン及びジフェニルケテンといったようなケテン(−CH=C=O)が含まれる。
【0029】
光反応性基の活性化時点で、コーティング接着性分子は、互いに及び/又は材料表面に対して、光反応性基の残基を通しての共有結合によって共有結合される。光反応性基及び活性化時点でのそれらの残基の例は、以下のとおりである。
試薬の調製
本発明の試薬は、ヘテロ2官能性試薬又は重合体試薬のいずれかの選択に基づき適切なあらゆる手段により調製可能である。ヘテロ2官能性試薬の場合、脂肪酸残基は、カルボン酸官能性を保存しながら脂肪酸に対するヘテロ2官能性分子の残余分の共有結合カップリングを可能にするアルキル鎖上の化学的反応性基を有する脂肪酸によって提供される。好ましくは、反応性基の部位は、疎水性アルキル鎖の結合活性に対する効果を最小限におさえるべくカルボン酸基のすぐ近くにある。最も好ましくは、脂肪酸残基は、n−テトラデシルコハク酸無水物(TDSA)といった化合物により提供され得る。第1アミンといったような求核性種を有する第2の分子とかかる分子の反応は、無水物環の開放を結果としてもたらし、分子の残余に対するアミドリンケージを伴う脂肪酸を提供する。この反応は、無水物環開放の方向に応じて一対の領域異性体を生成する。この反応における第2の分子は、脂肪酸化合物との反応能力をもつ基を有する光活性化可能基を伴うか又は伴なわないスペーサ基により提供されうる。最も好ましくは、このスペーサ基は、無水物種との高度の反応性をもつアミンを有する。スペーサ基は、標準的に、脂肪酸誘導体との反応に先立ち付着された光活性化可能基をもち得る2官能性分子であり、そうでなければ、逆の反応順序を使用することができる。2官能性スペーサは、ヘテロ2官能性又はホモ2官能性のいずれであってもよく、前者は、第1及び第2の反応段階において異なる反応性を必要とし、後者は第1の反応の後に、1官能性にされたスペーサを分離する効率の良い方法を必要とする。任意には、いかなるスペーサも必要とされず脂肪酸誘導体と反応する能力をもつ官能性を有する光活性化可能基を使用することが可能である。以上の例は制限的意味をもつものではなく、これらのカップリング反応を達成する方法は、当業者にとって明らかである。
【0030】
本発明の重合体試薬は、脂肪酸誘導体及び光活性化可能基との反応能力をもつ重合体の主鎖に沿って反応性基を有する予備成形された重合体の誘導体化によって調製可能である。例えば、スペーサ基を伴う又は伴わない主鎖に沿ったアミノ基で官能化されたポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン又はシロキサンを4−ベンゾイルベンゾイル塩化物(BBA−Cl)及びTDSAと反応させて、光活性化可能リガンド及び脂肪酸リガンドをそれぞれ提供することができる。代替的には、光活性化可能基及び脂肪酸基を、その後自ら及びその他の単量体と共重合されて本発明の重合体を提供することのできる重合化可能な単量体の形で調製することが可能である。本発明のさらなる実施形態においては、重合体鎖の終りで光活性化可能基をもつ重合体を提供するべく脂肪酸単量体及びその他のコモノマーと共に連鎖移動剤の形で光活性化可能基を導入することができる。例えば、光活性化可能基としての2つの誘導体化されたベンゾフェノン及び連鎖移動剤としてのメルカプタンを有する連鎖移動剤を用いて、脂肪酸単量体及びアクリルアミド又はN−ビニルピロリドン単量体を共重合させ本発明の重合体を得ることが可能である。代替的には、この重合体を主鎖に沿った反応性基を用いて調製でき、後には脂肪酸誘導体との反応が続く。
【0031】
付着の表面と方法
本発明の試薬は、任意の適切な表面を改質するために使用することができる。潜在的反応性基が好ましいタイプの光反応性基である場合、表面が活性化された基との共有結合に適した引抜き可能な水素原子を提供することが特に好まれる。
ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノエポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチックといったようなプラスチックが全て支持体として使用可能であり、本書で記述されているように改質可能な表面を提供する。一般に、本書に参考としてその開示が内含されている Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Kroschwitz, ed., John Wiley and Sons, 1990中、p462−464の「プラスチック」を参照されたい。さらにガラス、セラミクス又は金属のシリル化された表面及び熱分解炭素で形成されたものといったような支持体が、表面改質に適している。
【0032】
表面に対する試薬結合のためには任意の適切な技術を使用することができ、かかる技術は、各々の材料、プロセス又は装置について選択し最適化することができる。脂肪酸結合試薬の溶液の噴霧、浸漬被覆又はブラシコーティングにより上述のとおりの材料表面を清浄するために、試薬をうまく応用することができる。表面は照明に先立ち空気乾燥させることができ、又コーティング溶液内に浸しながら照明することもできる。光反応性基は遊離活性種の生成を介して、もう1つのポリ2官能性試薬分子又は生体材料表面のいずれかと試薬の間に共有結合を形成するべく、外部刺激(例えば適切な光源に対する露呈)を介して付勢される。このコーティング方法は、ここでは「1段階コーティング方法」と呼ぶが、これは、光反応性カップリング化学が、本発明の重合体を生体表面に付着させ、生物活性基を付加するのにその後の段階が全く必要とされないからである。利用される外部刺激は望ましくは、電磁放射線であり、好ましくは電磁スペクトルの紫外、可視又は赤外領域内の放射線である。
【0033】
「2段階」方法には、表面に対し炭化水素主鎖を光カップリングする第1段階とそれに続く、固定化された主鎖に対して単数又は複数の脂肪酸を付着(例えば熱化学的)させる第2の段階が関与する。例えば、この2段階アプローチには、熱化学的に脂肪酸誘導体を表面にカップリングするのに使用できる求核基を含む光反応性炭化水素主鎖を共有結合で付着させること又は、表面に対し熱化学基(例えばアミン)を直接付着させることとそれに続いて、単数又は複数の脂肪酸誘導体を熱化学的に付着させることが関与している。
【0034】
代替的には、光化学によるものでないさまざまな方法により、化学的に反応性ある基を表面上に導入し、その後、改質された表面に対する脂肪酸基の化学的カップリングを行なうことができる。例えば、メタン及びアンモニアの混合物でのプラズマ処理により表面上にアミン基を導入することができ、その後、アミドリンケージを通して表面に脂肪酸誘導体を化学的にカップリングするためTDSAを用いて結果としてのアミンに到達することができる。望まれる場合には、本発明の試薬を用いた表面改質のためにその他のアプローチを使用することもできる。このアプローチは、本発明の試薬を用いて表面改質のために使用可能である。このアプローチは、従来の化学を用いて支持体を改質することが困難であるような状況下で、又は表面上の標的分子のひときわ優れた持続性及び安定性を必要とする状態のために特に有用である。
【0035】
例
本発明について次に、以下の化学式の表を内含する以下の制限的意味のない例を基準にしてさらに記述する。当業者にとっては、本発明の範囲から逸脱することなく記述された実施形態において数多くの変更を行なうことができるということは明白である。かくして、本発明の範囲は、本出願に記述された実施形態に制限されるべきではなく、クレームの文言で記述されている実施形態及びこれらの実施形態の等価物によってのみ制限されるべきである。相反する指示のないかぎり、全ての百分率は重量百分率である。
【0036】
【化5】
【0037】
【化6】
【0038】
【化7】
【0039】
【化8】
【0040】
【化9】
【0041】
【化10】
【0042】
【化11】
【0043】
【化12】
【0044】
【化13】
【0045】
【化14】
【0046】
【化15】
【0047】
実施例1
4−ベンゾイルベンゾイル塩化物(BBA−Cl)(化合物1)の調製
4−ベンゾイル安息香酸(BBA)、1.0kg(4.42モル)を、還流凝縮器及び架空撹拌器が備わった乾燥した5リットル入りモートンフラスコに付加し、その後塩化チオニル645ml(8.84モル)及びトルエン725mlを添加した。その後ジメチルホルムアミド(DMF)3.5mlを添加し、混合物を4時間還流にて加熱した。冷却後、減圧下で溶剤を除去し3×500mlのトルエンを用いて3回の蒸発により残留塩化チオニルを除去した。生成物をトルエン/ヘキサン(1/4)から再結晶化し真空オーブン内での乾燥後、988g(91%の収量)を得た。生成物の融点は、92〜94℃であった。80MHzでの核磁気共鳴(NMR)分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。最終化合物は、例えば例10及び20に記述されているように、光活性化可能化合物の調製において使用するために保管した。
【0048】
実施例2
4−ブロモメチルベンゾフェノン(BMBP)(化合物2)の調製
4−メチルベンゾフェノン、750g(3.82モル)を、架空撹拌器が備わった5リットル入りのモートンフラスコに添加し、2850mlのベンゼン中に溶解させた。次に溶液を還流まで加熱し、その後330mlのベンゼン中に臭素610g(3.82モル)を滴下により添加した。添加速度は、約1.5ml/分であり、反応を開始させるため90ワット(90ジュール/秒)のハロゲンスポットライトでフラスコを照明した。ランプと共にタイマーを用いて、10%のデューティサイクル(5秒間オン、40秒間オフ)とその後1時間以内に続く20%のデューティサイクル(10秒間オン、40秒間オフ)を施した。添加が終了した時点で、ガスクロマトグラフィにより生成物を分析し、71%の所望の4−ブロモメチルベンゾフェノン、8%のジブロモ生成物及び20%の未反応4−メチルベンゾフェノンを含有することがわかった。冷却後、反応混合物を、水100ml中の亜硫酸水素ナトリウム10gで洗浄し、その後3×200mlの水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、トルエン/ヘキサン(体積比(v/v)1/3)から2回再結晶化させた。真空下での乾燥の後、635gのBMBPを分離し、112〜114℃の融点をもつ60%の収量を得た。
【0049】
NMR分光計上の分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。最終化合物は、例えば例3,7,8,9,15及び21内で記述されているように、光活性化可能化合物の調製において使用するために保管した。
実施例3
ポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物3)の調製
ポリ(エチレングリコール)200(PEG)72.72g(0.363モル)を2時間200mlのトルエンと共沸させて、水分を除去し、その後真空下で過剰のトルエンを除去した。次に、4℃でアルゴン下で撹拌しながら無水テトラヒドロフラン(THF)400mlの中にPEG残基を溶解させた。鉱油(72.5mmol)中の60%混合物の水素ナトリウム2.90gを、複数の分量に分けて添加し、室温で1時間、混合物を撹拌した。例2に記述された一般的方法に従って調製したBMBP,20.0g(72.7mmol)を、2時間にわたりTHF100ml中の溶液として添加し、混合物を16時間アルゴン下の室温で撹拌した。反応を塩化アンモニウム水(水200ml中36g)で急冷し、真空下で有機溶剤を除去した。残渣を塩水中に溶解させ、クロロホルムで抽出し、結果として得た有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルム溶液をジエチルエーテルに添加することによって粘性油として生成物を分離し、所望の生成物27.64gの沈殿を結果として得た。生成物は、付加的な精製なく使用された。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0050】
実施例4
ポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテルモノメタンスルフォネート(化合物4)の調製
例3に記述されている一般的方法に従って調製された化合物3、3.0g(7.61mmol)を、25mlの塩化メチレン中に溶解させ、その後トリエチルアミン(TEA)1.5g(14.8mmol)を添加した。混合物をアルゴン下の氷浴上で冷却し、塩化メタンスルフォニル(MsCl)1.3g(11.3mmol)を10分間にわたり滴下により添加した。反応温度を一晩大気温まで上昇させた。沈殿した塩をろ過によって除去し、溶剤を真空下で除去した。残渣をトルエン中で溶解させ、固体を除去するべくろ過し、その後真空下で蒸発を行ない生成物3.01gを得た。この時点で生成物のさらなる精製は全く行なわなかった。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0051】
実施例5
モノアミノポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物5)の調製
例4に記述した一般的方法に従って調製された化合物4、17.97g(38.07mmol)を、壁厚の試験管内の無水THF100ml中で溶解させ、その後、100mlの濃縮水酸化アンモニウムを添加した。管を密閉し、2相混合物を16時間65℃で勢いよく撹拌した。溶剤を真空下で除去し、結果として得た残渣をクロロホルム中に溶解させた。シリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上に投入し、極性の比較的低い不純物が除去されるまでクロロホルム/アセトン/酢酸(60/40/1 v/v)で溶離させた。次に生成物をクロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)で溶離させた。UV,ニンヒドリン及びドラーゲンドルフ陽性であった分画をプールし、溶剤を真空下で除去して8.63gの生成物を得た。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0052】
実施例6
モノ−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物)及びモノ−3−カルボキシヘプタデカンアミドポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物7)の調製
例5に記述した一般的方法に従って調製された化合物5、3.03g(7.71mmol)を、塩化メチレン30ml中で溶解させ、その後、固体としてTDSA2.40g(8.10mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で室温にて18時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、結果として得た油を、溶剤勾配すなわちエーテル/ヘキサン500ml(75/25 v/v);エーテル/ヘキサン/酢酸500ml(75/25/1 v/v);クロロホルム/アセトン/酢酸(60/40/1 v/v)及びクロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)を用いたシリカゲル閃光クロマトグラフィにより精製した。分画をプールし無水物環の環開放の結果得た領域異性体を表わす2つの別々のUV及びドラーゲンドルフ陽性材料を得た。溶剤を蒸発させることによって、1つの分画中には1.35gの生成物が、又第2の分画中は0.893gの生成物が得られた。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0053】
