MXPA01004369A - Agentes de revestimiento solubles en agua que contienen grupos iniciadores y procedimiento de revestimiento - Google Patents

Abstract

Un método para formar una capa de polímero en una superficie de soporte por el uso, de un agente de revestimiento y compuestos polimerizables. El agente de revestimiento proporciona grupos foto-reactivos adaptados para conectar el agente a la superficie, asícomo grupos foto- reactivos adaptados para permanecer desconectados de la superficie, y de esta manera sirven como foto-iniciadores para la activación de compuestos polimerizables a fin de formar ahíuna capa de polímero. También se proporcionan agentes de, revestimiento, per se, asícomo un método para utilizar estos agentes y las superficies resultantes y los dispositivos con ellos fabricados.

Description

/ 1 AGENTES DE REVESTIMIENTO SOLUBLES EN AGUA QUE CONTIENEN GRUPOS INICIADORES Y PROCEDIMIENTO DE REVESTIMIENTO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a modificación química y/o física de las propiedades superficiales de substratos de importancia industrial y 'médica. En otro aspecto, la presente invención se refiere a la modificación de propiedades superficiales para propósitos tales como proporcionar superficies con características deseadas tales, como hidrofilicidad, lubricidad, durabilidad y uniformidad de espesor. En este aspecto, la invención se refiere a las técnicas de modificación de superficie tales como derivación química y polimerización foto-iniciada. TÉCNICA PREVIA La modificación química de superficies para lograr características químicas y/o físicas deseadas se ha descrito previamente. Por ejemplo, en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,722,906; 4,973,493; 4,979,959; 5,002,582; y 5,512,329 (cada una de las cuales es de propiedad común por la cesionaria de la invención aquí descrita y la descripción de cada una se incorpora aquí por referencia) , se refieren a modificación de superficie por el uso de grupos reactivos latentes para lograr acoplamiento covalente de reactivos tales como bio-moléculas y polímeros sintéticos a diversos substratos. El grupo reactivo latente preferido típicamente se describe como un grupo funcional foto-químicamente reactivo ("grupo foto-reactivo") . Cuando se expone a una fuente de energía apropiada, un grupo foto-reactivo se somete a una transformación desde un estado inactivo (es decir estado basal) a un intermediario reactivo capaz de formar enlaces covalentes con materiales apropiados . Estos grupos reactivos latentes pueden emplearse, por ejemplo para derivatizar primero una molécula objetivo (por ejemplo termoquímicamente) , a fin de luego atacar foto-químicamente la molécula objetivo derivatizada a una superficie. Este enfoque secuencial es adecuado en muchas situaciones, pero carece de atributos tales como velocidad, versatilidad, y facilidad de uso, particularmente cuando se utiliza con moléculas objetivo que son inherentemente difíciles de derivatizar primero o bajo condiciones que resultan en pérdida de actividad biológica. Grupos reactivos latentes también pueden emplearse para preparar moléculas heterobifuncionales foto-activables como agentes de enlace, por ejemplo que tienen un grupo foto-reactivo en un extremo o porción o un grupo de conexión termoquímica en otro (ver por ejemplo la patente anteriormente referida "582, y la patente de los E.U.A. No. 4,309,453, Reiner y colaboradores). Estos agentes de enlace pueden emplearse ya sea para conectar compuestos no reactivos a una superficie o para preparar una superficie relativamente inerte a fin de hacerla reactiva ante exposición a radiación actínica conveniente. La patente de los E.U.A. No. 5,414,075 (de propiedad común por la cesionaria de la presente invención y aquí incorporada por referencia) , describe el uso de agentes de enlace para preparar una superficie para proporcionar la superficie con grupos foto-activables . Esta patente describe un reactivo multifuncional restringido, útil para preparar una superficie de soporte o para aplicación simultánea con una molécula objetivo a un soporte. Reactivos tales como aquéllos descritos anteriormente, incluyendo aquéllos descritos en la patente "075, en general son hidrofóbicos. Como resultado, son de solubilidad relativamente baja en sistemas, acuosos, de esta manera limitando a menudo su utilidad en aplicaciones hidrofílicas . La patente de los E.U.A. No. 5,714,360, también de propiedad común por la cesionaria de la invención aquí descrita (e incorporada aquí por referencia) , describe un agente de enlace químico, que comprende un compuesto cargado foto-activable di- o de funcionalidad superior. El agente de enlace proporciona al menos un grupo que se carga bajo las condiciones . de uso, a fin .de proporcionar solubilidad en agua mejorada, y dos o más grupos foto-activables a fin de permitir que el agente se utilice como un agente de enlace en sistemas acuosos. En una modalidad preferida, los grupos cargados incluyen, aunque no están limitados a, sales de ácidos orgánicos (tales como grupos sulfonato, fosfonato y carboxilato) , compuestos onio (tales como grupos de amonio cuaternario, sulfonio y fosfonio) y i* aminas protonadas, así como sus combinaciones. Los grupos foto-reactivos pueden proporcionarse por dos o más radicales de una aril cetona tal como benzofenona. En una materia separada, método comunes para conectar un polímero a una superficie de soporte incluyen la conexión de polímero preformado a una superficie e injertar un polímero a una superficie. Por ejemplo, Tazuke y colaboradores, discute la modificación de superficies de polímero por el uso de una técnica de injerto que involucra tratar un polímero base (por ejemplo polipropileno) con una solución de reacción que contiene sensibilizantes (por ejemplo benzofenona) y un polímero selecto a injertarse en el polímero base. "A Novel Modification of Polymer Surfaces by Photografting" (Una Modificación Novedosa de Superficies de Polímero por Foto-injerto) , Tazuke y colaboradores, páginas 217-241, en Modification of Polymers (Modificación de Polímeros) , ACS Symposium Series 121 American Chemical Society, 1980. , r En otra materia, los foto-sensibilizantes poliméricos para iniciar polimerización se han descrito.

Ver por ejemplo "Radical Polymerization" (Polimerización por Radicales), C.H. Bamford, págs. 940-957 en Kroschwitz, ed. , Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering (Enciclopedia Concisa, de Ciencia e Ingeniería de Polímeros) , 1990. En la sub-sección con título "Photosensitized Initiation: Polymeric Photosensitizers and Photoinitiators" (Iniciación Foto-sensibilizada: Foto-sensibilizantes y Foto-iniciadores Poliméricos) , el autor establece que "los foto-sensibilizadores y foto-iniciadores poliméricos se han descrito. Muchos de estos polímeros basado en benzofenona, por ejemplo poli (p-divinilbenzofenona) (DVBP) . Estos polímeros rígidos se reportan sensibilizantes efectivos ya que la extracción de hidrógeno de la estructura principal por benzofenona excitada es menos probable". Además, la patente de los E.U.A. No. 4,315,998 (Neckers) describe catalizadores de fotosensibilización ligados a polímero para utilizar en la catálisis heterogénea de reacciones químicas foto-sensibilizadas tales como foto-oxidación, fotodimerización, y foto-ciclo-adición. Los catalizadores de fotosensibilización ligados a polímero son insolubles en agua y solventes orgánicos comunes, y por lo tanto pueden separarse fácilmente del medio de reacción y productos de reacción por simple filtración. A lo mejor del conocimiento de los solicitantes la técnica no ilustra, ni hay productos comerciales que involucran la preparación o uso de agentes de revestimiento no poliméricos que en .sí se conectan a .superficie de un artículo a fin de iniciar foto-polimerización de la superficie. Ni hay reactivos o métodos en general que pueden emplearse para modificar las propiedades de superficie tales como espesor, lubricidad o estabilidad de revestimiento en una forma controlada. En contraste, queda necesidad por agentes de revestimiento que tienen solubilidad en agua mejorada y mejorada versatilidad en uso. Finalmente, y a pesar de los desarrollos a la fecha, queda una necesidad por reactivos y mépodos que pueden emplearse para mejorar el inicio de foto-polimerización para desarrollar un polímero desde una superficie de soporte . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para utilizar un agente de revestimiento para formar una capa de polímero en una superficie de soporte, así como un método para preparar una superficie de soporte con el propio agente de revestimiento'. La invención también proporciona una superficie revestida con una capa de polímero formada por este método, así como una superficie de soporte preparada revestida con el propio agente. Un agente de revestimiento preparado a su vez puede servir como un agente de "enlace" para conectar de manera covalente o no covalente una capa de polímero a una superficie de soporte. Además, la invención proporciona un sistema de revestimiento que incluye un agent'e dé revestimiento y grupos polimerizables como se describe aquí, así como un grupo de agentes de revestimiento novedosos. En un aspecto, la presente invención proporcionar un método para formar una capa de polímero en una superficie de soporte, el método comprende: a) proporcionar una superficie de soporte; b) aplicar a la superficie de soporte un agente de revestimiento que comprende dos o más especies foto-reactivas y uno o más grupos cargados hegativamente, el agente de revestimiento se elige de: i) una dicetona cíclica conjugada que tiene conectados, ya sea en forma directa o indirecta uno o más substituyentes, que comprenden grupos cargados negativamente y en donde cada grupo cetona de la dicetona se adapta para servir como una porción foto-reactiva capaz de activarse a fin de proporcionar un radical libre; ii) una molécula de núcleo no polimérico que tiene conectado, ya sea en forma directa o indirecta uno o más substituyentes que comprenden grupos cargados negativamente y dos o más especies fotoreactivas, en donde las especies foto-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos; en donde las especies foto'-reactivas incluyen al menos una primer especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de la superficie de soporte para conectar el agente de revestimiento a la superficie, y al menos una segunda especie foto- reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de grupos polimerizables por radicales libres, para iniciar la polimerización de esos grupos, la segunda especie foto-reactiva se adapta, en la ausencia de estos grupos polimerizables de' radi'cales libres para regresar a un estado reactivo latente. c) iluminar el agente sobre la superficie de soporte bajo condiciones adecuadas para conectar foto-químicamente el agente de revestimiento en la superficie mediante la primer especie foto-reactiva y permitir que la segunda especie foto-reactiva permanezca sin ligar a la superficie de soporte y regresar a su estado reactivo latente; d) proporcionar una pluralidad de moléculas que contienen los grupos polimerizables por radicales libres; e) iluminar las moléculas que contienen grupos polimerizables en la presencia del agente de revestimiento sobre la superficie de soporte bajo condiciones adecuadas para activar la segunda especie foto-reactiva invertida del agente de revestimiento a fin de iniciar -la polimerización de los grupos polimerizables en la superficie de soporte. El método de acuerdo con la presente invención proporciona control mejorado del proceso de revestimiento y reduce o evita muchas de las deficiencias de métodos previos, por ejemplo baja solubilidad de reactivo y el efecto en la superficie de soporte de factores tales como historia de almacenamiento, temperatura y humedad. La presente invención también puede emplearse para reducir la ocurrencia de reacciones 'de polimerización competentes, como entre grupos polimerizables en la superficie y aquéllos todavía en solución, lo que lleva a proporcionar rendimiento incrementado sobre la superficie. Diversas etapas del presente método, incluyendo iluminación para conectar foto-químicamente el agente de revestimiento de la superficie, así como proporcionar las moléculas que contienen grupos polimerizables e iluminación para activar grupos foto-reactivos (por ejemplo grupos invertidos) a fin de iniciar la polimerización, puede realizarse en cualquier forma conveniente, por ejemplo en forma simultánea y/o secuencial. Aquéllos con destreza en la técnica relevante, dada la presente descripción, también apreciarán la forma en donde la conexiones de reacción pueden optimizarse para realizar el proceso ya sea en forma simultánea o secuencial, según se desee. La primera y segunda especies foto-reactivas del presente agente de revestimiento, independientemente, pueden ser idénticas o diferentes. En forma alterna, una especie foto-reactiva puede proporcionarse en la forma de un grupo termo-activable (por ejemplo un grupo azida) . Como se emplea aquí, una especie foto-reactiva es un grupo capaz de activarse para formar un enlace covalente mediante extracción de hidrógeno ante iluminación con luz de la longitud de onda apropiada. Estas especies foto-reactivas, I' de preferencia también son capaces, sino pueden extraer un hidrógeno, de regresar a un estado inactivo o "reactivo latente". De esta manera, al iluminar con luz de una longitud de onda conveniente, las primeras especies foto-reactivas son aquéllas que se ligan covalentemente con la superficie de soporte al extraer un hidrógeno de la superficie. Las segundas especies foto-reactivas por otro lado, son aquéllas que permanecen sin reaccionar y posteriormente regresan a un estado reactivo latente. Las segundas especies foto-reactivas de esta manera permanecen disponibles para iniciar la polimerización. Cuando las primeras y segundas especies foto-reactivas son diferentes, pueden, en una modalidad preferida, ser activables por luz de diferentes longitudes de onda, de manera tal que luz de una longitud de onda particular activará las primeras especies foto-reactivas pero no las segundas y vice-versa. Mientras que no se pretende estar ligado por teoría alguna, parecería que el agente de revestimiento de la presente invención tiende a ser de tamaño y estructura convenientes para evitar que ambas primeras y segundas especies foto-reactivas se conecten a una superficie de soporte. A su vez, cuando las primeras especies foto-reactivas se conectan a una superficie de soporte, se evitan que las segundas especies foto-reactivas también se conecten a la superficie de soporte como resultado del tamaño del agente de revestimiento y la ubicación de las especies foto-reactivas en ese agente. En una modalidad, un agente de revestimiento de esta invención además comprende uno o más espaciadores opcionales que sirven para conectar una molécula núcleo a especies foto-reactivas correspondientes, el espaciador se elige de radicales con la fórmula general : -0-(CH2)n-, y -(C2H40)m-C2H40-, en donde n es un número mayor o igual a l o menor que aproximadamente 5, y m es un número mayor o igual a 1 y menor que aproximadamente 4. El método de esta invención puede realizarse utilizando compuestos convencionales como agentes de revestimiento, varios de los cuales están comercialmente disponibles, tales como derivados de antraquinona y canforquinona, por ejemplo sal de ácido antraquinona sulfónico y sal de ácido canforquinona sulfónico. Ejemplos de compuestos convenientes de este tipo incluyen cetonas cíclicas conjugadas que tienen conectados, ya sea en forma directa o indirecta uno o más substituyentes que comprenden grupos cargados negativamente y en donde cada grupo cetona de la dicetona se adapta para servir como una porción foto-reactiva capaz de activarse a fin de proporcionar un radical libre. En una modalidad particularmente preferida, sin embargo ciertos agentes de revestimiento de la presente invención se consideran novedosos por su propio derecho. En esta modalidad, el agente de revestimiento comprende un núcleo hidrocarburo cíclico, que tiene conectado uno o más sustituyentes que comprenden grupos cargados negativamente, y dos o más especies foto-reactivas, en donde las especies foto-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos.

