JP2002501079A - 生物学的活性を有する新規なペプチド - Google Patents

生物学的活性を有する新規なペプチド

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JP2002501079A JP2000528585A JP2000528585A JP2002501079A JP 2002501079 A JP2002501079 A JP 2002501079A JP 2000528585 A JP2000528585 A JP 2000528585A JP 2000528585 A JP2000528585 A JP 2000528585A JP 2002501079 A JP2002501079 A JP 2002501079A
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パーク，チャン−ベ
リー，ジェ−ヒュン
ホン，スン−スー
リー，ヒュン−スー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は従来の抗微生物ペプチドよりも優秀であるか、類似な抗微生物力を有し、高濃度の塩に対しても優秀な抗微生物力を発揮できるペプチドを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明のペプチドは、既存のペプチドに比べ抗微生物力が優秀で、高濃度の塩
の下でも活性を有する。
【０００２】 従来の技術 本発明は生物学的に活性なペプチドに関連する。地球上の何れの動物は、ウィ
ルスや細菌の感染から自分を保護又は防御し得る生体防御メカニズムを有するが
、その一つとして、抗微生物ペプチドなどを利用する非選択的免疫体系（non-sp
ecific immunity ）がある。
【０００３】 前記抗微生物ペプチドは次のめざましい特性により新しいタイプの薬剤である
と考えられる。既存の抗生剤よりも幅広い範囲の微生物に対して強い抗微生物 力を有し、宿主細胞は破壊せず、外部から侵入した病原菌のみに対して抗微生 物活性を有するため、人体に有用な抗微生物物質として開発する可能性があり、
微生物の耐性を誘発していた従来の抗生剤とは全く異なる活性メカニズム（me chanism ）による抗微生物活性を示すため、微生物の耐性を誘発する可能性が低
い。抗微生物ペプチドの研究は、免疫体系がそれほど発達していない昆虫からセ
クロピン（cecropin）が発見されたことを始めとして、両棲類からマガイニン（
magainin）及びボンビニン（bombinin）などが、哺乳類からジフェンシン（defe
nsins ）が発見され、研究が一層盛んに行われている。更に、現在まで約2000種
類の抗微生物ペプチドが、微生物から人間に至る全ての生物から発見され、報告
されている。
【０００４】 しかし、このような抗微生物ペプチドを実用化しよとするとき、既存の抗微 生物ペプチドは、多少高い濃度で作用し、例えば、両棲類の表皮から分離された
抗微生物ペプチドマガイニンの場合、グラム陽性菌及び陰性菌並びに菌類などに
作用するが、作用濃度が50〜200 μg/ml（Zasloff M.(1987)）Proc. Natl. Acad
. Sci. USA. 84；5449〜5453）であって、これは、既存の抗生剤が特定細菌に対
して0.1 〜1 μg/mlの範囲で作用することを勘案すると、非常に高濃度である。 抗微生物ペプチドの抗微生物力が塩（salt）の濃度に敏感であり、例えば、 人間の肺を侵す嚢胞性線維症の場合、その発病部位の塩濃度が異常増加して、抗
微生物ペプチドが作用できなくなる（Goldman, M. J. et al. (1997) Cell, 88
: 553-560）。
【０００５】 Biochemical and Biophysical Research Communications 218 、408 〜413 (1
996)には、本願の発明者により韓国産の蝦蟇から発見された抗微生物ペプチドが
開示されており、ブフォリン（buforin ）Ｉ及びブフォリンIIに命名された前記
抗微生物ペプチドが、グラム陽性菌及び陰性菌並びに菌類に至る広範囲の微生物
に対して抗微生物力を有し、抗微生物力の強度も、1 〜4 μg/mlであって、既存
の抗微生物ペプチドよりも強力な抗微生物力を有するが、このような抗微生物ペ
