JP2002503642A - 長いペントラキシンｐｔｘ３を含む医薬組成物 - Google Patents

長いペントラキシンｐｔｘ３を含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 長いペントラキシンＰＴＸ３、特にヒトＰＴＸ３を含む、感染性および炎症性または腫瘍疾患の治療のための医薬組成物；ＰＴＸ３をコードしているｃＤＮＡを含む発現ベクター；そのようなベクターを用いて形質移入された組換え宿主細胞；そのような細胞の培養を含むＰＴＸ３の実質量を製造する方法および、腫瘍の遺伝子治療における該ベクターの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、長いペントラキシンＰＴＸ３(ＰＴＸ３)、またはその機能性誘導体
の一つを含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、感染性および炎症性疾患ま
たは腫瘍の治療のための前記の組成物に関する。
【０００２】 本発明はまた、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしている完全
なｃＤＮＡを含む発現ベクター、そのような発現ベクターを用いて形質移入され
た組換え宿主細胞および、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つを製造する方
法に関する。さらに、本発明は腫瘍の治療のための前記発現ベクターの使用に基
づく遺伝子治療法に関する。
【０００３】 炎症性のサイトカインであるインターロイキン１ベータ(ＩＬ-１ベータ)およ び腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ-アルファ)に暴露された後に、様々なタイプの 細胞で、最も顕著には単核の食細胞および内皮細胞で発現されるタンパク質であ
るＰＴＸ３の生物学的機能は、今日まで、未だ完全には理解されていない。
【０００４】 今日まで、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の治療的使用については、全く報
告されていなかった。
【０００５】 ＰＴＸ３は２つの構造領域からなり、Ｎ末端は既知のいずれの分子とも関連せ
ず、およびＣ末端はＣ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)のような短いペントラキシン と類似している。かなりの程度の類似性がヒトのＰＴＸ３(ｈＰＴＸ３)と動物の
ＰＴＸ３の間に見出されている。
【０００６】 ＰＴＸ３遺伝子は、マウス第三染色体上の、ヒトの３ｑ領域(ｑ２４-２８)に 類似した領域に、３ｑ２５領域中にあると報告されているｈＰＴＸ３の位置と一
致して存在している。さらに、マウスＰＴＸ３(ｍＰＴＸ３)(Introna M., Vidal
Alles V., Castellano M., Picardi G., De Gioia L., Bottazzi B., Peri G.,
Breviario F., Salmona M., De Gregorio L., Dragani T.A., Srinivasan N.,
Blundell T.L., Hamilton T.A. and Mantovani A.: マウスＰＴＸ３のクローニ ング、肝外部位で発現される新メンバーのペントラキシン遺伝子ファミリー。Bl
ood 87 (1996) 1862-1872)は、構成、位置および配列に関してｈＰＴＸ３と非常
に類似している(Breviario F., d'Aniello E.M., Golay J., Peri G., Bottazzi
B., Bairoch A., Saccone S., Marzella R., Predazzi V., Rocchi M., Della
Valle G., Dejana E., Mantovani A., Introna M.: 内皮細胞中のインターロイ キン-１-誘導性遺伝子。Ｃ-反応性タンパク質および血清アミロイドＰ成分に関 連する新規な遺伝子のクローニング。J. Biol. Chem. 267:22190, 1992)。
【０００７】 特に、配列間の同一性の程度はヒトとマウスの遺伝子間では８２％であり、保
存的置換を考慮する場合、９０％に達する。
【０００８】 ｈＰＴＸ３とｍＰＴＸ３の配列間の同一性の程度が高いのは、進化の間のペン
トラキシンの保存の程度が高い印である(Pepys M.B., Baltz M.L.: Ｃ-反応性タ
ンパク質および関連タンパク質(ペントラキシン)および血清アミロイドＡタンパ
ク質に特に関連する急性期応答タンパク質。Adv. Immunol. 34:141, 1983)。