En una modalidad tal, las especies foto-reactivas incluyen al menos una primer especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de la superficie de soporte, para conectar el agente de revestimiento a la superficie, y al menos una segunda especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de grupos polimerizables por radicales • libres', para iniciar polimerización de estos grupos, las segundas especies foto-reactivas se adaptan, en la ausencia de estos grupos polimerizables por radicales libres, para regresar a un estado reactivo latente. Las segundas especies foto-reactivas, a su vez pueden adaptarse para servir como foto-iniciadores, y particularmente como iniciadores para polimerización por radicales libres. Los grupos cargados proporcionan el agente con solubilidad en agua conveniente, para permitir que el agente se utilicé en sistemas de reacción acuosa. Agentes de revestimiento particularmente preferidos incluyen grupos cargados negativamente adecuados para proporciona mejoradas biocompatibilidad y hemocompatibi1idad. En una modalidad particularmente preferida, el agente de revestimiento se elige de compuestos enlistados a continuación: Un agente de revestimiento de la invención tiene amplia aplicabilidad, particularmente ya que puede utilizarse en sistemas de reacción para modificación de superficie en donde agentes previos no han sido efectivos.

En particular, la presencia de uno o más grupos cargados (por ejemplo, sales de ácido sulfónico, carboxílico y fosfórico) proporciona el agente con solubilidad en agua mejorada. Esto a su vez permite, que el agente de revestimiento se utilice en sistemas de reacción que favorecen a agentes solubles en agua. Un agente de revestimiento de la presente invención de esta manera proporciona una combinación mejorada de propiedades tales como densidad de revestimiento y estabilidad estructural, permitiendo que el agente se utilice en un amplio rango de sistemas de reacción. Aún más, la presencia de especies foto-reactivas permite que el agente se utilice con una amplia variedad de superficies de soporte. El agente de revestimiento puede utilizarse solo como una composición de revestimiento para una superficie de soporte, a fin- de , 'proporcionar una superficie preparada con el propio agente de revestimiento.