実施例7
モノ−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドテトラ(エチレングリコール)モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物8)及びモノ−3−カルボキシヘプタデカンアミドテトラ(エチレングリコール)モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物9)の調製
テトラエチレングリコール(TEG)、7.063g(36.4mmol)を200mlのトルエンと2時間共沸させて水分を除去し、その後真空下で余剰のトルエンを除去した。その後、TEG残渣を、氷浴上でアルゴン下で撹拌しながら無水THF70ml内で溶解させた。鉱油(36.3mmol)中の60%混合物の水素化ナトリウム1.45gを添加し、室温で1時間、混合物を撹拌した。例2に記述された一般的方法に従って調製したBMBP,5.0g(18.2mmol)を添加し混合物を16時間アルゴン下の室温で撹拌した。反応を塩化アンモニウム水(水40ml中9g)で急冷し、真空下で有機溶剤を除去した。残渣を飽和塩水中に溶解させ、クロロホルムで抽出し、結果として得た有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルム溶液をジエチルエーテルに添加することによって粘性油として生成物を分離した。粗製生成物7.6gは、付加的な精製無しで使用された。
【0054】
以上からの生成物全体を、塩化メチレン200mlに溶解させ、その後TEA3.96g(39.1mmol)を添加した。混合物をアルゴン下で4℃まで冷却し、MsCl 3.35g(29.2mmol)を添加した。6時間後に、TEA及びMsClを各々さらに1mlずつ添加し、完全な反応を保証するべく反応を16時間撹拌させた。沈殿した塩をろ過により除去し、溶剤を真空下で除去した。トルエン中で残渣を溶解させ、ろ過して固体を除去し、その後、真空下での蒸発に付した。この時点で、生成物のさらなる精製は全く行なわなかった。
【0055】
以上からのメシレート生成物全体を、壁厚の試験管内のTHF50ml中で溶解させ、その後、50mlの濃縮水酸化アンモニウムを添加した。管を密閉し、2相混合物を16時間65℃で勢いよく撹拌した。溶剤を真空下で除去し、結果として得た残渣をクロロホルム20ml中に溶解させた。硫酸ナトリウム上での乾燥後、ジエルエーテルにクロロホルム溶液を添加することによって生成物を沈殿させ、褐色の粘性油約4.5gを結果として得た。生成物の一部分つまり約1gを、エーテル/ヘキサン/酢酸(75/25/1 v/v)とそれに続くクロロホルム/アセトン/酢酸(60/40/1 v/v)及びクロロホルム/エタノール/水/酢酸(85/15/1/1 v/v)という溶剤勾配を用いたシリカゲル閃光クロマトグラフィにより精製した。合計220mgの精製された生成物を分離した。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0056】
以上からのアミン生成物;0.220g(0.568mmol)、及びTEA、63mg(0.623mmol)を、20mlの塩化メチレン中に溶解させ、その後、0.185g(0.625mmol)のTDSAを添加した。この反応混合物をアルゴン下、室温で48時間撹拌した。この溶媒を、真空中で除去し、そして得られた油を、クロロホルム/メタノール/酢酸(85/15/1/1 v/v)を使用したシリカ・ゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分をプールし、蒸発させ、クロロホルム中に再溶解させ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、上記無水物環の開環から生じた幾何異性体の混合物として234mgのワックス状固体を与えた。NMRスペクトルメーター上の分析は、所望の生成物に一致した。
【0057】
実施例8
N〔2−(4−ベンゾイルベンジルオキシ)エチル〕−2−(カルボキシメチ ル)ヘキサデカンアミド(化合物10)及びN−〔2−(4−ベンゾイルベンジルオキシ)エチル〕−3−カルボキシヘプタデカンアミド(化合物11)の調製
無水エタノールアミン、1.00g(16.4mmol)をアルゴン下での撹拌に伴って5mlの無水THF中で溶解させた。60%の鉱油分散の水素化ナトリウム0.655g(16.4mmol)を、固体として添加しさらに5mlの無水THFを添加した。結果として得た混合物を45分間室温で撹拌し、この時点でもはや水素の発生は見られなかった。例2に記述された一般的方法に従って調製したBMBP,45.0g(16.4mmol)を、30分間にわたりTHF25ml中の溶液として添加した。反応を一晩室温で撹拌した。反応を水で急冷させ、クロロホルムで生成物を抽出した。有機抽出物を0.1NのHClで洗浄し、水溶液をクロロホルムで一回洗浄した。次に水溶液を真空下で蒸発させ、クロロホルム中10%のメタノール(v/v)中で溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させることにより、2.62gの薄黄色の固体が得られ、これは、付加的な精製無しで使用された。
【0058】
上述のアミン0.625g(2.14mmol)とTDSA,0.467g(1.57mmol)を10mlの塩化メチレンの中で溶解させ、その後、TEA660μl(4.74mmol)を添加した。反応を完了させるため16時間、結果として得た溶液を室温で撹拌した。生成物を水で希釈し、5%のHClで処理し、その後有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、生成物を、クロロホルムとその後につづくクロロホルム中の2.5%及び5%(v/v)のメタノールという溶剤勾配で、シリカゲル閃光クロマトグラフィを用いて精製した。該当する分画をプールし、無水物環の開放の結果得られた1対の領域異性体として357mgの生成物を得た。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0059】
実施例9
N〔12−(ベンゾイルベンジルオキシ)ドデシル〕−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド(化合物12)及びN−〔12−(ベンゾイルベンジル オキシ)ドデシル〕−3−カルボキシヘプタデカンアミド(化合物13)の調製
1.12−ドデカンジオール、5.0g(24.7mmol)を窒素下の乾燥フラスコ内で50mlの無水THF中に溶解させた。鉱油(12.4mmol)中の60%分散の水素化ナトリウム0.494gを5分間にわたり複数の分量に分けて添加した。結果として得た混合物を1時間室温で撹拌した。例2に記述された一般的方法に従って調製したBMBP,3.40g(12.4mmol)を、ヨウ化ナトリウム(0.185g,1.23mmol)及びテトラ−n−ブチルアンモニウム臭化物(0.398g,1.23mmol)と共に固体として添加した。混合物を24時間穏やかな還流にて撹拌した。その後反応を冷却し、水で急冷し、5%のHClで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空下で除去した。生成物を、非極性不純物を溶離するためクロロホルムを用いてシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製し、その後ひきつづき生成物をクロロホルム/酢酸エチル(80/20 v/v)で溶離させた。該当する分画をプールし溶剤を蒸発させることによって3.42gの生成物つまり70%の収率が得られた。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0060】
上述のアルコール1.30g(3.28mmol)を13mlの無水塩化メチレン中で溶解させ、その後0.829g(8.19mol)のTFA及びアルゴン下での氷浴上での冷却が続いた。MsCl 0.563g(4.91mmol)を5分間にわたり滴下により添加し、その後16時間室温で撹拌を行なった。反応を水で希釈し、5%のHClで酸性化させ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて黄色油を1.56g得た。この生成物は、さらなる精製なく使用された。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0061】
上述のメシレート、1.56g(3.28mmol)を、壁厚の試験管内でTHF25ml中で溶解させ、その後、25mlの水酸化アンモニウムを添加した。管を密閉し、混合物を72時間80℃で勢いよく撹拌した。混合物を200mlの水で処理し、生成物クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製した。比較的低い極性の不純物が除去されるまでカラムをクロロホルム及びクロロホルム/メタノール(95/5 v/v)で溶離し、その後クロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム(70/25/5 v/v)を用いて所望の生成物を溶離した。ニンヒドリンをUV活性分画をプールし溶剤を蒸発させることにより、0.526gの生成物つまり40%の収率を得た。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0062】
上述のアミン、0.440g(1.11mmol)を塩化メチレン7ml中で溶解させ、その後0.329g(1.11mmol)のTDSA及び0.337g(3.33mmol)のTEAが続いた。結果として得た混合物を36時間室温で撹拌した。次に反応を水で希釈させ、5%のHClで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発後の残渣をシリカゲル閃光クロマトグラフィ上で精製した。クロロホルム、クロロホルム中の2.5%のメタノール(v/v)及びクロロホルム中の5%のメタノール(v/v)という溶剤の勾配を用いて生成物を溶離した。合計で378mgの生成物を、無水物環の開放の結果得た領域異性体の部分的に分解した対として分離した。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0063】
実施例10
N−〔3−(4−ベンゾイルベンズアミド)プロピル〕−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド(化合物14)及びN−〔3−(4−ベンゾイルベンズアミド)プロピル〕−3−カルボキシヘプタデカンアミド(化合物15)の調製
1,3−ジアミノプロパン、1.910kg(25.77mmol)を、12リットル入りモートンフラスコ2中に入れ、1000mlの塩化メチレンで希釈した。氷浴上で10℃未満まで冷却した後、塩化メチレン250ml中のt−ブチルフェニルカーボネート1.005kg(5.175mol)溶液を、つねに温度を15℃未満に保ちながらジアミンに対しゆっくりと添加した。添加がひとたび完了した時点で、混合物を、2時間室温まで暖め、反応完了させた。反応をさらに900mlの塩化メチレンで希釈し、続いて500gの氷を添加し、2.2NのNaOH、2500mlをゆっくりと添加した。有機層を分離し、塩基性水溶液を3×1250mlの塩化メチレンで抽出し、各抽出物を別々に保った。これらの別々の抽出物を、最初の抽出物から始め最後のものまで続行して、0.6NのNaOH 1250mlを用いて連続的に洗浄した。この洗浄手順を反復し、有機抽出物を組合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させることにより、92%の収率として825gの生成物が得られた。この生成物は、さらなる精製無しで使用された。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0064】
上述のアミン0.774g(4.44mmol)を20mlの無水塩化メチレンで希釈させ、その後TEAを1.24g(12.3mmol)加え、例1に記述されている一般的方法に従って調製されたBBA−Cl 1.0g(4.09mmol)を含有する無水塩化メチレン10mlを滴下により添加した。室温で1.5時間撹拌した後、反応を水で希釈し、1NのHClで酸性化した。生成物をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルム/メタノール(90/10 v/v)を使用したシリカゲル閃光クロマトグラフィにより、溶剤残渣に起因して理論上よりもわずかに多い1.68gの生成物が得られた。
【0065】
上述の生成物1.5g(3.95mmol)を、窒素雰囲気下で10mlのトリフルオロ酢酸中に溶解させた。t−ブチルオキシカルボニル(t−BOC)保護基を除去するべく室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶剤を除去し、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィを用いて精製した。クロロホルム/メタノール(90/10 v/v)で極性の比較的低い不純物を除去した後、所望の生成物を分離するため、溶離用溶剤をクロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム(70/25/5 v/v)に切換えた。該当する分画をプールし、溶剤を蒸発させることにより、1.77gの生成物が得られた。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0066】
上述のアミン生成物の一部分つまり0.500g(1.77mmol)を、アルゴン雰囲気下で無水塩化メチレン10ml中に溶解させた。TEA0.197g(1.95mmol)を添加し、ひきつづき0.577g(1.95mmol)のTDSAを添加した。反応を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空除去した後、生成物を、クロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)系を用いてシリカゲル閃光クロマトグラフィによって精製した。クロロホルム(v/v)系中の0→5%のメタノールを用いた反復クロマトグラフィにより、さらに純粋な生成物が得られた。無水物環の開放の結果として得た領域異性体対として、合計0.259gの生成物(25%の収率)を分離した。NMR分光計上での分析は、所望の生成物と一貫性あるものであった。
【0067】
実施例11
N−(3−ベンゾイルフェニル)−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド(化合物16)及びN−(3−ベンゾイルベフェニル)−3−カルボキシヘプタデカンアミド(化合物17)の調製