【０００９】 ＣＲＰは、免疫性-炎症性および感染性疾患のマーカーである。外傷後、組織 の損傷または感染により、損傷が拡大するのを防ぐこと、感染している生物体を
破壊することおよび、正常な機能を回復させるために修復機構を活性化させるこ
とを目的とした複雑なシリーズの反応が侵された患者において誘発される。この
プロセスはいわゆる急性相応答を構成するが、急性相応答に現在用いられている
主なマーカーはＣＲＰである。正常なヒトの血清においては通常、ＣＲＰは１０
μｇ／ｍｌ未満の濃度で存在するが、外傷または炎症に反応すると１，０００倍
以上増加する可能性がある(Koj A.: "Acute phase reactants" in "Structure a
nd Function of Plasma Proteins". Allison A., ed. Plenum Press, New York,
1974, pp. 73-131)。
【００１０】 これまでのＣＲＰの治療的使用については、すでに知られている。例えば、１
９８９年８月１５日付けのＵＳ特許４，８５７，３１４は、腫瘍の治療のための
ＴＮＦと組み合わせたＣＲＰの使用を開示する。
【００１１】 １９９４年２月２４日付けの国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０２１８１は、
生物体液中の免疫複合体の測定のための診断キットの調製および、ウイルス性お
よび微生物性疾患、腫瘍および内毒素ショックの治療のために有用なＣＲＰの変
異体を開示する。
【００１２】 １９９４年８月２６日付けの国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９７２９もま
た、診断キットの調製および、ウイルス性および微生物性疾患および腫瘍の治療
に有用なＣＲＰの変異体を開示する。
【００１３】 短いペントラキシンにより認識されるリガンドに対してＰＴＸ３が認識をし、
かつ特異的に結合する能力がインビトロにおいて、精製された組換えＰＴＸ３を
用いて評価されている。ＣＲＰおよびＳＡＰ(血清アミロイドＰ成分)のような短
いペントラキシンは、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、多くの糖質を含
む広い範囲のリガンドに対してカルシウム依存性の様式で認識および結合するこ
とができることにより特徴付けられるが、その中で最も特徴づけられるものとし
ては、ピルベートに富むアガロース誘導体、［メチル ４-６-Ｏ-(１-カルボキ シエチリデン)-ベータ-Ｄ-ガラクト-ピラノシド］若しくはＭＯβＤＧ、補体断 片および細胞外マトリックスのタンパク質、特にフィブロネクチンおよびタイプ
ＩＶコラーゲンである。短いペントラキシンと異なり、ＰＴＸ３は(誘導結合型 プラズマ／原子発光分析により測定される)カルシウムまたはホスホコリン、ホ スホエタノールアミンまたはＭＯβＤＧのいずれとも結合することができない。
さらにＰＴＸ３は、フィブロネクチンまたはタイプＩＶコラーゲンのような細胞
外マトリックスタンパク質と結合することができない。他方、ＰＴＸ３は短いペ
ントラキシンにも認識されるＣ１ｑ補体断片に結合することができる(表１)。し
かしながら、Ｃ１ｑに結合するためには、ＣＲＰとＳＡＰは架橋されなければな
らないのに対し、ＰＴＸ３は天然に現存している形でこの補体断片を認識し、結
合することができるということが強調されるべきである。
【００１４】 驚くべきことに、長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体が、特
に、感染性および炎症性疾患または腫瘍の治療に有用な治療薬であることが今回
見出された。
【００１５】 「長いペントラキシンＰＴＸ３」が意味するものは、長いペントラキシンＰＴ
Ｘ３のいずれであってもよく、すなわち、天然(ヒトまたは動物)起源であるか合
成起源であるかには関わらない。ヒトの長いペントラキシンＰＴＸ３(配列１お よび図５を参照されたい)が好ましい形である。
【００１６】 実質量の、長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つを製造
する便利な方法は、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしている完
全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクター(例えばプラスミド)を調製すること、およ
びこれらを用いて培養真核細胞(例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞、ＣＨ Ｏ)に形質移入することから成る。こうして形質移入された組換え宿主細胞をク ローニングした後、最も高いレベルのＰＴＸ３を製造することができる細胞クロ