En esta modalidad, el agente de revestimiento proporciona la superficie con propiedades convenientes del propio agente de revestimiento, tales como, por ejemplo antitrombogenicidad, lubricidad, hemocomopatibilidad, humectabilidad/hidrofilicidad, durabilidad de conexión a la superficie, biocompatibilidad y adhesión bacteriana. En forma alterna, el agente de revestimiento puede utilizarse para formar una capa de polímero, sobre , 'la superficie de soporte. En éste último caso, el agente de revestimiento sirve como un agente de "enlace" para conectar en forma covalente o no covalente la capa de polímero a la superficie de soporte. En otro aspecto, la presente invención proporciona un sistema de revestimiento que comprende: 1) un agente de revestimiento como aquí se describe, y 2) una pluralidad de moléculas que contienen grupos polimerizables. En una modalidad preferida, las moléculas que contienen grupos polimerizables se eligen de moléculas polimerizables monoméricas y moléculas polimerizables macroméricas, los monómeros o macrómeros ya sea son modificados hidrofílicamente de .. manera inherente o fácilmente (por ejemplo, por hidrólisis o solubilización) para proporcionar características hidrofílicas. Estas características hidrofílicas proporcionan las moléculas con afinidad por agua, permitiendo que las moléculas sean solubles en agua para procesamiento. La presente invención puede utilizarse para proporcionar control mejorado frente al proceso de polimerización en comparación con métodos previos. Esto es un resultado del uso de especies foto-reactivas capaces de servir como foto-iniciador (por ejemplo grupos de foto-inicio) para iniciar la polimerización. Como aquí se describe, los grupos de foto-inicio se proporcionan por el propio agente de revestimiento, en lugar de proporcionarse por separado ya sea en solución o por un polímero preformado para conectarse a una superficie de soporte. Los grupos de foto-inicio de la presente invención se adaptan para participar en forma regenerativa en el proceso de polimerización. En una modalidad' particularmente preferida, las especies foto-reactivas se adaptan para someterse a homólisis fotolítica revertible, de esta manera permitiendo que especies foto-reactivas que no se consumen en conexión a la superficie de soporte, regresen a un estado inactivo o "latente". Estas especies foto-reactivas pueden activarse subsecuentemente, á fin de servir como grupos foto-iniciadores' para iniciar, la polimerización por radicales libres. De esta manera, la excitación del foto-iniciador es reversible y el grupo puede regresar a un nivel de energía de estado basal, al retirar la fuente de energía. Foto-iniciadores particularmente preferidos son aquéllos grupos que se someten a múltiple activación en sistemas acuosos y por lo tanto proporcionan eficiencia de revestimiento incrementada. En una modalidad, el agente de revestimiento puede aplicarse a una superficie de soporte a través de activación de la primer especie foto-reactiva, de esta manera proporcionando una superficie preparada que comprende el soporte con un agente de revestimiento conectado. La superficie preparada puede iluminarse para activar las segundas especies foto-reactivas en la presencia de moléculas que contienen grupos polimerizables. Las segundas especie foto-reactivas sirven como foto-iniciadores para polimerización por radicales libres de los grupos polimerizables dé las moléculas. En esta modalidad, el agente de revestimiento funciona para conectar la capa de polímero resultante a una superficie de soporte, con el polímero que se desarrolla in si tu sobre la capa de agente de revestimiento. Un agente de revestimiento de la presente invención de preferencia se elige del grupo sal de ácido antraquinona sulfónicó, ácido canfoqul'nona sulfónico, derivados de ácido hidroquinona monosulfónico, sal dipotasio de ácido 2 , 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi) benzen-1, 4 -disulfónico, y sal dipotásica de ácido 4, 5-bis (4 -benzoilfenilmetilenoxi) -benzen- 1, 3 -disulfónico. La capa de polímero resultante de la presente invención proporciona una combinación óptima de propiedades tales como uniformidad de espesor, lubricidad, hemocompatabilidad, humectabilidad/hidrof ilicidad, durabilidad de la conexión del agente dé revestimiento, biocompatabilidad y adhesión bacteriana. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona un método para formar una capa de polímero en una superficie de soporte, el método comprende proporcionar una superficie de soporte, aplicar a la superficie de soporte un agente de revestimiento que comprende dos o más especies foto-reactivas y uno o más grupos cargados negativamente, iluminar el agente sobre la superficie'' de soporte para conectar foto-químicamente el agente de revestimiento a la superficie, proporcionando una pluralidad de moléculas que contienen grupos polimerizables por radicales libres, e iluminar las moléculas que contienen grupos polimerizables y el agente de revestimiento sobre la superficie de soporte para iniciar la polimerización de las moléculas que contienen grupos polimerizables en la superficie de soporte . En un aspecto, la presente invención proporciona un agente de revestimiento que comprende una molécula núcleo no polimérica que tiene conectados, ya en forma directa o indirecta uno o más substituyentes que comprenden grupos cargados negativamente, y dos o más especies foto-reactivas, en donde las especies foto-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos. De acuerdo con la invención, las especies foto-reactivas comprenden una o más primeras especies foto-reactivas adaptadas para conectar el agente de revestimiento a una superficie, y una o más segundas especies foto-reactivas adaptadas para iniciar la foto-polimerización. En una modalidad, el agente de revestimiento comprende una dicetona cíclica conjugada que tiene conectado, ya sea en forma directa o indirectamente, uno o más substituyentes que comprenden grupos cargados negativamente, y en donde cada grupo cetona de la dicetona se adaptada para servir como una porción foto-reactiva capaz de activarse a fin de proporcionar un radical libre. De preferencia, la dicetona cíclica conjugada es una quinona seleccionada de benzoquinona, canforquinona, naftoquinona y antraquinona, substituida y sin substituir. En otra modalidad, agentes de revestimiento de esta invención se consideran novedosos por su propio derecho y comprenden una molécula núcleo no polimérica que tiene conectados, ya sea en forma directa o en indirecta, uno o más substituyentes que comprenden grupos cargados negativamente,, y dos o más especies foto-reactivas, en donde las especies foto-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos. En una modalidad preferida, estos agente de revestimientos se eligen del grupo de sal dipotásica de ácido 4, 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi)benzen-l, 3-disulfónico (DBDS) , sal dipotásica de ácido 2 , 5 -bis ( 4 -benzoilfenilmetilenoxi) benzen-1, 4-disulfónico (DBHQ) , un derivado hidroquinona, un derivado antraquinona y un derivado canforquinona. De manera óptima, el agente de revestimiento se elige de DBDS, DBHQ, y sal mono (o di-) sódica de ácido 2, 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi) -benzen-1-sulfónico. Agentes de revestimiento particularmente preferidos se eligen del grupo sal dipotásica de ácido 4,5-bis (4 -benzoilfenilmetilenoxi) benzen- 1 , 3 -disulfónico (DBDS), y sal dipotásica de ácido 2, 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi)benzen-l,4-disulfónico (DBHQ) . Como se describe aquí, el agente de revestimiento en general proporciona una molécula núcleo de bajo peso molecular que proporciona una densidad de revestimiento mejorada del agente en una superficie de soporte de interés. Aún más, los grupos foto-reactivos proporcionan iniciadores para foto-polimerización, así como un sitio de conexión para el agente a la superficie. Finalmente, el o los grupos cargados proporcionan propiedades mejoradas tales como solubilidad en agua y hemocompatibi1idad. El agenté de revestimiento de esta manera es capaz de una amplia variedad de usos y evita mucho de las limitaciones encontradas en la técnica previa. Moléculas núcleo convenientes de la presente invención incluyen radicales no poliméricos que tienen bajo peso molecular (por ejemplo 100-1000 PM) . Moléculas de núcleo convenientes proporcionan una combinación mejorada de propiedades tales como densidad de revestimiento, estabilidad estructural, facilidad de fabricación y costo. Además, moléculas núcleo pueden proporcionarse con regiones solubles en agua, regiones biodegradables, regiones hidrofóbicas así como regiones polimerizables. Ejemplos de moléculas núcleo convenientes incluyen hidrocarburos cíclicos, tales como benceno y sus derivados. Aquí se definen especies foto-reactivas y especies preferidas son suficientemente estables para almacenarse bajo condiciones en donde retienen estas propiedades. Ver por ejemplo en la patente de los E.U.A. No. 5,002,582, la descripción de la cual aquí se incorpora por referencia. Grupos reactivos ''latentes pueden seleccionarse que respondan a diversas porciones del espectro electromagnético, con aquéllas que responden a las porciones ultravioleta y visible del espectro (aquí referidos como "foto-reactivos") que se prefieren en particular. Especies foto-reactivas responden a estímulos externos aplicados específicos para someter a generación de especie activa con enlace covalente resultante a una estructura química adyacente, por ejemplo como se dispone por una molécula igual o diferente. Especies foto-reactivas son aquéllos grupos de átomos en una molécula que retiene sus enlaces covalentes sin cambio bajo condiciones de almacenamiento, pero que ante activación por una fuente de energía externa, forman enlaces covalentes con otras moléculas . Las especies foto-reactivas generan especies activas tales como radicales libres y particularmente nitrenos, carbenos, y estados excitados de cetonas ante absorción de energía electromagnética. Pueden seleccionarse especies foto-reactivas que respondan a diversas porciones del espectro electromagnético y especies foto-reactivas que responden por ejemplo a las porciones ultravioleta y visible del espectro, se prefieren y pueden ser referidas aquí ocasionalmente como "grupo foto-químico" o "foto-grupo". .> ,'' Las especies foto-reactivas en aril cetonas foto-reactivas se prefieren, tal como acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, y heterociclos tipo antrona (es decir análogos heterocíclicos de antrona tales como aquéllos que tienen N, 0, o S en la posición-10) , o sus derivados sustituidos (por ejemplo sustitutidos de anillo) . Ejemplos de aril cetonas preferidas incluyen derivados heterocíclico de antrona, incluyendo acridona, xantona, tioxantona y sus derivados substituidos1 de anillo. Se prefiere en particular tioxantona y sus derivados, que tienen energías de excitación mayores a aproximadamente 360 nm. Los grupos funcionales de estas cetonas se prefieren ya que son fácilmente capaces de someterse al ciclo de activación/inactivación/reactivación aquí descrito. La benzofenona es una porción foto-reactiva particularmente preferida, ya que es capaz de excitación foto-química con la formación inicial de un estado singlete excitado que se somete a cruce inter-sistema al estado triplete. El estado triplete excitado puede insertarse en enlaces carbono-hidrógeno por extracción de un átomo de hidrógeno (de una superficie de soporte, por ejemplo) , de esta manera creando un par de radicales. Colapso subsecuente del par de radicales lleva a la formación de un nuevo enlace carbono-carbono. Si un enj'ace reactivo (es decir carbono-hidrógeno) no está disponible para unión, la excitación inducida por luz ultravioleta del grupo benzofenona es reversible y la molécula regresa al nivel de energía de estado basal ante remoción de la fuente de energía. Aril cetonas foto-activables tales como benzofenona y acetofenona, son de importancia particular ya que estos grupos están sujetos a múltiple reactivación en agua y por lo tanto proporcionan una eficiencia de revestimiento incrementada. ,, ,'' Las azidas constituyen una clase preferida de especies foto-reactivas e incluyen derivados basados en arilazidas (C6R5N3) tales como fenil azida y particularmente 4-fluoro-3 -nitrofenil azida, acil azidas (-CO-N3) tales como benzoil azida y p-metilbenzoil azida, azido formatos (-0-C0-N3) tales como etil azidoformato, fenil azidoformato, sulfonil azidas (-S02-N3) tales como benzensulfonil azida, y fosforil azidas (RO) 2PON3 tales como difenil fosforil azida y dietil fosforil azida. Compuestos diazo constituyen otra clase de especies foto-reactivas e incluyen derivados de diazoalcanos (-CHN2) tales como diazometano y difenildiazometano, diazocetonas (-CO-CHN2) tales como diazoacetofénona y 1-trifluorometil-l-diazo-2-pentanona, diazoacetatos (-0-CO-CHN2) tales como t-butil diazoacetato y fenil diazoacetato, y beta-ceto-alfa-diazoacetatos (-CO-CN2-CO-0-) tales como t-butil alfa diazoacetoacetato. Otras especies foto-reactivas incluyen las diazirinas (-CHN2) tales como 3-trifluorometil-3-fenildiazirina, y cetenos (-CH=C=0) tales como ceteno y difenilceteno . Ante activación de las especies foto-reactivas, los agentes de revestimiento se ligan covalentemente entre sí y/o a la superficie de material por enlaces covalentes a través de residuos de las especies foto-reactivas. Especies foto-reactivas ejemplares, y sus residuos ante activación, se ilustran como sigue. Foto-reactivo Grupo Funcionalidad de Residuo aril azidas amina R-NH-R' acil azidas amida R-CO-NH-R1 azidoformatos carbamato R-O-CO-NH-R' sulfonil azidas sulfonamida ,, R'-S02-NH-R' fosforil azidas fosforamida (RO) 2PO-NH-R' diazoalcanos nuevo enlace C-C Foto-reactivo Grupo Funcionalidad de Residuo diazocetonas nuevo enlace C-C y cetona diazoacetatos nuevo enlace C-C y éster beta-ceto- nuevo enlace C-C y beta-cetoéster alfa-diazoacetatos azo alifático nuevo enlace C-C diazirinas nuevo enlace C-C cetenos nuevo enlace C-C ' cetonas foto-activadas nuevo enlace C-C y alcohol Los agentes de revestimientos de la presente invención pueden aplicarse a cualquier superficie que tiene enlaces carbono-hidrógeno, con las cuales pueden reaccionar las especies foto-reactivas para inmovilizar los agentes de revestimiento a superficies. Ejemplos de superficies convenientes se describen con más detalle a continuación. Grupos foto-iniciadores µtiles' en la presente invención incluyen aquéllos que pueden emplearse para iniciar la foto-polimerización de grupos polimerizables por un proceso de generación de radicales libres, en una proporción deseada y dentro de un marco de tiempo deseado. Los foto-iniciadores son responsables por producir especies de inicio por la acción de energía de luz. Pueden producirse radicales libres por foto-escisión intramolecular o extracción de hidrógeno (por ejemplo inter- o intramolecular) . De esta manera, de acuerdo con la presente invención, la polimerización generalmente se inicia entre macrómeros o monómeros por un iniciador de polimerización por radicales libres activado por luz. Foto- iniciadores preferidos son moléculas foto-sensibles que capturan energía de luz e inician polimerización de las moléculas que contienen grupos polimerizables (por ejemplo moléculas polimerizables macroméricas' o moléculas polimerizables monoméricas) . Ejemplos de foto-iniciadores preferidos incluyen especies foto-reactivas preferidas enlistadas anteriormente. El grupo foto-iniciador (es decir, el segundo grupo foto-reactivo) puede ser idéntico a o diferente del primer grupo foto-reactivo empleado para conectar el agente de revestimiento a una superficie de soporte. En una modalidad, la primer y segunda especies foto-reactivas se adaptan para activa se independientemente por luz de diferentes longitudes de onda (por ejemplo, luz ultravioleta contra luz visible) . Ante activación de las especies foto-reactivas en la presencia de una superficie de soporte, el o los segundos grupos foto-reactivos permanecen sin ligar a la superficie de soporte y regresar a su estado inactivo a fin de servir como grupos foto-iniciadores. Mientras que no se pretende estar ligado por teoría, parece que la capacidad de un grupo foto-reactivo para permanecer sin ligar (y por lo tanto servir como foto-iniciador) es un factor, al menos en parte de diversas condiciones de reacción (por ejemplo, tiempo e intensidad de longitud de onda de iluminación, concentración de reactivo, etc.) y/o restricciones impuestas por el tamaño y/o estructura del propio agente de revestimiento. El foto-iniciador de esta manera permanece disponible para activarse subsecuentemente por una fuente de energía conveniente y de esta manera iniciar la foto-polimerización. El foto-inicio de polimerización por radicales libres en la ' presente invención puede llevarse a cabo mediante diversos mecanismos, incluyendo foto-escisión o foto-ruptura intramolecular química, extracción de hidrógeno y reacciones redox. En una modalidad particularmente preferida, el foto-inicio se lleva a cabo por extracción de hidrógeno de los grupos, polimerizables . Foto-escisión o foto-ruptura intramolecular involucra una reacción de escisión alfa homolítica entre un grupo carbonilo y un átomo de carbono adyacente. Este tipo de reacción generalmente se refiere como una reacción Norrish tipo I. Ejemplos de moléculas que exhiben reactividad Norrish tipo I y útiles en un sistema de inicio polimérico, incluyen derivados de benzoina éter y acetofenona. Por ejemplo, en una modalidad preferida, en donde el agente de revestimiento de la presente invención se proporciona en la forma de una quinona que tiene grupos carbonilo adyacentes (por ejemplo canforquinona) , el foto-inicio se lleva a cabo mediante una escisión de enlace intramolecular. Un segundo mecanismo, extracción de hidrógeno, ya puede ser de naturaleza intra- o inter-molecular . Un sistema que emplea este mecanismo uede emplearse sin moléculas aceptoras de transferencia de energía adicional por extracción de hidrógeno no específica. Sin embargo, este sistema se emplea más comúnmente con un aceptor de transferencia de energía, típicamente una amina terciaria, que resulta en la formación tanto de radicales aminoalquilo como radicales cetilo. Ejemplos de moléculas exhiben reactividad de extracción de hidrógeno y útiles en un sistema de inicio polimérico, incluyen análogos de benzofenona y canforquinona. ,. Un tercer mecanismo involucra reacciones de foto-sensibilización que utilizan colorantes foto-reducibles o foto-oxidizables . En la mayoría de los casos, los colorantes foto-reducibles se emplean en conjunto con un reductor, típicamente una amina terciaria. El reductor intercepta el triplete inducido produciendo el anión radical del colorante y el catión radical del reductor. 31 ., ,'' Agentes de revestimiento de la presente invención pueden utilizarse en cualquier forma conveniente, por ejemplo por conexión simultánea o secuencial del agente de revestimiento y compuestos químicos (por ejemplo moléculas que contienen grupos polimerizables) a una superficie de soporte. En una modalidad preferida, el método de esta invención involucra un proceso de dos etapas, que comprende etapas secuenciales en donde el agente de revestimiento primero se conecta a lá superficie, ,,despµés de lo cual se polimerizan compuestos utilizando el foto-iniciador del agente conectado. Una ventaja de un enfoque secuencial es que la foto-polimerización de este clase permite la generación de capas delgadas de polímeros en las superficies de soporte. La capa de polímero resultante típicamente es altamente adherente, uniforme en espesor y altamente durable. Aun más, soluciones empleadas a formar la capa de polímero pueden aplicarse (por ejemplo mediante aplicación en solución, inmersión, revestimiento por rocío, aplicación con espátula y revestimiento con rodillo) a cualquier superficie de soporte conveniente de cualquier morfología de superficie. La capa de polímero resultante, a su vez puede adaptarse para cubrir superficies irregulares así como superficies lisas, relativamente uniformes. Las especies polimerizables también pueden conectarse a la superficie de soporte simultáneamente con el agente de revestimiento de la presente invención, al proporcionar condiciones de reacción convenientes para permitir esta conexión simultánea del agente de revestimiento y polimerización de las especies polimerizables. En una modalidad particularmente preferida, el foto-inicio genera especies activas tales como radicales libres y particularmente nitrenos, carbenos y estados excitados de cetonas ante absorción de energía electromagnética. Este foto-iniciador excitado a su vez extrae átomos de hidrógeno de fuentes disponibles en proximidad con el foto-iniciador, por ejemplo especies polimerizables, aplicada a la superficie preparada. Esta extracción de hidrógeno de esta manera genera un sitio de radicales libres dentro de la especie polimerizable a partir de la cual puede avanzar la polimerización. Una polimerización por radicales libres típica comprende cuatro etapas: inicio, propagación, terminación, y transferencia de cadena. En el inicio, un radical libre derivado de un iniciador se agrega a una molécula de monómero para formar un centro activo. Otras reacciones de inicio incluyen adición a la cabeza de la molécula o extracción de hidrógeno y el mecanismo de reacción depende de las estructuras del radical y monómero. La reacción de propagación o crecimiento consiste de la adición rápida de 33 ., .'' moléculas de monómero a las especies de radical . El mecanismo de propagación más común ocurre en una forma cabeza-a-cola. Sin embargo, también puede ocurrir propagación en modos cabeza-a-cabeza, cola-a-cabeza, y cola-a-cola. Al terminar, la cadena de polímero deja de crecer por la destrucción de los radicales de propagación. Normalmente, en la ausencia de especies que destruyen radicales, la terminación de cadena ocurre por interacción bimolecular de radicales (por ejemplo /combinaciones de radicales o desproporcionación) . Como se emplea aquí, un grupo "cargado" en general se refiere a un grupo que está presente en forma iónica en solución, es decir transporta una carga eléctrica bajo las condiciones (por ejemplo pH) de uso. Los grupos cargados están presentes, en parte para proporcionar al compuesto con solubilidad en agua deseada. Adicionalmente, estos grupos cargados proporcionan una combinación de características deseables tales como, ant^trombogenicidad y hemocompatibi1idad. El tipo y número de grupos cargados en un agente de revestimiento preferido son suficientes para proporcionar al agente con solubilidad en agua (a temperatura ambiente y pH óptimo) de al menos aproximadamente 0.1 mg/ml, y de preferencia al menos aproximadamente 0.5 mg/ml, y más preferiblemente cuando menos aproximadamente 1 mg/ml. Dada la naturaleza del proceso de revestimiento de superficie, los niveles de solubilidad del agente de revestimiento de al aproximadamente 0.1 mg/ml , en general son adecuados para proporcionar revestimientos útiles de moléculas objetivo (por ejemplo capas de polímero) en superficies. El agente de revestimiento de la presente solicitud, de esta manera puede contrastarse con muchos agentes de revestimiento en la técnica, que típicamente se consideran insolubles en agua (por ejemplo tienen una solubilidad en agua comparable en el rango de aproximadamente 0.1 mg/ml o menos, y más a menudo aproximadamente 0.01 mg/ml o menos) . Por esta razón, agentes de revestimiento convencionales típicamente se proporcionan y utilizan en sistemas solventes en donde agua ya sea ausente o se proporciona como un componente menor (por ejemplo menos que aproximadamente 50% en volumen) . Ejemplos de grupos cargados convenientes incluyen sales de ácidos orgánicos (por ejemplo grupos sulfonato, fosfonato, y carboxilato), así como sus combinaciones. Un grupo cargado preferido para utilizar en preparar agentes de revestimiento de la presente invención, es una sal de ácido sulfónico, por ejemplo derivados de S03" en donde el contra-ion se proporciona por cualquier especie cargada positivamente conveniente, por ejemplo como un ion potasio o sodio. En una modalidad, el agente de revestimiento de la presente invención además incluyes espaciadores opcionales entre la molécula núcleo no polimérica y una o más de las especies foto-reactivas. Un espaciador se proporciona en situaciones en donde se desea proporcionar más distancia entre las especies foto-reactivas y la molécula núcleo. Por ejemplo, puede ser conveniente el proporcionar un espaciador para evitar impedimento estérico que puede resultar entre la molécula núcleo y las especies foto-reactivas, de esta manera inhibiendo las especies foto-reactivas que formen enlaces covalentes con una superficie de soporte (en términos de la segunda especie foto-reactiva) , o que sirvan como foto-iniciador para polimerización (en términos de la primer especie foto-reactiva) . En una modalidad, la presente invención contempla un sistema que comprende un agente de revestimiento como se describe aquí, y pluralidad de moléculas, cada una que contiene uno o más grupos polimerizables. De acuerdo con esta modalidad, el grupo foto-iniciador sirve para iniciar la polimerización de los grupos polimerizables, de esta manera formando una capa de polímero que se liga covalentemente a la superficie de soporte de un artículo deseado mediante el agente de revestimiento. Como se emplea aquí, "grupo polimerizable" habrá de referirse en general a un grupo que se adapta a polimerizar por inicio mediante generación de radicales libres, y más preferible por foto-iniciadores activados por radiación ultravioleta de longitud de onda larga visible. Compuestos polimerizables convenientes pueden emplearse para proporcionar productos de polimerización (por ejemplo una capa de polímero ,'que resulta de polimerización por radicales libres) que ya son inherentemente hidrofílicos o son capaces de modificarse fácilmente para proporcionar características hidrofílicas a condiciones de reacción apropiadas (por ejemplo, pH) . Aún más, los grupos polimerizables de estos compuestos pueden incluir aquéllos adaptados para participar en polimerización por radicales libres. Compuestos preferidos incluyen al menos un componente polimerizable por radicales libres (por ejemplo un grupo vinilo) y ál menos un grupo funcional con alta afinidad por agua. Como se contempla por la presente invención, estos grupos funcionales con alta afinidad por agua pueden ser cargados negativamente, cargados positivamente o eléctricamente neutros . Compuestos polimerizable conveniente se eligen de moléculas polimerizables monoméricas (por ejemplo monómeros orgánicos) , y moléculas polimerizables macroméricas (por ejemplo macrómeros orgánicos). Como se emplea aquí, "macrómero" se referirá a un monómero macromolecular que tiene un peso molecular de aproximadamente 250 a aproximadamente 25,000, y de preferencia aproximadamente 1,000 a aproximadamente 5,000. Compuestos polimerizables convenientes pueden contener unidades funcionales hidrofílicas eléctricamente neutras, por ejemplo, derivados acrilamida y metacrilamida. Ejemplos de monómeros convenientes que contienen unidades estructurales hidrofílicas eléctricamente neutras, incluyen acrilamida, metacrilamida, N-alquilacrilamidas (por ejemplo, N,N-dimetilacrilamida o metacrilamida, N-vinilpirrolidinona, N-vinilacetamida, N-vinil formamida, hidroxietilacrilato, hidroxietilmetacrilato, hidroxipropil acrilato o metacrilato, glicerolmonometacrilato, y glicerolmonoacrilato) . En forma alterna, compuestos polimerizables convenientes que contienen unidades funcionales hidrofílicas neutras eléctricamente, incluyen moléculas cuyos polímeros, una vez formados pueden modificarse fácilmente (por ejemplo hidrolizarse por la adición de óxido de etileno) para proporcionar productos con afinidad mejorada por agua. Ejemplos de monómeros convenientes de este tipo incluyen glicidil acrilato o metacrilato, cuyos polímeros contienen grupos epoxi, que pueden hidrolizarse 38 ., ,'• fácilmente para proporcionar estructuras glicol que tienen alta afinidad por agua. Ejemplos de moléculas polimerizables monoméricas convenientes que están cargadas negativamente a niveles de pH apropiados incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido itacónico, (ácido acr i 1 amidome t i lpropan sulfónico) (AMPS acrylamidomethylpropane sulfonic acid) , ácido vinil fosfórico, ácido vinilbenzoico y semejant s. En forma alterna, moléculas polimerizables monoméricas convenientes que están cargadas negativamente a niveles de pH apropiados incluyen moléculas cuyos polímeros, una vez formados pueden modificarse fácilmente (por ejemplo, por hidrólisis mediante la adición de óxido de etileno) para proporcionar productos con afinidad mejorada al agua. Ejemplos de monómeros convenientes de este tipo incluyen anhídrido maleico, cuyos polímeros contienen grupos anhídrido que pueden /ser hidrolizados fácilmente para proporcionar grupos ácido carboxílico, o pueden reaccionarse fácilmente con aminas para proporcionar estructuras amida/ácido con alta afinidad por agua y vinil esteres polimerizados. Ejemplos de moléculas monoméricas convenientes que están cargadas positivamente a niveles de pH apropiados incluyen 3-aminopropilmetacrilamida (APMA) , cloruro de metacrilamidopropiltrimetilamonio (MAPTAC) , N,N-dimetilaminoetilmetacrilato, N,N-dietilaminoetilacrilato, y semejantes. En forma alterna, moléculas polimerizables monoméricas cargadas positivamente convenientes incluyen aquéllas moléculas que pueden modificarse fácilmente (por ejemplo, por hidrólisis mediante la adición de óxido de etileno) para proporcionar productos con afinidad mejorada por agua así como carga positiva, , por .ejemplo glicidil metacrilato cuyos productos poliméricos pueden reaccionarse con aminas (por ejemplo etilamina) , para proporcionar compuestos hidroxiamino. En algunos casos, estos materiales contendrán una unidad estructural con una carga positiva inherente, tal como por ejemplo con estructuras amonio cuaternizadas completamente. En otros casos, la unidad estructural cargada en forma positiva existirá a ciertos valores de pH, particularmente a valores pH acídicos. En una modalidad alterna, los compuestos polimerizables de la presente invención comprenden moléculas polimerizables macroméricas . Macrómeros convenientes pueden sintetizarse a partir de monómeros tales como aquéllos enlistados anteriormente. De acuerdo con la presente invención, componentes funcionales polimerizables (por ejemplo grupos vinilo) del macrómero pueden localizarse en cualquier extremo de la cadena de polímero, o en uno o más puntos sobre la cadena de polímero, en una forma estructural aleatoria o no aleatoria. El número de grupos polimerizables por radicales libres por molécula puede variar de acuerdo con la aplicación. Por ejemplo, puede ser preferible el emplear un macrómero con solo una unidad polimerizable por radicales libres. En otros casos, sin e.mbargo puede ser preferible el emplear un macrómero con más de una, por ejemplo dos o más unidades polimerizables por macrómero. Adicionalmente, el macrómero de la presente invención puede contener características estructurales para proporcionar afinidad mejorada por agua, en una forma típicamente no disponible en estructuras de pequeñas moléculas (por ejemplo, materiales de poli (etilen glicol) hidrofílicos). Ejemplos de compuestos polimerizables macroméricos convenientes incluyen derivados metacrilato, derivados, monoacrilato y derivados acrilamida. Compuestos polimerizables macroméricos particularmente preferidos incluyen poli (etilen glicol ) monomet ilacrilato , metoxipoli (etilen glicol) monometacrilato, poli (etilen glicol) monoacrilato, monometilacrilamidopoli (acrilamida) , poli (acrilamida-co-3 -metacrilamidopropilacrilamida) , po l i ( vi ni l a l cohol ) monome t ac r i l at o , 41 .' ,'' p o l i ( v i n i l a l c o h o l ) m o n o a c r i l a t o , poli (vinilalcohol) dimetacrilato, y semejantes. Estos macrómeros pueden prepararse, por ejemplo al sintetizar primero un polímero hidrofílico del peso molecular deseado, seguido por una etapa de modificación de polímero para introducir el nivel deseado de unidades funcionales polimerizables (por ejemplo vinilo) . Por ejemplo, puede copolimerizarse acrilamida con cantidades específicas de comonómero 3-aminopropilmetacrilamida, y el copolímero resultante luego puede modificarse por reacción con anhídrido metacrílico para introducir las unidades funcionales metacrilamida, produciendo de esta manera un macrómero útil para propósitos de esta invención. Poli (etilen glicol) de un peso molecular deseado puede sintetizarse o adquirirse de una fuente comercial y modificarse (por ejemplo por reacción con cloruro de metacrililo y anhídrido metacrílico) para introducir las unidades metacrilato éster terminales .para producir un macrómero útil en el proceso de esta invención. Algunas aplicaciones pueden beneficiarse por uso de macrómeros con unidades polimerizables localizadas en o cerca del extremo de las cadenas de polímero, mientras que otros usos pueden beneficiarse al tener la o las unidades polimerizables localizadas sobre la estructura principal de cadena de polímero hidrofílica.