3−アミノベンゾフェニン、0.500g(2.53mmol)を、TEA0.512g(5.06mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン0.030g(0.25mmol)と共に乾燥DMF5.0ml中に溶解させた。アルゴン下で撹拌しながら、TDSA0.826g(2.79mmol)を添加し、結果として得た溶液を一晩45℃で撹拌した。反応を水で希釈し、所望の生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥後、溶剤を除去し、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィ上で精製した。極性が比較的低い不純物をクロロホルムで溶離させ、生成物をクロロホルム(v/v)中の2.5→5.0%のメタノールの勾配で溶離した。無水物環系の関数の結果得られた2つの領域異性体の部分的分解を用いて、合計1.048gの生成物を分離した。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0068】
実施例12
N−(4−ベンゾイルフェニル)−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド(化合物18)及びN−(4−ベンゾイルフェニル)−3−カルボキシヘプタデカンアミド(化合物19)の調製
4−アミノベンゾフェノン、0.500g(2.53mmol)を、TEA0.512g(5.06mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン0.030g(0.25mmol)と共に乾燥DMF7.0ml中に溶解させた。アルゴン下で撹拌しながら、TDSA0.826g(2.79mmol)を添加し、結果として得た溶液を80時間55℃で撹拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィ(TLC)は、極性が比較的低いUV活性生成物への部分的変換を明らかにした。反応を水で希釈し、所望の生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥後、溶剤を除去し、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィ上で精製した。極性が比較的低い不純物をクロロホルムで溶離させ、生成物をクロロホルム(v/v)中の2.5→5.0%のメタノールの勾配で溶離した。無水物環系の開放の結果得られた2つの領域異性体の部分的分解を用いて、合計0.753gの生成物を分離した。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0069】
実施例13
モノヘキサデカンアミドポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物20)の調製
例5に記述された一般的方法に従って調製された化合物5、0.914g(2.32mmol)を、アルゴン下で撹拌しながら無水クロロホルム10ml中で溶解させた。TEA0.516g(5.10mmol)を添加し、その後0.701g(2.55mmol)の塩化パルミトイルをゆっくりと滴下して加えた。結果として得た混合物を一晩室温で撹拌した。反応を水で希釈し、生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶剤を真空下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成物を溶離するのにクロロホルム/メタノール(95/5)溶剤を使用し、382mgの粘性油を得た。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0070】
実施例14
モノ−3−カルボキシプロパンアミドポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物21)の調製
例5に記述された一般的方法に従って調製された化合物5、0.500g(1.27mmol)を0.14g(1.40mmol)の無水コハク酸と共に無水クロロホルム5ml中に溶解させた。溶解が完了した後、アルゴン下で撹拌しながらTEA0.141g(1.39mmol)を添加した。結果として得た混合物を24時間室温で撹拌した。その後、溶剤を真空下で除去し、クロロホルム溶剤とそれに続くクロロホルム/メタノール(95/5〜90/10 v/v)溶剤勾配を用いて、シリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で生成物を精製した。該当する分画をプールし、溶剤を蒸発させることで、粘性油447mgが得られた。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0071】
実施例15
ヘキサデシル4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物22)の調製
1−ヘキサデカノール5.0g(20.6mmol)を暖めながら無水THF10ml中で溶解させ、その後鉱油中のNaHの60%の分散を0.840g(21.0mmol)ゆっくりと加えた。水素の発生がひとたび完了した時点で、例2に記述された一般的方法に従って調製された6.35g(23.1mmol)のBMBPを添加した。反応混合物を1時間アルゴン下で50℃にて撹拌し、その後16時間室温で撹拌した。この後、反応を水で急冷し、生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶剤を真空下で除去し、ヘキサン/エーテル(90/10)溶剤を用いてシリカゲル閃光クロマトグラフィにより残渣を精製した。該当する分画をプールし蒸発させて、8.01gのろう質の固体つまり88.9%の収率が得られた。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0072】
実施例16
ポリ(エチレングリコール) 200 モノヘキサデシルモノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物23)の調製
例3に記述された一般的方法に従って調製された化合物3、1.00g(2.54mmol)をアルゴン雰囲気下で無水THF10ml中に溶解させた鉱油中60%の分散の水素化ナトリウム0.112g(2.80mmol)を、氷浴上で撹拌しながら、複数の分量に分けて添加した。混合物を室温で20分撹拌し、その後0.776g(2.54mmol)の1−ブロモヘキサデカンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水で急冷し、生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶剤の除去後、溶離剤としてクロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)を用いてシリカゲル閃光クロマトグラフィにより生成物を精製した。該当する分画をプールし、生成物1.357g、つまり86%の収率を得た。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0073】
実施例17
ポリ(エチレングリコール) 200 モノ−15−カルボキシペンタデシルモノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物24)の調製
10−ヒドロキシヘキサデカン酸、0.785g(2.88mmol)を、アルゴン下で乾燥フラスコ中の無水DMF20ml中に溶解させた。鉱油中の60%分散の水素化ナトリウム、0.260g(6.5mmol)を次に添加し、結果として得たスラリーを4時間60℃で撹拌した。この後、例4で記述された一般的方法に従って調製された化合物4,1.24g(2.62mmol)を、DMF7ml中の溶液として添加した。結果として得たスラリーを72時間室温で撹拌した。この後、反応を水で急冷し、生成物をクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、生成物をシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製した。比較的極性の低い不純物が除去されるまでクロロホルム/メタノール(95/5 v/v)でカラムを溶離し、その後クロロホルム/メタノール/酢酸/水(90/10/1/1 v/v)で生成物を溶離した。該当する分画をプールし、蒸発させて1.24gの生成物、すなわち74%の収率を得た。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0074】
実施例18
モノ−15−カルボキシペンタデカンアミドポリ(エチレングリコール) 200 モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル(化合物25)の調製
アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、無水DMF5ml中にヘキサデカン二酸0.500g(1.75mmol)を溶解させた。N−ヒドロキシスクシンイミド0.442g(3.84mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド、1.44g(6.98mmol)を添加し、室温で6時間混合物を撹拌した。結果として得た固体をろ過により除去し、ろ塊を1mlのDMFで洗浄した。次に溶液を、例5に記述された一般的方法に従って調製され5mlのDMF及び0.389g(3.84mmol)のTEA中に溶解された化合物5、0.747g(1.90mmol)と反応させた。室温で2時間撹拌した後、TLCは、出発アミンの完全な消化を示した。生成物はクロロホルムを用いて極性の比較的低い不純物を溶離させること及び、クロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)溶剤を用いた所望の生成物の溶離によってシリカゲル閃光クロマトグラフィカラム上で精製した。適切な分画をプールし、蒸発させて1.356gの生成物を得た。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0075】
実施例19
N−〔3−メタクリルアミド)プロピル〕−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド(化合物26)及びN−〔3−メタクリルアミド)プロピル〕−3−カルボキシヘプタデカンアミド(化合物27)の調製
N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(APMA−HCl),6.064(33.9mmol)を、TEA10.24g(101mmol)と共に無水塩化メチレン中に溶解した。TDSA,10.0g(33.7mmol)を直ちに添加し、乾燥用管からの水分保護を伴って室温で48時間撹拌した。この後、反応をINのHClで酸性化し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルム/メタノール/酢酸/水(85/15/1/1 v/v)溶剤を用いてシリカゲルクロマトグラフィ上で生成物を精製した。該当する分画をプールし、100ppm のフェノチアジンを添加し、減圧下で溶剤を除去して、無水物環の開放の結果得られる領域異性体対として16.0gの生成物を得た。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0076】
実施例20
N−〔3−(4−ベンゾイルベンズアミド)プロピル〕メタクリルアミド(BBA−APMA)(化合物28)の調製
APMA−HCl、120.0g(0.672mol)を、フェノチアジン25mgと共に800mlのクロロホルム中に懸濁させた。溶液を10℃未満まで冷却し、次に例1に記述されている一般的方法に従って調製されたBBA−Cl 172.5g(0.705mol)を添加した。クロロホルム50ml中のTEA150.3g(1.49moles)溶液を調製し、氷浴上で撹拌しながら1〜1.5時間にわたり上述の懸濁液に対し滴下により溶液を添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応を完了させるため2.5時間溶液を撹拌した。次に、0.3NのHCl 600mlとそれに続いて0.07NのHCl、2×300mlで混合物を洗浄した。次にクロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、トルエン/クロロホルム(4/1 v/v)混合物を用いて生成物を2回再結晶化させた。早すぎる重合を防ぐため、第2の再結晶化に先立ち、フェノチアジン25mgを添加した。収率は、147〜151℃の融点で212g(90%の収率)であった。NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0077】
実施例21
N−(2−メルカプトエチル)−3,5−ビス(4−ベンゾイルベンジルオキシ)ベンズアミド(化合物29)の調製
光活性化可能な連鎖移動試薬を以下の要領で調製し、例22及び24に記述されている要領で使用した。3,5−ジヒドロキシ安息香酸46.2g(0.30モル)を、ソックスレー抽出器及び凝縮器の備わった250ml入りフラスコ内に計量した。メタノール48.6ml及び濃硫酸0.8mlをフラスコに添加し、3Aの分子ふるいを ソックスレー抽出器内に置いた。抽出物をメタノールで希釈させ、混合物を一晩還流下で加熱した。結果として得た生成物についてのガスクロマトグラフィ分析は、所望のメチルエステルへの98%の変換を示した。溶剤を減圧下で除去して約59gの粗製生成物を得た。この生成物は、これ以上精製せずに次の段階で使用された。NMR分析のために少量の標本を精製し、結果として所望の生成物と一貫性あるスペクトルが得られた。
【0078】
以上からのメチルエステル生成物全体を、架空撹拌器及び凝縮器を伴う2リットル入りフラスコ中に入れ、その後、例2で記述された一般的方法に従って調製されたBMBP 173.25g(0.63モル)、炭酸カリウム207g(1.50モル)及びアセトン1200mlを加えた。次に、結果として得られた混合物を一晩還流させ、TLCによって示されるように完全な反応を得た。ろ過により固体を除去し、減圧下でアセトンを蒸発させて49gの粗製生成物を得た。1リットルの水で固体を希釈させ、クロロホルム1リットル×3で抽出させた。抽出物をアセトン可溶分画と組合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製生成物177gを生成した。生成物をアセトニトリルから再結晶化させて白色固体150.2g,つまり最初の2回の段階について90%の収率を得た。生成物の融点は131.5℃(DSC)であり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0079】
