JP2002504526A - 少なくとも一つの重合体および一つ又は複数の有効成分と複合化できる少なくとも一つの化合物から成るナノ粒子 - Google Patents

少なくとも一つの重合体および一つ又は複数の有効成分と複合化できる少なくとも一つの化合物から成るナノ粒子

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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 少なくとも一つの有効成分を含むナノ粒子を目的とし、少なくとも一つの、好ましくは、炭素数1〜12の線状又は分肢状のアルキル基を有すポリ(シアノアクリル酸アルキル)の重合体と、当該有効成分と複合化できる少なくとも一つの化合物との付随体を有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特に予防、治療又は診断を目的とする薬品の分野で使用される有効
成分の送達、及び治療係数の改善（利得／危険率の改善）に関する。
【０００２】 本発明は特に、少なくとも一つの有効成分を含有する新しいナノ粒子を目的と
する。
【０００３】
【従来の技術】
有効成分の新しい送達システム又は放出システムの開発は、有効成分を、特に
薬理的な有効成分を、治療に最適な速度及び薬量で、その作用部位に制御送達す
ることを第一の目的とする（1）。有効成分の生体内での分布を調節することに より治療係数を改善することが可能である。有効成分を送達システムに付随する
ことにより、作用部位の標的化後、作用部位への特定な送達又は制御放出が特に
可能となる。有効成分の存在が望ましくない区画内での有効量の低減により、当
該有効成分の効果を向上、その有毒な副作用を低減、場合によってはその活性を
変更又は復元することも可能である。
【０００４】 有効成分の送達コロイドシステムは、リポソーム、マイクロエマルジョン、ナ
ノカプセル、ナノスフェア、微粒子及びナノ粒子を含む。ナノ粒子は、標的化、
分布の調節及び製剤の自由度を利点とし、目的に合わせて構想および実現が可能
の重合体的な構造を有する。ナノ粒子は特に、制御放出、作用部位への特定な送
達（又は標的送達と呼ばれる）ができ、効果の向上と共に、他の臓器での有毒な
副作用を低減できるので、上記の改善された治療係数を得ることを図れる。
【０００５】 このような投与方法は、生物分解性重合体の使用を必要とする。その中でも、
他の生物分解性重合体と比較して、より急速な、治療又は診断適用に適合した時
間で生物分解を示す、ポリ(シアノアクリル酸アルキル)は特に有利である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記の有利な特徴があるとしても、ポリ(シアノアクリル酸アルキル)による有
効成分の荷量（重合体1重量単位に付随した有効成分の量で表す）は、多くの場 合、特に有効成分の水溶性が低い場合限られるが、これは、ナノ粒子の製造に水
相での重合技術を使用するからである。有効成分の荷量に対するこの大きな制限
は、特に疎水性、両親媒性及び／又は不溶性有効成分の場合に見られる。
【０００７】 従来のナノ粒子は、投与部位から生体内の標的部位へ、適量の有効成分を輸送
する性質が比較的低いことから、多くの場合は、大量な重合体の投与を必要とす
る恐れがある。 有効成分のベクターとしてのナノ粒子の形成に、ポリ(シアノアクリル酸アルキ ル)が使用されている（3）。しかし、上記理由により、特に疎水性、両親媒性及
び／又は不溶性有効成分の場合、得られる荷量が低量であるため、治療上の使用
は限られている。
【０００８】 ここで、重合体、特にポリ(シアノアクリル酸アルキル)の使用範囲が広くなる
ことが予想外に発見され、有効成分と複合化できる化合物一つ又は複数を重合体
に付随することにより、特異な性質を有する新規のナノ粒子を得ることが可能で
ある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
従って本発明は少なくとも一つの有効成分を含むナノ粒子を目的とし、少なく
とも一つの、好ましくは、炭素数1〜12の線状又は分肢状のアルキル基を有すポ リ(シアノアクリル酸アルキル)の重合体と、当該有効成分と複合化できる少なく
とも一つの化合物との付随体を有することを特徴とする。
【００１０】 本発明における有効成分と複合化できる化合物は、好ましくは、環状オリゴ糖
の中から、特に中性又は荷電の天然（α-、β-、γ-、δ-、ε-シクロデキスト リン）、分肢状、又は重合化された、或いは例えば一つ又は複数のヒドロキシプ
ロピル基を、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、グリコシド基等に
よる置換、又はエステル化、脂肪族系アルコール又は脂肪族系酸によるエステル
化等の化学修飾されたシクロデキストリンの中から選ばれたものである。上記基
の中でも特に好ましいのは、ヒドロキシプロピル基、メチル基、スルホブチルエ
ーテル基の中から選ばれたものである。
【００１１】 予想外に、本発明の付随において、有効成分と複合化できる化合物の存在は、
有効成分が疎水性、両親媒性及び／又は不溶性であっても、一つ又は複数の重合
体と、有効成分と複合化できる一つ又は複数の当該化合物との付随から生じる重
合体構造内へ、有効成分を達することを可能とし、この構造内への被包率は従来
の技術と比較して有意に増加しており、これは、有効成分と複合化できる化合物
の使用による可溶化と、新しい重合体的構造に対する有効成分の親和性との平衡
に関すると考えられるが、治療や産業において大きな進展を示している。一方、
ナノ粒子は固体であるので、一つ又は複数の当該化合物と一つ又は複数の当該重
合体との複合体を安定させる。
【００１２】 本発明により、例えばポリ(シアノアクリル酸アルキル)型のナノ粒子に、水溶
性の有効成分だけではなく、疎水性、両親媒性及び／又は不溶性の有効成分も、
負荷することが可能となった。
【００１３】 重合体と、有効成分と複合化できる化合物との付随は、重合体のみの使用では
発生しない有効成分の新しい固定部位を形成する。有効成分と複合化できる化合
物によって、これらの新しい部位の発生、特に疎水性空洞の発生は、有効成分の
荷量を増加すると同時に、複合化できる化合物のみを使用する際は存在しない制
御放出及び遅延放出機能を保持することが可能である。
【００１４】 従来の技術では、調製の過程上シアノアクリル酸アルキルがデキストランと付
随する、シアノアクリル酸に基づく重合体の製造方法が記述されている（Egea、
M. A. ら、Farmaco、1994年、49号、211〜217頁）。しかしこの製造方法では、 デキストランは、安定剤として一般的に使用され、活性分子と複合することはで
きない。更に、デキストランは重合体量の線状多糖類分子であり、低分子量で、