Estas moléculas polimerizables monoméricas y macroméricas pueden utilizarse solas o en combinación entre sí, incluyendo por ejemplo combinaciones de macrómeros con otros macrómeros, monómeros con otros monómeros, o macrómeros combinados con uno o más monómeros de pequeñas moléculas, capaces de proporcionar productos poliméricos con la afinidad deseada por agua. Aún más, los compuestos polimerizables anteriores pueden proporcionarse en la forma de compuestos anfotéricos (por ejemplo'/ zwitteriones) , proporcionando de esta manera cargas positivas como negativas . Agentes de revestimientos como se describe aquí, pueden emplearse para modificar cualquier superficie conveniente. Cuando el grupo reactivo latente del agente es un grupo foto-reactivo del tipo preferido, la superficie de soporte a revestir, de preferencia proporciona átomos de hitrógeno extraibles adecuados para unión covalente con el grupo activado. En otra modalidad', la , 'superficie puede modificarse (por ejemplo por pre-tratamiento con un reactivo conveniente) para proporcionar átomos de hidrógeno extraibles en la superficie. El método de acuerdo con la presente invención es adecuado para utilizar en conexión con una variedad de superficies de soportes, incluyendo polímeros de hidrogel, silicona, polipropileno, poliestireno, poli (cloruro de 43 .. ,'' vinilo), policarbonato, poli (metil metacrilato), parileno y cualquiera de los diversos organosilanos empleados para pre-tratar vidrio u otras superficies inorgánicas. Los agentes de revestimiento foto-reactivos pueden aplicarse a superficies en cualquier forma conveniente (por ejemplo en solución o por dispersión) , luego foto-activarse por iluminación uniforme para inmovilizarlos a la superficie. Ejemplos de polímeros de hidrogel convenientes se eligen de hidrogeles de silicona, polímeros' de hidroxietilmetacrilato y polímeros de gliceril metacrilato. Otros materiales de superficie convenientes incluyen poliolefinas, poliestirenos, poli (metil)metacrilatos, poliacrilonitrilos, poli (vinilacetatos) , poli (vinil alcoholes), polímeros que contienen cloro tales como cloruro de poli (vinilo) , polioximetilenos, policarbonatos, poliamidas, poliimidas, poliuretanos, fenólicos, resinas amino- fenoxi, poliésteres, siliconas, plásticos basados en celulosa 'y plásticos tipo hule. Ver en general, "Plastics" (Plásticos) págs. 462-464, en Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering (Enciclopedia Concisa de Ciencia e Ingeniería de Polímeros) . Kroschwitz, ed. , John Wiley & Sons, 1990, la descripción de la cual aquí se incorpora por referencia. Además, soportes tales como aquéllos formados de carbón pirolítico y superficies sililadas de vidrio, cerámica o metal, son adecuados para modificación de superficie. Estos materiales pueden emplearse para fabricar una cantidad de dispositivos capaces de proporcionar, ya sea antes, durante y/o después de su fabricación, con una capa de polímero de acuerdo con la presente invención. Dispositivos de implante son una clase general de dispositivos convenientes e incluyen aunque no están limitados a dispositivos vasculares, tales como injertos, endoprótesis, catéteres, válvulas, corazones artificiales, y dispositivos de asistencia al corazón, dispositivos ortopédicos tales como implantes de articulación, dispositivos para reparación de fractura y tendones artificiales; dispositivos dentales tales como implantes dentales y dispositivos de reparación de fractura; dispositivos oftálmicos tales como lentes y derivaciones para descarga de glaucoma; y otros catéteres, prótesis sintéticas y órganos artificiales., Otros dispositivos biomédicos convenientes incluyen tuberías de diálisis y membranas, tuberías y membranas de oxigenador de sangre, bolsas de sangre, suturas, membranas, dispositivos de cultivo celular, materiales de soporte cromatográfico, bio-detectores y semejantes. De acuerdo con la presente invención, la modificación de superficie puede lograrse utilizando foto-polimerización (por ejemplo, mediante polimerización por radicales libres) . De acuerdo con el presente método, una superficie selecta se contacta con un agente de revestimiento, como se describe anteriormente. Durante y/o después de aplicación del agente de revestimiento, la superficie se ilumina con luz UV de longitud de onda apropiada, de esta manera activando las especies foto-reactivas. El agente de revestimiento de esta manera se inmoviliza a la superficie, mediante? las primeras especies foto-reactivas (con las segundas especies foto-reactivas que regresan a la forma inactiva) , y agentes de revestimiento de injerto luego pueden lavarse por arrastre opcionalmente, dejando una superficie preparada con una capa base de agente de revestimiento. El agente de revestimiento puede aplicarse a la superficie de interés en cualquier forma conveniente. Por ejemplo, el agente de revestimiento puede aplicarse con revestimiento por inmersión o al dispersar el agente en la superficie (por ejemplo, por revestimiento con rocío) . Métodos convenientes de aplicación incluyen aplicación en solución, inmersión, revestimiento por rocío, aplicación por espátula y revestimiento con rodillo. En una modalidad particularmente preferida, el agente de revestimiento se aplica a la superficie por revestimiento con rocío, ya que este método de aplicación proporciona densidad incrementada 46 .. .'' del agente de revestimiento en la superficie de soporte, de esta manera mejorando la durabilidad de injerto. En el enfoque secuencial aquí descrito, una solución que contiene compuestos polimerizables puede aplicarse a una superficie preparada. La solución puede iluminarse in si tu para activar el o los segundos grupos foto-reactivos que sirven como uno o varios foto-iniciadores, de esta manera iniciando la polimerización por radicales libres por extracción dé hidrógeno. En una modalidad particularmente preferida, la foto-polimerización se lleva a cabo en una atmósfera inerte, ya que el oxígeno interfiere con la polimerización por radicales libres. Puede llevarse a cabo desoxigenación utilizando un gas inerte tal como nitrógeno. Una vez que el sistema se ha desoxigenado, la superficie de nuevo puede iluminarse con luz UV de la longitud de onda apropiada. Esta segunda iluminación de esta manera activa el o los segundos' grupos foto-reactivos que sirven como uno o varios foto- iniciadores de polimerización por radicales libres. En una modalidad preferida, la iluminación genera el estado excitado del grupo foto-reactivo, permitiendo que la molécula excitada extraiga un hidrógeno de fuentes disponibles, por ejemplo moléculas que contienen grupos polimerizables. Esta extracción de hidrógeno genera un sitio de radicales libres del cual puede proceder la polimerización. La invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Será aparente para aquéllos con destreza en la especialidad que muchos cambios pueden realizarse en las modalidades descritas sin apartarse del alcance de la presente invención. De esta manera, el alcance de la presente invención no habrá de limitarse a las, modalidades descritas en esta solicitud, solo por modalidades descritas por el lenguaje de las reivindicaciones y los equivalentes de aquéllas modalidades. A menos de que de otra forma se indique, todos los porcentajes se dan en peso. EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de sal disódica de ácido 4, 5-bis (4- benzoilfenilmetilenoxi) benzen- 1, 3 -disulfónico (DBDS) (Compuesto I)' Sal disódica de ácido 4, 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi)benzen-l, 3-disulfónico (DBDS) se prepara como sigue. Una cantidad (9.0 g, 0.027 mol) de sal disódica monohidratada de ácido , 5-dihidroxi -1 , 3 -benzen disulfónico se agrega a un matraz de fondo redondo con 3 cuellos, de 250 ml de capacidad, adaptado con un agitador superior, compuerta para entrada de gas y condensador de reflujo. Una cantidad (15 g, 0.054 mol) de 4-bromometilbenzofenona (BMBP) , 54 ml de tetrahidrofurano (THF) , y 42 ml de agua desionizada, se agregaron. El matraz se calentó con agitación bajo atmósfera de argón a reflujo. La atmósfera de argón se mantiene durante todo el tiempo de reflujo. Después de alcanzar el reflujo, 9.0 ml (6 N, 0.054 mol) de una solución de hidróxido de sodio se agregan a través del condensador de reflujo., La reacción se agitó por reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, una segunda porción de BMBP, 3.76 g (0.014 mol), y 3.6 ml (6 N, 0.022 mol) de hidróxido de sodio, se agregan. La reacción se continua bajo reflujo por más de 12 horas, después de la segunda adición de BMBP. La mezcla de reacción se evapora a 40°C al vacío en un evaporador rotatorio para dar 46 g de una pasta amarilla. La pasta se extrae al suspender tres veces en 50 ml de cloroformo a 40°C por 30 mi?utosy Se emplea una centrífuga para auxiliar en el decantado del cloroformo del sólido. El sólido se recolecta en un embudo Buchner después de la última extracción y seca al aire por 30 minutos. El sólido luego se seca al utilizar un evaporador rotatorio con una temperatura de baño de 50°C y una presión aproximada de 1 mm por 30 minutos.