メチル3,5−ビス(4−ベンゾイルベンジルオキシ)ベンゾエート、60.05g(0.108モル)を、2リットル入りフラスコ中に入れ、その後水120ml,メタノール480ml,水酸化ナトリウム6.48g(0.162モル)を添加した。混合物を3時間還流下で加熱し、エステルの加水分解を完了させた。冷却後、メタノールを減圧下で除去し、酸のナトリウム塩を2400mlの温水中に溶解させる。濃塩酸を用いて酸を沈殿させ、ろ過し、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて58.2gの白色固体を得た(収率99%)。生成物上の融点は188.3℃(DSC)であり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0080】
3,5−ビス(4−ベンゾイルベンジルオキシ)安息香酸20.0g(36.86mmol)を250ml入りフラスコに添加し、続いてトルエン36ml,塩化チオニル5.4ml(74.0mmol)及びDMF28μlを加えた。混合物を4時間還流させ、酸塩化物を形成させた。冷却後、溶剤及び余剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。各々20mlのクロロホルムを用いて、4回の付加的蒸発により残留塩化チオニルを除去した。粗製生成物をトルエンから再結晶化させ18.45gの生成物、すなわち89%の収率を得た。生成物の融点は126.9℃(DSC)であり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0081】
2−アミノエタンチオール塩酸塩4.19g(36.7mmol)を、架空撹拌器の備わった250ml入りフラスコに加え、続いてクロロホルム15ml及びTEA10.64ml(76.5mmol)を加えた。氷浴上でアミン溶液を冷却した後、50分間にわたり、50mlのクロロホルム中の18.4g(32.8mmol)の3,5−ビス(4−ベンゾイルベンジルオキシ)ベンゾイル塩化物溶液を滴下により加えた。氷上の冷却を30分間続行し、続いて2時間室温まで暖めた。生成物をクロロホルム150mlで希釈し、0.1Nの塩酸250ml×5で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、トルエン/ヘキサン(15/1 v/v)から2回再結晶化させて13.3gの生成物つまり67%の収率を得た。生成物での融点は115.9℃(DSC)であり、NMR分光計上での分析は所望の生成物と一貫性のあるものであった。
【0082】
実施例22
アクリルアミドと脂肪酸単量体の光反応性終点共重合体(化合物30)の調製
THF9ml中にアクリルアミド0.640g(9.00mmol)を溶解させ、その後例19に記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び27、0.299g(0.68mmol),例21中に記述された一般的方法に従って調製された化合物29、0.060g(0.10mmol),N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)9μl(0.060mmol),及び2,2'−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)0.049g(0.30mmol)を加えた。溶液に、ヘリウムを2分間アルゴンを2分間散布し、次に密閉して一晩55℃で加熱した。結果として得た懸濁液を付加的THF5mlで希釈し、ジエチルエーテルに添加し、その後ろ過して固体を分離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固体0.966gを分離した。重合体の分析は、重合体1グラムあたり0.073mmolのBBAを明らかにした。
【0083】
実施例23
アクリルアミドと脂肪酸単量体の光反応性ランダム共重合体(化合物31)の調製
THF9ml中にアクリルアミド0.657g(9.24mmol)を溶解させ、その後例19に記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び27、0.307g(0.70mmol),例20中に記述された一般的方法に従って調製された化合物28、0.036g(0.10mmol),TEMED9μl(0.060mmol),及びAIBN0.026g(0.16mmol)を加えた。溶液に、ヘリウムを2分間アルゴンを2分間散布し、次に密閉して一晩55℃で加熱した。結果として得た懸濁液を付加的THF5mlで希釈し、ジエチルエーテルに添加し、その後ろ過して固体を分離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固体0.997gを分離した。重合体の分析は、重合体1グラムあたり0.086mmolのBBAを明らかにした。
【0084】
実施例24
N−ビニルピロリドンと脂肪酸単量体の光反応性終点共重合体(化合物32A−C)の調製
THF3ml中にN−ビニルピロリドン0.915g(8.23mmol)を溶解させ、その後例19に記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び27、0.271g(0.618mmol),例21中に記述された一般的方法に従って調製された化合物29、0.070g(0.116mmol),TEMED1μl(0.01mmol),及びAIBN0.057g(0.347mmol)を加えた。この組成物は、反応混合物中単量体7モル%のTDSAを作るように設計されたものである。溶液に、ヘリウムを2分間アルゴン2分間を散布し、次に密閉して一晩55℃で加熱した。重合体とジエチルエーテルの添加により沈殿させ、続いてろ過で分離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固体1.10gを分離した。化合物32Aの分析は、重合体1グラムあたり0.109mmolのBBAを明らかにした。
【0085】
THF4ml中、N−ビニルピロリドン0.433g(3.90mmol);化合物26及び27,0.507g(1.16mmol)、化合物29,0.060g(0.10mmol);TEMED,3μl(0.02mmol)及びAIBN,0.049g(0.298mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、反応混合物中の単量体の23モル%のTDSAを作るように設計された。上述の手順に続く分離の後、白色固体0.808gを分離した。化合物32Bの分析は、重合体1グラムあたり0.083mmolのBBAを明らかにした。
【0086】
THF3ml中、N−ビニルピロリドン0.181g(1.63mmol);化合物26及び27,0.759g(1.73mmol)、化合物29,0.060g(0.10mmol);TEMED,1μl(0.01mmol)及びAIBN,0.049g(0.298mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、反応混合物中の単量体の50モル%のTDSAを作るように設計された。上述の手順に続く分離の後、白色固体0.705gを分離した。化合物32Cの分析は、重合体1グラムあたり0.102mmolのBBAを明らかにした。
【0087】
実施例25
N−ビニルピロリドンと脂肪酸単量体の光反応性ランダム共重合体(化合物33A−D)の調製
THF8.8ml中にN−ビニルピロリドン0.749g(6.74mmol)を溶解させ、その後例19で記述された一般的方法に従って調製された化合物26及び27、0.224g(0.511mmol)、例20中に記述された一般的方法に従って調製された化合物28、0.027g(0.077mmol),TEMED1μl(0.01mmol)、及びAIBN0.019g(0.116mmol)を加えた。この組成物は、反応混合物中単量体7モル%のTDSAを作るように設計されたものである。溶液に、ヘリウムを2分間アルゴンを2分間散布し、次に密閉して一晩55℃で加熱した。重合体をジエチルエーテルの添加により沈殿させ、続いてろ過で分離した。真空オーブン内での乾燥後、白色固体0.353gを分離した。化合物33Aの分析は、重合体1グラムあたり0.112mmolのBBAを明らかにした。
【0088】
THF3ml中、N−ビニルピロリドン0.362g(3.26mmol);化合物26及び27、0.621g(1.42mmol);化合物28、0.017g(0.049mmol);TEMED、1μl(0.01mmol)及びAIBN、0.012g(0.073mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、反応混合物中の単量体の30モル%のTDSAを作るように設計された。上述の手順に続く分離の後、白色固体0.770gを分離した。化合物33Bの分析は、重合体1グラムあたり0.052mmolのBBAを明らかにした。
【0089】
THF3ml中、N−ビニルピロリドン0.196g(1.76mmol);化合物26及び27、0.791g(1.80mmol);化合物28、0.013g(0.037mmol);TEMED、1μl(0.01mmol)及びAIBN、0.009g(0.055mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、反応混合物中の単量体の50モル%のTDSAを作るように設計された。上述の手順に続く分離の後、白色固体0.708gを分離した。化合物33Cの分析は、重合体1グラムあたり0.048mmolのBBAを明らかにした。
【0090】
THF7ml中、N−ビニルピロリドン0.188g(1.69mmol);化合物26及び27、1.792g(4.09mmol);化合物28、0.020g(0.057mmol);TEMED,1μl(0.01mmol)及びAIBN,0.014g(0.085mmol)という量の試薬を用いて、上述の手順に従った。この組成物は、反応混合物中の単量体の70モル%のTDSAを作るように設計された。上述の手順に続く分離の後、白色固体0.879gを分離した。化合物33Dの分析は、重合体1グラムあたり0.058mmolのBBAを明らかにした。
【0091】
実施例26
脂肪酸リガンドを含有する光反応性シロキサン共重合体(化合物34)の調製
6〜7モル%のアミン単量体含有量のアミノプロピルメチルシロキサン−ジメチルシロキサン共重合体5.00gを乾燥塩化メチレン50ml中に溶解させ、続いてTEA0.79g(7.81mmol)を添加した。例1に記述された一般的方法に従って調製されたBBA−Cl、0.19g(0.78mmol)を次に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。その後、TDSA、0.924g(3.12mmol)を添加し、室温で24時間溶液を撹拌した。その後反応を水で希釈し、0.1NのHClを用いてpHを約6に調整した。有機層を除去し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、結果として得た油をヘキサンで希釈した。沈殿物をろ過により除去し、溶剤を蒸発させて粘性油4.75gを得た。重合体の分析は、重合体1グラムあたり0.013mmolのBBAを明らかにした。
【0092】
実施例27
アミン誘導体化した表面上の脂肪酸固定化
メタンとアンモニアガスの3/1混合物(v/v)を用いたプラズマ処理により、重合体表面を誘導体化する(例えば、米国特許第5,643,580号に記述された一般的方法を参照のこと)。メタン(490SCCM)及びアンモニア(161SCCM)の混合物を、コーティングすべき重合体と共にプラズマチャンバ内に導入する。ガスを0.2〜0.3トールの圧力に維持し、チャンバ内で300〜500ワットのグロー放電を起こさせる。標本をこれらの条件下で合計3〜5分間処理する。化学分析のための電子分光法(ESCA)及び飛行時間型質量分析計(TOF−SIMS)を用いた表面分析により、アミノ誘導体化された表面の形成を確認する。
【0093】
TDSAを、30mg/mlの濃度で重合体基体及び無水物の両方と適合性ある溶剤中溶解させる。無水物との関係において1.5当量のTEAを溶液に加え、表面に対する脂肪酸の最大のカップリングを可能にするべく室温で24時間、最終混合物をアミン誘導体化された表面と共にインキュベートさせる。次に、最終的表面を新鮮な溶剤で洗浄して未反応材料全てを除去し、残留するTEAをすべて除去するための希酸洗浄により最終的洗浄を行なう。
【0094】
実施例28
選択された基体表面の試薬による改質
生体材料として一般に用いられる3つの重合体を、上述の新規化合物で表面改質した。重合体基体は、ポリエチレン(PE),ポリ塩化ビニル(PVC)及びポリウレタン(PU)を内含していた。これらの重合体は、平坦なシートとして得られ1×1cmの正方形、1cmの円形ディスクとして使用されたか又は、円筒形(管又はロッド)の形で得られ短かいセグメントとして使用された。部品の形状及びサイズは、コーティングされた基体を用いて行うべき特定の検査に基づいて選択された。
【0095】
精製イソプロパノール(IPA)又は脱イオン水/IPA溶液中に1〜15mg/mlの範囲の濃度で試薬を溶解させることによりコーティング溶液を調製した。浸漬被覆法を用いて重合体基体に対し試薬を塗布した。部品を垂直に懸吊し、2cm/秒で溶液中に浸漬させ、5秒間とどまらせ、次に0.1cm/秒の速度で引き出した。コーティング溶液から基体を除去した後、溶剤がもはや見えなくなるまで、往々にして約1分以内で空気乾燥させた。コーティングを伴う基体を次に、各々 Heraeus Q402Z4電球が備わった2つの相対する DymaxUV硬化用ランプの中央に懸吊させた。ランプの設置距離において、断片は、330〜340nmの波長範囲内で約1.5m W/cm2の照射を受けた。表面が確実に均等な光を受けるようにするため2分間の照射中3rpm で基体を回転させた。照射の後、部品をランプチャンバからとり出し、新鮮な溶剤中で30分間洗浄を連続して2回行なう方法により、IPA中で洗浄した。次に、使用までの間、コーティングを受けた標本を暗所に保管した。
【0096】
実施例29
化合物8,9,18,19,32及び33で改質された重合体基体の表面分析
化合物の存在及び均等性を確認するため、改質された基体の表面を評価するべく3つの異なる技術(染色、ESCA及びTOF−SIMS)を使用した。
PE及びPVCの平坦な材料を、ヘテロ2官能性試薬(化合物8,9,18,19)及び重合体試薬(変動する単量体組成をもつ化合物32及び33)で改質した。試薬をIPA内で1.0mg/mlで調製し、例28で記述された方法を用いて塗布した。
【0097】
第1に、正に帯電した可視波長染料であるトルイジンブル−Oで、コーティング済み材料を染色した。標本を、30秒間染料の溶液(水中0.02% w/v)中に浸漬させ、溶液から取り出し、DI水で洗い流した。この染色プロトコルは、材料表面上の試薬の各々の存在を定性的に同定するために有用である。染料結合の結果は、表面改質手順が、基体表面上に試薬を固定化する上で成功を収めたことを示唆していた。同じ材料上の異なる試薬からと同時に異なる材料上の同じ試薬についても、染料の暗さに幾分かの変動が存在していた。染色は、材料の表面全体にわたり裸眼でほぼ均質であり、このことはすなわち、試薬が表面に塗布されたとき、滞留したり分離したりしていないこと又表面の被覆率が比較的均等であることを示唆している。