プチドもやはり塩濃度に敏感である。従って、生体内で充分な抗微生物力を維持
し得るように、抗微生物力を一層増大させ、塩の濃度にそれほど敏感でない抗微
生物ペプチドの開発が要請されている。
【０００６】 発明の開示 本発明の目的は、生物学的活性を有する新規なペプチドを提供することにある
。
【０００７】 本発明の他の目的は、広い範囲の菌種に対して作用し、一層強い抗微生物力を
有するペプチドを提供することにある。
【０００８】 本発明の他の目的は、高濃度の塩の下でも影響されず、抗微生物活性を発揮し
得るペプチドを提供することにある。
【０００９】 更に、本発明の他の目的は、抗微生物力の強化において塩の濃度に敏感でない
抗微生物ペプチドの2 次構造を提供することにある。
【００１０】 本発明の他の目的は、生物学的活性を有するペプチドを製造し得る前駆体ペプ
チドを提供することにある。
【００１１】 本発明の又他の目的は、生物学的活性を有するペプチドをコードするDNA を提
供することにある。
【００１２】 発明の詳細な説明 本発明のペプチドは、両極性（amphiphilic ）を有するα- ヘリックス構造を
有するペプチドを含んで成る。
【００１３】 且つ、本発明のペプチドにおいては、ブフォリンII（Biochemical and Biophy
sical Research Communications 218, 408〜413 1996））の2 次構造の改変され
たペプチドを含んで成る。
【００１４】 本発明者らは、N-末端からランダムコイル構造（1 〜4 残基）、拡張ヘリック
ス構造（5 〜10残基）及び正常α- ヘリックス構造（11〜21残基）を含んで成る
ブフォリンIIの2 次構造を示す。
【００１５】 ブフォリンIIの構造において、前記ペプチド配列は正常α- ヘリックス構造（
11〜21残基）、即ち、優秀な抗微生物特性を有するPVGRVHRLLRK を有する。本発
明者は特に、少なくともランダムコイル構造を構成する配列を有するペプチド（
1 〜4 番までの残基）を削除したペプチドが、非常に優秀な抗微生物活性を示す
ことを確認した。従って、本発明に係るペプチド群は、ブフォリンIIのα- ヘリ
ックス構造、特に、PVGRVHRLLRK 配列を有するペプチドを包含するペプチドから
なる。このようなα- ヘリックス構造形成配列、例えば、PVGRVHRLLRK 配列は、
C-末端又はN-末端にアミノ酸を追加して包含することができるし、好ましくはN-
末端に拡張ヘリックス又は正常ヘリックスを形成するアミノ酸を包含するか、又
はC-末端がアミド化されたペプチドであることが好ましい。
【００１６】 本発明に係る他のペプチド群は、ブフォリンIIのアミノ酸配列のうち、特定に
繰り返されるRLLRの反復したペプチドであって、［RLLR］n （n=1 〜6 の定数）
の配列を包含するペプチドを含んで成り、そしてn=2 〜5 のペプチドであること
が好ましい。
【００１７】 これらのペプチドはC-末端又はN-末端にアミノ酸を追加して包含することもで
き、そして、N-末端のアミノ酸の配列は、ランダムコイルを形成しないアミノ酸
、好ましくは拡張ヘリックスを形成する配列を含んでよい。このようなアミノ酸
配列の群には、例えば、RAGLQFPVG ［RLLR］1 、RAGLQFPVG ［RLLR］2 、RAGLQF
PVG ［RLLR］3 、［RLLR］3 、［RLLR］4 、［RLLR］5 などが含まれる。
【００１８】 本発明に係るペプチドは、公知の方法、例えば、自動ペプチド合成機を利用し
て、又は遺伝子操作技術を利用して合成できうる。 その一例として、融合パートナとペプチド遺伝子とからなる融合遺伝子を製造
した後、それを利用して宿主微生物を形質変換し、該宿主微生物内で融合タンパ
ク質を発現させた後、タンパク質分解酵素又は化合物を利用して、融合タンパク
質から前記ペプチド抗生物質を切断、分離して所望のペプチドを生産することが
できる。このとき、例えば、ファクターXaもしくはエンテロキナーゼのようなタ
ンパク質分解酵素又はCNBrもしくはヒドロキシルアミンのような化合物により切
断可能なプロセシング部位をコードする配列を、融合パートナとペプチド遺伝子
との間に挿入することができる。
【００１９】 例えば、CNBr切断部位をコードするDNA 配列の導入のため、認識配列の中にMe
t コドン（ATG ）を含むような配列を認識する制限酵素、例えばAflIII、BsmI、
BspHI 、BspLU11 、NcoI、NdeI、NsiI、Ppu10I、SphI、StyI又はそのアイソスキ
ゾーマで３末端の消化された融合パートナ遺伝子を、この融合パートナの切断部
位に適合する切断部位を供する制限酵素で５末端の消化された抗微生物ペプチド
の遺伝子とライゲーションさせることにより、融合パートナと抗微生物ペプチド
遺伝子とをin-frame融合させてよい。別の例の場合、ヒドロキシルアミン切断部
位をコードするDNA 配列の導入のため、Asn-Gly をコードするDNA 配列を融合パ
ートナとペプチド遺伝子との間に挿入してよい。例えば、融合パートナとペプチ
ド遺伝子とは、認識配列の中にAsn コドンを含むような配列を認識する制限酵素
又はそのアイソスキゾーマで３末端の消化された融合パートナを、この融合パー
トナの３末端に適合性な接着又は平滑末端によりin-frame融合できるGly コドン
を含む配列を切断する制限酵素で５末端の消化されたペプチド遺伝子とをライゲ
ーションすることにより、in-frame融合させることができる。
【００２０】 本発明に係る遺伝子構造物は、公知の発現ベクター、例えば、プラスミド、ウ
ィルス及びその他の構造遺伝子を挿入又は組込むことの可能な慣用のビークルに
挿入して、宿主細胞に導入することができる。
【００２１】 本発明に係るペプチドはC 末端アミド化形態を含む。 本発明に係るペプチドは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌及び原生動物（
protozoa）などの広範囲な微生対し物に強い抗微生物活性を示す。 本発明に係るペプチドにおいては、生物学的活性を有する他の製剤、例えば、
生物学的活性を有する化合物、他種のペプチドと一緒に投入することができる。 本発明に利用されるアミノ酸配列は、IUPAC ＿IUB 名付け法により次のような
略語に纏められる。 アミノ酸 略語 アミノ酸 略語 アラニン A アルギニン R アスパラギン N アスパラギン酸 E システイン C グルタミン酸 D グルタミン Q グリシン G ヒスチジン H イソロイシン I ロイシン L リシン K メチオニン M フェニルアラニン F プロリン P セリン S スレオニン T トリプトファン W チロシン Y バリン V
【００２２】 以下、実施例を挙げて本発明をより詳しく説明する。 本発明は、このような実施の形態に限定されるものでなく、請求範囲内で多様
な形態に変更して使用することができる。
【００２３】 実施例１ ペプチドの制作 表1 に記載の配列に基づいて、自動ペプチド合成機を利用して、各種のペプチ
ドを合成し、それら合成されたペプチドをC18 逆相高速液体クロマトグラフィ（
Waters Associates,USA）を利用して純粋分離した。
【００２４】
【表１】
【００２５】 実施例２ ペプチドの抗微生物力測定 実施例１により製造されたペプチドについて、最小阻止濃度測定法を利用して
多様な微生物に対するペプチドの最小阻止濃度を測定した。細菌及び菌類をMull
er-Hinton 培地及びSaboraud培地内でそれぞれ37℃及び30℃の温度に夜通し培養
した後、それらを新しい培地に接種し、2 時間の間培養して、菌株が対数増殖期
になるようにした。次いで、それらを1m当たり104 〜105 の菌株になるように希
釈した後、順次希釈されたペプチドの投入された96- ウェルプレートに接種し、
再び18時間の間培養し、それらの吸光度を測定することで、菌株が全然増殖され
ない最小濃度を最小阻止濃度として定めた。この結果を表2 に纏めて表す。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】 （RLLR）3 のN-末端に拡張αヘリックス構造形成アミノ酸配列を融合させたペ
プチドRAGLQFPVG (RLLR）3 が特に優秀な抗微生物力を示し、RLLRを4 及び5 回
反復させたペプチドの（RLLR）4 及び（RLLR）5 もやはり強い抗微生物力を示し
た。 ブフォリンIIのランドムコイル構造を削除したペプチドもやはり優秀な抗微生
物活性を示し、N-末端をアミド化したペプチドは、抗微生物力が一層向上したこ
とが認められた。
【００２９】 実施例３ 塩濃度に従うペプチドの抗微生物力の変化測定 抗微生物力が塩濃度に依存するかを調べるため、塩濃度に従うペプチドの最小
阻止濃度を測定した。このとき、最小阻止濃度測定法は、NaCl濃度を変化させる
ことを除外して、実施例2 と同様な方法により施す。その測定結果を図2 に示す
。図2 に示したように、ブフォリン及びマガイニンの場合、塩濃度に対し抗微生
物力が敏感に変化するが、本発明に係るペプチドは、塩濃度に対し抗微生物力が
それほど敏感でないことが分かる。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 NMR スペクトルを利用してブフォリンIIの2 次構造を構造形成促進剤としての
50％トリフルオロエタノルの存在下で測定した図である。
【図２】 塩濃度に従うペプチドの最小阻止濃度を示したグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年８月１６日（１９９９．８．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項８】 前記ペプチドが、下記の群から選択される１のアミノ酸配列
を含んで成る請求項5 に記載のペプチド： RAGLQFPVGRVHRLLRK 、RAGLQFPVGRVHRLLRK-アミド、RKGLQKLVGRVHRLLRK 、RLLR
RLLRRLLRRLLRRLLR、RAGLQFPVGRLLRRLLRRLLR 及びそれらのN 末端にグリシン残基
が融合されているペプチド。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年８月２１日（２０００．８．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パーク，チャン−ベ 大韓民国，キュンキ−ド 430−010，マナ ン−ク，アンヤン−ドン 853−８ (72)発明者 リー，ジェ−ヒュン 大韓民国，ウールサン 682−030，ドン− ク，ソーブ−ドン 248−29 (72)発明者 ホン，スン−スー 大韓民国，デジョン 305−390，ユーソン −ク，ジョウンミン−ドン 462−２，チ ョウングナレ アパートメント 109−404 (72)発明者 リー，ヒュン−スー 大韓民国，ソウル 137−040，スチョー− ク，バンポ−ドン 550−18，ジェウーハ ウス 101 Ｆターム(参考） 4B064 AG01 CA19 CC24 DA01 4H045 AA10 BA13 BA15 BA16 BA17 BA18 CA53 EA29 FA30 FA33 FA72 FA74

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ［RLLR］n （n=1 〜6 の整数）の配列を包含するペプチド。
  2. 【請求項２】 前記ペプチドのN-末端に拡張ヘリックス形成配列が融合して
    いる請求項1 に記載のペプチド。
  3. 【請求項３】 前記ペプチドのN-末端に更なるグリシン残基が融合している
    請求項1 に記載のペプチド。
  4. 【請求項４】 前記ペプチドのC-末端がアミド化されている請求項1 に記載
    のペプチド。
  5. 【請求項５】 PVGRVHRLLRK 又はその配列と機能的に同等で、α- ヘリック
    スを形成する配列を包含するペプチド。
  6. 【請求項６】 N-末端に拡張ヘリックス構造又は正常ヘリックス構造を形成
    するアミノ酸が融合している請求項5 に記載のペプチド。
  7. 【請求項７】 前記ペプチドのC-末端がアミド化されている請求項5 に記載
    のペプチド。
  8. 【請求項８】 前記ペプチドが、下記の群から選択される１のアミノ酸配列
    を含んで成る請求項5 に記載のペプチド： RAGLQFPVGRVHRLLRK 、RAGLQFPVGRVHRLLRK-アミド、RKGLQKLVGRVHRLLRK 、RLLR
    RLLRRLLRRLLRRLLR、RAGLQFPVGRLLRRLLRRLLR 及びそれらのN 末端にグリシン残基
    が融合されているペプチド。
JP2000528585A 1998-01-22 1999-01-22 生物学的活性を有する新規なペプチド Pending JP2002501079A (ja)

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