El sólido seco, 26.8 g, se recristaliza a partir de 67 ml de agua y 67 ml de metanol. El producto purificado seco representa 10.4 g (el rendimiento teórico fue de 19.0 g) con absorbancia de 1.62 a 265 nm para una concentración de 0.036 mg/ml. Ejemplo 2 Preparación de sal dipotásica de ácido 2, 5-bis (4- benzoilfenilmetilenoxi) benzen-1, 4-disulfónico (DBHQ) (Compuesto II).. ,'' Sal disódica de ácido 2, 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi) benzen-1, 4-disulfónico (DBHQ) se prepara como sigue. Una cantidad (15.0 g, 0.043 mol) de sal dipotásica de ácido 2 , 5-dihidroxi-l , 4 -benzen disulfónico, se agrega a un matraz de fondo redondo con 3 cuellos, 500 ml , adaptado con un agitador superior, compuerta de entrada de gas, y condensador de reflujo. Una cantidad (23.75 g , 0.086 mol) de BMBP, 10.0 g (0.094 mol) de carbonato de sodio, 90 ml de metanol,' y 90 ml de agua desionizada, luego se agregaron. El matraz se calentó con agitación bajo atmósfera de argón al reflujo. La atmósfera de argón se mantuvo durante todo el tiempo de reflujo. La reacción se agita bajo reflujo por 2 horas. Una segunda porción de BMBP, 6.25 g (0.023 mol), y 2.65 g (0.025 mol) de carbonato de sodio, se agregan. La reacción se continua bajo reflujo por 2 horas más, después de la segunda adición de BMBP. La mezcla de reacción se filtra y seca para dar 43.6 g de un sólido semi-seco. El sólido se secó para dar 26.8 g de un polvo gris (el rendimiento teórico fue 31 g) . Ejemplo 3 Preparación de sal de potasio y/o sodio de ácido 2,5- bis (4-benzoilfenilmetilenoxi) benzensulfónico (Compuesto III) Se prepara como sigue sal de sodio y/o potasio de ácido 2, 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi) -benzen sulfónico. Una cantidad (1.98 g, 0.0087 mol) de sal de potasio de ácido 2 , 5-dihidroxibenzen sulfónico se agrega a un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, 100 ml , adaptado con un agitador superior, compuerta de entrada de gas, y condensador de reflujo. Una cantidad (4.75 g , 0.017 mol) de BMBP; 2.9 ml (0.017 mol) de hidróxido de sodio 6N; 18 ml de metanol; y 14 ml de agua desionizada luego se agrega. El matraz luego se calentó con agitación bajo atmósfera de argón al reflujo. La atmósfera de argón se mantiene durante todo el tiempo de reflujo. La reacción se agita al reflujo por 1 hora. Una segunda porción de BMBP, 1.25 g (0.0045 mol) , y 1.1 ml (0.0066 mol) de hidróxido de sodio 6N se agrega.