【0098】
改質された基体の表面化学組成を定量的に分析するため、ESCAを用いた。ヘテロ2官能性試薬(化合物8,9,18,19)及び重合体試薬(可変的モル組成をもつ化合物32及び33)で改質したPE及びPVCを、65度のテイクオフ角度での分析と共に単色A1X線を用いる Perkin Elmer 5400ESCA型で分析した。表面中の原子濃度を計算するためサーベイスペクトルを収集した。
【0099】
表面改質された材料上のESCA測定の結果(表1及び2)は、コーティングの存在及び化学組成を示すのに有用であった。PVC基体については、コーティングが基体材料をマスキングしたか否かを見極めるために、塩素原子(Cl)の原子濃度を用いた。改質後PVCの表面上に検出されたClの量を比較することによって、Clが表面改質された基体の上で大幅に低減されていることは明らかであった。上述の染料結合の結果と合わせて、このことは試薬が表面を完全にカバーしているものの、下にある基体を検出するのに充分なほど薄いものであることを示唆していた。コーティングを受けていない状態で炭素100%の原子濃度を有するはずである(ESCAはH原子を検出できないため)PE基体については、改質済みの又は未改質の標本を炭素濃度を用いて単純に比較することができる。改質された標本の全てについて、炭素濃度は約20%減少していた。改質されたPE及びPVCの表面上には窒素が存在したものの、未コーティング表面上では存在しないことも明らかであった。これは、各々の試薬の中の窒素を表わすものであった。最後に、各化合物で改質されたPE及びPVC標本の表面上のC,O及びNの原子濃度の類似性が、コーティングの存在及び完全性を裏づけている。
【0100】
【表1】
【0101】
【表2】
【0102】
コーティングが基体の最も外側の表面上にあることを確実にするためTOF−SIMSを行なった。TOF−SIMSは、表面の外側10Å以内の化学構造に対し敏感である。TOF−SIMSは、Physical Electronics (Eden Prairie, MN)により、Physical Electronics 型式番号7200の計器を用いて実施された。各々の表面について正及び負のイオンスペクトルが記録された。さらに、(基体の化学とは無関係に)コーティングを表わす化学的フラグメントの均質性を見極めるために、表面の走査を用いた。TOF−SIMSによって分析した表面(基体とコーティング)は、上述のESCAにより分析した表面と同じであった。コーティングされた基体については、TOF−SIMSスペクトルは、未コーティングのPE又はPVC材料についてのスペクトルとは実質的に異なっていた。例えば、ベース材料のいずれにも存在しない窒素を含有する数多くの化学的フラグメントが存在していた。ヘテロ2官能性試薬(化合物8,9及び18,19)と結びつけられた正のイオンスペクトル(200〜600質量/電荷単位の間)内には、数多くの高分子量のフラグメントが存在していた。重合体ベースの試薬(化合物32,33)は、重合体主鎖を表わす規則的な反復するFRG指紋を有していた。同様に、材料の表面上に試薬が存在していることを確認しているのは、各化合物についてのFRGパターンが2つの異なる基体上で類似しているという点であった。さらに、コーティング試薬と一意的に結びつけられたピークの存在を検出するための表面の走査は、基体の表面上に試薬が比較的均等に分布していることを示しており、前述のトルイジンブルーO染色試験の結果をさらに確認していた。
【0103】
実施例30
緩衝液及び貧血小板血漿からのヒト血清アルブミン(HSA)の吸着
単一タンパク質緩衝溶液及び希釈したヒト貧血小板血漿(PPP)から重合体材料上へのヒト血清アルブミン(HSA)の吸着を、放射線標識づけされたタンパク質を用いて定量化した。脂肪酸を含まないHSA(Sigma Chemical, St. Louis MO)を、水素化ホウ素ナトリウム技術(Means and Feeney, Biochemistry 7,2192(1968))を用いて 3Hで放射線標識づけした。トリス−塩水(TN)緩衝溶液(50mM Tris, 150mM NaCl,pH7.5)中で0.1mg/mlの濃度になるまで標識づけされていないHSAを溶解させることによって、HSAの緩衝溶液を調製した。次に、結果として得た溶液を、溶液全体について比活性が約1000dpm/μgHSAとなるような形で、3H−HSAのアリコートでスパイクした。クエン酸ナトリウム(3.8%)擬血防止された血液から調製した市販のPPP(George King Biochemical ; Overland Park, KS)を用いて、血漿溶液を調製した。吸着実験の直前に、リン酸緩衝溶液(10mMの燐酸塩、150mMのNaCl,pH7.4;PBS)でPPPを4:1に希釈し、次に、比活性が希釈血漿中のHSA約6000dpm/μgとなるような形で、放射線標識づけされたHSAでスパイクした。
【0104】
3H−HSAを含有するPPP溶液と緩衝液の両方について同じように、吸着実験を行なった。表面改質したPE及びPVCの円形ディスク(1cm)を20mlのシンチレーションバイアル中に置き、同じ材料の未コーティンクディスクを対照として用いた。これらの断片を室温で一晩TN2ml中で水和した。実験当日に、上述のとおりに、3H−HSA溶液(緩衝液又はPPP)を調製した。重合体標本から水和緩衝液を吸引し、バイアルに放射線標識づけされたHSA溶液を添加した。バイアルを室温で2時間軌道振とう機上で穏やかに撹拌した。HSA溶液を吸引し、各バイアルに対し4mlのTNT溶液(50mMのトリス、150mMのNaCl,0.05%の Tween20,pH7.5)を添加し、バイアルを室温で15分間振とうした。TNT洗浄段階を2回反復し、ディスクを清潔で乾燥したシンチレーションバイアルに移した。2mlのTHFを各バイアルに添加し、標本を軌道振とう機上で一晩強く撹拌した。各バイアルに対して、10mlの Hionic Fluor を添加し、渦流により徹底的に混合した。液体シンチレーションカウンタ(Packard 1900CA)を用いてバイアルを計数した。HSA吸着溶液の比活性及びディスクの表面積を用いてこれらのデータからHSAの表面濃度を計算した。
【0105】
例28に記述したものと同じ手順を用いて、PE及びPVCをヘテロ2官能性及び重合体化合物で改質した。TN緩衝溶液から改質された未コーティングPE及びPVC材料上への3H−HSAの結合の結果は、表3に示されている。
【0106】
【表3】
【0107】
緩衝溶液からのHSA結合の結果は、数多くの重合体試薬がHSAを未コーティング表面と同様のレベルで結合させ、一方、ヘテロ2官能性化合物は未コーティングのものに比べ2〜3倍結合を増強させることを示した。
実施例31
血漿から化合物8,9,18,19,30,32及び33で改質したPEへのHSA結合
PEの平坦な基体を化合物8,9,18,19,30,32及び33で改質した。化合物8,9,18,19,32及び33を1mg/1mlの濃度でIPA中で調製し、化合物30はIPA/水(80/20 v/v)中で調製し、例28で記述したとおりの手順に従って、基体をコーティングした。PPPからのHSA結合を例30で記述したとおりに測定し、比活性は2,003dpm/μgであった。
【0108】
【表4】
【0109】
実施例32
血漿から化合物8,9,32及び33で改質したPVCへのHSA結合
PVCの平坦な基体を化合物8,9,32及び33で改質した。化合物を1mg/mlの濃度でIPA中で調製し、例28に記述したとおりの手順に従って基体に塗布した。PPPからのHSA結合を例30で記述されている通りに測定した。この実験では、比活性は3150dpm/μgHSAであった。
【0110】
【表5】
【0111】
実施例33
血漿から化合物14,15で改質したPEへのHSA結合
PVCの平坦な基体を化合物14,15で改質した。化合物を1〜10mg/mlの範囲内の濃度でIPA中で調製し、1層又は3層塗りでかつその他の点では例28に記述したとおりの手順に従って塗布した。PPPからのHSA結合を例30で記述されている通りに測定し、実験#1及び#2でHSAの比活性は5,636dpm/μgであった。
【0112】
【表6】
【0113】
この実験の結果は、塗布される試薬の濃度を高めると、PPPからのHSAの結合の増加を示す表面が生み出されるということを示している。さらに、表面に塗布された試薬の層の数を増大させると、PPPからのHSAの結合が増加する。
実施例34
血漿から化合物10,11で改質したPEへのHSA結合
PEの平坦な基体を化合物10,11で改質した。化合物を1〜15mg/mlの範囲の濃度でIPA中で調製し、3層塗りでかつその他の点では例28に記述したとおりの手順に従って塗布した。PPPからのHSA結合を例30で記述されている通りに測定した。実験#1ではHSAの比活性は5,977dpm/μgであり、実験#2では、6,636dpm/μgであった。
【0114】
【表7】
【0115】
この実験の結果は、塗布される試薬の濃度を高めると、あたかもHSA結合が、それ以上表面に塗布する試薬を増加させてもいかなる付加的な利益を提供しなくなる安定水準状態に達したかに見えるものの、HSA結合の増加を生みさない、ということを示している。このことは、表面が試薬で飽和した状態となったことを示している可能性がある。
【0116】
実施例35
化合物8,9で改質したPEへのHSA結合
PEの平坦な基体を化合物8,9で改質した。化合物を1〜10mg/mlの範囲の濃度でIPA中で調製し、1層塗り又は3層塗りでかつその他の点では例28に記述したとおりの手順に従って塗布した。PPPからのHSA結合を例30で記述されている通りに測定し、血漿中の比活性は6,045dpm/μg HSAであった。
【0117】
【表8】
【0118】
PE及びPVC上のこれらのコーテングは、緩衝液及び血漿からのHSA結合を10倍も増強した。一部の試薬(10,11,14,15及び8,9)では、コーティング溶液の濃度を高めることで、HSA結合能力の増大した表面が生成された。この安定水準状態は、試薬14,15については、7.5mg/ml近くで起こり、化合物8,9,10,11については、10mg/mg近くで起こった。
【0119】
実施例36
PPPから改質された基体上へのフィブリノーゲン(F gn )吸着
PE及びPVC基体を化合物8,9,18,19,32及び33で修行した。化合物を1.0mg/mlの濃度でIPA中で調製し、単一の層として、かつその他の点では例28に記述した通りの手順従って塗布した。
【0120】
3H−Fgnを使用することにより、対照及び表面改質された材料上へのヒト血漿(PPP)からのFgnの吸着を定量化した。水素化ホウ素ナトリウム技術(Means 及び Freeney, Biochemistry 7,2192(1968))を用いて3HでFgnを放射線標識づけし、使用するまで−80℃で凍結させた状態で保管した。吸着実験のためのFgnの血漿溶液をPPP(George King Biochemical ;Overland Park, KS)を用いて調製した。吸着実験当日に、PPPをTN緩衝液で4:1に希釈した。その後、希釈したPPPを、原料の3H−Fgn溶液のアリコートでスパイクし、比活性1,816dpm/μgFgnをもつ作業溶液を得た。
【0121】
重合体標本(1cmの円形ディスク)を20mlのシンチレーションバイアル中に入れ、タンパク質吸着に先立ち室温でTN2.0ml中で一晩水和した。実験当日に、緩衝溶液を吸引し、重合体標本を完全にカバーするため3H−Fgnを含有する希釈PPP1.0mlを添加した。基体を23℃で2時間3H−Fgn溶液中でインキュベートした。PPP溶液を吸引し、TNTで3回(毎日15分)基体を洗浄した。ディスクを清浄なシンチレーションバイアル内に入れ、THFで溶解させ、HSA吸着実験のため例30に記述した通りに放射能について計数した。Fgnの表面濃度を、溶液中のFgnの比活性及び重合体標本の表面積を用いて計算した。フィブリノーゲン吸収実験の結果は表10に示されている。
【0122】
【表10】
【0123】
これらの試薬の場合、改質された表面に対するFgn結合は、未コーティング表面に対する吸着以下であった。HSAの増強された結合が、Fgnの結合の減少の原因であったことも考えられる。Fgnの結合を減少させる表面は一般に、フィブリン形成及び血小板接着といったような血液からのその後の不利な応答を誘発する可能性が比較的少ない。
【0124】
実施例37
HSAに対し露呈された改質済みPEに対する抗HSA抗体の結合
化合物8,9,18,19,30,31,32及び33でPE基体を改質した。化合物をIPA中において1.0mg/mlの濃度で調製し、単一層として、かつその他の点では例28に記述されているとおりの手順に従って、塗布した。
【0125】
ポリクローナル抗HSA抗体の結合は、吸収された状態での未変性の構造を結合済みアルブミンが維持しているか否かを見極めるため、ELISA技術を用いて行なわれた。ホースラディッシュペルオキシターゼ(HRP)に接合されたヒツジ抗(HSA)抗体を Biodesign (Kennebunk, ME)から得た。重合体標本を2時間TNで水和させ、タンパク質溶液をTN中1.0mg/mlのHSA濃度で調製した。1mlのタンパク質溶液を標本に添加し、室温で2時間インキュベートした。吸着の後、溶液を吸引し、標本をTNT緩衝液で洗い流した。遮断段階として1mlの1%BSAを添加し、1時間インキュベートした。標本を各々30分ずつ2回TNTで洗浄した。洗浄の後、標本をTNで簡単に洗い流し、穏やかに撹拌しながら1時間室温で、TN中のヒツジ−Ab−HRP(1:2000希釈)と共にインキュベートした。標本を、渦流によりバイアル1本あたり3mls のTNTで4回洗浄した。断片を試験管に移し、1mlのTMB/ペルオキシド溶液を添加した。15分間発色させた。溶液の吸光度を、分光光度計を用いて655nmで読取った。吸光度は、HRPの表面濃度と正比例し、従って同様に、基体表面に結合した抗HSA抗体の表面濃度にも正比例する。
【0126】
【表11】
【0127】
未コーティングで表面改質された材料まで以前に緩衝液から吸収されたHSAに対する抗HSA抗体の結合の結果は、テスト対象の試薬間にはほとんど差異がつかなかったことを示した。全ての表面は、未コーティングの表面よりも約3〜4倍高い濃度の抗体を結合した。
実施例38
改質されたPE及びPVC上の富血小板血漿(PRP)からの血小板の付着及び活性化