他の分子と複合化できるシクロデキストリンとは基本的に異なる。
【００１５】 つまり、本発明のナノ粒子は、次の特異な性質を有しる： -粒径の調整、 -活性分子、特に疎水性、両親媒性及び／又は不溶性活性分子の向上した被包化 、 -場合により、デキストラン等の安定剤の非存在。
【００１６】 米国特許5641515号では、インシュリンをポリシアノアクリレートの重合体に 被包することも提案されている。この被包化は、インシュリンと重合体との間に
共有結合が形成することに基づき、本発明のナノ粒子による複合化とは異なるも
のである。即ち、本発明のナノ粒子は、低エネルギー化学結合、つまり、非共有
結合の形成により一つ又は複数のシクロデキストリンと付随して包接複合体を形
成する有効成分の分子の可能性に基づく。この複合体は、遊離型の有効成分及び
シクロデキストリンと、包接複合体との平衡が成立することから成る。この複合
体は、その安定度定数により定量的に特徴付けられる。本発明における複合化と
は、後者の現象のみを言う。従って、有効成分の複合化は、ナノ粒子の調製時の
みならず、調製したナノ粒子内でも実施され、より大量の有効成分を付随できる
方法となる。
【００１７】 通常、有効成分とナノ粒子との付随は、単に粒子を構成する重合体内での結晶
状有効成分の分散、重合体内での有効成分の可溶性、（低エネルギーの）二次化
学結合による吸着、又は粒子を構成する重合体との（高エネルギーの）共有結合
から成るものである。
【００１８】 これに関して、ナノ粒子の調製が、水相に分散されたシアノアクリル酸アルキ
ル単量体を重合することが必要であることは注目すべきことである。続いて、ポ
リ(シアノアクリル酸アルキル)の合成により、ナノ粒子を形成できる。この段階
は通常、被包するべき有効成分の存在下で行う。その結果、有効成分と形成され
た重合体との望ましくない共有化学結合が発生する場合がある。この現象は、ペ
プチド（Grangier、 J. l.、 J. Controlled Rel.、1991年、15号、3-13頁）又 は他の分子（ビンブラスチン、V. Guiseら、Pharm. Res.、1990年、7号、736-74
1頁）について記述されている。
【００１９】 本発明は、本発明のナノ粒子の調製時に有効成分を複合化することが、反応す
る可能性を有す化学基を遮蔽し、粒子の形成に必要な化学反応に対して、当該有
効成分を保護することによって、前記の欠点を解決する。従って、有効成分は、
有利に非共有的に粒子と付随する。
【００２０】 更に、有効成分とナノ粒子との付随は、通常、酸性水溶液で行われる。しかし
、この条件下で不安定である有効成分の場合、化学分解が生じ、望ましくない、
かつ高度な有効成分の被包率を得ることを妨げる加水分解物の被包化に達する可
能性がある。逆に、本発明では、有効成分をシクロデキストリンと複合化し、外
部反応環境に対して有効成分を保護するので、この欠点を解決する。
【００２１】 本発明のナノ粒子の構成物として使用できる有効成分として、抗癌剤、アンチ
センス剤、抗ウィルス剤、抗生剤、蛋白質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、
アンチセンス・ヌクレオチド、ワクチン系の物質、免疫調整剤、ステロイド剤、
鎮痛剤、アンチモルヒネ剤、抗真菌剤及び駆虫剤が挙げられる。これらの中でも
、本発明は特に、タキソール又はその誘導物、ドキソルビシン又はその誘導物及
び白金の誘導物を対象とする。
【００２２】 有効成分の量は通常、ナノ粒子1gに対して0.01〜300mgである。 有効成分と複合化できる化合物の割合は通常、0.1〜70重量％である。 有効成分の割合は、有効成分と複合化できる化合物の割合に依存しない。
【００２３】 また、本発明が、本発明のナノ粒子を含む医薬又は診断組成物、及び少なくと
も一つの薬学的に受容可能、かつ、適当な輸送媒体に関することは言うまでもな
い。
【００２４】 前記ナノ粒子の調製も本発明の目的である。
【００２５】 上記の如く定義した、重合体に基づく、特にポリ(シアノアクリル酸アルキル)
に基づくナノ粒子の第1製造方法は、以下の段階を含むことを特徴とし、 a）少なくとも一つの有効成分と、それと複合化できる少なくとも一つの化合物 から成る複合体を水性又は非水性溶媒の溶液で調製し、 b）段階a）で得た溶液に、少なくとも一つの重合体の単量体、特にシアノアクリ
ル酸アルキル単量体を徐々に添加し、及び c）好ましくは陰イオン性重合化であるが、他の重合開始剤、特に光化学性の重 合開始剤も使用可能であり、場合によっては一つ又は複数の界面活性剤及び／又
は安定剤の存在下、この単量体を重合する。
【００２６】 上記第1製造方法とは別方法である、本発明のナノ粒子の第2製造方法では、重
合体一つ、特にポリ(シアノアクリル酸アルキル)、及び有効成分と複合化できる
化合物に基づいた、「空ナノ粒子」（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌｅｓ ｂｌａｎ
ｃｈｅｓ）とも呼ばれるナノ粒子を先ず調製した後、当該空ナノ粒子に有効成分
を付随する。この製造方法は特に以下から成る段階を含み、 a）水性又は非水性溶媒の有効成分と複合化できる少なくとも一つの化合物を含 む溶液を調製し、 b）段階a）で得た溶液に、重合体の単量体少なくとも一つ、特にシアノアクリル
酸アルキル単量体を徐々に添加し、及び c）好ましくは陰イオン性重合化であるが、他の重合開始剤、特に光化学性の重 合開始剤も使用可能であり、場合によっては一つ又は複数の界面活性剤及び／又
は安定剤の存在下、この単量体を重合し、 d）段階c）で得たナノ粒子の調査と、場合によっては、精製後、当該ナノ粒子を
、水性又は非水性溶媒の有効成分の溶液でインキュベートする。 第1製造方法と同様に、有効成分と空ナノ粒子の付随は、ナノ粒子に付随したシ クロデキストリンの量により決定される。この第2製造方法は以下2つの利点を示
し、 -有効成分を損失する可能性のある有効成分で、負荷したナノ粒子を精製する段 階を避け、 -例えば、有効成分が溶液で極めて不安定な場合、即時に有効成分を負荷できる システムの作成を可能とする。
【００２７】 従って、本発明は、空ナノ粒子、即ち上記第2製造方法の段階a）〜ｃ）によっ
て得られる無負荷状態のナノ粒子にも関する。更に、これら空ナノ粒子は、特に
シクロデキストリンの癌における効果により、治療的な有利性を示す（Grosse、
P. Y.ら、British Journal of Cancer、1998年、78：9号、1165-1169頁）。
【００２８】 本発明の第1製造方法の段階a）及びb）では、溶媒は好ましくは重合体の重合 化、特にポリ(シアノアクリル酸アルキル)の重合化に対して有利な条件を保持す
ると共に、その溶媒から成る溶液で、有効成分及び有効成分を複合化できる化合