La reacción se continuo bajo reflujo por 1 hora más, después de la segunda adición BMBP. Al final de la reacción hubo dos capas de líquido presentes. La mezcla de reacción solidificó 2 días después; el sólido se filtró y seco para dar 5.95 g de un sólido marrón claro (el rendimiento teórico fue 5.1 a 5.3 9). Ejemplo 4 Aplicación en Solución de DBDS a Superficie de Silicona Se realizó un experimento para determinar la factibilidad de foto-inmovilización de DBDS seguido por injerto con metoxi PEG 1000 MMA (poli (etilen glicol) monometacrilato) en un substrato de silicona para producir un revestimiento hidrofílico. El revestimiento resultante se analiza por propiedades de hidrofilicidad y adherencia bacteriana. Un revestimiento base DBDS (Compuesto I) se aplicó a un substrato de silicona de la siguiente forma. Un substrato de silicona se coloca en aproximadamente 2 ml de solución de 0.5 mg/ml de DBDS (100% agua) contenida en una tapa de aluminio. El substrato se incuba en DBDS a temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos . Después de incubación, el substrato en DBDS se ilumina con una lámpara Dymax (modelo No. 2000-EC, Dymax Corporation, Torrington, CT) que contienen una lámpara de vapor de mercurio adulterado, para activar los grupos foto-reactivos presentes en DBDS, de esta .maner'a conectando DBDS a la superficie de substrato. El substrato se ilumina por 1 minuto a una intensidad de 1-1.5 mW/cm2 en el rango de longitud de onda de 330-340 nm en la posición de substrato. Luego, el substrato se enjuaga y coloca en agua destilada antes de injertar con poli (etilen glicol) (PEG 1000). Siguiendo el revestimiento base DBDS, el substrato se colocó en 8 ml de metoxi PEG 1000 MA (poli (etilen glicol) monometacrilato) contenido en una jeringa de 20 ml . La solución PEG 100,0 y el substrato luego se desoxigenaron utilizando burbujeo de gas nitrógeno desde el fondo de la jeringa por 10 minutos. Después de 10 minutos de burbujeo de solución PEG con nitrógeno, una lámpara UV EFOS (Engineered Fiber Optics System, Modelo No. 100 SS Plus, EFOS U.S.A. Inc., Williamsville, N.Y.) se coloca en la parte superior de la jeringa. La solución se ilumina con EFOS mientras que aún se burbujea gas nitrógeno a través de la solución PEG. La solución se ilumina por 10 minutos a< una intensidad de 4-6 mW/cm2, con un filtro de 320-390 nm al nivel de la solución PEG. Hidrofilicidad La hidrofilicidad del substrato de silicona resultante se mide al determinar ángulos de contacto en la siguiente forma. Se midieron ángulos de contacto utilizando el Analizador de Ángulo de Contacto Dynamic (CAHN, Modelo No. DCA-322) . La prueba para humectabilidad consiste de una etapa de inicialización seguida por 3 ciclos en donde se calculan los ángulos de avance y retroceso. Cada ciclo contiene el siguiente programa: Velocidad de ajuste a 100 mieras/segundo, Balance de Tara, Detectar profundidad de Inmersión Cero (ZDOI = Zero Depth of Immersion) Avance 10 mm, Retroceso 10 mm, y regresa a cero. El tamaño de muestra empleado para esta prueba fue de 4.1 mm (ancho) por 0.1 mm (espesor) por 13 mm (de largo) . Cada muestra se probó en solución de empaque alcalino. La Tabla 1 resume la prueba de ángulo de contacto completada en DBDS en solución/substrato de silicona revestidos con injerto PEG 1000. Tabla 1 : Ángulos de Contacto Estos resultados indican que hay una reducción significante en los ángulos de avance, demostrando que las muestras son huméctales. Aunque los ángulos de contacto se incrementan con frotación de guante látex en el substrato revestido, hay algo de hidrofilicidad' restante en el substrato de silicona. Ensayos de Adherencia Bacteriana Ensayos de adherencia bacteriana del substrato de silicona resultante se realizaron en la siguiente forma. Dos cepas de Pseudomonas aeruginosa (American Type Culture Colleccion (Colección de Cultivo Tipo Americano) , ATCC #27853 y ATCC #15442) se examinaron con DBDS en-solución/ substrato revestido de injerto PEG, preparado como se describe anteriormente. Se realizaron ensayos del substrato revestido contra substrato no revestido. Con base en los siguientes resultados (Tabla 2 y Tabla 3) hay una reducción de bacterias significante en comparación con el substrato no revestido. Una reducción de 98% se observa con la cepa ATCC #27853, cuando se compara con substratos no revestidos, y se observó una reducción del 41% con la cepa ATCC #15442. Tabla 2: Reducción Bacteriana - P. aeruginosa ATCC #27853 Adherencia (n=10) Tabla 3: Reducción Bacteriana - P. aeruginosa ATCC # 15442 Adherencia (n=5) Estos resultados indican que DBDS con injerto PEG reduce la adherencia bacteriana cuando el substrato revestido se expone a Pseudomonas aeruginosa . Ejemplo 5 Revestimiento por Rocío de DBDS en Substrato de Silicona Se realizó un experimento para determinar la factibilidad de foto-inmovilización de DBDS utilizando un método de rocío para incrementar la densidad de DBDS en la superficie, seguido por injerto con metoxi PEG 1000 MMA (poli (etilen glicol) monometacrilato) en un substrato de silicona para producir' un revestimiento .hidrofílico. El revestimiento resultante se analiza por hidrofilicidad, durabilidad de conexión de revestimiento y adherencia bacteriana. Se monta un substrato de silicona sobre un rotor operado por baterías (que se ajusta a 100 revoluciones por minuto (RPM)) . El rotor luego se coloca bajo una fuente de luz UV y rocío. El rocío se puso en ángulo de aproximadamente 45° respecto a la horizontal y fue de 4.5 cm desde el borde redondeado del montaje., Una solución de DBDS de concentración 0.5 mg/ml en H20 se rocía sobre el substrato a una velocidad constante de 4-5 ml por minuto. Un ambiente de nitrógeno se mantiene a través de la aplicación de DBDS al introducir una corriente de nitrógeno en el sistema. Simultáneamente, el substrato se ilumina con una Lámpara de Arco Oriel Series Q (Oriel Instruments, Stratford, CT) que contiene un bulbo adulterado de arco corto de mercurio Osram HBO 100 W/cm2, (Alemania) . El substrato se ilumina por 30 segundos a una intensidad de 20 mW/cm2 en el rango de longitud de onda de 330 nm - 340 nm. El bulbo UV se coloca a un ángulo de 45° desde la horizontal. Después de rociar DBDS sobre el substrato, tres substratos revestidos se colocaron en 8 ml de una solución al 25% de metoxi PEG 1000 (v/v en agua) en una jeringa Fortuna de 20 ml . La solución de metoxi PEG 1000 y los substratos se desoxigenaron utilizando ¡burbujeo de gas nitrógeno desde la parte inferior hacia arriba de la jeringa por 15 minutos. Durante los últimos 5 minutos, una lámpara EFOS de luz UV (como se describió anteriormente) se colocó en la parte superior de la jeringa. La solución se iluminó con EFOS mientras que aún se estaba burbujeando gas nitrógeno a través de la solución PEG. La solución se ilumina por 5 minutos a una intensidad de 4-6 mW/cm2, con un filtro de 320-500 nm al nivel de solución PEG. Hidrofilicidad. ¡ La hidrofilicidad de los substratos de silicona revestidos se midió al determinar ángulos de contacto en la siguiente forma. Ángulos de contacto se midieron utilizando un Analizador de Ángulo de Contacto (CAHN, Modelo No. DCA-322) . La prueba consiste de una etapa de inicialización seguida por cuatro ciclos en donde se calculan los ángulos de avance y retroceso. Cada ciclo contiene el siguiente programa: Velocidad de ajuste a 100 mieras/segundo, Balance de Tara, Avance 2.0 mm, Balance de Tara, Detección de Profundidad de Inmersión Cero (ZDOI = Zero Depth of Immersion) , Avance 14 mm, Retroceso 14 mm, y regreso a cero. El tamaño de muestra empleado para la prueba fue 4.1 mm (ancho) por 0. lmm (espesor) por 13 mm (longitud) . Cada muestra se probó en solución de empaque salino. La Tabla 4 resume las pruebas de ángulo de contacto completadas en substratos de silicona revestidos con rocío de injerto de DBDS en solución/PEG 1000. Durabilidad La durabilidad del revestimiento resultante se mide al probar ángulos de contacto después de cinco ciclos de autoclave utilizando las siguientes condiciones: Ciclo Líquido, 20 minutos a 121°C en una ampolleta sellada llena 3Á partes con solución de salino isotónico al 0.9%. Otro método para medir la durabilidad es frotar el substrato revestido con un guante látex y darle , seguimiento con prueba de ángulo de contacto o tinción son solución de Azul de Toluidina (Aldrich, Milwaukee, Wl) . La Tabla 4, a continuación muestra los datos recolectados en substratos inmediatamente después de revestir, después de cinco ciclos de autoclave y después frotación con guante látex. Tabla 4: Ángulos de Contacto Estos resultados indican que un DBDS de rocío seguido por PEG injerto mejora la humectabilidad significativamente. La durabilidad del revestimiento DBDS/injerto PEG también fue excepcional con base en los ángulos de contacto después de cinco? ciclos de autoclave y frotación con guante látex. Después de cinco ciclos de autoclave y frotación con guante látex, muestras revestidas manchadas en solución de Azul Toluidina fueron mucho más oscuras que muestras de control sin revestir, indicando que estaba presente el revestimiento. Ensayos de' Adherencia Bacteriana Los ensayos de adherencia bacteriana del substrato de silicona resultante se realizaron de la siguiente forma. Dos cepas de bacterias P. aeruginosa (ATCC #27853 y ATCC #15442) , y Staphylococcus epidermidis (ATCC #35984) se examinaron con substrato revestido con rocío DBDS/injerto PEG. Tanto substratos revestido como no revestidos se probaron y los resultados para cada uno se compararon. Las Tablas 5-7 a continuación resumen los resultados. Tabla 5: Reducción Bacteriana - P. aeruginosa ATCC #27853 Adherencia (n=5) Tabla 6 : Reducción Bacteriana - P. aeruginosa ATCC # 15442 Adherencia (n=5) Tabla 7: Reducción Bacteriana - S. epidermidis ATCC #35984 Adherencia (n=5) Como se ilustra en las tablas anteriores, los resultados indican que en cada prueba, hubo al menos una reducción al 96% de adherencia bacteriana en comparación con un substrato de silicona sin revestir. Ejemplo 6 Revestimiento de DBDS en Matriz de Hidrogel Se realizó un experimento para demostrar la efectividad de utilizar DBDS como un agente de revestimiento en una matriz de hidrogel basada en polivinilpirrolidona (PVP), lubricante. Las concentraciones para las formulaciones provinieron de Diseño de Experimentos (DOEs = Design of Experimente) realizado con combinaciones DBDS/PVPk90.

Estos factores se vaciaron por cada experimento, concentración PVPk90 (20-40 mg/ml) , concentración de DBDS (0.3-0.7 mg/ml), y % de alcohol isopropílico (10-40% en volumen de IPA) . De los experimentos, se determinó que alto nivel de PVPk90 (40 mg/ml), alto DBDS (0.7 mg/ml), y bajo nivel de % de IPA (10%) fue la formulación más favorable por las combinaciones Una solución de DBDS y PVP se prepara y aplica a la superficie de un catéter urinario intermitente de polivinilcloruro (PVC). Esta solución contiene 0.7 mg/ml de DBDS y 40 mg/ml de PVPk90 en un sistema solvente de 10% (en volumen) de alcohol isopropílico y 90% (en volumen) de agua . La superficie del catéter de PVC se limpió al frotar con una tela impregnada con alcohol. El revestimiento se aplicó al catéter por un método de inmersión a una velocidad de 1 cm/s. El revestimiento se iluminó húmedo a seco con una lámpara Dymax (como se describió previamente) por 4 minutos, mientras que se giraba el catéter. Durabilidad y Lubricidad Para estimar lubricidad y tenacidad de partes revestidas, se evaluó la fuerza friccional tanto sobre el primer como los últimos 5 ciclos de una prueba de 60 ciclos. Los catéteres revestidos se evaluaron por un método de prueba de fricción de estilo corredera horizontal (modificado ASTM D-1894, como se describe a continuación) . Celulosa regenerada (membrana porosa molecular Spectra/Por, MWCO: 6-8,000, ancho plano 50 mm, parte # 132665, disponible de Spectrum Medical Industries, Inc., Los Angeles, CA) se hidrató y luego envolvió alrededor de una corredera de acero inoxidable de 200rgramos. La hoja de celulosa se sujetó apretadamente en el lado opuesto de la corredera. La corredera con brazo girable luego se conectó a un Medidor de Fuerza digital Chatillon de 250 gramos (DGGHS, 250 x 0.1) con interfase de computadora. La superficie de prueba se montó en una tabla de riel de colocación de 57.15 cm (22.5 pulgadas) con un control de motor de micro-avance (Indexador/Desplazador Compumotor SX6) . Las partes al probar se hidrataron en agua desionizada y sujetaron sobre la superficie de prueba espaciadas 2.54 cm2 (1 pulgada) . El corredera cubierto con celulosa hidratada se colocó sobre las partes. Mediciones de fuerza inicial se tomaron mientras que la corredera se movió a 0.5 cm/segundo sobre una sección de 5 cm por cinco ciclos de empujar/jalar. El corredera luego se continuo ciclando sobre las muestras revestidas 50 ciclos de empujar/jalar a 5 cm/segundos par simular la abrasión. La velocidad luego se disminuyó de nuevo a 0.5 cm/segundo y las medidas de fuerza final se tomaron sobre otros cinco ciclos de empujar/jalar . Como se ilustra en la Figura 1 a continuación, los resultados muestran que la combinación de DBDS/PVPk90 proporciona una matriz de hidrogel con superior lubricidad en términos de durabilidad. Para la formulación de DBDS, los gramos de fuerza quedaron relativamente constantes para todos los 60 ciclos, indicando un revestimiento durable.

Figura 1. Prueba de Fricción de Estilo Corredera Horizontal, Corredera de Acero Inoxidable 200 g Cubierta en Celulosa Regenerada # de Ciclos Ej emplo 7 Tiempo de Tromboplastina Parcial de Agentes de Revestimiento . Un experimento se realizó para determinar la hemocompatibi1idad del agente de revestimiento cuando se conecta a una superficie de soporte. Una prueba útil para ,' determinar la hemocompatibi1idad de un reactivo es la prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) . La PTT es una prueba de las rutas de coagulación intrínseca (factores VIII, IX, XI, y XII) y comunes (fibrinógeno, protrombina, factores V y X) . Una mezcla de substituto de plaquetas y fosfolípido de plasma (cefaliña de cerebro de conejo) se recalcifica y el tiempo requerido para la aparición de hebras de fibrina se mide . La PTT se probó para determinar si el Compuesto I o Compuesto II tiene la capacidad por extender la PTT de control. Una tubo de' ensayo de c.efaliña de cerebro de conejo (Sigma #RBC) en NaCl al 0.85% y un tubo de ensayo de CaCl2 0.02 M se lleva a 37°C en un baño de agua. Plasma liofilizado para control de coagulación Dade Ci-trol (Dade Internacional, Inc., producto No. 34224-10) se reconstituye en agua desionizada estéril. En tubos de ensayo de vidrio de 10 x 75 mm, 100 µl de plasma reconstituido y 100 µl de RBC se mezclaron e incubaron a 37°C en un baño de agua por 5 minutos. A continuación, 50 ml de muestra (agua desionizada, poliviriilpirrolidona foto-entrelazable (disponible de SurModics, Inc., No. de producto PV05) , o Compuesto I o II) se agregaron y mezclaron. Mientras que se inicia simultáneamente un cronómetro, 100 µl de CaCl2 0.02 M se agregan para iniciar una cascada de coagulación. Después de transcurrir 40 segundos, los tubos de ensayo se agitaron ligeramente, observaron por formación de fibrina y el número de segundos se registró.

Todas las muestras se probaron en duplicado. La PTT de control apropiada, dependiendo de en que solvente se empleó el reactivo, se substrae de la PTT de promedio para el reactivo para dar el tiempo en que se extendió la PTT de control . Los resultados de un experimento PTT con dos diferentes concentraciones de cada reactivo se ilustran en la Tabla 8. El polímero PV05 , que.,no tiene ningún grupo sulfonato, no extendió la PTT de control de agua desionizada. Los Compuestos I y II, que contienen grupos sulfonatos, fueron capaces de extender considerablemente sus PTTs de control a ambas concentraciones probadas. A la superior de las dos concentraciones finales probadas, el Compuesto II es capaz de extender la PTT desde su control de agua en 1 hora o más, y el Compuesto II es capaz de extender la PTT de control de IPA al 50% en 1 hora. Estos resultados muestran que los reactivos fueron capaces de inhibir la cascada de coagulación y por lo tanto pudieron ser benéficos para aplicaciones hemocompatibles .

Tabla 8. PTT de Reactivos Sulfonato Ejemplo 8 Modificación de Superficie y Análisis de Polietileno de Baja Densidad (PE) con Reactivos Sulfonato Modificados (Compuestos I y II) El polímero de polietileno se modificó superficialmente tanto con DBDS (Compuesto I) como con DBHQ (Compuesto II) . El substrato de polietileno se obtiene como hojas planas y utiliza como discos con diámetro de 1.27 cm2 (?_ pulgada). Las soluciones de revestimiento se prepararon como sigue: DBDS (Compuesto I) se disuelve a 10 mg/ml en agua neta, y DBHQ (Compuesto II) se disuelve a 9 mg/ml en isopropanol al 50% (v/v) (IPA) y 50% (v/v) de agua. Los reactivos se aplicaron a substratos de polietileno utilizando métodos de revestimiento por inmersión a mano. Antes de revestir con reactivo sulfonato, hojas de polietileno se pre-revistieron ' con' 1 capa de PV05 (SurModics, Inc., como se describió anteriormente) 5 mg/ml en IPA neto, a fin de hacer la naturaleza hidrofóbica de la superficie de polietileno humectable de manera tal que pueden aplicarse fácilmente los compuestos que contienen sulfonato. Las hojas se suspendieron verticalmente, sumergieron en soluciones de PV05 y retiraron a una velocidad uniforme. A continuación, las hojas se secaron al aire hasta que el solvente no fue más visible, a menudo en 1 minuto. El substrato con el revestimiento PV05 luego se suspende a la mitad entre dos lámparas de curado UV Dymax, escalonadas, cada una adaptada con un bulbo Heraeus Q402Z4. A la distancia de colocación de las lámparas, las partes recibieron aproximadamente 1.5 mW/cm2 en el rango de longitudes de onda de 330-340 nm. El substrato se giró a 3 rpm durante dos minutos de iluminación para asegurar que la superficie se bañara uniformemente con luz. Después de aplicar el pre-revestimiento PV05 al substrato, 3 capas de reactivo sulfonato se aplicaron en la misma forma. Las hojas revestidas luego se almacenaron a temperatura ambiente hasta que se utilizaron para un ensayo de activación y conexión de plaquetas y análisis de superficie . Dos diferentes técnicas,, tinción y Espectroscopia de electrones para Análisis Químico (ESCA = Electron Spectroscopy for Chemical Analysis) , se emplearon para evaluar las superficies de polietileno modificado con sulfonato para confirmar la presencia y uniformidad de los revestimientos. Los materiales revestidos se tiñeron con azul de Toluidina O, un colorante de longitud de onda visible cargado positivamente. Se sumergieron muestras en una solución del colorante (0.02% p/v en agua) por 30 segundos, retiran de la solución y enjuagan con agua desionizada. Las piezas teñidas se evaluaron por inspección visual por uniformidad e intensidad de tinción. Se empleó ESCA para examinar cuantitativamente la composición química de superficie de los substratos modificados. Se analizaron muestras con un sistema Quantum 2000 ESCA (Physical Electronics) empleando rayos X Al monocromáticos. Se recolectaron,'' espectros de reconocimiento para calcular las concentraciones atómicas en la superficie. Conexión y Activación de Plaquetas a partir de Plasma Rico en Plaquetas Los materiales modificados de superficie se incubaron con Plasma Rico en Plaquetas (PRP) , se observaron con un microscopio electrónico de exploración y fotografiaron para determinar la influencia de la química de superficie en conexión y activación de plaquetas. Se recolectó sangre fresca de voluntarios humanos en solución de citrato de sodio 3.8% (v/v) usando una proporción 9:1 como proporción de sangre a anticoagulante. La sangre se centrifuga a 1200 rpm por 15 minutos para separar PRP de la sangre. El PRP se recolecta y mantiene a temperatura ambiente hasta ser usado (menos de 1 hora) . Las muestras de prueba (círculos de 1.27 cm (1/2 pulgada)) se colocaron en una placa de 6 pozos, una muestra por pozo. La solución PRP se agrega sobre la parte superior de las muestras hasta que toda la superficie de la muestra se cubrió, y las muestras se incubaron una hora a temperatura ambiente sin agitación. Para cuaNtificar la solución de plaquetas, se tomó una muestra del PRP y diluyó 1:100 con oxalato de amonio al 1% (v/v). Un tubo capilar se usa para transferir una pequeña cantidad de solución a un hematocitómetro, y las muestras se incubaron en un plato petri cubierto por 30 minutos a temperatura ambiente para que las plaquetas se sedimenten. Las plaquetas se contaron bajo un microscopio con contraste de fase y determinaron aproximadamente 50 a 100 por 109 plaquetas/L. Después de incubación, el PRP se retira cuidadosamente por aspiración y 3 ml de amortiguador Tyrode (138-mM NaCl , 2.9-mM KCl, 12-mM bicarbonato de sodio, pH 7.4) se agregaron ligeramente a cada pozo. Las placas se agitaron ligeramente en u agitador orbital por 15 minutos; la solución se cambió y el lavado se repitió. La solución de lavado se aspiró y 2.0 ml de fijativo de Karnovsky (25-mls formaldehído, 5-mls 25% glutaraldehído, 20-mls de una solución de 23% NaH2P04-H20, 77% NaHP04 anhidro) se agregaron a cada pozo. La placa se envolvió con parafilm e incubó durante la noche a temperatura ambiente con ligera agitación.

El fijativo fue extraído por aspiración y las muestras se lavaron tres veces cada un con agua pura, 15 minutos cada una. Las muestras luego se deshidrataron con una serie de etanol de 25, 50, 75 y 100% por 15 minutos cada una. Las muestras se mantuvieron a 4°C en etanol al 100% hasta montarse (hasta 4 días) . Las muestras se montaron y cubrieron con un revestimiento de deposición de 100 Angstroms de Pd/Au, y observaron utilizando un microscopio electrónico de exploración JEOL840. Se tomaron fotos de áreas diferentes sobre la muestra a diversas amplificaciones para dar una vista representativa de cada muestra. Las placas se contaron y juzgaron por el grado de activación y morfología. Los resultados de unión de colorante sugieren que los procedimientos de modificación de superficie fueron exitosos para inmovilizar los reactivos sulfonato en la superficie del substrato. Las superficies revestidas del compuesto II y el compuesto I se tiñeron de azul obscuro y el color fue uniforme. Polietileno sin revestir no se tiñó. La Tabla 9, muestra resultados de las medidas de Espectroscopia Electrónica para Análisis Químico (ESCA) en la superficie de polietileno sin revestir y modificado con sulfonato. Polietileno en el estado no revestido deberá tener una concentración atómica de 100% de carbono (ya que ESCA no puede detectar átomos de hidrógeno) . Las muestras modificadas y no modificadas simplemente pudieron compararse al detectar azufre en la superficie de polietileno modificado debido a los grupos sulfonato contenidos en los compuestos I y II. Tabla 9. Resumen de concentración Atómica de muestras PE (% atómico) .

No hubo presencia de azufre en polietileno sin revestir mientras que tanto el compuesto I como el compuesto II hubo 3.41 y 3.49, respectivamente. Otra indicación de que el revestimiento fue exitoso es la presencia de los apropiados contra-iones (por ejemplo sodio o potasio) . Los resultados de ESCA muestran que el Compuesto I tiene potasio predominantemente como un contraión y el compuesto II tiene sodio predominantemente como un contra-ion. Esto coincide con que contra-ion deberá estar presente para cada reactivo. Los resultados del microscopio electrónico de exploración (SEM = Scanning Electron Microscope) para los experimentos de conexión de plaquetas se ilustran en las Tablas 10 y 11. Para las fotografías SEM, se estimaron densidades de superficie de plaquetas ligadas. Las morfologías de plaquetas predominantes se observaron de las fotografías SEM y se resumen en la Tabla 11. Las densidades de plaquetas más bajas, diferentes a el control revestido, con PV05 se encontraron en el PE modificado con compuesto II. El compuesto II mostró pocas cantidades de plaquetas, que todas tiene algo de seudopodios de dispersión, pero poca o ninguna agregación. El compuesto I tuvo densidades de plaquetas semejantes a aquellas encontradas en el control sin revestir. Pero mostró menos activación y dispersión. Plaquetas que están redondeadas y tienen menos dispersión se interpretaron como menos activas, mientras que las plaquetas que mostraron substanciales agregados, y dispersión se interpretaron como más activas. Tabla 10. Densidades de Plaquetas Promedio en superficies modificadas (plaquetas/cm2) .

Tabla 11. Morfología de plaquetas conectadas a superficies modificadas.

Escasa= 0-10 plaquetas/cm2 Ligera= 10-100 plaquetas/cm2 Media= 100-100 plaquetas/cm2 Completa=>1000 plaquetas/cm2 Ensayo de' Beta-Tromboq,lobul?na Los materiales modificados de superficie se incubaron con PRP y el plasma se ensayó para la Beta-Tromboglobulina (ß-TG) liberada de los a-gránulos debido a activación de las plaquetas. Se recolecta sangre fresca de voluntarios humanos en citrato de sodio 3.8% (v/v) utilizando 9:1 de proporción de sangre a anticoagulante. La sangre se centrifuga a 1200 rpm por 15 minutos para separar PRP de la sangre. El PRP se recolecta y se mantiene a temperatura ambiente hasta que se utiliza (menos de 1 hora) . Las muestras de prueba (círculos de 1.27 cm (1/2 pulgada)) se colocaron en una placa de 6 pozos, una muestra por pozo. La solución PRP se agrega sobre la parte superior de las muestras hasta que toda la superficie de la muestra está cubierta y las muestras se incubaron una hora a temperatura ambiente sin agitación. Muestras de control de plasma para niveles iniciales de ß-TG se tomaron antes de incubación. Después de incubación con las muestras, se agrega prostanglandina E1 (Sigma, producto no. P5515) a cada muestra y el plasma se ensayó con un equipo de inmunoensayo de enzima (Asserachrom American Bioproduct, producto no. 0250) para la cantidad de ß-TG liberado. La superficie modificada con el Compuesto I mostró consistentemente niveles menores de liberación de ß-TG que los controles sin revestir y PV05. La liberación de ß-TG de los granulos alfa es representativa de activación de plaquetas. Por lo tanto, junto con los experimentos de adhesión y activación de plaquetas anteriores, esto indica que el revestimiento del Compuesto I reduce la activación de plaquetas en contacto con una superficie de polietileno in vi tro. Aunque la presente invención se ha descrito en detalle, la anterior descripción es ilustrativa de la presente invención, pero no se considera limitante. Numerosas variaciones y modificaciones pueden efectuarse sin apartarse del espíritu y alcance real de la invención, todo lo cual se contempla que cae dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (33)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para formar una capa de polímero en una superficie de soporte, el método se caracteriza porque comprende: a) proporcionar una superficie de soporte; b) aplicar a la superficie de soporte un agente de revestimiento que comprende dos o más especies foto-reactivas y uno o más grupos cargados negativamente, el agente de revestimiento se elige de: i) una dicetona cíclica conjugada que tiene conectado (s) r¡. ya sea en forma directa o indirecta uno o más substituyentes, que comprenden grupos cargados negativamente y en donde cada grupo cetona de la dicetona se adapta para servir como una porción foto-reactiva capaz de activarse a fin de proporcionar un radical libre; y ii) una molécula de núcleo no polimérico que tiene conectado (s) , ya sea en forma directa o indirecta uno o más substituyentes que comprenden grupos cargados negativamente y dos o más especies fotoreactivas, en donde las especies f to-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos; en donde las especies foto-reactivas incluyen al menos una primer especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de la superficie de soporte, para conectar el agente de revestimiento a la superficie, y al menos una segunda especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de grupos polimerizables por radicales libres, para iniciar la polimerización de' esos grupos, la segunda especie foto-reactiva se adapta, en la ausencia de estos grupos polimerizables por radicales libres para regresar al estado reactivo latente; c) iluminar el agente sobre la superficie de soporte bajo condiciones adecuadas para conectar foto-químicamente el agente de revestimiento a la superficie mediante la primer especie foto-reactiva y permitir que la segunda especie foto-reactiva permanezca sin ligar a la superficie de soporte y regresar a su estado reactivo latente; d) proporcionar una pluralidad de moléculas que contienen los grupos polimerizables por radicales libres; y e) iluminar las moléculas que contienen grupos polimerizables en la presencia del agente de revestimiento sobre la superficie de soporte bajo condiciones adecuadas para activar las segundas especies foto-reactivas invertidas del agente de revestimiento a fin de iniciar la polimerización de los grupos polimerizables en la superficie de soporte.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dicetona cíclica conjugada es una quinona.
3. 3. . El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la quinona se elige de benzoquinona, canforquinona, naftoquinona y antraquinona, susituidas y sin sustituir.
4. 4. El método de- 'conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos cargados negativamente se eligen independientemente de sales de ácidos orgánicos.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los ácidos orgánicos se eligen de ácido sulfónico, ácido carboxílico y ácido fosfórico.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la molécula núcleo no polimérica comprende un núcleo cíclico.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo cíclico es un radical benceno.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las especies fotoreactivas de (b) (ii) son independientemente aril cetonas.
9. 9. El método de 'conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque cada aril cetona independientemente se elige del grupo de acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona y heterociclos tipo antrona y sus derivados sustituidos.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas de iluminar la superficie de soporte' para conectar fotoquímicamente el agente de revestimiento a la superficie, proporcionando los grupos polimerizables y activando las especies fotoreactivas invertidas para iniciar la polimerización, se realizan simultáneamente.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas de iluminar la superficie de soporte para conectar fotoquímicamente el agente de revestimiento a la superficie, proporcionar los grupos polimerizables y activar las especies fotoreactivas invertidas para iniciar la polimerización, se realizan secuencialmente.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el agente de revestimiento como se describe en (b) (ii) y además comprende uno o más grupos espaciadores que conectan especies fotoreactivas correspondientes a la molécula núcleo.
13. 13. El método de 'conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada uno de los grupos espaciadores comprende independientemente un radical de la fórmula: -0-(CH2)n-en donde n es un número entero igual cuando menos a uno .
14. 14. El método de .'conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada uno de los grupos espaciadores comprende independientemente un radical de la fórmula: -(C2H40)m-C2H40-en donde m es un número entero igual cuando menos a uno.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las moléculas que contienen grupos polimerizables además comprenden al menos un grupo funcional con alta afinidad por,'agua.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las moléculas que contienen grupos polimerizables se eligen del grupo de moléculas polimerizables monoméricas y moléculas polimerizables macroméricas.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el grupo funcional con alta afinidad por agua comprende un grupo hidrofílico eléctricamente neutro.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el grupo funcional con alta afinidad por agua comprende un grupo cargado negativamente .
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el grupo funcional con alta afinidad por. agua comprende un grupo cargado positivamente .
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de revestimiento comprende un compuesto de la fórmula: X2-Y-Z Xi en donde Xx comprende una primer especie . fotoreactiva; X2 comprende una segunda especie fotoreactiva; Y comprende una molécula núcleo no polimérica; y Z comprende al menos un grupo cargado .
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y comprende un grupo cíclico.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el grupo cíclico es un radical benceno. !'
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque las especies fotoreactivas de Xx y X2 son independientemente aril cetonas.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque cada aril cetona se elige independientemente del grupo de acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona y heterociclos tipo antrona y sus derivados sustituidos.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque las especies fotoreactivas que comprenden Xx y X2 son idénticas.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque las especies fotoreactivas que comprenden Xt y X2 no son idénticas.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de revestimiento se elige del grupo sal de ácido 4 , 5-bis (4 -benzoilfenilmetilenoxi) -benzen- 1, 3 -disulfónico, sal de ácido 2 , 5-bis (4-benzoilfenilmetilenoxi) benzen- 1 , 4 -disul fónico , y sal de ácido 2 , 5-bis (4-benzoilmetilenoxi) benzen-1-sulfónico,
28. 28. Un sistema de revestimiento, caracterizado porque comprende: a) un agente de revestimiento que comprende dos o más especies foto-reactivas y uno o más grupos cargados negativamente, el agente de revestimiento se elige de: i) una dicetona cíclica conjugada que tiene conectado (s) , ya sea en forma directa o indirecta uno o más substituyentes, que , comprenden grupos cargados negativamente y en donde cada grupo cetona de la dicetona se adapta para servir como una porción foto-reactiva capaz de activarse a fin de proporcionar ,,un radical libre; ii) una molécula de núcleo no polimérico que tiene conectado, ya sea en forma directa o indirecta uno o más substituyentes que comprenden grupos cargados negativamente y dos o más especies foto-reactivas, en donde las especies foto-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos; en donde las especies foto-reactivas incluyen al menos una primer especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de la superficie de soporte para conectar el agente de revestimiento,, a la ''superficie, y al menos una segunda especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de grupos polimerizables por radicales libres, para iniciar la polimerización de esos grupos, la segunda especie foto-reactiva se adapta, en la ausencia de estos grupos polimerizables por radicales libres para regresar a un estado reactivo latente; y b) una pluralidad de moléculas que contienen grupos polimerizables por radicales libres.
29. 29. Un agente de revestimiento caracterizado porque comprende una molécula núcleo no polimérica que tiene conectado (s) , en forma directa o indirecta, uno o más sustituyentes que comprenden grupos cargados negativamente, y dos o más especies reactivas, en donde las especies reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos y en donde las especies foto-reactivas incluyen al menos una primer especie foto-reaptiva. adaptada, cuando se activa en la presencia de una superficie de soporte, para conectar el agente de revestimiento a una superficie de soporte y al menos una segunda especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de grupos polimerizables por radicales libres, para iniciar la polimerización de esos grupos, la segunda especie foto-reactiva se adapta, en la ausencia de estos grupos polimerizables por radicales libres para regresar a un estado reactivo latente. , y
30. 30. Un agente de revestimiento caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula: X2-Y-Z Xi en donde X: comprende un primer grupo foto-reactivo; X2 comprende un segundo grupo foto-reactivo; Y comprende una molécula núcleo no polímérica; y Z .comprende al menos un grupo cargado.
31. 31. Un método para revestir una superficie de soporte con un agente de revestimiento con el propósito de suministrar grupos reactivos latentes, el método se caracteriza porque comprende: a) proporcionar una superficie de soporte; b) aplicar a la superficie de soporte un agente de revestimiento que comprende dos o más especies foto-reactivas y uno o más grupos cargados negativamente, el agente de revestimiento se elige de: i) una dicetona cíclica conjugada que tiene conectado (s) , ya sea en forma directa o indirecta uno o más sustituyentes, que comprenden grupos cargados negativamente y en donde cada grupo cetona de la dicetona se adapta para servir como una porción foto-reactiva capaz de activarse a fin de proporcionar un radical libre; y ii) una molécula de núcleo no polimérico que tiene conectado (s) , ya sea en forma directa o indirecta uno o más sustituyentes que comprenden grupos cargados negativamente y dos o más especies foto-reactivas, en donde las especies foto-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos; en donde las especies foto-reactivas incluyen al menos una primer especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de la superficie de soporte, para conectar el agente de revestimiento a la superficie, y al menos una segunda especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de grupos polimerizables por radicales libres, para iniciar la polimerización de esos grupos, la segunda especie foto-reactiva se adapta, en la ausencia de estos grupos polimerizables por radicales libres para regresar a un estado reactivo latente; c) iluminar el agente sobre la superficie de soporte bajo condiciones adecuadas para conectar foto-químicamente el agente de revestimiento a la superficie mediante la primer estíecie' foto-reactiva y permitir que la segunda especie foto-reactiva permanezca sin ligar a la superficie de soporte y regresar a su estado reactivo latente.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente de revestimiento que se proporciona en la superficie de soporte proporciona a la superficie con propiedades anti-trombogénicas .
33. 33. Una superficie de 'soporte que tiene un revestimiento que comprende una capa polimérica conectada a la superficie por un agente de revestimiento, el agente de revestimiento comprende los residuos de dos o más especies foto-reactivas y uno o más grupos cargados negativamente, el agente de revestimiento se elige de: i) una dicetona cíclica conjugada que tiene conectado (s) , ya sea en forma directa o indirecta uno o más sustituyentes, que comprenden grupos cargados negativamente y en donde cada grupo cetona de la dicetona, se adapta para servir como una porción foto-reactiva capaz de activarse a fin de proporcionar un radical libre; y ii) una molécula de núcleo no polimérico que tiene conectado (s) , ya sea en forma directa o indirecta uno o más sustituyentes que comprenden grupos cargados negativamente y los residuos de dos o más especies foto-reactivas, en donde las especies foto-reactivas se proporcionan como grupos foto-reactivos discretos; en donde las especies foto-reactivas incluyen al menos una primer especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de la superficie de soporte, para conectar el agente de revestimiento a la superficie, y al menos una segunda especie foto-reactiva adaptada, cuando se activa en la presencia de grupos polimerizables por radicales libres, para iniciar la polimerización de esos grupos, la segunda especie foto-reactiva se adapta, en la ausencia de estos grupos polimerizables por radicales libres, para regresar a un estado reactivo latente