表面改質された材料を富血小板血漿(PRP)と共にインキュベートしその後、血小板の付着及び活性化に対する表面化学の影響を見極めるため、走査型電子顕微鏡(SEM)で検査した。ボランティアから直接、9:1という血液対抗擬血剤の比率を用いて3.8%のクエン酸ナトリウム内に血液を採取した。血液を15分間1200rpm で遠心分離して、血液からPRPを分離した。PRPを収集し、使用まで(1時間未満)室温に保った。テスト用標本を6ウェル平板内に、ウエルあたり1標本の割合で入れた。血漿中の血小板を定量化するため、PRPの標本を取り上げ、1%のしゅう酸アンモニウムで1:100に希釈した。血球計算盤に少量の溶液を移すためにも毛細管を使用し、血小板が沈降するよう30分間、カバーしたいペトリ皿の中で標本をインキュベートした。位相差顕微鏡下で血小板を計数し、血小板は1mlあたり1.4〜4.4×1014個の間にあることを確認した。表面全体がカバーされるまで標本の上面にPRP溶液を添加し、標本を撹拌せずに室温で、1時間インキュベートした。インキュベーションの後、PRPを吸引により入念に除去し、3mlのTyrode 緩衝液(138mMのNaCl,2.9mMのKCl,12mMの重炭酸ナトリウム、pH7.4)を各ウェルに穏やかに添加した。平板を15分間軌道振とう機上でわずかに撹拌した:溶液を交換し、洗浄をくり返し行なった。洗浄溶液を吸引し、各ウェルに Karnovskyの固定液(ホルムアルデヒド25ml+25%のグルタルアルデヒド5ml+23%のNaH2PO4−H2O+77%の無水NaHPO4の溶液20ml)2.0mlを加えた。平板をパラフィルムで包み、わずかに撹拌しながら一晩インキュベートした。固定液を吸引し、標本を各々15分ずつ3回各々純水で洗浄した。その後標本を、各々15分ずつ、25,50,75のエタノール系列で脱水した。標本を、取り付けるまで(最高4日),100%のエタノール内で4℃に保った。標本を取りつけPd/Auでコーティングし、JEOL840走査型電子顕微鏡を用いて観察した。各標本のそれぞれの代表的概要を提供するため、複数の倍率で標本表面上の異なる部域の写真を撮影した。血小板を計数し、Goodman et al の Scanning Electron Microscopy /1984/I.279−290(1984)に基づき形態学的記述を用いて活性化の度合について判断した。
【0128】
2つの代表的血小板付着実験についてのSEMの結果は、表12及び13に示されている。SEM写真から、結合した血小板の表面密度を推定した。両方の基体上で一貫して、化合物33C重合体上に最低の血小板密度が見られた。化合物32Cの重合体も同様に、一貫して低い血小板密度を有していた。優勢な血小板形態は表13にまとめられている。丸味のある又は樹状の血小板は、活性化度が比較的低いものと解釈され、一方広がりつつある又は完全に広がり実質的な凝集を示した血小板は、より広範に活性化されているものと解釈された。PEについては、未コーティング基体は、最高の血小板密度ならびに最も完全に広がった血小板形態を有していた。PVCについては、未コーティング表面では少なかったものの最悪の表面ではなかった。
【0129】
【表12】
【0130】
【表13】
【0131】
重合体試薬は、両方の基板上で血小板付着及び活性化を低減させる上で最高の性能を示した。ヘテロ2官能性試薬8及び9は、重合体試薬32Cと同様の性能を示した。ヘテロ2官能性試薬18及び19は、基体に応じて未コーティング表面と同様か又はそれより不良であった。
実施例39
化合物6,7で改質されたカテーテルを伴う急性イヌ頸静脈移植
化合物6,7で改質した表面を、急性イヌ頸静脈移植モデルを用いてテストした。表面改質された標本及び対照標本を体重15〜25kgの混合品種のイヌの外頸静脈内に1時間移植した。ガンマカメラ画像化を用いて実時間で、111Inで標識付けした自己由来の血小板の付着を、空間的及び定量的に監視した。
【0132】
各々の実験において、イヌをペントバルビタールで麻酔し、背臥位置に固定した。実験に先立って又実験中に動物に抗凝血剤を与えることはしなかった。90mlの血液をクエン酸塩/デキストロース(9:1 v/v)内に引き込み、血小板を分離し、111In−オキシンで標識付けした。標識付けした血小板をイヌの体内に再度注入し20分間循環させた。迅速に連続して、脂肪酸誘導体で改質した1本のロット及び未コーティングの1本の対照ロットを左右の外頸静脈内に左右相称に移植した。各実験において未コーティングの対照ロッドを使用することによって、移植された材料に対する個々の動物の応答のあらゆる変動性を説明した。ロッドの挿入直後に、イヌの首の領域を1時間連続して、Picker4/15デジタルガンマカメラで監視し、ロッド上への血小板の付着を実時間で追跡した。ガンマカメラは放射線計数の数値的定量化及び空間的解像の両方を可能にした。カメラで収集したデータを専用マイクロコンピュータに移して、コーティングされた材料及び対照材料上の相対的血小板接着を計算した。1時間の走査後、動物を全身的にヘパリン化して、さらなる血栓形成をことごとく停止させ、KClの静脈内注射で安楽死させた。各々の頸静脈を露呈し長手方向に開放して静脈中の所定の場所でロッドを見せた。ロッドを写真撮影した後、これらを除去し、血栓を剥がし、凍結乾燥させ、計量した。
【0133】
【表14】
【0134】
コーティングされたPU表面は、未コーティンク表面よりもはるかに良好な性能を示し、この血液適合性の急性テストにおいて血小板接着を低減させた。
実施例40
改質されたシリコーンゴム心臓弁を用いた生後5カ月のヒツジの僧帽弁移植片
シリコーンゴム(SR)の心臓弁を試薬14,15で改質する。試薬はIPA中5mg/mlで調製し、例28で記述されている通りの手順を用いて、重合体三葉弁のSR部分の表面に3層塗りで塗布した。弁は酸化エチレンを用いて滅菌し、以前に Irwin E.D., et al., J. Invest Surg, 6,133−141(1993)が記述した手順を用いて若齢のヒツジの体内の僧帽弁位置に移植した。試薬で処理した3つの弁を移植する。弁は約150日間所定の位置に残す。移植期間の終りで、ヒツジを屠殺し、心臓を外植する。周囲の心臓組織を含めた弁をとり出し、緩衝させたホルマリンの中に入れる。弁を目視で検査し、写真撮影する。
【0135】
外植した弁葉の外観は、コーティングによって改善されるはずである。コーティングされたバルブでは葉の表面上に最小限の血栓しかもたず、一方、未コーティングのSR弁は、葉の表面の大部分をカバーする実質的な血栓を有するはずである。さらに、表面上に存在する血栓は、著しく鉱化されている可能性があり、これは、潜在的に弁の耐用寿命を短縮することになるもう1つの不利な結果である。
Claims (41)
- 不動態化用生体材料表面の製造において使用される試薬であって、該試薬は、光反応性基及び2官能性脂肪族系酸を含み、両方の基は共に、表面に共有結合されており、かつ、該試薬は、一般式(X)m−Y−(Z)nをもち、式中Xは光反応性基であり、Yはスペーサ基であり、Zが2官能性脂肪族系酸であり、かつ、m及びnは独立して1以上である、前記試薬。
- 活性化の間、前記光反応性基は、前記試薬を前記表面に共有結合させ、一方、結合された試薬の脂肪族系酸は、前記表面を不動態化させるために、疎水性又はイオン性相互作用により、タンパク様の成分を引きつけ、そしてそれに結合することができるように未だ利用可能なままにある、請求項1に記載の試薬。
- 前記2官能性脂肪族系酸が、カルボン酸の形態のアニオン領域を含む、請求項2に記載の試薬。
- 前記2官能性脂肪族系酸が、脂肪酸を含む、請求項2に記載の試薬。
- 前記タンパク様成分がアルブミンを含む、請求項2に記載の試薬。
- 前記スペーサが、ヘテロ2官能性試薬を提供するべく2価のスペーサを含む、請求項1に記載の試薬。
- 前記スペーサが、重合体試薬を提供するべく重合体主鎖を含む、請求項1に記載の試薬。
- 前記重合体主鎖が、付加又は縮合重合の結果得られたオリゴマー、ホモポリマー及びコポリマーから成る群から選択された合成重合体主鎖、及び天然の重合体から成る群から選ばれる、請求項7に記載の試薬。
- 前記試薬が、各々多数の脂肪酸側基及び多数の光活性化可能な側基を含有する、光活性化可能なポリアクリルアミド共重合体、光活性化可能なポリビニルピロリドン及び光活性化可能なポリシロキサンから成る群から選択される、請求項8に記載の試薬。
- 前記スペーサが、脂肪族スペーサ、重合体スペーサ及びO,N及びSから成る群から選択されたヘテロ原子から成る群から選択される、請求項1に記載の試薬。
- 不動態化用表面の製造における使用のための試薬であって、
モノ−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドポリ(エチレングリコール)200モノ−4−ベンゾイルベンジル・エーテル、モノ−3−カルボキシヘプタデカンアミドポリ(エチレングリコール)200モノ−4−ベンゾイルベンジル・エーテル、モノ−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドテトラ(エチレン・グリコール)モノ−4−ベンゾイルベンジルエーテル、モノ−3−カルボキシヘプタ−デカンアミドテトラ(エチレン・グリコール)モノ−4−ベンゾイルベンジル・エーテル、N−[2−(4−ベンゾイルベンジルオキシ)エチル]−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−[2−(4−ベンゾイルベンジルオキシ)エチル]−3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−[12−(ベンゾイルベンジルオキシ)ドデシル]−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−[12−(ベンゾイルベンジルオキシ)ドデシル]−3−カルボキシ−ヘプタデカンアミド、N−[3−(4−ベンゾイルベンズアミド)プロピル]−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−[3−(4−ベンゾイルベンズアミド)プロピル]−3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−(3−ベンゾイルフェニル)−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−(3−ベンゾイルフェニル)−3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−(4−ベンゾイルフェニル)−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、ポリ(エチレン・グリコール)200モノ−15−カルボキシペンタデシル・モノ−4−ベンゾイルベンジル・エーテル、及びモノ−15−カルボキシペンタ−デカンアミドポリ(エチレン・グリコール)200モノ−4−ベンゾイルベンジル・エーテル、から成る群から選択される、前記試薬。 - N−[3−メタクリルアミド)プロピル]−2−(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、N−[3−メタクリルアミド)プロピル]−3−カルボキシヘプタデカンアミド、N−[3−(4−ベンゾイルベンズアミド)プロピル]メタクリルアミド、及びN−(2−メルカプトエチル)−3,5−ビス(4−ベンゾイルベンジルオキシ)ベンズアミド、から成る群から選択される、請求項1に記載の試薬の製造における使用のための中間体。
- 不動態化用生体材料表面の製造方法であって、請求項1に記載の試薬で生体材料表面をコーティングする段階、及び上記試薬を上記表面に共有結合させるのに適した条件下で上記光反応性基を活性化させる段階を含む、前記方法。
- 前記試薬がヘテロ2官能性試薬を提供するべく2価のスペーサを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記スペーサが、重合体試薬を提供するべく、重合体主鎖を含む、請求項14に記載の方法。
- ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノエポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成るグループの中から前記生体材料が選択される、請求項14に記載の方法。
- 請求項1に記載の試薬を共有結合により付着された状態で有する生体材料表面を含む不動態化用生体材料。
- 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項18に記載の不動態化用生体材料。
- 前記表面を不動態化するためアルブミン分子を引きつけそれに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置される、請求項18に記載の不動態化用生体材料。
- 請求項18に記載の不動態化用生体材料から製造された医療用物品。
- in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイスを含む、請求項21に記載の医療用物品。
- それに結合されたタンパク様の材料を有する表面を含む、請求項20に記載の不動態化用生体材料から製造された不動態化された生体材料表面。
- 請求項11に記載の試薬を共有結合で付着した状態で有する生体材料表面を含む不動態化用生体材料。
- 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項24に記載の不動態化用生体材料。
- 前記表面を不動態化するためアルブミン分子を引きつけそれに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置される、請求項24に記載の不動態化用生体材料。
- 請求項24に記載の不動態化用生体材料から製造された医療用物品。
- in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイスを含む、請求項27に記載の医療用物品。
- それに結合されたタンパク様の材料を有する表面を含む、請求項26に記載の不動態化用生体材料から製造された不動態化された生体材料表面。
- 請求項12に記載の試薬を共有結合で付着した状態で有する生体材料表面を含む不動態化用生体材料。
- 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項30に記載の不動態化用生体材料。
- 前記表面を不動態化するためアルブミン分子を引きつけそれに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置される、請求項30に記載の不動態化用生体材料。
- 請求項30に記載の不動態化用生体材料から製造された医療用物品。
- in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイスを含む、請求項33に記載の医療用物品。
- それに結合されたタンパク様の材料を有する表面を含む、請求項32に記載の不動態化用生体材料から製造された不動態化された生体材料表面。
- 請求項18に記載の方法に従って製造された表面を含む不動態化用生体材料。
- 前記生体材料が、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ(メチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ塩化(ビニル)といった塩素含有重合体、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン樹脂、セルロース系プラスチック、及びゴム状プラスチック、から成る群から選択される、請求項36に記載の不動態化用生体材料。
- 前記表面を不動態化するためアルプミン分子を引きつけそれに結合させることを可能にするのに適した条件下、in vivoにおいて配置された、請求項36に記載の不動態化用生体材料を共有結合で付着された状態で有する生体材料表面を含む、不動態化された生体材料表面。
- 請求項36に記載の不動態化用生体材料から製造された医療用物品。
- in vivo で利用するための血液と接触する医療用デバイスを含む、請求項39に記載の医療用物品。