ーンを選抜する。
【００１７】 本発明に従い、長いペントラキシンＰＴＸ３をコードしているｃＤＮＡ配列を
含む前記の発現ベクターは、腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療法にも利用さ
れる。
【００１８】 第一の遺伝子治療法は ａ)腫瘍に侵されている患者から細胞のサンプルを採取すること、； ｂ)長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい る完全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクターをこれらの細胞に形質移入すること、
；および、 ｃ)これらの形質移入細胞を腫瘍患者に接種すること： から成る。
【００１９】 腫瘍の治療のための第二の遺伝子治療法は、 ａ)長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい る完全なｃＤＮＡ配列を含む、(アデノウイルスまたはレトロウイルスのような)
ウイルス起源の発現ベクターを調製すること、；および ｂ)こうして得られた発現ベクターを腫瘍に侵された患者に接種すること： から成る。
【００２０】 ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の作用のメカニズムはまだ明確には明らかに
されていないが、少なくともその抗癌作用は、腫瘍細胞への直接的な細胞溶解ま
たは細胞増殖抑制効果によるものではあり得ず、むしろ宿主が介在するメカニズ
ム、および、次に記載するような、これらの化合物が発揮する白血球増加能に関
係するメカニズムによるものである。
【００２１】 以下に実施例を記載し、この中に記載されている発明による、化合物の予期し
ない作用を説明している結果を報告する。
【００２２】 組換えＰＴＸ３の製造：ヒトＰＴＸ３の完全なｃＤＮＡ配列を含む断片(配列 ２および図６)を発現ベクターｐＳＧ５(図１)のＢａｍ Ｈ１部位にサブクロー ニングし(Stratagene, La Jolla, CA, USA)、沈殿カルシウム法を用いてＣＨＯ 細胞に形質移入した。Ｇ４１８中で選抜し、大量のＰＴＸ３を製造することがで
きるクローンをソースとして用いて、そこからタンパク質をイオン交換およびゲ
ル濾過クロマトグラフィーにより精製した。
【００２３】 ＰＴＸ３のＣ１ｑへの結合：ＰＴＸ３のＣ１ｑへの結合をＥＬＩＳＡシステム
によって測定した。９６穴のプレートを１ウェルあたり２５０-５００ｎｇのＣ １ｑで覆い(一晩、４℃)、および次いで０．０５％のトゥイーン２０を含むＣａ
++およびＭｇ++を含有するＰＢＳ(ＰＢＳ)を用いて洗浄した。ウェルを次いでＰ
ＢＳ中の５％ミルクを用いてブロックし(２時間室温)、その後様々な濃度のＰＴ
Ｘ３と共にインキュベートした(３０分間３７℃)。更に数回洗浄した後、ＰＴＸ
３に対するラットのモノクローナル抗体と共に(１時間室温にて)、次いで第二抗
体、ペルオキシダーゼ-結合ラット抗-ＩｇＧ抗体と共に(１時間室温にて)、プレ
ートをインキュベートした。洗浄後、クロモゲンを添加し、吸光度をオートマチ
ックプレートリーダーを用いて４０５ｎｍにて読んだ。幾つかの実験においては
、ウェルをＰＴＸ３で覆い、Ｃ１ｑの結合を抗Ｃ１ｑ抗体を用いて評価した。
【００２４】 ビオチン化たんぱく質をＣ１ｑの結合親和力を測定するための使用した。「ス
ペーサーアーム」を添加することにより修飾された活性化ビオチンを用いて常套
法に従いＰＴＸ３をビオチン化した(SPA-Societa Prodotti Antibiotici)。
【００２５】 図２(Ａ)および２(Ｂ)はＣ１ｑの結合および結合親和力の結果を示す。これら
の結果は、非常に高い、ＰＴＸ３のＣ１ｑ結合および結合親和力を示す。
【００２６】 白血球の増加： ＰＴＸ３により誘導される白血球の増加を、皮下ポケットシ
ステムにおいてインビボで調査した。皮下ポケットを、５ｍＬの空気を動物の背
中に３日の処置間隔を空けて２回皮下注射することにより実験動物に誘導した。
６日目に、０．５％のカルボキシメチルセルロール中１μｇのＰＴＸ３をポケッ
トに投与した。４時間後、動物を麻酔し、ポケットを１ｍＬの塩水溶液で洗浄し
た。洗浄液を回収し、存在している細胞の総数および分画を計測した。
【００２７】 得られた結果を図３に報告するが、これは、正常動物におけるＰＴＸ３の実質
的な白血球増加能を示す。他方、図４はＣ１ｑを持たない、遺伝子操作された動
物において得られた結果を示すが、白血球の増加は明らかに低い。
【００２８】 抗癌作用： マウスの肥満細胞腫Ｐ８１５系統に、ヒトＰＴＸ３のｃＤＮＡま
たはそのアンチセンスを含む発現ベクターｐＳＧ５および、形質移入細胞にネオ
マイシン耐性を与えるベクターｐＳＶ２をエレクトロポーレイションにより同時