物の溶解度が最も高いものであるように選ばれる。このような溶媒は、好ましく
は、水性溶液又は水性アルコール溶液の中から選ばれる。本発明の第2製造方法 の段階a）、b）及びc）で溶媒はこのように選ばれる。
【００２９】 従来のナノ粒子の調製は、界面活性剤又は安定剤を必要とする。下記の実施例
に示すように、本発明では、これら化学剤は不必要となった。つまり、シクロデ
キストリン等の有効成分と複合化できる化合物は逆説的に、通常使用されている
界面活性剤が不必要になる程の安定効果を有す。このことは企業上有意なコスト
ダウンになる。尚、有効成分と有効成分を複合化できる化合物から成る複合体は
、ポリ(シアノアクリル酸アルキル)により安定されることがみられる。
【００３０】 しかし、本発明の製造方法で安定剤及び／又は界面活性剤を使用される場合で
は、デキストラン、又はポロクサマーが好ましい。
【００３１】 本発明の好ましい実施例の一つでは、有効成分に対するシクロデキストリンの
可能性により、粒子に新しい性質の追加が可能である。即ち、シクロデキストリ
ンの粒子での存在は、溶液では不安定である有効成分を安定させることもでき、
また、刺激作用等の有効成分の望ましくない性質を遮蔽することができる。
【００３２】 従来のナノ粒子の製造方法では、ナノ粒子の粒径の調節について欠落している
。本発明の方法では、予想外に、かつ驚くべきことに、特別な追加過程を一切追
加する必要がなく、ナノ粒子の粒径を調製する際、直接調節することができる。
【００３３】 下記の実施例で示すように、本発明におけるナノ粒子の粒径は、主に有効成分
と複合できる化合物の濃度によって決定されるものである。シクロデキストリン
の場合、この粒径は、300から50nm以下までの広範囲で調節できる。従って本発 明は、単純な準備検討により、目的の特定な効果に準じ、本発明の特に医薬の組
成物のナノ粒子の粒径を調節できる。先験的な粒径の選択は、必要に応じて、生
体でのナノ粒子の分配に障害になる物理的な問題を克服し、又は細網内皮系によ
る組成物のナノ粒子の捕獲を避けることを可能とする。更に、新しい内臓の標的
化も可能とする。
【００３４】 従って、本発明の段階a）では、有効成分と複合化できる化合物の割合は、当 該有効成分に対して、通常0.1〜70重量％である。即ち、上記の如く、有効成分 と複合化できる化合物の濃度を選択することは、本発明の方法により得たナノ粒
子の粒径の調節を可能とする。以上の如く、粒径が40〜300nmのナノ粒子を得る 。
【００３５】 有効成分と複合化できる化合物の放出及び有効成分の放出に関する研究は、有
効成分と複合化できる化合物の放出性能が極めて急速で、ほぼ100％であるが、 有効成分の放出は、急速な第1期と、その後、より低速な生物分解による第2期か
ら成り、これはポリ(シアノアクリル酸アルキル)の場合について従来から記述さ
れている。
【００３６】 有効成分の放出検討における、ナノ粒子を分解するエステラーゼの使用は、有
効成分の大部分がナノ粒子のマトリックス内に含まれていることを示し、これは
目的の効果の視点から重要なことである（4）。
【００３７】 最も親水性なもの（ヒドロコルチゾン）から、最も疎水性なもの（プロゲステ
ロン）の範囲のステロイド剤を使用して行った幾つかの検討は、本発明のナノ粒
子が各種の有効成分を特にその疎水性等の理化学的特性によって、高い濃度で含
められることを明らかにした。
【００３８】 ここで、下記の実施例で検体として使用されるプロゲステロンは、水溶解度が
低く（0.01ml/ml）、従来の水性乳剤で行う重合化の手順では、有効成分の負荷 は非常に低くなり、実用性がない。即ち、この負荷は、従来の調製技術を使用す
る場合では低度なものである。本発明のナノ粒子によれば、有利に、かつ驚くべ
きことに、この負荷は、50倍以上である。従って、本発明は、疎水性、両親媒性
及び／又は不溶性の有効成分の使用を、即ちそれらの治療係数の更新を可能とす
る。
【００３９】 従って、上記の過程の使用により、標的化かつ治療係数を改善させた医薬品の
作成も本発明の目的である。
【００４０】
【発明の実施の形態】
本発明の他の利益や特徴は、付属した図を参照とする下記実施例によって理解
を及ぼすものである。
【００４１】 下記の実施例で、シアノアクリル酸イソブチル、ヒドロコルチゾン、プレドニ
ゾロン及びダナゾール、プロゲステロン及びエステラーゼ（19国際単位/ml）はS
igma Chemicals（セント・ルイス、ミネソタ州、米国）から、スピロノラクトン
、テストステロン、酢酸メゲストロールはそれぞれSophartex、Besin-Iscovesco
及びUpjohnから、α-、β-及びγ-シクロデキストリン、平均MS値がそれぞれ0.9
、0.6及び0.6である2-ヒドロキシプロピル-α-、2-ヒドロキシプロピル-β-、2-
ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンはWacker Chemie GmbH（ミュンヘン
、ドイツ）から、スルホブチル・エーテルβ-シクロデキストリン（以降SBEβCD
）はCyDex L. C. （Overland Park、カンサス州、米国）から入手した。ポロク サマー188（Lutrol F68登録商標）はBASF（Ludwigshafen、ドイツ）により贈与 されたものである。その他の化学製品及び溶解剤の品質は、分析及びHPLCに適応
するものである。
【００４２】
【実施例１】 各種のシクロデキストリン及びポロクサマーの存在下でのナノ粒子の製造方法
【００４３】 ポロクサマー188を1体積％含む0.01 M塩酸（pH 2.0）10 ml内で、α-、β-、 γ-、2-ヒドロキシプロピル-α-、2-ヒドロキシプロピル-β-又は2-ヒドロキシ プロピル-γ-シクロデキストリン、或いはスルホブチル・エーテルβ-シクロデ キストリン5 mg/mlの存在下、シアノアクリル酸イソブチル100 μlの陰イオン性
重合化によりナノ粒子を調製した（2）。室温で電磁撹拌機を用いてシクロデキ ストリンの溶液を攪拌し（1000 r.p.m.）、単量体を滴下して添加した。6時間 の攪拌後、懸濁液は2.0 μｍの前置ろ過器（Millex AP 500登録商標）でろ過し 、更に特徴付けした。
【００４４】
【実施例２】 各種のシクロデキストリンの存在下でのナノ粒子の製造方法
【００４５】 0.01 M塩酸（pH 2.0）10 ml内で、α-、β-、γ-、2-ヒドロキシプロピル-α-
、2-ヒドロキシプロピル-β-又は2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン
、或いはβ-シクロデキストリンのスルホブチルエーテル5mg/mlの存在下、シア ノアクリル酸イソブチル100μlの陰イオン性重合化によりナノ粒子を調製した（
2）。室温で電磁撹拌機を用いてシクロデキストリンの溶液を攪拌し（1000 r.p.
m.）、単量体を滴下して添加した。6時間の攪拌後、懸濁液は2.0μmの前置ろ過 器（Millex AP 500登録商標）でろ過し、更に特徴付けした。
【００４６】
【実施例３】 プロゲステロン／2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）複合
体の製造方法
【００４７】 水150 mlでHPβCD 3.615gをプロゲステロン3.0gと混合し、室温で電磁撹拌機 を用いて24時間の攪拌下、プロゲステロン／HPβCD複合体を調製した。その後、
混合液をろ過した（0.45 μm）。ろ過した溶液のHPβCD及びプロゲステロンを検
定し、プロゲステロンを負荷したナノ粒子の調製に使用した。
【００４８】
【実施例４】 プロゲステロンを負荷したポリ(シアノアクリル酸イソブチル)／HPβCD（PIBCA ／HPβCD）ナノ粒子の製造方法
【００４９】 複合化溶液のHPβCDの濃度が、2.5、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0及び20.0 mg
/mlになるように実施例3に記述した如く得たプロゲステロン／HPβCD溶液を希釈
した。実施例1に準じて、1体積％のポロクサマー188の存在下又は非存在下、ナ ノ粒子を調製した。
【００５０】
【実施例５】 （対照）：プロゲステロンで負荷したHPβCDを有しないポリ(シアノアクリル酸 イソブチル)ナノ粒子の製造方法
【００５１】 対照となるポリ(シアノアクリル酸イソブチル)のナノ粒子をシクロデキストリ
ンを有しない複合化溶液で調製した。希塩酸（pH 2.0）で、1体積％のポロクサ マー188（この環境で最高の溶解度に相当する、約60 μg/ml）の存在下、有効成
分を溶解し、プロゲステロンを負荷したナノ粒子を調製した。重合化の過程は、
実施例1に記述の如く行った。
【００５２】
【実施例６】 調製したナノ粒子内でのプロゲステロン及びHPβCDの検定
【００５３】 各種のナノ粒子の懸濁液は、25°Cで30〜40分間、82000ｘgの遠心分離（Beckm
an、L5-65 超遠心分離機、70.1 Ti型回転子）で処理し、蒸留水5 ml内に再懸濁 した。最後に懸濁液は凍結乾燥化した（Christ HED Freeze Drier、ドイツ）。
【００５４】 ナノ粒子内によるプロゲステロンの荷量を検定するために、凍結乾燥化した生
成物はHPLC級のアセトニトリルで希釈し、溶液は高性能液体クロマトグラフィー
（HPLC）によって分析した。HPLCシステムは、Waters（Saint-Quentin-en-Yveli
nes、フランス）の溶解液発射装置510、自動試料採取装置WISP 712、Nova-Pak C
18 4 μmカラム（250 x 4.6 mm）及びデータ・モジュール746と接続した245nmで
作動する吸光度計486から成る。流速は1.0 ml/minで、溶離液は水とアセトニト リル（40:60）から成り、保持時間は約12分である。結果は検定3回の値を平均し
て表した。
【００５５】 HPβCDを定量化するために、凍結乾燥化したナノ粒子を0.2 M水酸化ナトリウ ムによって12時間加水分解し、pHを7.0（±0.5）に調整し、HPβCDの存在下、脱
色するフェノールフタレイン溶液を分光測光法により検定し、HPβCDを定量化し
た。つまり、フェノールフタレインは、シクロデキストリン（CD）と、無色かつ
安定した包接複合体を形成する（5）。従って、フェノールフタレインを含むア ルカリ性ホウ酸塩緩衝液の溶液の色量は、溶液に含まれるCDの量に応じて減少す
る。
【００５６】 0.006Mフェノールフタレインのエタノール溶液を2％含むpH 10.0のアルカリ性
ホウ酸塩緩衝液で、CDの母液を希釈し、標準液を調製した。標準曲線（λ ＝ 55
0 nm）は、CDの濃度が1〜100μg/mlの範囲では線状である。検体は、フェノール
フタレインを含む緩衝液を4体積単位添加し、直接検討した。
【００５７】
【実施例７】 ナノ粒子の特徴付け
【００５８】 ナノ粒子の粒径分布、平均粒径及び多分散性は、NS Coulter Nanosizer （Cou
ltronics、Margency、フランス）を用いてレーザー散乱法によって推定した。検
体はMilliQ水（抵抗力18 MΩ以上、Millipore、Saint-Quentin-en-Yvelines、フ
ランス）に懸濁した。各分析時間は200秒であった。温度は20°Cで、分析角度は
90度であった。MilliQ水で懸濁した粒子のゼータ電位は、レーザー・ドップラー
速度計（Zetasizer 4、Malvern、英国）を用いて測定した。
【００５９】 実施例1〜7の結果
【００６０】 各種のシクロデキストリン5 mg/ml及び1％のポロクサマー188の存在下調製し た粒子の特徴（3回実行した調製の平均値±標準偏差）を以下の表Iに記載した。
【００６１】
【表１】 CD＝シクロデキストリン HP＝ヒドロキシプロピル SBE＝スルホブチルエーテル
【００６２】 粒径、ゼータ電位、シクロデキストリンの荷量及び安定性（値は表示せず）は
、シクロデキストリンの種類により影響される。
【００６３】 粒子に付随した各種のシクロデキストリンの量は、全粒子量の20〜35重量％の
範囲である。
【００６４】 HPβCDで定式されるナノ粒子は、粒径が平均100nm以下で、ゼータ電位が約ゼ ロmVであるため、最も有利である。HPβCDは更に、複合化溶液での高い溶解性及
び優れた認容性を示す。尚、各種の物質の被包を可能とする。従って、相補的な
検討は、HPβCDを使用して実行した。
【００６５】 重合化溶液にHPβCDが存在する場合、界面活性剤であるポロクサマー188の添 加はナノ粒子の生成には必要ではない。
【００６６】 一方では、図1に示すように粒子の粒径及びゼータ電位は、ポロクサマー188の
存在により変化するものではない。
【００６７】 他方では、HPβCDの濃度は、粒径及びゼータ電位に大きな影響を及ぼす。HPβ
CDの濃度が0 から12.5mg/mlまで増加すると、粒径が300nmから50nm以下まで縮小
する。同じく粒子のゼータ電位は徐々に陰性が強い値（-40 mV）から約0 mVの表
面電位に減少する。
【００６８】 これらの傾向は、図2に示すように、プロゲステロンの存在下、ナノ粒子を調 製する場合、一般的に保持される。検討におけるHPβCDの濃度範囲において、プ
ロゲステロンを含まない粒子と比較して、ゼータ電位は微小な陰性を示す。更に
、ポロクサマー188の非存在下、ナノ粒子の粒径は450nmまで急速に増加した後、
HPβCDの濃度が10mg/ml以上の場合、急速に縮小する。ポロクサマー188の存在下
、この現象はなくなる。
【００６９】 図3に示すように、重合化溶液にHPβCDを添加することにより、大量のHPβCD がナノ粒子に付随する。粒子に付随するHPβCDの量は継続的に、粒子の重量の60
％まで増加することができる。重合化溶液でのHPβCD及びシアノアクリル酸イソ
ブチルの初期量が同量である場合、粒子に付随するHPβCDの量は約35％である。
更に、粒子とHPβCDの付随は、ポロクサマー188の存在に影響されない。
【００７０】 図4に示すように、重合化溶液にプロゲステロンが存在することは、HPβCDの 荷量を有意に影響しない。HPβCDの存在下粒子を調製する場合、粒子によるプロ
ゲステロンの荷量は極めて増加する。図5に示すように、プロゲステロンの荷量 は、HPβCDの非存在下、粒子1mg毎0.79 μgであり、50倍まで、即ち粒子1mgに対
して45 μgまで、徐々に増加する。ポロクサマー188の存在下、又は非存在下で 調製した粒子の間に有意な差は検出されない。
【００７１】 下記の実施例8〜10で使用されるナノ粒子の特徴を、以下の表IIに記述する。
【００７２】
【表２】 a＝重合化溶液でのHPβCDの初期濃度（mg/ml） b＝粒子1mgに対してHPβCDのμg量 c＝粒子1mgに対してプロゲステロンのμg量
【００７３】
【実施例８】 インビトロのPIBCA/HPβCDナノ粒子からのプロゲステロンの放出
【００７４】 アルカリ性ホウ酸塩緩衝液（ABB）（pH 8.4）、又はエステラーゼ（25及び100
国際単位）を含むABB、又は20及び40％（体積／体積）のABB／ポリエチレン・グ
リコール400（PEG）を15ml含むフラスコに、一定の計量の凍結乾燥化ナノ粒子（
グルコース1％（量／体積）含む）を添加した。電磁撹拌機を用いて、37°Cで20
0r.p.m.の条件下、検体を攪拌し、所定の間隔で試料採取した。懸濁液は、30分 間20°Cで82000xgの遠心分離で処理し、上清のプロゲステロンの濃度は全ての溶
液で、HPβCDの濃度はPEG溶液で検定した。ABB溶液でインキュベートした検体の
場合は100μl、PEG溶液の場合は20μl注入して、上記の如くHPLCによりプロゲス
テロンの濃度を検定した。
【００７５】 検討は全て、放出相の有効成分の濃度が飽和より10％以下に維持できる条件で
行った。
【００７６】
【実施例９】 インビトロのPIBCA/HPβCDナノ粒子からのHPβCDの放出
【００７７】 HPβCDによる放出の検討は、ABB溶液でのプロゲステロンの放出の検討と同様 に行い、超遠心分離後のCDの濃度を上記の如くフェノールフタレインとの複合化
により測定した。放出率100％でのCDの濃度は約100 μg/mlであった。
【００７８】
【実施例１０】 示差走査熱量測定法（DSC）
【００７９】 DSCの検討は、Perkin Elmer社のDSC-7示差走査熱量計を用いて行った。インジ
ウムの融解温度の転移点を使用して、温度を校正した。約4mgの検体をアルミニ ウムのカプセル内に配置し、0°C から250°C までの、10°C/minの走査速度で 加熱した。
【００８０】 実施例8〜10の結果
【００８１】 附属した図面の図6は、PIBCA/HPβCDを組み合わせて成るナノ粒子からABB（pH
8.4）へのプロゲステロンの放出像を示す。この図面では、両定式共、1時間目に
急速な（150nm及び70nmのナノ粒子ではそれぞれ10％及び34％の）初期放出（分 裂効果）を含む二相性の放出曲線を表わす。前記急速な放出は、重合体網に組み
込まれたプロゲステロン／CD複合体によるものではなく、ナノ粒子の形成によっ
て生じた広い表面に吸着した、又は弱く付随した、一部のプロゲステロンによる
ことと考えられる。第二相は、プロゲステロンの35％及び62％がそれぞれ150nm 及び70nmのナノ粒子から放出される、より低速で指数的な放出に相当する。この
低速放出相は、単にプロゲステロンがナノ粒子から外部へ拡散すること、又は放
出溶液がナノ粒子内に侵入し、プロゲステロンを溶解して、プロゲステロンが外
部へ拡散することによることと考えられる。
【００８２】 インビトロの検討は、コロイドシステムからの有効成分の放出が複数の要因に
より影響されることを立証した。前記要因は、粒子の粒径及び形状、有効成分の
荷量及び溶解性を含む（6、7、8）。従来の研究で示されたのと同様、より少量 （10.5 μg/mg）のプロゲステロンを負荷された、より大粒径（170 nm）の粒子 と比較して、より大量（24 μg/mg）の有効成分を負荷された最小（70 nm）のナ
ノ粒子は、より急速な放出を示す。ナノ粒子の粒径の平均値及び有効成分の荷量
は、放出速度の主な要因であり、より大粒径のナノ粒子の場合、急速相は減少す
る。
【００８３】 図7は、可溶化剤としてのPEG 400（20％及び40％）の存在下、PIBCA/HPβCDナ
ノ粒子からのプロゲステロンの放出像を示す。同種類の溶媒は、放出溶液の体積
を減少させ、その結果、有効成分を濃縮させ、検出の改善を可能とする（9）。 同様に、非水性溶剤又は可溶化剤を使用する場合、放出のメカニズムに関する情
報を得ることが可能である。図7に示すように、放出像は両溶媒の場合とも一致 せず、放出がPEGの濃度に大きく影響されることを意味する。従って、プロゲス テロンの放出は、溶液が重合体の基質内に侵入し、有効成分の溶解及びナノ粒子
から外部への拡散によって決定される。これに対して、有効成分の放出が、単な
る重合体の基質を通っての拡散による場合、放出溶液の組成は、有効成分の放出
に影響しない（10）。
【００８４】 単量体を界面活性剤の水性溶液に添加し、攪拌してミセルを得る（2）ことか ら成るナノ粒子の製造方法は、重合化の段階で、ミセル内での有効成分の分布を
決定できる。
【００８５】 図6及び図7が示す急速な放出は、重合化の段階で粒子の表面にプロゲステロン
を加えられていると考えられる。一方、高度な多孔性を有す可能性がある重合体
網内に、有効成分が大量に捕獲された可能性がある（11）。このことが、PEGの 濃度を増加した場合、放出速度が上昇する原因である可能性がある（図7）。そ れは、PEGが放出溶液の組成により異なる速度で構造内に侵入し、有効成分の外 部への拡散を変更すると考えられる。
【００８６】 放出溶液にPEGを添加することにより、放出速度が極めて上昇したが、プロゲ ステロンの放出率は100％以下である（放出率はPEG40％の場合、それぞれ75％及
び82％である）。
【００８７】 逆に、エステラーゼ類の酵素が放出溶液に存在する場合、エステラーゼの無い
溶液の場合よりも急速な放出に達し、放出されるプロゲステロンの量は、検討し
た両定式及び酵素の両濃度の場合、ほぼ100％である（図8）。これらは、プロゲ
ステロン分子が、少なくとも一部は、分子の状態で、本発明のナノ粒子の重合体
基質内に捕獲され、及び／又は、シアノアクリル酸イソブチルの網に付随してい
ることと考えられる（12）。放出溶液でのエステラーゼ類の酵素の使用は、ポリ
（シアノアクリル酸塩）ナノ粒子の重合体鎖の分解又は溶解に達する。この場合
、基質内に固定された有効成分は、基質の分解の進行に連れて放出される。
【００８８】 PIBCAの側鎖のエステル結合を分解することから生じる生物分解は、プロゲス テロンの放出の有意な加速化を可能とするメカニズムである。このことは他の著
者によって報告された結果に相当する（12、13）。エステラーゼを含む溶液での
有効成分の放出の研究では、取り込まれた有効成分が100％放出されない場合が ある（12、14、15）。そのような場合、PIBCA鎖と有効成分の分子の間に結合が 存在すると言われている（12、14）。図９に示すナノ粒子からのシクロデキスト
リンの放出像は、1時間目に極めて急速に100％に近い放出を示す。従って、これ
らの分子がおそらく科学的に重合体と結合されているのではなく、単に重合体内
に吸着又は捕獲されていることを示す。
【００８９】 HPβCDを含む検体のDSC像は、30〜90°Cの範囲で再現可能である開始温度が、
同範囲の大幅な吸熱的転移を示す（図10a、図10c及び図10ｄ）。この非対称ピー
クは水の排除によるものであると考えられる。プロゲステロンを含む検体（物理
的混合及びプロゲステロンのみ）は、高値の吸熱ピークを約130°Cに示す。これ
は、結晶状プロゲステロンの融解温度の転移点に相当する（図10b及び図10c）。
HPβCD：プロゲステロン複合体は、上記の30〜90°Cの範囲での吸熱転移のみを 示し、結晶状プロゲステロンの融解の転移が消え（図10d）、有効成分が分子の 状態でシクロデキストリン分子の空洞に分散されていることと考えられる。同じ
形状で、プロゲステロンを負荷するPIBCA/HPβCDのナノ粒子は、高値の吸熱ピー
クを表さず、この場合、代わりに130°C〜170°Cの幅広い範囲の吸熱的転移があ
る（図10e及び図10f）。この現象は、プロゲステロンが分子の状態で、重合体の
中に溶解されている、或いは本発明のナノ粒子に付随するシクロデキストリンの
中に封入されていることと考えられる。この形状で、シクロデキストリン及びプ
ロゲステロンの各種の溶液での放出に関する総合結果及び各種のDSC曲線は、文 献上の情報に加え、ナノ粒子の形態が、分子状の有効成分の一部を含む重合体の
核、及びシクロデキストリン：プロゲステロン複合体を加えられた表面で表せる
ことを示す。この構造により、プロゲステロンの二相的な放出の説明ができるで
あろう。即ち、急速な第一相は、シクロデキストリン：プロゲステロン複合体が
表面から脱離することによるもので、極めて低速な第二相が、重合体網を通って
、プロゲステロンの外部への拡散を含むものであると考えられる。
【００９０】
【実施例１１】 各種の有効成分を負荷したポリ（シアノアクリル酸イソブチル）のナノ粒子の調
製法
【００９１】 HPβCD 300mg及びステロイド剤15mgを15mlの水で混合し、72時間37°Cの電磁 攪拌下、プレドニゾロン、スピロノラクトン、テストステロン、プロゲステロン
、ダナゾール及び酢酸メゲストロールの複合体を得た。懸濁液はろ過し（0.45mm
）、シクロデキストリン及び有効成分の濃度は、以下実施例12と同様に検定した
。実施例1と同様に、HPβCD 10mg/mlを含む複合体を形成した溶液を、量／体積1
％のポロクサマー溶液に添加して、ポリ（シアノアクリル酸イソブチル）／HPβ
CDのナノ粒子を調製した。
【００９２】
【実施例１２】 （対照）：各種の有効成分を負荷したポリ（シアノアクリル酸イソブチル）のナ
ノ粒子の製造方法
【００９３】 ポロクサマー溶液（量／体積1％）で飽和濃度に相当する濃度のヒドロコルチ ゾン、プレドニゾロン、スピロノラクトン、テストステロン、プロゲステロン、
ダナゾール及び酢酸メゲストロールを別々に、重合化溶液に添加した。HPβCDが
無いこと以外は、各種の有効成分を負荷したポリ（シアノアクリル酸イソブチル
）のナノ粒子を実施例1と同様に調製した。
【００９４】
【実施例１３】 ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、スピロノラクトン、テストステロン、プロ
ゲステロン、ダナゾール、酢酸メゲストロール及びHPβCDの検定
【００９５】 各種のステロイドは、同じ解析条件でこれら各種の物質の検定できる、実施例
6と同様に検定した。 HPβCDも同様、実施例6に準じて検定した。
【００９６】
【実施例１４】 ポロクサマー188の存在下又は非存在下、本発明により調製したナノ粒子の粒径 及びゼータ電位の特徴
【００９７】 実施例11及び12で調製したナノ粒子は、実施例7に準じて特徴付けた。本発明 におけるナノ粒子が、ポロクサマー188の非存在下、即ちHPβCDのみの存在下調 製された場合は、ステロイド剤を負荷した粒子の粒径は一般的に縮小され約100n
mであり、粒子の表面に位置するシクロデキストリンにより負荷物が遮蔽された ことと考えられる。
【００９８】 ポリ（シアノアクリル酸アルキル）ナノ粒子による薬剤の荷量、又はポリ（シ
アノアクリル酸アルキル）とヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンから成
るナノ粒子による薬剤の荷量と、相当するシクロデキストリンの含有量を以下表
IIIに記載する（3値の平均）。
【００９９】
【表３】
【０１００】 実施例11〜14の結果：本発明におけるナノ粒子によるステロイド剤の荷量の増加
【０１０１】 本発明のナノ粒子又は対照粒子によるステロイド剤の荷量の値を表IVに絶対値
で表した（調製3回の平均値）。粒子による荷量の増加値の計算は、プレドニゾ ロンの場合の如く129倍にも成り得ることを示す。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】 参考文献一覧表
【０１０４】 1) J. Kreuter、Colloidal Drug Delivery Systems、Marcel Decker社、 ニュー
ヨーク、1994年, 219-342頁。 2) 特許EP-B-0007895号 (US-A-4329332号及びUS-A-4489055号)及びEP-B-0064967
号 (US-A-4913908号)。 3) C. Cuvierら、 Biochem. Pharmacol.、 44号、509-517頁(1992)。 4) AC de Verdiereら、British Journal of Cancer 76(2)号、198-205頁(1997) 。 5) M. Vikmon、 Proceed. First International Symposium on Cyclodextrins、
ブダペスト、 1981年、69-74頁。 6) E. Allemannら、Pharm. Res.、10号、1732-1737頁(1993)。 7) J. C. Lerouxら、J. Control. Rel.、39号、339-350頁(1996)。 8) N. Erdenら、International Journal of Pharmaceutics、137号、57-66 頁(1
996)。 9) J.-P.Benoitら、Microspheres and Drug Therapy. Pharmaceutical, Immunological and Medical Aspects、Elsevier社、アムステ ルダム、1984年、91-102頁。 10) C. Washington、Int. J. Pharm.、58号、1-12頁 (1990)。 11) P. Couvreur ら、J. Pharm. Sci.、68号、1521-1524頁 (1979)。 12) F. Fawazら、International Journal of Pharmaceutics、154号、191-203頁
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【図面の簡単な説明】
【図１】 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）の存在
下調製したポリ(シアノアクリル酸イソブチル)（PIBCA）ナノ粒子の場合、側定 した粒子の粒径（又は粒径測定と呼ばれる）及びゼータ電位の変化（3回の検定 の平均値±標準偏差）を、HPβCDの初期濃度に対して示す。
【図２】 プロゲステロン：2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン
（HPβCD）複合体の存在下調製したPIBCAナノ粒子の粒径測定及びゼータ電位の 変化（3回の検定の平均値±標準偏差）を、HPβCDの初期濃度に対して示す。
【図３】 HPβCDの存在下調製したPIBCAナノ粒子によるHPβCDの荷量の変 化（3回の検定の平均値±標準偏差）を、HPβCDの初期濃度に対して示す。
【図４】 プロゲステロン：HPβCD複合体の存在下調製したPIBCAナノ粒子 によるHPβCDの荷量の変化（3回の検定の平均値±標準偏差）を、HPβCDの初期 濃度に対して示す。
【図５】 PIBCA／HPβCDナノ粒子によるプロゲステロンの荷量の変化（3回
の検定の平均値±標準偏差）を、HPβCDの初期濃度に対して示す。
【図６】 PIBCA／HPβCDナノ粒子からアルカリ性ホウ酸塩緩衝液（ABB）（
pH 8.4）にプロゲステロンを放出する速度に及ぼす、粒径の影響を示す。
【図７Ａ】 PIBCA／HPβCDナノ粒子からABB（pH 8.4）にプロゲステロンを
放出する速度に及ぼす、放出溶液の組成による影響を示す。 A : ABB:PEG 400 (80:20)
【図７Ｂ】 PIBCA／HPβCDナノ粒子からABB（pH 8.4）にプロゲステロンを
放出する速度に及ぼす、放出溶液の組成による影響を示す。 B : ABB:PEG 400 (60:40)
【図８Ａ】PIBCA／HPβCDナノ粒子からABB（pH 8.4）にプロゲステロンを放
出する速度に及ぼす、エステラーゼ類の酵素の存在による影響を示す。 A :エステラーゼ25国際単位を含む放出溶液
【図８Ｂ】PIBCA／HPβCDナノ粒子からABB（pH 8.4）にプロゲステロンを放
出する速度に及ぼす、エステラーゼ類の酵素の存在による影響を示す。 B :エステラーゼ100国際単位を含む放出溶液
【図９】37°CのABB溶媒でHPβCDが放出される速度を示す。
【図１０】 10°C/minの温度上昇速度で得た、示差走査熱量測定法（Diffe
rential Scanning Calorimetry、DSC）における曲線を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 67、ｒｕｅ Ｖｅｒｇｎｉａｕｄ、Ｆ− 75013 Ｐａｒｉｓ Ｆｒａｎｃｅ (72)発明者 ポンシェル ジール フランス国、パリ エフ−75012、ルー デ フェキャンプ、46 (72)発明者 ドゥシェン ドモニック フランス国、パリ エフ−75116、ルー ローレン ピチャ、８ ビス (72)発明者 クヴルール パトリック フランス国、ビルボン サー イベッテ エフ−91140 、ルー デ ラック レマ ン、１ ビス (72)発明者 ピュイスー フランシス フランス国、メゾンズ アルフォート エ フ−94700、ルー デ ストラスブール、 66 Ｆターム(参考） 4C076 AA65 EE09 EE39 FF31 FF67 GG23

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも一つの有効成分を含有するナノ粒子において、少
    なくとも一つの重合体及び少なくとも一つの当該有効成分と複合化できる化合物
    から成ることを特徴とするナノ粒子。
  2. 【請求項２】 重合体の少なくとも一つは炭素数1〜12の線状又は分肢状の アルキル基を有すポリ(シアノアクリル酸アルキル)であることを特徴とする請求
    項１記載のナノ粒子。
  3. 【請求項３】 有効成分と複合化できる化合物は環状オリゴ糖であることを
    特徴とする請求項１又は２記載のナノ粒子。
  4. 【請求項４】 有効成分と複合化できる化合物は中性又は荷電の天然の、分
    肢状、又は重合化された、或いは化学修飾されたシクロデキストリンであること
    を特徴とする請求項３記載のナノ粒子。
  5. 【請求項５】 有効成分と複合化できる化合物は一つ又は複数のヒドロキシ
    プロピル基を、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、グリコシド基に
    よる置換、又はエステル化、脂肪族系アルコール又は脂肪族系酸によるエステル
    化の化学修飾されたシクロデキストリンであることを特徴とする請求項４記載の
    ナノ粒子。
  6. 【請求項６】 300〜50nm以下までの粒径を有することを特徴とする上記請 求項の何れか記載のナノ粒子。
  7. 【請求項７】 有効成分は親水性、疎水性、両親媒性及び／又は不溶性であ
    ることを特徴とする上記請求項の何れか記載のナノ粒子。
  8. 【請求項８】 有効成分は抗癌剤、アンチセンス剤、抗ウィルス剤、抗生剤
    、蛋白質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、アンチセンス・ヌクレオチド、ワ
    クチン系の物質、免疫調整剤、ステロイド剤、鎮痛剤、アンチモルヒネ剤、抗真
    菌剤及び駆虫剤から選択されたものであることを特徴とする上記請求項の何れか
    記載のナノ粒子。
  9. 【請求項９】 有効成分はタキソール又はその誘導物であることを特徴とす
    る上記請求項８記載のナノ粒子。
  10. 【請求項１０】 有効成分はドキソルビシン又はその誘導物であることを特
    徴とする上記請求項８記載のナノ粒子。
  11. 【請求項１１】 有効成分は白金の誘導物であることを特徴とする上記請求
    項８記載のナノ粒子。
  12. 【請求項１２】 有効成分がナノ粒子1gに対して0.01〜300mgの量で含有さ れることを特徴とする上記請求項の何れか記載のナノ粒子。
  13. 【請求項１３】 有効成分と複合化できる化合物の割合が0.1〜70重量％で あることを特徴とする上記請求項の何れか記載のナノ粒子。
  14. 【請求項１４】 下記の段階、 a）少なくとも一つの有効成分と、それと複合化できる少なくとも一つの化合物 から成る複合体を水性又は非水性溶媒の溶液で調製し、 b）段階a）で得た溶液に、少なくとも一つの重合体の単量体を徐々に添加し、及
    び c）例えば陰イオン性、又は他の重合開始剤、特に光化学性の重合開始剤で、場 合によっては一つ又は複数の界面活性剤及び／又は安定剤の存在下、この単量体
    を重合すること、 から成ることを特徴とする上記請求項１〜１３記載の重合体に基づくナノ粒子の
    製造方法。
  15. 【請求項１５】 下記の段階、 −重合体、特にポリ(シアノアクリル酸アルキル)、及び有効成分と複合化できる
    化合物に基づくナノ粒子を調製し、 −当該ナノ粒子に有効成分を付随すること、 から成ることを特徴とする上記請求項１〜１３記載の重合体に基づくナノ粒子の
    製造方法。
  16. 【請求項１６】 下記の段階、 a）水性又は非水性溶媒の有効成分と複合化できる少なくとも一つの化合物を含 む溶液を調製し、 b）段階a）の溶液に、重合体の単量体少なくとも一つ、特にシアノアクリル酸ア
    ルキル単量体を徐々に添加し、及び c）好ましくは陰イオン性重合化であるが、他の重合開始剤、特に光化学性の重 合開始剤で、場合によっては一つ又は複数の界面活性剤及び／又は安定剤の存在
    下、この単量体を重合し、 d）段階c）で得たナノ粒子の調査と、場合によっては、精製後、当該ナノ粒子を
    、水性又は非水性溶媒の有効成分の溶液でインキュベートすること、 から成ることを特徴とする上記請求項１５記載の重合体に基づくナノ粒子の製造
    方法。
  17. 【請求項１７】 段階ｂ）において、少なくともシアノアクリル酸アルキル
    単量体を徐々に添加することを特徴とする上記請求項１４〜１６記載のポリ(シ アノアクリル酸アルキル)に基づくナノ粒子の製造方法。
  18. 【請求項１８】 段階a）、b）及びｄ）において、溶媒は好ましくは、重合
    体の重合化、特にポリ(シアノアクリル酸アルキル)の重合化に対して有利な条件
    を保持すると共に、その溶媒から成る溶液で有効成分及び有効成分を複合化でき
    る化合物の溶解度が最も高くなるように選択することを特徴とする上記請求項１
    ４〜１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 段階ｃ）は界面活性剤及び／又は安定剤無しで行うことを
    特徴とする上記請求項１４〜１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 段階a）において有効成分と複合化できる化合物の割合は 、一般的に当該有効成分に対して０．１〜７０重量％であることを特徴とする上
    記請求項１４〜１８記載の方法。
  21. 【請求項２１】 標的結果及び改善された治療係数を有する薬剤を製造する
    ための上記請求項１４〜２０記載の方法の使用。
  22. 【請求項２２】 上記請求項１６記載の方法の段階a）〜ｃ）によって得ら れる、重合体、特にポリ(シアノアクリル酸アルキル)、及び有効成分を複合化で
    きる化合物の付随体を含むナノ粒子。
  23. 【請求項２３】 有効成分と複合化できる化合物は中性又は荷電の天然の、
    分肢状、又は重合化された、或いは化学修飾されたシクロデキストリンであるこ
    とを特徴とする上記請求項２２記載のナノ粒子。
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