- それに結合されたタンパク様の材料を有する表面を含む、請求項38に記載の不動態化された生体材料表面。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7838398P | 1998-03-18 | 1998-03-18 | |
US60/078,383 | 1998-03-18 | ||
US09/177,318 US6465525B1 (en) | 1998-03-18 | 1998-10-22 | Latent reactive blood compatible agents |
US09/177,318 | 1998-10-22 | ||
PCT/US1999/005245 WO1999047176A2 (en) | 1998-03-18 | 1999-03-11 | Latent reactive blood compatible agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002506688A JP2002506688A (ja) | 2002-03-05 |
JP2002506688A5 JP2002506688A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP4472869B2 true JP4472869B2 (ja) | 2010-06-02 |
Family
ID=26760475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000536415A Expired - Fee Related JP4472869B2 (ja) | 1998-03-18 | 1999-03-11 | 潜在的反応性血液適合性作用物質 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6465525B1 (ja) |
EP (1) | EP1069916B1 (ja) |
JP (1) | JP4472869B2 (ja) |
AU (1) | AU755304B2 (ja) |
CA (1) | CA2323627C (ja) |
DE (1) | DE69931252T2 (ja) |
WO (1) | WO1999047176A2 (ja) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6465525B1 (en) * | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Surmodics, Inc. | Latent reactive blood compatible agents |
US6278018B1 (en) | 1999-12-14 | 2001-08-21 | Surmodics, Inc. | Surface coating agents |
US6410643B1 (en) * | 2000-03-09 | 2002-06-25 | Surmodics, Inc. | Solid phase synthesis method and reagent |
DE60118933T2 (de) | 2000-08-15 | 2006-11-30 | SurModics, Inc., Eden Prairie | Matrix zur aufnahme von arzneimitteln |
US7407869B2 (en) | 2000-11-27 | 2008-08-05 | S.O.I.Tec Silicon On Insulator Technologies | Method for manufacturing a free-standing substrate made of monocrystalline semiconductor material |
EP1245272A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Ucb S.A. | Substrates, preparation and use |
US6444318B1 (en) | 2001-07-17 | 2002-09-03 | Surmodics, Inc. | Self assembling monolayer compositions |
MXPA04000549A (es) * | 2001-07-17 | 2004-06-25 | Surmodics Inc | Composiciones de monocapas de automontaje. |
JP2005518827A (ja) * | 2001-10-05 | 2005-06-30 | サーモディクス,インコーポレイテッド | 粒子固定化コーティングおよびその使用 |
DE60235775D1 (de) * | 2001-11-08 | 2010-05-06 | Ziscoat N V | Intraluminale Vorrichtung mit einer therapeutisches-mittel enthaltenden Beschichtung |
US7348055B2 (en) | 2001-12-21 | 2008-03-25 | Surmodics, Inc. | Reagent and method for providing coatings on surfaces |
WO2005037338A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Cook Incorporated | Hydrophilic coated medical device |
US20050107867A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | Taheri Syde A. | Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method |
US7402320B2 (en) * | 2004-08-31 | 2008-07-22 | Vnus Medical Technologies, Inc. | Apparatus, material compositions, and methods for permanent occlusion of a hollow anatomical structure |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US20060083768A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-20 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
WO2006036982A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a stent |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
WO2006036969A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Formation of barrier layer |
US8124127B2 (en) | 2005-10-15 | 2012-02-28 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
EP1841368B1 (en) | 2005-01-25 | 2015-06-10 | Covidien LP | Structures for permanent occlusion of a hollow anatomical structure |
JP2006275667A (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-12 | Iwate Univ | 生体用金属に対する血清タンパク質複合体形成の評価方法 |
US20070141365A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-06-21 | Jelle Bruce M | Silane Coating Compositions, Coating Systems, and Methods |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US8574627B2 (en) | 2006-11-06 | 2013-11-05 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US9017361B2 (en) * | 2006-04-20 | 2015-04-28 | Covidien Lp | Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure |
US20080063627A1 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-13 | Surmodics, Inc. | Tissue graft materials containing biocompatible agent and methods of making and using same |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
US8653632B2 (en) * | 2007-03-28 | 2014-02-18 | Medtronic Ats Medical Inc. | System and method for conditioning implantable medical devices |
EP2129473B1 (en) * | 2007-03-28 | 2019-07-03 | Medtronic ATS Medical, Inc. | Method for inhibiting platelet interaction with biomaterial surfaces |
WO2009079224A2 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Bausch & Lomb Incorporated | Surface modified biomedical devices |
DE102008027133A1 (de) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Ls Medcap Gmbh | Vollsynthetisches Albumin-Analogon |
US8629227B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-01-14 | Basf Se | Modified polyvinyllactams |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
WO2011072199A2 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Surmodics, Inc. | Water-soluble degradable photo-crosslinker |
US20120258313A1 (en) * | 2009-12-21 | 2012-10-11 | Jie Wen | Coating agents and coated articles |
US20110218295A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-08 | Basf Se | Anionic associative rheology modifiers |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
US8541498B2 (en) * | 2010-09-08 | 2013-09-24 | Biointeractions Ltd. | Lubricious coatings for medical devices |
US10315987B2 (en) | 2010-12-13 | 2019-06-11 | Surmodics, Inc. | Photo-crosslinker |
CN102775552B (zh) * | 2011-05-13 | 2014-05-28 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种无规共聚物及其制备方法和应用 |
CN102775711B (zh) * | 2011-05-13 | 2014-04-02 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种驱油剂组合物及其制备方法 |
US20130143056A1 (en) * | 2011-06-08 | 2013-06-06 | Surmodics, Inc. | Photo-vinyl linking agents |
WO2013151991A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Surmodics, Inc. | Hydrophilic polymeric coatings for medical articles with visualization moiety |
US9410044B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-08-09 | Surmodics, Inc. | Boron-containing linking agents |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
ES2835890T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-06-23 | ACTEGA Schmid Rhyner AG | Fotoiniciadores funcionalizados |
WO2017147521A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Innovative Surface Technologies, Inc. | Crystallization inhibitor compositions for implantable urological devices |
EP3263623A1 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-03 | Freie Universität Berlin | Coating compound and coating arrangement |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU65622A1 (ja) * | 1972-06-29 | 1974-01-04 | ||
