ES2255246T3 - Nanoparticulas que comprenden poli(cianoacrilato de isobutilo) y ciclodextrinas. - Google Patents
Nanoparticulas que comprenden poli(cianoacrilato de isobutilo) y ciclodextrinas.Info
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Abstract
Nanopartículas caracterizadas porque comprenden al menos un polímero, al menos un principio activo y al menos un oligosacárido cíclico.
Description
Nanopartículas que comprenden
poli(cianoacrilato de isobutilo) y ciclodextrinas.
La invención se refiere a la liberación de
principios activos utilizados particularmente en el campo de los
medicamentos con un fin preventivo, curativo o diagnóstico e
igualmente a la mejora de su índice terapéutico (mejora de la
relación beneficios/riesgos).
Tiene por objeto más particularmente nuevas
nanopartículas que comprenden al menos un principio activo.
La puesta a punto de nuevos sistemas de
liberación de principios activos tiene como primer objeto la
liberación controlada de un agente activo, particularmente
farmacológico, en su lugar de acción a una velocidad y a una
posología terapéuticamente óptimas (1). La mejora del índice
terapéutico puede obtenerse por modulación de la distribución de
principio activo en el organismo. La asociación del principio activo
al sistema de liberación permite particularmente su liberación
específicamente en el lugar de acción o su liberación controlada
después de la delimitación del lugar de acción. La reducción de la
cantidad de principio activo en los compartimentos en los que no se
desea su presencia permite aumentar la eficacia de dicho principio
activo, reducir sus efectos secundarios tóxicos, incluso modificar o
restaurar su actividad.
Los sistemas coloidales de liberación de los
principios activos comprenden lisosomas, micro emulsiones, las
nanocápsulas, las nanosferas, las micro partículas y las
nanopartículas. Las nanopartículas presentan ventajas de
delimitación, de modulación, de distribución y de flexibilidad de
formulación y tienen una estructura polímero que puede concebirse y
realizarse de forma adaptada al objetivo perseguido. Se han revelado
especialmente prometedoras para obtener un mejor índice terapéutico
en el sentido definido antes, en razón de su aptitud para asegurar
una liberación controlada, una liberación específica en el lugar de
la acción o una liberación delimitada, permitiendo a la vez un
aumento de la eficacia y una reducción de los efectos secundarios
tóxicos al nivel de los otros órganos.
Este tipo de administración necesita la
utilización de polímeros biodegradables. Entre ellos, los
poli(cianoacrilatos de alquilo) son particularmente
interesantes porque su bioerosión se observa rápidamente con
respecto a otros polímeros biodegradables y se desarrolla durante
periodos compatibles con las aplicaciones terapéuticas o
diagnósticas.
A pesar de estas interesantes características, la
capacidad de carga de principios activos de las nanopartículas de
poli(cianoacrilatos de alquilo), expresada como cantidad de
principio activo asociada a una unidad de masa de polímero, está a
menudo limitada, particularmente cuando el principio activo es poco
soluble en agua porque la fabricación de las nanopartículas utiliza
técnicas de polimerización en medio acuoso. Esta limitación
importante de la carga de principio activo se observa en particular
con los principios activos hidrófobos, anfífilos y/o insolubles.
La capacidad relativamente débil de las
nanopartículas convencionales para transportar una cantidad adecuada
de principios activos del lugar de administración al lugar
delimitado en el organismo tiene el riesgo de conducir a la
necesidad de administrar cantidades considerables de polímeros.
Los poli(cianoacrilatos de alquilo) se
utilizan para producir nanopartículas en tanto que vectores de
principios activos (3). Sin embargo, debido a las razones antes
evocadas, las débiles cargas obtenidas, particularmente con los
principios activos hidrófobos, anfífilos y/o insolubles en agua
limitan su uso terapéutico.
Se ha descubierto ahora de forma sorprendente que
era posible aumentar el campo de utilización de los polímeros, en
particular de los poli(cianoacrilatos de alquilo), asociando
uno o varios compuestos aptos para complejar principios activos y
así obtener nuevas nanopartículas que posean propiedades
originales.
Por consiguiente, la invención tiene por objeto
las nanopartículas que contengan al menos un principio activo,
caracterizadas porque comprenden la asociación de al menos un
polímero, preferentemente un poli(cianoacrilato de alquilo)
en el que el grupo alquilo, lineal o ramificado, comprende de 1 a 12
átomos de carbono y de al menos un compuesto apto para completar
dicho principio activo.
El compuesto apto para complejar el principio
activo según la presente invención se elige preferentemente entre
los oligosacáridos cíclicos, particularmente entre las
ciclodextrinas que pueden ser neutras o con carga, nativas
(ciclodextrinas \alpha, \beta, \gamma, \delta,
\varepsilon) ramificadas o polimerizadas o incluso modificadas
químicamente, por ejemplo por sustitución de uno o varios
hidroxipropilos por agrupamientos tales como alquilos, arilos,
arilalquilos, glicosídicos, o por eterificación, esterificación con
alcoholes o ácidos alifáticos. De entre los anteriores
agrupamientos se prefiere particularmente los elegidos entre los
agrupamientos hidroxipropilo, metilo, sulfobutileter.
De forma inesperada, la presencia de un compuesto
apto para complejar el principio activo en la asociación según la
invención permite que el principio activo, incluso si es hidrófobo,
anfífilo y/o insoluble, penetre en el interior de la estructura
polimérica resultante de la asociación del o de los polímeros y del
o de dichos compuestos aptos para complejar el principio activo, y
esto con un rendimiento de encapsulación en esta estructura
significativamente aumentado con respecto a la técnica anterior,
rendimiento que parece ligado al equilibrio entre, por una parte, la
solubilización resultante de la utilización de compuestos aptos para
complejar el principio activo y, por otra parte, la afinidad del
principio activo para la nueva estructura polimérica, lo que
constituye un progreso importante sobre el plano terapéutico e
industrial. Por otra parte, las nanopartículas estabilizan
igualmente el complejo formado entre dicho(s)
compuesto(s) y dicho(s) polímero(s) en razón de
la naturaleza sólida de las nanopartículas.
Gracias a la invención, ahora es posible cargar
nanopartículas, por ejemplo de tipo poli(cianoacrilato de
alquilo) no solamente con los principios activos hidrófilos sino
igualmente con los principios activos hidrófobos, anfífilos y/o
insolubles.
La asociación de un polímero y de un compuesto
apto para complejar el principio activo permite la creación de
nuevos lugares de fijación para el principio activo que no aparecen
con los polímeros utilizados solos. La aparición de estos nuevos
lugares, y en particular una cavidad hidrófoba con los compuestos
aptos para complejar los principios activos, permite aumentar la
carga de principio activo manteniendo la capacidad de liberación
controlada y retardada de lo que es inexistente cuando se utilizan
solo los compuestos aptos para complejar.
Se ha descrito en la técnica anterior la
preparación de polímeros a base a base de cianoacrilato, en los que
los alquilcianoacrilatos se asocian al dextrano a lo largo de la
preparación (Egea, M. A. et al., Fármaco, 1994, 49,
211-17). Ahora bien, en este método el dextrano se
utiliza normalmente como agente estabilizador y no permite complejar
una molécula activa. Además, el dextrano es un polisacárido lineal
de masa molecular elevada y por consiguiente es fundamentalmente
diferente de las ciclodextrinas que presentan un débil peso
molecular y que son capaces de complejar otras moléculas. Así, las
nanopartículas según la presente invención presentan propiedades
originales:
- modulación de su tamaño,
- encapsulación aumentada de moléculas activas,
particularmente de moléculas hidrófobas, anfífilas y/o
insolubles,
- ausencia eventual de estabilizador, como
dextrano.
Se ha propuesto igualmente en la Patente de
EE.UU. nº 5.641.515, encapsular la insulina con un polímero de
policianoacrilato. Esta encapsulación se basa en la formación de
enlaces covalentes entre la insulina y el polímero lo cual es
diferente de la complejación en la base de las nanopartículas según
la presente invención. En efecto, las nanopartículas según la
invención se basan en la capacidad de una molécula de un principio
activo de asociarse con una o varias moléculas de ciclodextrina para
la creación de enlaces químicos de escasa energía, por tanto no
covalentes, con el fin de formar un complejo de inclusión. La
existencia de este complejo resulta de la formación de un equilibrio
entre, por una parte, las formas libres del principio activo y de
la ciclodextrina y, por otra parte del complejo de inclusión. Está
cuantitativamente caracterizado por su constante de estabilidad. En
el marco de la presente invención, el término complejación describe
exclusivamente este último fenómeno. Así, la complejación del
principio activo se pone en marcha no solamente a lo largo de la
preparación de nanopartículas, sino igualmente en las nanopartículas
preparadas, en las que representa un medio de asociar una cantidad
más importante de principio activo.
Conviene, en efecto, recordar que de forma
general la asociación de un principio activo a nanopartículas puede
resultar de una simple dispersión del principio activo bajo forma de
cristales en el polímero constitutivo de las partículas, de una
solubilidad del principio activo en el polímero, de una absorción
que haga intervenir enlaces químicos secundarios (escasa energía), o
de un enlace covalente (fuerte energía) con el polímero constitutivo
de partículas.
Con respecto a esto, es útil indicar que la
preparación de nanopartículas necesita la polimerización de
monómeros de cianoacrilato de alquilos dispersados en fase acuosa.
La síntesis del poli(cianoacrilato de alquilo) permite
entonces la formación de nanopartículas. Generalmente, esta etapa se
realiza en presencia de los principios activos que encapsular. Puede
entonces tener como consecuencia, en ciertos casos, el desarrollo no
deseado de enlaces químicos covalentes entre el principio activo y
el polímero formado. Este fenómeno se ha descrito para los péptidos
(Grangier, J.I., J; Controlled Rel., 15, 3-13, 1991)
o para otras moléculas (vinblastine, V. Guise et al., Pharm.
Res., 7, 736-741,1990).
Esta invención permite paliar este inconveniente
puesto que al enmascarar los agrupamientos químicos potencialmente
reactivos, la complejación del principio activo a lo largo de la
preparación de las nanopartículas de la invención permite proteger
dicho principio activo frente a las reacciones químicas necesarias
para la formación de la partícula. Así, el principio activo se
asocia ventajosamente de forma no covalente a la partícula.
Además, la asociación del principio activo a las
nanopartículas se efectúa generalmente en un medio acuoso ácido.
Ahora bien, para ciertos principios activos inestables en estas
condiciones, resulta un riesgo de degradación química susceptible de
conducir a la encapsulación no deseada de derivados de hidrólisis y,
además, perjudicial para la obtención de una tasa elevada de
encapsulación del principio activo. En cambio, en esta invención, la
complejación de los principios activos a las ciclodextrinas permite
paliar estos inconvenientes porque permite proteger los principios
activos frente al medio reactivo exterior.
Como principios activos susceptibles de entrar en
la composición de las nanopartículas de la invención, se pueden
citar los anticancerosos, los antisentido, los antivirales, los
antibióticos, las proteínas, polipéptidos, polinucleótidos,
nucleótidos antisentido, las sustancias vacunantes, los
inmunomoduladores, los esteroides, los analgésicos, los
antimorfínicos, los antifúngicos y antiparasitarios. Entre estos, la
invención prefiere particularmente el taxol o uno de sus derivados,
la doxorubicina o uno de sus derivados, los derivados del
platino.
El principio activo está presente en general en
una cantidad de 0,01 a 300 mg/g de nanopartículas.
La proporción de compuesto apto para complejar el
principio activo es en general de 0,1 a 70% en peso.
La proporción de principio activo y la del
compuesto apto para complejar son independientes una de la otra.
La invención se refiere también a las
composiciones farmacéuticas o de diagnóstico que comprenden las
nanopartículas de la invención y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable y compatible.
La invención tiene igualmente por objeto la
preparación de las nanopartículas descritas anteriormente.
Un primer procedimiento de preparación de las
nanopartículas a base de un polímero y más particularmente de
poli(cianoacrilato de alquilo) definidas anteriormente, se
caracteriza porque comprende las etapas que consisten en:
a) preparar un complejo de al menos un principio
activo con al menos un compuesto apto para complejarle, en solución
en un disolvente acuoso o no acuoso,
b) añadir progresivamente al menos un monómero de
polímero, y más particularmente cianoacrilato de alquilo monómero en
la solución obtenida en la etapa (a), y
c) efectuar una polimerización preferentemente
aniónica pero igualmente inductible por otros agentes
particularmente fotoquímicos de este monómero, eventualmente en
presencia de uno o varios agentes tensioactivos y/o
estabilizador.
Un segundo procedimiento de preparación de las
nanopartículas según la invención, que es una alternativa al primer
procedimiento, consiste en preparar en primer lugar nanopartículas a
base de un polímero y más particularmente de
poli(cianoacrilato de alquilo) y de un compuesto apto para
complejar un principio activo, llamadas también "nanopartículas
blancas", después se asocian dichas nanopartículas blancas al
principio activo. Más particularmente, este procedimiento comprende
las etapas que consisten en:
a) preparar una solución de al menos un compuesto
apto para complejar un principio activo en un disolvente acuoso o no
acuoso,
b) añadir progresivamente al menos un monómero
del polímero y más particularmente el cianoacrilato de alquilo
monómero en la solución de la etapa (a), y
c) efectuar una polimerización preferentemente
aniónica pero igualmente inductible por otros agentes
particularmente fotoquímicos de este monómero, eventualmente en
presencia de uno o varios agentes tensioactivos y/o
estabilizante,
d) después de un control y de una purificación
eventual de las nanopartículas obtenidas en la etapa (c), incubar
dichas partículas en una solución del principio activo en un
disolvente acuoso o no acuoso.
Como en el primer procedimiento, la asociación
del principio activo a las nanopartículas blancas dependerá de la
cantidad de ciclodextrinas asociada a las nanopartículas. Este
segundo procedimiento presenta dos ventajas:
- permite evitar el tener que efectuar las etapas
de purificación sobre las nanopartículas cargadas de principio
activo, pudiendo conducir esto a pérdidas de principio activo,
- permite realizar un sistema susceptible de
cargarse extemporáneamente en principio activo, por ejemplo en el
caso en el que un principio activo sea muy inestable en
solución.
La invención se refiere igualmente a las
nanopartículas blancas, es decir, no cargadas, obtenidas después de
las etapas (a) a (c) del segundo procedimiento antes descrito.
Además estas partículas blancas presentan un interés terapéutico
debido a la actividad de las ciclodextrinas particularmente en el
campo del cáncer (Grosse, P.Y. et al, British Journal of
Cancer, 78 : 9, 1165-1169, 1998).
En las etapas (a) y (b) del primer procedimiento
de la invención, el disolvente se elige ventajosamente de forma que,
manteniendo las condiciones favorables a la polimerización de los
polímeros y más particularmente de los poli(cianoacrilato de
alquilo), la solubilidad del principio activo y del compuesto apto
para complejarlo sea máxima en el medio definido por este
disolvente. Ventajosamente dicho disolvente se elige preferentemente
entre los disolventes acuosos o hidroalcohólicos. El disolvente se
elige según las etapas (a), (b) y (d) del segundo procedimiento de
la invención.
La presencia de una agente tensioactivo o de un
agente estabilizante es necesaria para preparar las nanopartículas
de la técnica anterior. Como muestran los siguientes ejemplos,
dichos agentes ya no son necesarios en el marco de la presente
invención. En efecto, el compuesto apto para complejar el principio
activo, como las ciclodextrinas, tiene paradójicamente un efecto
estabilizador suficiente para que el agente tensioactivo
habitualmente utilizado esté ausente. Esto representa, en el plano
industrial, un ahorro notable. Igualmente, se observa que el
poli(cianoacrilato de alquilo) estabiliza el complejo formado
del principio activo y del compuesto apto para complejar el
principio activo.
Sin embargo, si el procedimiento de la invención
comprende la utilización de un agente estabilizador y/o tensioactivo
se prefiere un dextrano o un poloxámero.
Según una forma de realización preferida de la
invención, las potencialidades de las ciclodextrinas frente a los
principios activos permiten añadir nuevas propiedades a las
partículas. En efecto, la presencia de las ciclodextrinas en las
partículas permite estabilizar los principios activos que serían
inestables en solución o incluso enmascarar ciertas características
desfavorables de los principios activos como una acción
irritante.
Los procedimientos de fabricación de las
nanopartículas conocidos hasta ahora presentan lagunas en lo que
concierne a las posibilidades de ajuste del tamaño de las
nanopartículas. El procedimiento de la invención permite de forma
inesperada y notable ajustar el tamaño de las nanopartículas
directamente a lo largo de su fabricación sin ninguna etapa
particular suplementaria.
Como demuestran los siguientes ejemplos, el
tamaño de las nanopartículas según la invención está relacionado
esencialmente con la concentración de compuesto apta para complejar
el principio activo. En el caso de las ciclodextrinas, se puede
también variar este tamaño en una gama muy amplia de 300 a menos de
50 nm. La invención permite, por tanto, con ayuda de ensayos
preliminares simples, ajustar el tamaño de las nanopartículas en las
composiciones, particularmente farmacéuticas, de la invención en
función del efecto particular buscado. La elección del tamaño a
priori permite, si se desea, eliminar ciertas barreras físicas
que se oponen a la distribución de las nanopartículas en el
organismo o evitar una captura de las nanopartículas de la
composición por el sistema retículo-endotelial.
Permite también una nueva delimitación de órganos.
En consecuencia en la etapa (a) del procedimiento
de la invención la proporción de compuesto apta para complejar el
principio activo es en general de 0,1 a 70% en peso con respecto a
dicho principio activo. En efecto, como se indicó anteriormente, la
elección de la concentración del compuesto apto para complejar el
principio activo permite variar el tamaño de las nanopartículas
obtenidas por el procedimiento de la invención. Se obtienen así
nanopartículas de tamaño comprendido entre 40 y 300 nm.
Los estudios relativos a la liberación del
compuesto apto para complejar el principio activo por una parte y el
principio activo por otra, muestran que el perfil de liberación del
compuesto apto para complejar el principio es muy rápido y que la
liberación está próxima al 100%, mientras que la liberación del
principio activo comprende una primera fase rápida, seguida de una
segunda fase más lenta debida a la bioerosión, clásicamente descrita
para los poli(cianoacrilatos).
La utilización en los ensayos de liberación del
principio activo, de esterasas que degradan las nanopartículas,
muestra que el principio activo está contenido en gran parte en el
seno de la red matricial nanoparticular, lo que es importante desde
el punto de vista de la actividad esperada (4).
Los diferentes ensayos efectuados sobre una gama
de esteroides, del más hidrófilo(hidrocortisona) al más
hidrófobo (progesterona) han mostrado que puede haber principios
activos muy variados en las nanopartículas según la invención a
concentraciones elevadas, dependientes de sus características físico
químicas tales como particularmente su grado de hidrofobicidad.
Así, la progesterona utilizada como modelo en los
siguientes ejemplos tiene una solubilidad en el agua muy débil (0,01
mg/ml) que, en los procesos clásicos de polimerización en emulsión
en agua, no permite más que obtener una carga muy débil de principio
activo, desprovista de interés práctico. Así, esta carga es débil
cuando se utilizan las técnicas de preparación de la técnica
anterior. De forma particularmente sorprendente e interesante, esta
carga es más de 50 veces superior en las nanopartículas según la
invención. La invención permite por tanto acceder a principios
activos hidrófobos, anfífilos y/o insolubles y por tanto una
renovación de su índice terapéutico.
La invención tiene por objeto la utilización de
los procedimientos descritos antes para la fabricar un medicamento
de efecto determinado y de índice terapéutico mejorado.
Otras ventajas y características de la invención
se mostrarán en la descripción de los ejemplos siguientes que hacen
referencia a los dibujos anejos en los que:
La figura 1 representa las variaciones del tamaño
de las partículas o granulometría y del potencial zeta (media de
tres ensayos \pm SEM) de nanopartículas de
poli(cianoacrilato de isobutilo) (PIBCA) preparadas en
presencia de
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD), en función de la concentración inicial en
HP\betaCD.
La figura 2 representa las variaciones de la
granulometría y del potencial zeta (media de tres ensayos \pm SEM)
de nanopartículas de PIBCA preparadas en presencia del complejo
progesterona:
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD) en función de la concentración inicial de
HP\betaCD.
\newpage
La figura 3 representa las variaciones del
contenido de HP\betaCD (media de tres ensayos \pm SEM) de
nanopartículas de PIBCA preparadas en presencia HP\betaCD, en
función de la concentración inicial de HP\betaCD.
La figura 4 representa las variaciones del
contenido de HP\betaCD (media de tres ensayos \pm SEM) de
nanopartículas de PIBCA preparadas en presencia del complejo
progesterona: HP\betaCD, en función de la concentración inicial de
HP\betaCD.
La figura 5 representa las variaciones del
contenido de progesterona (media de tres ensayos \pm SEM) de
nanopartículas de PIBCA/HP\betaCD, en función de la concentración
inicial de HP\betaCD.
La figura 6 muestra la influencia del tamaño de
las partículas sobre la velocidad de liberación de la progesterona
en un tampón de borato alcalino (ABB) (pH 8,4), a partir de
nanopartículas de PIBCA/HP\betaCD.
La figura 7 muestra la influencia de la
constitución del medio de liberación sobre la velocidad de
liberación de la progesterona en un medio ABB (pH 8,4), a partir de
nanopartículas de PIBCA/HP\betaCD.
A : ABB:PEG 400 (80:20)
B : ABB:PEG 400 (60:40)
La figura 8 muestra la influencia de la presencia
de encimas de tipo esterasa sobre la velocidad de liberación de la
progesterona en un medio ABB (pH 8,4), a partir de nanopartículas de
PIBCA/HP\betaCD.
A : medio de liberación con esterasa 25 UI
B : medio de liberación con esterasa 100 UI
La figura 9 muestra la velocidad de liberación de
la HP\betaCD en un medio ABB a 37ºC.
La figura 10 muestra las curvas de calorimetría
por análisis diferencial (DSC) obtenidas a una velocidad de
crecimiento de la temperatura de 10ºC/min.
En los ejemplos siguientes el cianoacrilato de
isobutilo, la hidrocortisona, la prednisolona y el danazol, la
progesterona y las esterasas (19 UI/ml) se han obtenido en Sigma
Chemicals (St.Louis, Mo, EUA), la espironolactona, la testosterona,
el acetato de megestrol se han obtenido respectivamente en
Sophartex, Besin-Iscovexo y Upjohn, las \alpha-,
\beta- y \gamma-ciclodextrinas, las
2-hidroxipropil-\alpha,
2-hidroxipropil-\beta- y
2-hidroxipropil-\gamma-ciclodextrinas,
cuyos valores de MS medios son respectivamente de 0,9, 0,6 y 0,6, se
han obtenido en Wacker Chemie GMBH (Munich, Alemania) y el éter de
sulfobutilo y de \beta-ciclodextrina (en adelante
SBE\betaCD) ha sido obtenido en CyDex L.C. (Overland Park, Kansas,
EUA). El poloxámero 188 (Lutrol F68®) es una donación de BASF
(Ludwigshafen, Alemania). Los otros productos químicos y los
disolventes son de calidad analítica y HPLC.
Las nanopartículas se preparan por polimerización
aniónica (2) de 100 \mul de cianoacrilato de isobutilo en 10 ml de
ácido clorhídrico 0,02 M (pH 2,0) que contienen 1% p/v de poloxámero
188 y en presencia de 5 mg/ml de \alpha-, \beta-, \gamma-,
2-hidroxipropil-\alpha-,
2-hidroxipropil-\beta o
2-hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina
o de sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina. La
solución de ciclodextrina se agita por medio de un agitador
magnético (1000 tr/min) a temperatura ambiente y se añade el
monómero gota a gota. Después de agitación durante 6 horas, la
suspensión se filtra por medio de un prefiltro de 2,0 \mul (Millex
AP 500®) después se vuelve a caracterizar.
Las nanopartículas se preparan por polimerización
aniónica (2) de 100 \mul de cianoacrilato de isobutilo en 10 ml de
ácido clorhídrico 0,01 M (pH 2,0) y en presencia de 5 mg/ml de
\alpha-, \beta-, \gamma-,
2-hidroxipropil-\alpha-,
2-hidroxipropil-\beta o
2-hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina
o de sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina. La
solución de ciclodextrina se agita por medio de un agitador
magnético (1000 tr/min) a temperatura ambiente y se añade el
monómero gota a gota. Después de agitación durante 6 horas, la
suspensión se filtra por medio de un prefiltro de 2,0 \mul
(Millex AP 500®) después se vuelve a caracterizar.
\newpage
Se preparan los complejos
progesterona/HP\betaCD mezclando 3,615 g de HP\betaCD con 3,0 g
de progesterona en 150 ml de agua bajo agitación por medio de un
agitador magnético durante 24 horas a temperatura ambiente. Después
de esto se filtra la mezcla (0,45 \mum). La HP\betaCD y la
progesterona se dosifican en la solución filtrada antes de ser
utilizadas para la preparación de nanopartículas cargadas de
progesterona.
La solución del complejo progesterona/HP\betaCD
obtenido como se describe en el ejemplo 3 se diluye para obtener
concentraciones de 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0 y 20,0 mg/ml de
HP\betaCD en el medio de polimerización. Las nanopartículas se
preparan como en el ejemplo 1, en ausencia o en presencia de 1%
(p/v) de poloxámero 188.
(Testigo)
Se preparan nanopartículas de
poli(cianoacrilato de isobutilo) en ausencia de ciclodextrina
en el medio de polimerización para servir de testigo. Las
nanopartículas cargadas de progesterona se preparan disolviendo el
principio activo en ácido clorhídrico diluido (pH 2.0) en presencia
de 1% (p/v) de poloxámero 188 (aproximadamente 60 \mug/ml,
correspondiente a la solubilidad máxima en este medio). El proceso
de polimerización se pone en marcha como se describe el ejemplo
1.
Las diferentes suspensiones de las nanopartículas
se centrifugan a 82000 g durante 30 a 40 min. a 25ºC (Beckman,
L5-65 Ultracentrifuge, rotor de tipo 70,1 Ti) y se
ponen en suspensión en 5 ml de agua destilada. Las suspensiones se
liofilizan finalmente (Christ HED Freeze Drier, Alemania).
Para dosificar la carga de progesterona en las
nanopartículas, se diluyen los productos liofilizados en el
acetonitrilo de calidad HPLC y se analizan las soluciones por
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). El sistema de HPLC
consiste en una unidad de suministro de disolvente 510 de Waters
(Saint-Quentin-en-Yvelines,
Francia), un extractor automático de muestras WISP 712, una columna
(250 x 4,6 mm) Nova-Pak C18 \mum, un detector de
absorbancia 486 que funciona a 245 nm y está en interfaz con un
módulo de datos 746. El caudal es de 1,0 ml/min y la fase móvil está
formada por agua y acetonitrilo (40:60) siendo la duración de la
retención de aproximadamente 12 min. Los resultados se expresan como
media de tres dosificaciones.
Para cuantificar la HP\betaCD las
nanopartículas se hidrolizan por medio de NaOH 0,2 M durante 12
horas, el pH se ajusta a 7,0 (\pm0,5) y el HP\betaCD se
cuantifica por dosificación espectrofotmétrica de la decoloración de
soluciones de fenolftaleína en presencia de HP\betaCD. En efecto,
la fenolftaleína forma complejos de inclusión estables e incoloros
con las ciclodextrinas (CD) (5). Como consecuencia, la intensidad
del color de una solución de fenolftaleína en un tampón de borato
alcalino disminuye proporcionalmente a la cantidad de CD en
solución.
Se preparan soluciones de referencia diluyendo
soluciones madre de CD en la solución tampón de borato alcalino de
pH 10,0 que contiene 2% de una solución etanólica de fenolftaleína
0,006 M. Las curvas de referencia (\lambda = 550 nm) son lineales
para las concentraciones de CD que van de 1 a 100 \mug/ml. Se
añaden a las muestras 4 partes de solución tampón que contenga
fenolftaleína y se ensayan directamente.
La distribución granulométrica, el tamaño medio y
la polidispersidad de las nanopartículas se estiman por difusión de
la luz láser utilizando un NS Coulter Nanosizer (Coultronics,
Margency, Francia). Las muestras se dispersan en el agua MilliQ
(resistividad> 18 M\Omega, Millipore,
Saint-Quentin-en-Yvelines,Francia).
Cada análisis dura 200 s. La temperatura es de 20ºC y el ángulo de
análisis es de 90º. El potencial zeta de las partículas en
suspensión en el agua MilliQ se determina por velocimetría Doppler
con láser (Zetasizer 4, Malvern, Inglaterra).
\newpage
Las características de las partículas preparadas
en presencia de 5 mg/ml de diferentes ciclodextrinas y 1% de
poloxámero 188 (media de 3 preparaciones repetidas \pm SEM) se
muestran en la siguiente tabla.
CD | Tamaño | Potencial \xi | Contenido en CD |
(5 mg/ml) | (nm) \pm S.D | (mV) \pm S.D | (\mug de CD/mg de nanopartículas) |
alfa | 228 \pm 69 | -34,4 \pm 4,0 | ND |
beta | 369 \pm 7 | -24,7 \pm 8,2 | 360 |
gamma | 286 \pm 9 | -22,9 \pm 0,6 | 240 |
HPalfa | 244 \pm 25 | -27,0 \pm 2,2 | ND |
HPbeta | 103 \pm 6 | -8,6 \pm 0,9 | 247 |
HPgamma | 87 \pm 3 | -2,6 \pm 2,2 | 220 |
SBEbeta | 319 \pm 10 | -45,4 \pm 2,4 | ND |
CD = ciclodextrina | |||
HP = hidroxipropil | |||
SBE = éter de sulfobutilo |
El tamaño de las partículas, el potencial zeta,
el contenido en ciclodextrina y la estabilidad (valores no
representados) están condicionados por la naturaleza de la
ciclodextrina.
La cantidad de las diferentes ciclodextrinas
unidas a las partículas está en la gama de 20 a 35% (p/p) del peso
total de las partículas.
Las nanopartículas formuladas con la HP\betaCD
son las más interesantes porque presentan una granulometría media
inferior a 100 nm y un potencial zeta próximo a cero mV. Además,
HP\betaCD presenta una solubilidad muy grande en el medio de
polimerización y una excelente tolerabilidad. Permite por otra parte
la encapsulación de numerosas sustancias. En consecuencia, los
estudios complementarios se han efectuado con la HP\betaCD.
En presencia de HP\betaCD en el medio de
polimerización, la adición del agente tensioactivo poloxámero 188 no
es esencial para la producción de nanopartículas.
Por una parte, como muestra la Figura 1, el
tamaño y el potencial zeta de las partículas no se modifican por la
presencia de poloxámero 188.
Por otra parte, la concentración de HP\betaCD
influye considerablemente en el tamaño y en el potencial zeta. Un
aumento de la concentración de HP\betaCD de 0 a 12,5 mg/ml conduce
a una disminución del tamaño de las partículas de 300 nm a menos de
50 nm. Igualmente, el potencial zeta de las partículas disminuye
progresivamente de valores fuertemente negativos (-40 mV) a un
potencial de superficie próximo a 0 mV. Estas tendencias se
mantienen generalmente cuando las nanopartículas se preparan en
presencia de progesterona, como muestra la Figura 2. Con respecto a
las partículas desprovistas de progesterona, el potencial zeta es
ligeramente negativo en la gama de concentración de HP\betaCD en
estudio. Además, en ausencia de poloxámero 188, se observa un
aumento rápido en el tamaño de las nanopartículas hasta 450 nm,
seguido de una disminución rápida cuando la concentración de
HP\betaCD es superior a 10 mg/ml. Este fenómeno se suprime en
presencia de poloxámero 188. La adición de HP\betaCD en el medio
de polimerización conduce a la asociación de grandes cantidades de
HP\betaCD a las nanopartículas como muestra la Figura 3. La
cantidad de HP\betaCD asociada a las partículas aumenta
continuadamente y puede alcanzar el 60% en peso de las partículas.
Cuando las masas iniciales de HP\betaCD y de cianoacrilato de
isobutilo en el medio de polimerización son iguales, la cantidad de
HP\betaCD asociada a las partículas es de aproximadamente 35%.
Además, la asociación de HP\betaCD a las partículas no está
influenciada por la presencia de poloxámero 188. El contenido de
HP\betaCD de las nanopartículas no se ve afectado
considerablemente por la presencia de progesterona en el medio de
polimerización, como muestra la Figura 4. La carga de progesterona
de las partículas aumenta de forma espectacular cuando las
partículas se preparan en presencia de HP\betaCD. La carga de
progesterona, en ausencia de HP\betaCD es de 0,79 \mug/mg de
partículas y aumenta progresivamente hasta multiplicarse por 50, lo
que corresponde a 45 \mug/mg de partículas, como muestra la Figura
5. No hay diferencias significativas entre las partículas preparadas
con o sin poloxámero 188.
Las características de las nanopartículas
utilizadas en los ejemplos 8 a 10 siguientes se describen en las
tablas a continuación.
Formulación^{a} | Tamaño | Contenido de | Contenido de |
(nm) \pm SD | HP\betaCD^{b} | principio activo^{c} | |
2,5 | 158 \pm 22 | 64 \pm 5,4 | 10,9 \pm 3,3 |
10,0 | 70 \pm 5 | 240 \pm 7,6 | 23,9 \pm 4,4 |
a = concentración inicial en HP\betaCD en el medio de polimerización (mg/ml) | |||
b = \mug de HP\betaCD por mg de nanopartículas | |||
c = \mug de progesterona por mg de nanopartículas |
Ejemplo
8
Una cantidad pesada de nanopartículas
liofilizadas (que contienen 1% (p/v) de glucosa) se pone en un
frasco que contenga 15 ml de una solución tampón de borato alcalino
(ABB) (pH 8,4) o ABB que contenga esterasa (25 y 100 UI) o
ABB/poli(etilénglicol) 400 (PEG) a 20 y 40% (v/v). Las
muestras se agitan por medio de un agitador magnético a 200 tr/min y
37ºC y se extraen a intervalos predeterminados. Las suspensiones se
centrifugan a 82000 g durante 30 minutos a 20ºC y después el
contenido en progesterona del sobrenadante se dosifica para todos
los medios y el contenido de HP\betaCD para los medios con PEG. El
contenido en progesterona se dosifica por HPLC como se describe más
arriba, con inyección de 100 \mul para las muestras incubadas en
los medios con ABB y 20 \mul para los medios con PEG.
Todos los ensayos se realizan en condiciones
tales que la concentración en principio activo en la fase de
liberación se mantenga por debajo del 10% de saturación.
El estudio de la liberación de la HP\betaCD se
efectúa como la de la progesterona en el medio ABB con
cuantificación del contenido en CD después de ultracentrifugación,
por complejación con la fenolftaleína como se describe más arriba.
La concentración de CD a 100% de liberación es de aproximadamente
100 \mug/ml.
Los estudios de DSC se efectúan utilizando un
calorímetro de análisis diferencial Perkin Elmer
DSC-7. La temperatura se calibra utilizando el punto
de transición de fusión del indio. Se colocan muestras que pesen
aproximadamente 4 mg en cápsulas de aluminio y se calientan de 0 a
250ºC a una velocidad de exploración de 10ºC/min.
La Figura 6 de los dibujos anejos representa el
perfil de liberación de la progesterona a partir de nanopartículas
combinadas de PIBCA/HP\betaCD en el ABB (pH 8,4). Sobre este
gráfico se puede observar una curva de liberación bifásica con una
liberación inicial rápida (efecto de explosión) en la primera hora
para las dos formulaciones ensayadas (alrededor del 10 y el 34% de
las nanopartículas de 150 y 70 nm, respectivamente). Esta liberación
rápida podría atribuirse a la fracción de progesterona que se
absorbe o se une débilmente a la gran superficie generada por la
formación de nanopartículas más que al complejo progesterona (CD
incorporado en la red polimérica. La segunda fase corresponde a una
liberación exponencial más lenta con aproximadamente 35 y 62% de
progesterona liberada a partir de nanopartículas de 150 y 70 nm,
respectivamente. La fase de liberación ralentizada puede ser el
resultado de una simple difusión hacia el exterior de la
progesterona a partir de las nanopartículas o de la penetración de
la solución de liberación en las nanopartículas con disolución de la
progesterona, seguida de su difusión por el exterior.
Los estudios in vitro demuestran que
diferentes factores pueden afectar a la liberación de principios
activos a partir de sistemas coloidales. Estos factores comprenden
el tamaño y la morfología de las partículas, la carga de principio
activo y la solubilidad de este (6, 7, 8). Conforme a lo que se
observó en trabajos anteriores, las nanopartículas más pequeñas (70
nm) con una carga superior de principio activo (24 \mug/mg)
presentan una liberación más rápida que las partículas más grandes
(170 nm) con una carga más débil de progesterona (10,5 \mug/mg).
El tamaño medio y la carga media de principio activo de las
nanopartículas representan los principales factores de la velocidad
de liberación con una reducción de la fase rápida para las
nanopartículas más grandes.
La Figura 7 muestra los perfiles de liberación de
la progesterona a partir de nanopartículas de PIBCA/HP\betaCD en
presencia de PEG 400 (20 y 40%) en tanto que agente solubilizador.
La utilización de este tipo de medio permite reducir el volumen del
medio de liberación y como consecuencia la concentración de
principio activo, lo que permite una mejor detección (9). En un
caso como este en el que se utilizan disolventes o agentes
solubilizantes no acuosos, se pueden obtener informaciones sobre el
mecanismo de liberación. Como muestra la Figura 7, el perfil de
liberación no es idéntico para los dos medios, lo que significa que
la liberación está fuertemente influida por la concentración de
PEG. Como consecuencia, la liberación de la progesterona debe estar
determinada por la penetración del disolvente en la matriz
polimérica, con disolución y difusión al exterior del principio
activo a través de las nanopartículas. Al contrario, cuando la
liberación del principio activo resulta de la simple difusión a
través de una matriz polimérica, la composición del disolvente de
liberación no puede influir en la liberación de principio activo
(10).
El procedimiento de preparación de nanopartículas
que consiste en añadir el monómero a una solución acuosa de agente
tensioactivo y en agitar para obtener micelas (2), puede determinar
la distribución del principio activo en las micelas durante la etapa
de polimerización.
La liberación rápida observada en las figuras 6 y
7 sugiere que la superficie de las partículas se ha enriquecido con
progesterona a lo largo de la etapa de polimerización. Por otra
parte, una gran proporción de principio activo ha podido quedar
atrapada en la red de polímero que podía tener una estructura
interna altamente porosa (11). Este hecho podría explicar el aumento
de la velocidad de liberación cuando la concentración de PEG
aumenta (Figura 7), penetrando el PEG en la estructura a velocidades
diferentes según la constitución del medio de liberación,
modificando después la difusión de principio activo hacia el
exterior.
A pesar de un aumento muy importante de la
velocidad de liberación obtenida gracias a la adición de PEG en el
medio de liberación, la liberación de la progesterona no alcanza el
100% (es aproximadamente 75 y 82% respectivamente con 40% de
PEG).
Al contrario, la presencia de enzimas de tipo
esterasa en el medio de liberación conduce a una liberación más
rápida que en una solución de liberación desprovista de esterasa y
la cantidad de progesterona liberada está muy cercana al 100% para
las dos formulaciones ensayadas y para las dos concentraciones de
enzima (Figura 8). Estos hechos pueden sugerir que las moléculas de
progesterona están atrapadas, al menos en parte, en estado
molecular en la matriz polimérica de la nanopartícula de la
invención y/o unidas a la red de cianoacrilato de isobutilo (12). La
utilización de enzimas de tipo esterasa en el medio de liberación
conduce a una degradación o a una disolución de las cadenas
poliméricas de las nanopartículas de poli(cianoacrilato). En
este caso, los principios activos inmovilizados en la matriz se
liberan con la degradación progresiva de esta.
La bioerosión provocada por la hidrólisis del
enlace éster de las cadenas laterales de PIBCA es el mecanismo que
permite una aceleración significativa de la liberación de
progesterona, lo que corresponde a los resultados proporcionados por
otros autores (12, 13). A veces, los estudios de liberación de
principios activos efectuados en medios que contienen esterasas no
conducen a una liberación del 100% del principio activo incorporado
(12, 14, 15). Se sugiere que entonces existe la posibilidad de un
enlace entre las cadenas de PIBCA y las moléculas de principio
activo (12, 14). Los perfiles de liberación de la ciclodextrina a
partir de las nanopartículas representadas en la Figura 9 muestran
una liberación muy rápida y muy cercana al 100% en la primera hora,
lo que demuestra que estas moléculas no están unidas de forma
química al polímero sino probablemente están simplemente absorbidas
o atrapadas en el
polímero.
polímero.
Los perfiles de DSC de las muestras que contienen
HP\betaCD muestran una transición endotérmica amplia, reproducible
en la gama de 30 a 90ºC con temperaturas de partida comprendidas en
esta gama (Figura 10 a, c y d). Este pico asimétrico se ha atribuido
a la eliminación de agua. Las muestras que contenían progesterona
(mezcla física y progesterona sola) presentan un pico endotérmico
pronunciado a aproximadamente 130ºC, lo que corresponde a la
temperatura de transición de fusión de la progesterona bajo forma
cristalina (Figura 10 b y c). El complejo HP\betaCD: progesterona
no presenta más que la transición endotérmica en la gama de 30 a
90ºC descrita antes, con desaparición de la transición de fusión de
la forma cristalina de la progesterona (Figura 10 d), lo que sugiere
que el principio activo está disperso en estado molecular en la
cavidad de las moléculas de ciclodextrina. Bajo la misma forma, las
muestras de nanopartículas de PICBA/HP\betaCD cargadas de
progesterona no presentan pico endotérmico pronunciado que, en este
caso, se sustituye por una transición endotérmica amplia en la gama
de 130 a 170ºC (Figura 10 e y f). Este fenómeno sugiere que la
progesterona se encuentra en estado molecular ya sea disuelta en el
polímero ya sea incluida en las ciclodextrinas asociadas a las
nanopartículas según la invención. Bajo esta forma, el conjunto de
los resultados que se refieren a la liberación de la ciclodextrina y
la progesterona en los diferentes medios y las curvas de DSC,
añadido a los datos de la literatura, indican que la morfología de
las nanopartículas podría estar representada por un núcleo polímero
que contiene una fracción del principio activo en estado molecular,
con una superficie enriquecida por complejos
ciclodextrina:progesterona. Esta estructura podría explicar la
liberación bifásica de la progesterona con una primera fase rápida
debida tal vez a la desorción del complejo
ciclodextrina:progesterona a partir de la superficie y una segunda
fase muy lenta que comprende la difusión de la progesterona hacia
el exterior a través de la red
polimérica.
polimérica.
Se obtuvieron complejos de prednisolona,
espironolactona, testosterona, progesterona, danazol y acetato de
megestrol mezclando 300 mg HP\betaCD con 15 mg de esteroides en 15
ml de agua a 37ºC durante 72 horas bajo agitación magnética. Las
suspensiones se filtraron (0,45 mm) y las concentraciones en
ciclodextrina y en principio activo se dosificaron según el ejemplo
12 siguiente. Se prepararon nanopartículas de
poli(cianoacrilato de isobutilo)/HP\betaCD como en el
ejemplo 1 añadiendo una solución de complejos formados que contiene
10 mg/ml de HP\betaCD en una solución de poloxámero a 1% p/V.
(Testigo)
Soluciones de hidrocortisona, de prednisolona, de
espironolactona, de testosterona, de progesterona, de danazol y de
acetato de megestrol a concentraciones correspondientes a la
concentración de saturación en poloxámero 188 (1% p/v) se añadieron
por separado a los medios de polimerización. Entonces se prepararon
nanopartículas de poli(cianoacrilato de isobutilo), cargadas
con diversos principios activos, según el ejemplo 1, pero en
ausencia de
HP\betaCD.
HP\betaCD.
Los diferentes esteroides se dosificaron según el
ejemplo 6 que permite la dosificación de estas diferentes sustancias
en las mismas condiciones analíticas.
El HP\betaCD se dosificó igualmente según el
ejemplo 6.
Las nanopartículas preparadas según el ejemplo 11
y el ejemplo 12 se han caracterizado según el ejemplo 7. El tamaño
de las partículas cargadas con esteroides era generalmente reducido
y próximo a aproximadamente 100 nm cuando las nanopartículas según
la invención se preparaban en ausencia de poloxámero 188 y solamente
en presencia del HP\betaCD sugerían un enmascaramiento de las
cargas por las moléculas de ciclodextrina localizadas en la
superficie de las partículas.
La siguiente tabla III informa de la carga del
fármaco por nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo)
o por nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo) e
hidroxipropil-b-ciclodextrina y el
contenido de ciclodextrina correspondiente (media de 3 valores).
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra | CD (mg/g) | carga del fármaco (mg/g) | |
PIBCA | |||
PIBCA | hidrocortisona (HD) | - | 2,19 |
PE | - | 0,12 | |
espirinolactona SP) | - | 7,65 | |
testosterona (TE) | - | 2,27 | |
megestrol | - | 0,25 | |
acetato(AM) | - | 0,34 | |
danazol (DA) | - | 0,79 | |
progesterona (PO) |
Muestra | CD (mg/g) | carga del fármaco (mg/g) | |
PIBCA | |||
PIBCA/ | HD | 180 | 15,3 |
HP\betaCD | PE | 210 | 15,5 |
SP | 230 | 52,0 | |
TE | 180 | 19,5 | |
AM | 220 | 1,4 | |
DA | 280 | 11,2 | |
PO | 24,0 |
Los valores de las cargas en esteroides
expresadas en valores absolutos para las nanopartículas según la
invención o las partículas testigo se ofrecen en la tabla IV (media
de tres preparaciones). El cálculo de los valores de crecimiento de
la carga de las partículas muestra que el aumento de la carga puede
alcanzar 129 veces, en el caso de las prednisolona.
Esteroides | Carga de las nanopartículas | Carga de las nanopartículas | Aumento de la carga |
de PICBA sin HP\betaCD | combinadas de PICBA y | (número de veces) | |
(mmoles(g)) | HP\betaCD (mmoles/g) | ||
hidrocortisona | 6,04 | 42,21 | 7,0 |
prednisolona | 0,33 | 43,00 | 129,2 |
espirinolactona | 18,36 | 127,23 | 6,9 |
testosterona | 7,87 | 67,6 | 8,6 |
acetato de megestrol | 0,65 | 3,64 | 5,6 |
danazol | 1,01 | 33,19 | 32,9 |
progesterona | 2,51 | 69,60 | 27,7 |
1) J. Kreuter, Colloidal Drug Delivery
Systems, Marcel Decker, New York, 1994,
219-342.
2) Brevets
EP-B-0 007 895
(US-A-4,489,055) et
EP-B-0 064 967
(US-A-4,913,908).
3) C. Cuvier et coll., Biochem.
Pharmacol., 44, 509-517
(1992).
4) AC de Verdière et coll., British
Journal of Cancer 76(2), 198-205
(1997).
5) M. Vikmon, Proceed, First International
Symposium on Cyclodextrins, Budapest, 1981,
69-74.
6) E. Allémann et coll., Pharm.
Res., 10, 1732-1737 (1993).
7) J.-C. Leroux et coll., J. Control.
Rel., 39, 339-350 (1996).
8) N. Erden et coll., International
Journal of Pharmaceutics, 137, 57-66
(1996).
9) J.-P. Benoit et coll., Microspheres and
Drug Therapy. Pharmaceutical, Immunological and Medical Aspects,
Elsevier, Amsterdam, 1984, 91-102.
10) C. Washington, Int. J. Pharm.,
58, 1-12, (1990).
11) P. Couvreur et coll., J. Pharm.
Sci., 68, 1521-1524 (1979).
12) F. Fawaz et coll., International
Journal of Pharmaceutics, 154, 191-203
(1997).
13) J. L. Grangier et coll., J.
Control. Rel., 15, 3-13,
(1991).
14) Ch. Tasset et coll., J. Control.
Rel. 33, 23-30, (1995).
15) B. Seijo et coll., Int. J.
Pharm., 62, 1-7 (1990).
Claims (22)
1. Nanopartículas caracterizadas porque
comprenden al menos un polímero, al menos un principio activo y al
menos un oligosacárido cíclico.
2. Nanopartículas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque al menos uno de los polímeros es un
poli(cianoacrilato de alquilo) en el que el grupo alquilo,
lineal o ramificado, comprende de 1 a 12 átomos de carbono.
3. Nanopartículas según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizadas porque el
oligosacárido cíclico es una ciclodextrina neutra o cargada, nativa,
ramificada o polimerizada o modificadas químicamente.
4. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el
oligosacárido cíclico es una ciclodextrina modificada químicamente
por sustitución de uno o varios hidroxipropilos por grupos alquilo,
arilo, arilalquilo, glicosídico o por eterificación, esterificación
con alcoholes o ácidos alifáticos.
5. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque presentan
un tamaño comprendido entre 300 y menos de 50 NM.
6. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el
principio activo es hidrófilo, hidrófobo, anfífilo y/o
insoluble.
7. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el
principio activo se elige de entre los anticancerosos, las moléculas
antisentido, los antivirales, los antibióticos, las proteínas,
polipéptidos, polinucleótidos, las sustancias vacunantes, los
inmunodilatadores, los esteroides, los analgésicos, los
antimorfínicos, los antifúngicos y antiparasitarios.
8. Nanopartículas según las reivindicación 7,
caracterizadas porque el principio activo es el taxol o uno
de sus derivados.
9. Nanopartículas según la reivindicación 7,
caracterizadas porque el principio activo es la doxorubicina
o uno de sus derivados.
10. Nanopartículas según las reivindicación 7,
caracterizadas porque el principio activo es un derivado de
platino.
11. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el
principio activo está presente en una cantidad de 0,01 a 300 mg/g de
nanopartículas.
12. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque la
proporción de oligosacárido cíclico es de 0,1 a 70% en peso.
13. Procedimiento de preparación de
nanopartículas a base de un polímero según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende las
etapas que consisten en:
a) preparar un complejo de al menos un principio
activo con al menos un oligosacárido cíclico en solución en un
disolvente acuoso o no acuoso,
b) añadir progresivamente al menos un monómero de
polímero en la solución obtenida en la etapa (a), y
c) efectuar una polimerización, por ejemplo
aniónica o inductible por otros agentes particularmente
fotoquímicos, de este monómero eventualmente en presencia de uno o
varios agentes tensioactivos y/o estabilizante.
14. Procedimiento de preparación de
nanopartículas a base de un polímero según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende las
etapas que consisten en:
- preparar nanopartículas a base de un polímero y
más particularmente poli(cianoacrilato de alquilo) y un
oligosacárido cíclico,
- asociar a dichas nanopartículas el principio
activo.
15. Procedimiento de preparación de
nanopartículas a base de un polímero según la reivindicación 14,
caracterizado porque comprende las etapas que consisten
en:
a) preparar una solución de al menos un
oligosacárido cíclico en un disolvente acuoso o no acuoso,
b) añadir progresivamente al menos un monómero de
polímero y más particularmente cianoacrilato de alquilo monómero en
la solución de la etapa (a), y
c) efectuar una polimerización preferentemente
aniónica pero igualmente inductible por otros agentes
particularmente fotoquímicos de este monómero, eventualmente en
presencia de uno o varios agentes tensioactivos y/o
estabilizante,
d) después de un control y una purificación
eventual de las nanopartículas obtenidas en la etapa (c), incubar
dichas partículas en una solución del principio activo en un
disolvente acuoso o no acuoso.
16. Procedimiento de preparación de
nanopartículas a base de poli(cianoacrilato de alquilo) según
una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado
porque en la etapa (b) se añade progresivamente al menos un
cianoacrilato de alquilo monómero.
17. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque en las etapas
(a), (b) y (d) el disolvente se elige ventajosamente de forma que,
manteniendo condiciones favorables a la polimerización de los
polímeros y más particularmente de los poli(cianoacrilato de
alquilo), la solubilidad del principio activo y del oligosacárido
cíclico sea máxima en un medio definido por este disolvente.
18. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque la etapa (c)
se efectúa sin agente tensioactivo y/o estabilizante.
19. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque en la etapa
(a) la proporción de oligosacárido cíclico es en general de 0,1 a
70% en peso con respecto a dicho principio activo.
20. Utilización del procedimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, para fabricar un
medicamento de efecto determinado y de índice terapéutico
mejorado.
21. Nanopartícula que comprende la asociación de
un polímero y más particularmente de poli(cianoacrilato de
alquilo) y de un oligosacárido cíclico susceptible de obtenerse con
las etapas (a) a (c) de un procedimiento según la reivindicación
15.
22. Nanopartículas según la reivindicación 21,
caracterizadas porque el oligosacárido cíclico es una
ciclodextrina neutra o cargada, nativa, ramificada o polimerizada o
modificadas químicamente.
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