形質移入した。ネオマイシン０．５ｍｇ／ｍＬを用いた選抜の後、細胞を限界希
釈によりクローニングした。
【００２９】 ＰＴＸ３の産生を測定するために、２．５×１０5細胞を２００μｌのＲＰＭ Ｉ＋３％ＦＣＳ中で２４時間培養し、上清をＥＬＩＳＡによりテストした。得ら
れたクローンは、１から３５ｎｇ／ｍＬの範囲にわたるレベルのタンパク質を産
生したが、アンチセンスを含むクローンは測定可能なレベルのＰＴＸ３を産生し
なかった。検討したクローンはインビボで同じ成長速度を示した。
【００３０】 ８-１０週の週齢のオスのＤＢＡ／２Ｎ ＣｒｌＢＲマウスに１×１０5細胞の
Ｐ８１５ ＰＴＸ３-産生クローンまたはアンチセンス遺伝子を含むクローンを 皮下接種した。腫瘍の発生に関しては１日に３回、および生存に関しては１日に
１回マウスをモニターした。
【００３１】 得られた結果を表２に報告するが、その結果は、遺伝子治療のこの実験モデル
において、接種された腫瘍細胞の生着後にＰＴＸ３が動物の治癒および完全な腫
瘍の拒絶をもたらす効力を示すというものであった。
【００３２】 これらの結果は、コントロールと比較してもアンチセンスを用いて処理した群
と比較してもｐ＜０．０１で統計的に有意である(フィッシャーテスト)。
【００３３】 これらの結果に照らして、前に報告した抗癌作用がＰＴＸ３がＣ１ｑを認識し
た結果としてマウスに起こる白血球の増加と密接に関連していることは明らかで
ある。遺伝子操作されたマウスにおいては、そのような白血球の増加は全く起こ
らない。白血球増加能は、本発明による化合物の抗癌作用を基礎として、これら
の化合物をバクテリア、菌類、プロトゾアまたはウイルスのような病原体が原因
である疾患の治療において有効に適用できる可能性があることを示唆している。
【００３４】
【表１】 表１ 様々なリガンドへのペントラキシンの結合能力 ＮＤ：テストせず
【００３５】
【表２】表２ ＰＴＸ３のインビボ抗癌作用 １：１×１０5細胞の表示クローンを皮下注射した。 ２：腫瘍が生着した動物の総数に対する、完全に腫瘍を拒絶した動物の数* ：親細胞を用いて処理されたマウスおよびアンチセンスクローンの細胞を用い て処理されたマウスの両方と比較してｐ＜０．０１ (フィッシャーテスト)。
【００３６】
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図２】 Ｃ１ｑへのＰＴＸ３の結合。パネルＡは、プレート上に固定され
たＣ１ｑおよびＣ１ｓへの、ＰＴＸ３（センス）を含む培養物の上清および精製
タンパク質の結合を示す。結合を４０５ｎｍにおける光学濃度(Ｏ．Ｄ．)として
評価した。パネルＢはビオチン化タンパク質を用いて得られた飽和曲線を示す。
反応速度パラメータを、非線形適合統計法を用いて算出した。
【図３】 ＰＴＸ３により誘導された白血球の増加：５ｍｌの空気を接種す
ることによりＣＤ１マウスの背中に誘導した皮下ポケットに１μｇのＰＴＸ３を
注射する。
【図４】 正常な動物および、Ｃ１ｑを持たない遺伝子操作された動物にお
ける、ＰＴＸ３により誘導された白血球の増加。ＰＴＸ３を動物の背中に誘導さ
れた皮下に注射する。
【図５】 配列１： ヒトのＰＴＸ３のアミノ酸配列。下線を引いたアミノ
酸がペプチドシグナルを構成する。成熟ｈＰＴＸ３は３６４アミノ酸から成る。
【図６】 配列２： ヒトＰＴＸ３のｃＤＮＡの断片のヌクレオチド配列。
大文字はタンパク質をコードしているヌクレオチドを示すのに対し、小文字は翻
訳されないが構築物中に存在する３’および５’領域を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/12 ４Ｈ０４５ 31/12 35/00 35/00 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｎ 5/10 (Ｃ０７Ｋ 14/47 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ６１Ｋ 37/02 //(Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｒ 1:91） 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マルティノ・イントローナ イタリア、イ−20017ロー（ミラン）、ビ ア・バルツァロッティ12／イ番 (72)発明者 アルベルト・マントバーニ イタリア、イ−20100ミラン、ラルゴ・ブ ラジリア４番 (72)発明者 アンヌンチアタ・ベッキ イタリア、イ−20131ミラン、ビア・スポ ンティーニ11番 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA80 CA04 DA02 EA02 GA11 HA17 4B064 AG01 CA10 CA19 CC24 CE07 CE11 DA01 DA05 DA08 4B065 AA90X AA95X AA97X AB01 BA02 CA24 CA44 4C084 AA02 AA13 BA01 BA22 MA52 MA55 MA63 NA14 ZB111 ZB261 ZB311 4C087 AA01 BC83 CA12 MA52 MA55 MA63 NA14 ZB11 ZB26 ZB31 4H045 AA20 AA30 BA10 CA40 EA22 EA28 EA29 FA74

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 作用成分として長いペントラキシンＰＴＸ３のアミノ酸配列
    および薬理学上許容される賦形剤を含む、経口、非経口、経皮または皮下投与可
    能な医薬組成物。
  2. 【請求項２】 長いペントラキシンＰＴＸ３の配列が、天然に現存している
    ＰＴＸ３の配列である請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 長いペントラキシンＰＴＸ３の配列が、ヒトのＰＴＸ３の配
    列である請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 感染性および炎症性疾患または腫瘍の治療のための、請求項
    １-３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 バクテリア、菌類、プロトゾア、またはウイルスが原因であ
    る疾患の治療のための請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つ
    をコードしている完全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクター。
  7. 【請求項７】 プラスミドである請求項６記載のベクター。
  8. 【請求項８】 プラスミドｐＳＧ５である請求項７記載のベクター。
  9. 【請求項９】 請求項６-８の発現ベクターを用いて形質移入された組換え 宿主細胞。
  10. 【請求項１０】 ＣＨＯ細胞である請求項９記載の宿主細胞。
  11. 【請求項１１】 請求項９-１０の細胞を培養することを含む、長いペント ラキシンＰＸＴ３またはその機能性誘導体の一つを製造するための方法。
  12. 【請求項１２】 (ａ)癌に侵されている患者から細胞のサンプルを採取すること、； (ｂ)長いペントラキシンＰＸＴ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい
    る完全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクターを該細胞に形質移入すること、；およ
    び、 (ｃ)該患者に該形質移入細胞を接種すること： を含む、腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療の方法。
  13. 【請求項１３】 (ａ)長いペントラキシンＰＸＴ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい
    る完全なｃＤＮＡ配列を含む、ウイルス起源の発現ベクターの調製；および、 (ｂ)こうして得られた発現ベクターの癌に侵されている患者への注射： を含む腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療法。
  14. 【請求項１４】 ウイルス起源の発現ベクターがアデノウイルスまたはレト
    ロウイルスである請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 感染性、炎症性または腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調
    製のための、長いペントラキシンＰＴＸ３の使用。
  16. 【請求項１６】 長いペントラキシンＰＴＸ３が配列１を有するヒトのペン
    トラキシンである請求項１５記載の使用。
  17. 【請求項１７】 バクテリア、菌類、プロトゾアまたはウイルスが原因であ
    る疾患の治療のための薬剤の調製のための請求項１６記載の使用。
  18. 【請求項１８】 長いペントラキシンＰＴＸ３、またはその機能性誘導体の
    一つをコードしているｃＤＮＡを含む、腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療法
    で用いるための発現ベクターを調製するための、該ｃＤＮＡの使用。
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