US4332928A (en) * | 1981-03-03 | 1982-06-01 | Milliken Research Corporation | Polyaminopolyamides |
US4530974A (en) | 1981-03-19 | 1985-07-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nonthrombogenic articles having enhanced albumin affinity |
US5258041A (en) * | 1982-09-29 | 1993-11-02 | Bio-Metric Systems, Inc. | Method of biomolecule attachment to hydrophobic surfaces |
US4973493A (en) | 1982-09-29 | 1990-11-27 | Bio-Metric Systems, Inc. | Method of improving the biocompatibility of solid surfaces |
US5002582A (en) | 1982-09-29 | 1991-03-26 | Bio-Metric Systems, Inc. | Preparation of polymeric surfaces via covalently attaching polymers |
US5217492A (en) | 1982-09-29 | 1993-06-08 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biomolecule attachment to hydrophobic surfaces |
US5512329A (en) * | 1982-09-29 | 1996-04-30 | Bsi Corporation | Substrate surface preparation |
US4722906A (en) | 1982-09-29 | 1988-02-02 | Bio-Metric Systems, Inc. | Binding reagents and methods |
CA1305068C (en) | 1986-10-16 | 1992-07-14 | Patrick E. Guire | Biocompatibility of solid surfaces |
US4979959A (en) | 1986-10-17 | 1990-12-25 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biocompatible coating for solid surfaces |
US5263992A (en) | 1986-10-17 | 1993-11-23 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biocompatible device with covalently bonded biocompatible agent |
US5017670A (en) | 1987-09-23 | 1991-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for providing articles having improved biocompatibility characteristics |
US5098977A (en) | 1987-09-23 | 1992-03-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for providing articles having improved biocompatability characteristics |
CA1335721C (en) | 1987-12-24 | 1995-05-30 | Patrick E. Guire | Biomolecule attached to a solid surface by means of a spacer and methods of attaching biomolecules to surfaces |
ATE175681T1 (de) * | 1988-10-17 | 1999-01-15 | Hemasure Inc | Verfahren zur kovalenten oberflächen-modifikation hydrophober polymere und erzeugnisse daraus |
US5073171A (en) | 1989-01-12 | 1991-12-17 | Eaton John W | Biocompatible materials comprising albumin-binding dyes |
US5942555A (en) | 1996-03-21 | 1999-08-24 | Surmodics, Inc. | Photoactivatable chain transfer agents and semi-telechelic photoactivatable polymers prepared therefrom |
US5858653A (en) | 1997-09-30 | 1999-01-12 | Surmodics, Inc. | Reagent and method for attaching target molecules to a surface |
US6465525B1 (en) * | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Surmodics, Inc. | Latent reactive blood compatible agents |
DE10111640A1 (de) * | 2001-03-10 | 2002-10-02 | Airbus Gmbh | Verfahren zur Ermittlung und Meldung von Überhitzungen und Feuern in einem Flugzeug |
US20030234921A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-25 | Tsutomu Yamate | Method for measuring and calibrating measurements using optical fiber distributed sensor |
CN1723332B (zh) * | 2002-08-30 | 2010-10-27 | 高速传感器有限公司 | 采用纤维光学导线和传感器的测井系统 |
US6997256B2 (en) * | 2002-12-17 | 2006-02-14 | Sensor Highway Limited | Use of fiber optics in deviated flows |
US7254999B2 (en) * | 2003-03-14 | 2007-08-14 | Weatherford/Lamb, Inc. | Permanently installed in-well fiber optic accelerometer-based seismic sensing apparatus and associated method |
US7594763B2 (en) * | 2005-01-19 | 2009-09-29 | Halliburton Energy Services, Inc. | Fiber optic delivery system and side pocket mandrel removal system |
-
1998
- 1998-10-22 US US09/177,318 patent/US6465525B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-11 EP EP99909955A patent/EP1069916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 AU AU29036/99A patent/AU755304B2/en not_active Ceased
- 1999-03-11 DE DE69931252T patent/DE69931252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 CA CA002323627A patent/CA2323627C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 JP JP2000536415A patent/JP4472869B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 WO PCT/US1999/005245 patent/WO1999047176A2/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-07-29 US US10/207,944 patent/US6555587B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-24 US US10/422,160 patent/US7071235B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-26 US US11/212,930 patent/US7144573B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-06 US US11/539,328 patent/US20070104757A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-06 US US11/539,345 patent/US20070082022A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2903699A (en) | 1999-10-11 |
WO1999047176A3 (en) | 1999-12-09 |
WO1999047176A2 (en) | 1999-09-23 |
US7071235B2 (en) | 2006-07-04 |
US20060052460A1 (en) | 2006-03-09 |
US20030215419A1 (en) | 2003-11-20 |
AU755304B2 (en) | 2002-12-12 |
US6465525B1 (en) | 2002-10-15 |
JP2002506688A (ja) | 2002-03-05 |
EP1069916B1 (en) | 2006-05-10 |
CA2323627A1 (en) | 1999-09-23 |
DE69931252D1 (de) | 2006-06-14 |
US6555587B1 (en) | 2003-04-29 |
US7144573B2 (en) | 2006-12-05 |
US20070104757A1 (en) | 2007-05-10 |
US20070082022A1 (en) | 2007-04-12 |
DE69931252T2 (de) | 2007-03-01 |
EP1069916A2 (en) | 2001-01-24 |
CA2323627C (en) | 2008-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4472869B2 (ja) | 潜在的反応性血液適合性作用物質 | |
US8377461B2 (en) | Multifunctional medical articles | |
JP5175383B2 (ja) | 生物学的反応成分を有する潜伏反応性ポリマー | |
JP2855224B2 (ja) | 高分子表面の調製 | |
US7087658B2 (en) | Water-soluble coating agents bearing initiator groups | |
US6254634B1 (en) | Coating compositions | |
US8512795B2 (en) | Hydrophilic coating comprising a polyelectrolyte | |
US20110046255A1 (en) | Hydrophilic coating | |
JP2001500407A (ja) | 共有結合したヘパリンを有するポリエチレンオキサイドをグラフトしたポリウレタンの製造方法 | |
JP2005537097A (ja) | デリバリーシステムのための保持コーティング | |
US20080262614A1 (en) | Methods of making and using surfactant polymers | |
Kamath et al. | Surface modification of polymeric biomaterials by albumin grafting using γ‐irradiation | |
KR101791691B1 (ko) | 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌이민 및 도파를 포함하는 친수성 고분자를 이용하여 피복된 생체 의료 장치 및 그 제조방법 | |
MXPA00009178A (es) | Agentes compatibles con sangre reactivos latentes | |
US7445789B2 (en) | Biocompatible polymeric systems carrying triflusal or HTB |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051003 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051003 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091006 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091113 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100202 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100304 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130312 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130312 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140312 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |