JP2002199895A - α−ケトジカルボン酸誘導体を還元的にアミノ化する方法 - Google Patents
α−ケトジカルボン酸誘導体を還元的にアミノ化する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 α−ケトジカルボン酸誘導体又はその塩を還
元的にアミノ化するための酵素的方法 【解決手段】 一般式Ｉ： 【化１】 のα−ケトジカルボン酸誘導体又はその塩を還元的にア
ミノ化するための酵素的方法において、還元的アミノ化
をアミノ酸デヒドロゲナーゼ、殊にフェニルアラニンデ
ヒドロゲナーゼを用いて実施する。 【効果】 こうして製造された化合物は、生物活性物
質、特に医薬品の製造に使用される。
元的にアミノ化するための酵素的方法 【解決手段】 一般式Ｉ： 【化１】 のα−ケトジカルボン酸誘導体又はその塩を還元的にア
ミノ化するための酵素的方法において、還元的アミノ化
をアミノ酸デヒドロゲナーゼ、殊にフェニルアラニンデ
ヒドロゲナーゼを用いて実施する。 【効果】 こうして製造された化合物は、生物活性物
質、特に医薬品の製造に使用される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉのケトジ
カルボン酸誘導体又はその塩を還元的にアミノ化するた
めの酵素的方法に関する：
カルボン酸誘導体又はその塩を還元的にアミノ化するた
めの酵素的方法に関する：
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】この反応の生成物は、特に高いエナンチ
オマー富化されたα−アミノジカルボン酸誘導体であ
り、これは、生物活性有効物質、殊に医薬品の合成時に
前駆物質として使用されている（N. Moss et al., Synt
hesis 1997, 32ff) 。
オマー富化されたα−アミノジカルボン酸誘導体であ
り、これは、生物活性有効物質、殊に医薬品の合成時に
前駆物質として使用されている（N. Moss et al., Synt
hesis 1997, 32ff) 。
【０００４】前記の分子は、典型的な化学合成により製
造できるが、これは、低い温度で、有害な金属（鉛）又
は有機金属試薬の使用を必要とする（J. Org. Chem. 19
99,64, 4362 ff; J. Org. Chem. 1990, 55, 3068 ff)
。双方の試薬は工業的規模での使用のためには反生産
的である。
造できるが、これは、低い温度で、有害な金属（鉛）又
は有機金属試薬の使用を必要とする（J. Org. Chem. 19
99,64, 4362 ff; J. Org. Chem. 1990, 55, 3068 ff)
。双方の試薬は工業的規模での使用のためには反生産
的である。
【０００５】技術水準では、α−ケトカルボン酸の酵素
による還元的アミノ化を、生体触媒としてのアミノ酸デ
ヒドロゲナーゼを用いて行うことができることも公知で
ある。このような酵素は、工業的使用で試験されている
（J. Biotechn. 1997, 53, 29; J. Org. Chem. 1990, 5
5, 5567; Enzyme Catalysis in Organic Synthesis ,Ed
s.:K. Drauz and H. Waldmann, VCH, 1995, 633 ff)。
しかしながら、前記化合物は、従来はアミノ酸デヒドロ
ゲナーゼでは変換されなかった。
による還元的アミノ化を、生体触媒としてのアミノ酸デ
ヒドロゲナーゼを用いて行うことができることも公知で
ある。このような酵素は、工業的使用で試験されている
（J. Biotechn. 1997, 53, 29; J. Org. Chem. 1990, 5
5, 5567; Enzyme Catalysis in Organic Synthesis ,Ed
s.:K. Drauz and H. Waldmann, VCH, 1995, 633 ff)。
しかしながら、前記化合物は、従来はアミノ酸デヒドロ
ゲナーゼでは変換されなかった。
【０００６】ロイシンデヒドロゲナーゼ（ＬｅｕＤＨ）
から、これは、容易に脂肪族置換されたより小さい嵩の
α−ケト酸を基質として受容し、他方、フェニルアラニ
ンデヒドロゲナーゼ（ＰｈｅＤＨ）は、より良好にα−
位に非常に嵩高な疎水性置換基を有するような基質を変
換することが公知である。
から、これは、容易に脂肪族置換されたより小さい嵩の
α−ケト酸を基質として受容し、他方、フェニルアラニ
ンデヒドロゲナーゼ（ＰｈｅＤＨ）は、より良好にα−
位に非常に嵩高な疎水性置換基を有するような基質を変
換することが公知である。
【０００７】いずれにせよ、J. Biotech. 1997, 53, 29
から、２−オキソ−３，３−ジメチル酪酸は、そこで
使用されているＰｈｅＤＨの悪い基質であることが明ら
かである。
から、２−オキソ−３，３−ジメチル酪酸は、そこで
使用されているＰｈｅＤＨの悪い基質であることが明ら
かである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、その
方法を用いて、ケト基に対して隣接位置に３級Ｃ−原子
を有するα−ケトジカルボン酸誘導体を還元的にアミノ
化することができる、酵素的に作動する方法を提供する
ことであった。更に、この方法は、工業的規模での実施
の全ての要件を満足すべきであり、殊に環境的観点でも
経済的観点でも利点を有すべきである。
方法を用いて、ケト基に対して隣接位置に３級Ｃ−原子
を有するα−ケトジカルボン酸誘導体を還元的にアミノ
化することができる、酵素的に作動する方法を提供する
ことであった。更に、この方法は、工業的規模での実施
の全ての要件を満足すべきであり、殊に環境的観点でも
経済的観点でも利点を有すべきである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】この課題は、請求項１に
記載の特徴を有する方法により解決される。本発明の方
法の有利な態様は、請求項１に従属している従属請求項
に記載されている。請求項９は、本発明により製造され
る化合物の有利な用途を保護する。
記載の特徴を有する方法により解決される。本発明の方
法の有利な態様は、請求項１に従属している従属請求項
に記載されている。請求項９は、本発明により製造され
る化合物の有利な用途を保護する。
【００１０】一般式Ｉ：
【００１１】
【化３】
【００１２】［式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ、Ｒ’は相
互に無関係に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）−アルコキシア
ルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜
Ｃ１９）−アラルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリ
ール、（Ｃ ４〜Ｃ１９）−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ
１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリ
ール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ア
ルキルであるか、又はＲとＲ’は一緒になって（Ｃ２〜
Ｃ５）−アルキレン橋を介した環を形成し、これは１以
上の二重結合を含有し及び／又は（Ｃ１〜Ｃ８）−アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アル
コキシ、（Ｃ２〜Ｃ ８）−アルコキシアルキルの１個以
上により置換されていてよく、及び／又は環中にはヘテ
ロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓを含有していてよい、但
し、異なるＣ−原子に結合しているＲとＲ’は相互に無
関係であり、ケト官能基に対して隣接位置でＲ、Ｒ’は
Ｈではあり得ず、Ｒ”はＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’を表
し、この場合には、Ｒ又はＲ’は（Ｃ１〜Ｃ ８）−アル
コキシではあり得ない］のα−ケトジカルボン酸誘導体
又はその塩を還元的にアミノ化する方法のためにアミノ
酸デヒドロゲナーゼを使用することにより、全く意想外
であるがそのためにかなり有利な方法で、所望の高いエ
ナンチオマー富化されたアミノ酸生成物に達した。
互に無関係に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）−アルコキシア
ルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜
Ｃ１９）−アラルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリ
ール、（Ｃ ４〜Ｃ１９）−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ
１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリ
ール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ア
ルキルであるか、又はＲとＲ’は一緒になって（Ｃ２〜
Ｃ５）−アルキレン橋を介した環を形成し、これは１以
上の二重結合を含有し及び／又は（Ｃ１〜Ｃ８）−アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アル
コキシ、（Ｃ２〜Ｃ ８）−アルコキシアルキルの１個以
上により置換されていてよく、及び／又は環中にはヘテ
ロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓを含有していてよい、但
し、異なるＣ−原子に結合しているＲとＲ’は相互に無
関係であり、ケト官能基に対して隣接位置でＲ、Ｒ’は
Ｈではあり得ず、Ｒ”はＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’を表
し、この場合には、Ｒ又はＲ’は（Ｃ１〜Ｃ ８）−アル
コキシではあり得ない］のα−ケトジカルボン酸誘導体
又はその塩を還元的にアミノ化する方法のためにアミノ
酸デヒドロゲナーゼを使用することにより、全く意想外
であるがそのためにかなり有利な方法で、所望の高いエ
ナンチオマー富化されたアミノ酸生成物に達した。
【００１３】本発明による反応を、ロイシンデヒドロゲ
ナーゼ（ＬｅｕＤＨ）又はフェニルアラニンデヒドロゲ
ナーゼ（ＰｈｅＤＨ）を用いて行うのが有利である。こ
の場合に、殊に、一般に基質中の疎水性の側鎖のみを受
容するＬｅｕＤＨ又はＰｈｅＤＨが、親水性基、例えば
酸及びその塩、エステル又はアミドをも受容できるこの
局面は意想外であると評価できる。このことは、技術水
準からは予期できなかった。
ナーゼ（ＬｅｕＤＨ）又はフェニルアラニンデヒドロゲ
ナーゼ（ＰｈｅＤＨ）を用いて行うのが有利である。こ
の場合に、殊に、一般に基質中の疎水性の側鎖のみを受
容するＬｅｕＤＨ又はＰｈｅＤＨが、親水性基、例えば
酸及びその塩、エステル又はアミドをも受容できるこの
局面は意想外であると評価できる。このことは、技術水
準からは予期できなかった。
【００１４】原則的に、どのアミノ酸デヒドロゲナーゼ
を本発明の反応のために使用するかは当業者に委ねられ
る。工業的規模でのこの反応の使用の観点で最も好適で
あるものを使用するのが有利である。従って、これは、
特に変換率、安定性及び供給性の観点でできるだけ最適
であるべきである。ＰｈｅＤＨ又はＬｅｕＤＨを使用す
るのが有利である。ＵＳ ５８５１８１０、J. Biotec
h. 1997, 53, 29 及びJ. Org. Chem. 1990, 55, 5567
に挙げられている生物のＰｈｅＤＨが特に有利である。
しかしながら、ロドコッカス（Rhodococcus) Ｍ４（Ｄ
ＳＭ３０４１；ＵＳ ５４１６０１９；Ｓｅｑ．２）か
らのＰｈｅＤＨを使用するのが特に有利である。
を本発明の反応のために使用するかは当業者に委ねられ
る。工業的規模でのこの反応の使用の観点で最も好適で
あるものを使用するのが有利である。従って、これは、
特に変換率、安定性及び供給性の観点でできるだけ最適
であるべきである。ＰｈｅＤＨ又はＬｅｕＤＨを使用す
るのが有利である。ＵＳ ５８５１８１０、J. Biotec
h. 1997, 53, 29 及びJ. Org. Chem. 1990, 55, 5567
に挙げられている生物のＰｈｅＤＨが特に有利である。
しかしながら、ロドコッカス（Rhodococcus) Ｍ４（Ｄ
ＳＭ３０４１；ＵＳ ５４１６０１９；Ｓｅｑ．２）か
らのＰｈｅＤＨを使用するのが特に有利である。
【００１５】本発明の方法で、一般式Ｉの化合物又はそ
の塩（式中、ｎ＝１であるか又はＲ、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ
８）−アルキルであるか、又はＲとＲ’が一緒になって
（Ｃ ２〜Ｃ５）−アルキル橋を介した環を形成している
か、又はＲ”がＯＨ、ＮＨ２である）を使用するのが更
に有利である。
の塩（式中、ｎ＝１であるか又はＲ、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ
８）−アルキルであるか、又はＲとＲ’が一緒になって
（Ｃ ２〜Ｃ５）−アルキル橋を介した環を形成している
か、又はＲ”がＯＨ、ＮＨ２である）を使用するのが更
に有利である。
【００１６】アミノ酸デヒドロゲナーゼ、殊にロイシン
デヒドロゲナーゼ及びフェニルアラニンデヒドロゲナー
ゼは、補酵素−依存性（ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨ）酵素で
ある（Beyer, Walter, Lehrbuch der organischen Chem
ie, 22. Auflage, S. HirzelVerlag Stuttgart, S. 88
6) 。工業的規模では、それによってＮＡＤＨ／ＮＡＤ
ＰＨの使用量を減少することができる（J. Biotech. 19
97, 53, 29)ように、殊にＦＤＨ及びギ酸塩源を用い
て、この補酵素を再生することが有利であると立証され
た( Enzyme Catalysis in Organic Synthesis ,Eds.:
K, Drauz and H. Waldmann, VCH, 1995, 596 ff)。ギ酸
塩源としては、当業者にとってこの目的のために公知の
物質を使用することができる（Enzyme Catalysis in Or
ganic Synthesis, Eds.: K. Drauz and H. Waldmann, V
CH, 1995, S. 596) 。これには、ギ酸の塩、特に有利に
ギ酸アンモニウムが挙げられる。ＦＤＨは当業者により
自由に選択されうる。文献中には種々のＦＤＨが公知で
ある（ＤＥ １９７５３３５０.７）。
デヒドロゲナーゼ及びフェニルアラニンデヒドロゲナー
ゼは、補酵素−依存性（ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨ）酵素で
ある（Beyer, Walter, Lehrbuch der organischen Chem
ie, 22. Auflage, S. HirzelVerlag Stuttgart, S. 88
6) 。工業的規模では、それによってＮＡＤＨ／ＮＡＤ
ＰＨの使用量を減少することができる（J. Biotech. 19
97, 53, 29)ように、殊にＦＤＨ及びギ酸塩源を用い
て、この補酵素を再生することが有利であると立証され
た( Enzyme Catalysis in Organic Synthesis ,Eds.:
K, Drauz and H. Waldmann, VCH, 1995, 596 ff)。ギ酸
塩源としては、当業者にとってこの目的のために公知の
物質を使用することができる（Enzyme Catalysis in Or
ganic Synthesis, Eds.: K. Drauz and H. Waldmann, V
CH, 1995, S. 596) 。これには、ギ酸の塩、特に有利に
ギ酸アンモニウムが挙げられる。ＦＤＨは当業者により
自由に選択されうる。文献中には種々のＦＤＨが公知で
ある（ＤＥ １９７５３３５０.７）。
【００１７】当該反応のためにＣ.ボイジニイ（boidini
i) からのＦＤＨを、場合によってはその突然変異によ
り限定された安定な形で使用するのが有利である。
i) からのＦＤＨを、場合によってはその突然変異によ
り限定された安定な形で使用するのが有利である。
【００１８】本発明の反応における装入物質及び酵素の
量は、経済的観点から合理的な範囲内で、しかしなが
ら、有利には下記の表中に記載の値の間で変動する。
量は、経済的観点から合理的な範囲内で、しかしなが
ら、有利には下記の表中に記載の値の間で変動する。
【００１９】
【表１】
【００２０】一般式Ｉの化合物自体を、０.０５モル／
ｌ〜３.０モル／ｌ、特に０.５モル／ｌ〜１.５モル／
ｌの濃度で、この還元的アミノ化で使用するのが有利で
ある。
ｌ〜３.０モル／ｌ、特に０.５モル／ｌ〜１.５モル／
ｌの濃度で、この還元的アミノ化で使用するのが有利で
ある。
【００２１】これは、環境的に有利に溶剤としての水中
で実施される。水溶性有機溶剤の添加が溶解性の理由か
ら指示されうる。この場合には、メタノール、エタノー
ル、アセトン、氷酢酸（有利に１０％まで）を反応混合
物に添加するのが有利である。
で実施される。水溶性有機溶剤の添加が溶解性の理由か
ら指示されうる。この場合には、メタノール、エタノー
ル、アセトン、氷酢酸（有利に１０％まで）を反応混合
物に添加するのが有利である。
【００２２】この反応におけるｐＨ値は、７.５〜１０.
０、有利に８.０〜９.０であるべきである。８.４のｐ
Ｈ値で操作するのが全く特別に有利である。
０、有利に８.０〜９.０であるべきである。８.４のｐ
Ｈ値で操作するのが全く特別に有利である。
【００２３】この反応時の温度は、酵素の機能に危険を
及ぼさないために高すぎないように選択すべきである。
他面において、この温度は低すぎてもならない。さもな
いと反応がゆっくり過ぎて進行するからである。この反
応の温度は＋１５〜＋５０℃、特に＋３０〜＋４０℃で
あるのが有利である。
及ぼさないために高すぎないように選択すべきである。
他面において、この温度は低すぎてもならない。さもな
いと反応がゆっくり過ぎて進行するからである。この反
応の温度は＋１５〜＋５０℃、特に＋３０〜＋４０℃で
あるのが有利である。
【００２４】本発明の方法を酵素−膜−反応器（Enzym
−Membran−Reaktor)中で行うのが特に有利である（Ｄ
Ｅ１９９１０６９１.６）。
−Membran−Reaktor)中で行うのが特に有利である（Ｄ
Ｅ１９９１０６９１.６）。
【００２５】記載の酵素は、遊離の形で、均質精製され
た化合物として又は組み換え製造された酵素として使用
することができる。更に、酵素は無傷な（ガスト−）生
物の成分としても使用できるか又はその都度の宿主生物
の溶解され，かつ任意に充分精製された細胞物質と結び
ついて使用することもできる。同様に、固定された形の
酵素の使用が可能である（Bhavender P. Sharma, Lorra
ine F. Bailey and Ralph A. Messing, " Immobilisier
te Biomaterialien - Techniken und Anwendungen", An
gew. Chem. 1982, 94, 836-852) 。凍結乾燥により固定
を行うのが有利である（Dordick et al., J. Am. Chem.
Soc. 194, 116, 5009-5010; Okahata et al. Tetrahed
ron Lett. 1997, 38,1971-1974; Adlercreutz et al. B
iocatalysis 1992, 6, 291-305 )。凍結乾燥を界面活性
剤、例えばエーロゾル（Aerosol)ＯＴ又はポリビニルピ
ロリドン又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は B
rij ５２（ジエチレングリコール−モノ−セチルエーテ
ル）の存在下に行うのが全く特別に有利である(Goto et
al. Biotechnol. Techniques 1997, 11, 375-378) 。
ＣＬＥＣｓとしての使用も同様に考えられる（Vaghjian
i et al., Biocat.Biotransform. 2000, 18, 157 ff)
。
た化合物として又は組み換え製造された酵素として使用
することができる。更に、酵素は無傷な（ガスト−）生
物の成分としても使用できるか又はその都度の宿主生物
の溶解され，かつ任意に充分精製された細胞物質と結び
ついて使用することもできる。同様に、固定された形の
酵素の使用が可能である（Bhavender P. Sharma, Lorra
ine F. Bailey and Ralph A. Messing, " Immobilisier
te Biomaterialien - Techniken und Anwendungen", An
gew. Chem. 1982, 94, 836-852) 。凍結乾燥により固定
を行うのが有利である（Dordick et al., J. Am. Chem.
Soc. 194, 116, 5009-5010; Okahata et al. Tetrahed
ron Lett. 1997, 38,1971-1974; Adlercreutz et al. B
iocatalysis 1992, 6, 291-305 )。凍結乾燥を界面活性
剤、例えばエーロゾル（Aerosol)ＯＴ又はポリビニルピ
ロリドン又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は B
rij ５２（ジエチレングリコール−モノ−セチルエーテ
ル）の存在下に行うのが全く特別に有利である(Goto et
al. Biotechnol. Techniques 1997, 11, 375-378) 。
ＣＬＥＣｓとしての使用も同様に考えられる（Vaghjian
i et al., Biocat.Biotransform. 2000, 18, 157 ff)
。
【００２６】本発明のもう一つの態様は、前記の請求項
の１以上により製造された化合物を生物活性有効物質、
有利に医薬品の製造のための方法で使用することに関す
る。
の１以上により製造された化合物を生物活性有効物質、
有利に医薬品の製造のための方法で使用することに関す
る。
【００２７】出発化合物の製造は、当業者に公知の方法
に従って行う（J. Biotech. 1997,53, 29; J. Org. Che
m. 1990, 55, 5567) 。しかしながら、一般に、α−ケ
トジカルボン酸誘導体を、特に有利に次のように製造す
ることができる：アセチルカルボン酸誘導体と親電子的
置換可能な、例えば有機ハロゲン化合物（ＲＨａｌ、
Ｒ’Ｈａｌ）とを、塩基の存在下に、不活性有機溶剤中
で反応させる。引き続き、末端位のメチル官能基の酸化
により酸にする。
に従って行う（J. Biotech. 1997,53, 29; J. Org. Che
m. 1990, 55, 5567) 。しかしながら、一般に、α−ケ
トジカルボン酸誘導体を、特に有利に次のように製造す
ることができる：アセチルカルボン酸誘導体と親電子的
置換可能な、例えば有機ハロゲン化合物（ＲＨａｌ、
Ｒ’Ｈａｌ）とを、塩基の存在下に、不活性有機溶剤中
で反応させる。引き続き、末端位のメチル官能基の酸化
により酸にする。
【００２８】次いで、得られるα−ケトジカルボン酸誘
導体を水中でギ酸塩源の存在下に酵素と接触させる。当
該反応は、通常、定量的に、かつ高いキラル誘導性で進
行する（反応式）：
導体を水中でギ酸塩源の存在下に酵素と接触させる。当
該反応は、通常、定量的に、かつ高いキラル誘導性で進
行する（反応式）：
【００２９】
【化４】
【００３０】このアミノ酸は当業者に公知の方法で後処
理することができる。限外濾過に引き続き、イオン交換
クロマトグラフィ又は結晶化によりアミノ酸の単離を行
うのが有利である。このような方法は、当業者にとって
は公知である（Houben-Weyl,Band E16d, Georg Thieme
Verlag Stuttgart, 1992, S. 406 ff) 。
理することができる。限外濾過に引き続き、イオン交換
クロマトグラフィ又は結晶化によりアミノ酸の単離を行
うのが有利である。このような方法は、当業者にとって
は公知である（Houben-Weyl,Band E16d, Georg Thieme
Verlag Stuttgart, 1992, S. 406 ff) 。
【００３１】（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル又はオクチルが、それらの全ての結
合異性体を含んで挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコ
キシ基は、それが１個の酸素原子を介して分子に結合し
ている前提を有する（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル基に相応
する。（Ｃ２〜Ｃ８）−アルコキシアルキルとは、アル
キル連鎖が少なくとも１個の酸素官能基により中断され
ていて、この際、２個の酸素原子が相互に結合していて
はならない基を意味する。炭素原子の数は、基中に含ま
れる炭素原子の総数を示している。（Ｃ ２〜Ｃ５）−ア
ルキレン橋は、Ｃ−原子２〜５を有する炭素連鎖であ
り、この際、この連鎖は２個の異なるそのＣ−原子を介
して当該分子に結合している。直前に記載の基は、１個
以上のハロゲン及び／又はＮ−、Ｏ−、Ｐ−、Ｓ−、Ｓ
ｉ−原子含有基で置換されていて良い。これは、殊に、
その連鎖中に１個以上のこれらのヘテロ原子を有するか
又はこれらヘテロ原子の１個以上を介してこの分子に結
合している前記種類のアルキル基である。
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル又はオクチルが、それらの全ての結
合異性体を含んで挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコ
キシ基は、それが１個の酸素原子を介して分子に結合し
ている前提を有する（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル基に相応
する。（Ｃ２〜Ｃ８）−アルコキシアルキルとは、アル
キル連鎖が少なくとも１個の酸素官能基により中断され
ていて、この際、２個の酸素原子が相互に結合していて
はならない基を意味する。炭素原子の数は、基中に含ま
れる炭素原子の総数を示している。（Ｃ ２〜Ｃ５）−ア
ルキレン橋は、Ｃ−原子２〜５を有する炭素連鎖であ
り、この際、この連鎖は２個の異なるそのＣ−原子を介
して当該分子に結合している。直前に記載の基は、１個
以上のハロゲン及び／又はＮ−、Ｏ−、Ｐ−、Ｓ−、Ｓ
ｉ−原子含有基で置換されていて良い。これは、殊に、
その連鎖中に１個以上のこれらのヘテロ原子を有するか
又はこれらヘテロ原子の１個以上を介してこの分子に結
合している前記種類のアルキル基である。
【００３２】（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチル基等であると理解される。
これらは１個以上のハロゲン及び／又はＮ−、Ｏ−、Ｐ
−、Ｓ−、Ｓｉ−原子含有基で置換されていてよいか及
び／又は環中にＮ−、Ｏ−、Ｐ−、Ｓ−原子を有してい
てよく、例えば１-、２-、３-、４-ピペリジル、１-、
２-、３-ピロリジニル、２-、３-テトラヒドロフラニ
ル、２-、３-、４-モルホリニルである。
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチル基等であると理解される。
これらは１個以上のハロゲン及び／又はＮ−、Ｏ−、Ｐ
−、Ｓ−、Ｓｉ−原子含有基で置換されていてよいか及
び／又は環中にＮ−、Ｏ−、Ｐ−、Ｓ−原子を有してい
てよく、例えば１-、２-、３-、４-ピペリジル、１-、
２-、３-ピロリジニル、２-、３-テトラヒドロフラニ
ル、２-、３-、４-モルホリニルである。
【００３３】（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１
〜Ｃ８）−アルキル基は、前記のアルキル基を介して分
子に結合している前記のシクロアルキル基を表す。
〜Ｃ８）−アルキル基は、前記のアルキル基を介して分
子に結合している前記のシクロアルキル基を表す。
【００３４】本発明の範囲内での（Ｃ１〜Ｃ８）-アシ
ロキシは、ＣＯＯ−官能基を介して分子に結合している
最大８個のＣ−原子を有する前記定義のようなアルキル
基を意味する。
ロキシは、ＣＯＯ−官能基を介して分子に結合している
最大８個のＣ−原子を有する前記定義のようなアルキル
基を意味する。
【００３５】本発明の範囲内で（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル
基は、ＣＯ−官能基を介して分子に結合している最大８
個のＣ−原子を有する前記定義のようなアルキル基を意
味する。
基は、ＣＯ−官能基を介して分子に結合している最大８
個のＣ−原子を有する前記定義のようなアルキル基を意
味する。
【００３６】（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール基とは、Ｃ−
原子６〜１８を有する芳香族基と理解される。これには
殊に次のものが挙げられる：フェニル−、ナフチル−、
アンスリル−、フェナンスリル−、ビフェニル基又は前
記種類の当該分子に縮合した系、例えば場合により（Ｃ
１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシ
ル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシロキシで置換されていてよい
インデニル系。
原子６〜１８を有する芳香族基と理解される。これには
殊に次のものが挙げられる：フェニル−、ナフチル−、
アンスリル−、フェナンスリル−、ビフェニル基又は前
記種類の当該分子に縮合した系、例えば場合により（Ｃ
１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシ
ル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシロキシで置換されていてよい
インデニル系。
【００３７】（Ｃ７〜Ｃ１９）−アラルキル基は、（Ｃ
１〜Ｃ８）−アルキル基を介して分子に結合された（Ｃ
６〜C１８）−アリール基である。
１〜Ｃ８）−アルキル基を介して分子に結合された（Ｃ
６〜C１８）−アリール基である。
【００３８】（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリール基は、
本発明の範囲内では、環内にヘテロ原子、例えば窒素、
酸素又は硫黄を有するＣ−原子３〜１８から成る５員
−、６員−又は７員の芳香族環系を意味する。このよう
なヘテロ芳香族基として、殊に次のような基が挙げられ
る：１-、２-、３-フリル、１-、２-、３-ピロリル、１
-、２-、３-チエニル、２-、３-、４-ピリジル、２-、
３-、４-、５-、６-、７-インドリル、３-、４-、５-ピ
ラゾリル、２-、４-、５-イミダゾリル、アクリジニ
ル、キノリニル、フェナントリジニル、２-、４-、５
-、６-ピリミジニル。
本発明の範囲内では、環内にヘテロ原子、例えば窒素、
酸素又は硫黄を有するＣ−原子３〜１８から成る５員
−、６員−又は７員の芳香族環系を意味する。このよう
なヘテロ芳香族基として、殊に次のような基が挙げられ
る：１-、２-、３-フリル、１-、２-、３-ピロリル、１
-、２-、３-チエニル、２-、３-、４-ピリジル、２-、
３-、４-、５-、６-、７-インドリル、３-、４-、５-ピ
ラゾリル、２-、４-、５-イミダゾリル、アクリジニ
ル、キノリニル、フェナントリジニル、２-、４-、５
-、６-ピリミジニル。
【００３９】（Ｃ４〜Ｃ１９）-ヘテロアラルキルと
は、（Ｃ７〜Ｃ１９）-アラルキル基に相応するヘテロ
芳香族系であると理解される。
は、（Ｃ７〜Ｃ１９）-アラルキル基に相応するヘテロ
芳香族系であると理解される。
【００４０】ハロゲン（Hal）としては、弗素、塩素、
臭素及び沃素がこれに該当する。
臭素及び沃素がこれに該当する。
【００４１】 実施例： １-アセチルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造 アセト酢酸エチル２１５ミリモル ２８.５５ｇ ジブロムエタン２６０ミリモル ４９.３４ｇ 炭酸カリウム１.０７５モル １５０ｇ ジメチルスルホキシド６５０ｍｌ ６５０ｍｌ ＤＭＳＯ中のアセト酢酸エチル及びジブロムエタンの溶
液に、炭酸カリウムを加える。懸濁液を２５℃で１８時
間撹拌する。Ｈ２Ｏ５５０ｍｌの添加の後に、生成物を
ＭＴＢＥ３００ｍｌ中で抽出させる。有機相の水性抽出
２回の後にこの生成物含有相を蒸発濃縮させる。
液に、炭酸カリウムを加える。懸濁液を２５℃で１８時
間撹拌する。Ｈ２Ｏ５５０ｍｌの添加の後に、生成物を
ＭＴＢＥ３００ｍｌ中で抽出させる。有機相の水性抽出
２回の後にこの生成物含有相を蒸発濃縮させる。
【００４２】次いで、粗生成物をＨ２Ｏ１００ｍｌ及び
ＭｅＯＨ１００ｍｌ中に溶かし、ＮａＯＨ８ｇの添加の
後に、一晩にわたり鹸化してカルボン酸にする。ＭｅＯ
Ｈの蒸発の後に得られる溶液を、直接、引き続く酸化時
に使用する。
ＭｅＯＨ１００ｍｌ中に溶かし、ＮａＯＨ８ｇの添加の
後に、一晩にわたり鹸化してカルボン酸にする。ＭｅＯ
Ｈの蒸発の後に得られる溶液を、直接、引き続く酸化時
に使用する。
【００４３】 ＫＭｎＯ４ ４００ミリモル ６３ｇ ＮａＯＨ ４００ミリモル １６ｇ Ｈ２Ｏ ３００ｍｌ Ｈ２Ｏ中のＫＭｎＯ４及びＮａＯＨの溶液に、氷冷下に
メチルケトンの水溶液を加え、次いでこの溶液を２５℃
で一晩後撹拌する。沈殿する褐石を濾去し、こうして得
られる溶液を、酵素作用下での還元的アミノ化のために
直接使用する（ＨＰＬＣでの収率７５％）。
メチルケトンの水溶液を加え、次いでこの溶液を２５℃
で一晩後撹拌する。沈殿する褐石を濾去し、こうして得
られる溶液を、酵素作用下での還元的アミノ化のために
直接使用する（ＨＰＬＣでの収率７５％）。
【００４４】 ＰｈｅＤＨ／ＦＤＨを用いるケト−シクロ−プロピル−アスパルテートの還元 的アミノ化 ケト−シクロプロピル−アスパルテート（ＫＳ） ０.５Ｍ ギ酸アンモニウム １.５Ｍ ＮＡＤ＋−３水和物 ５.６ｍｇ／ＫＳｇ ＰｈｅＤＨ ６.７５Ｕ／ＫＳｇ ＦＤＨ １１.１Ｕ／ＫＳｇ ｐＨ ８.２〜８.５ 温度 ３０℃ 反応時間 ２０〜３０時間 。
【００４５】ケト−シクロ−プロピル−アスパルテート
をギ酸アンモニウムと共に撹拌下にＶＥ−水中に溶か
す。温度及びｐＨ値を調節する。ＰｈｅＤＨ、ＦＤＨ及
びＮＡＤ＋−３水和物を加える。全反応の間中、温度及
びｐＨ値を一定に保持する。場合によっては、アンモニ
ア溶液又はギ酸の添加によりもしくは相応する希釈によ
りｐＨ値を修正すべきである。
をギ酸アンモニウムと共に撹拌下にＶＥ−水中に溶か
す。温度及びｐＨ値を調節する。ＰｈｅＤＨ、ＦＤＨ及
びＮＡＤ＋−３水和物を加える。全反応の間中、温度及
びｐＨ値を一定に保持する。場合によっては、アンモニ
ア溶液又はギ酸の添加によりもしくは相応する希釈によ
りｐＨ値を修正すべきである。
【００４６】反応終了後に限外濾過により酵素を分離除
去する。アミノ酸を公知方法でイオン交換クロマトグラ
フィにより単離させる（収率９９％）。
去する。アミノ酸を公知方法でイオン交換クロマトグラ
フィにより単離させる（収率９９％）。
【００４７】Burker社（Rheinstetten, Deutschland)
のＤＲＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ−スペクトロメータに
より、５００.１３ＭＨｚのプロトンの周波数でスペク
トル測量を行った。化学シフトを、内部標準としてのテ
トラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して関連付けた。測定
はＤＭＳＯ−ｄ６中、３０３Ｋで行った。
のＤＲＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ−スペクトロメータに
より、５００.１３ＭＨｚのプロトンの周波数でスペク
トル測量を行った。化学シフトを、内部標準としてのテ
トラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して関連付けた。測定
はＤＭＳＯ−ｄ６中、３０３Ｋで行った。
【００４８】１Ｈ−ＮＭＲδ １.２０（ｍ，１Ｈ）、
１.２５（ｍ，２Ｈ），１.３４（ｍ，１Ｈ）、３.５６
（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｂ、３Ｈ）。
１.２５（ｍ，２Ｈ），１.３４（ｍ，１Ｈ）、３.５６
（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｂ、３Ｈ）。
【００４９】
【００５０】
【外１】
【００５１】
【外２】
【００５２】
【外３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミラン ラティノヴィック ドイツ連邦共和国 ニッダ クロイツヴェ ーク 10 (72)発明者 クラウディア ロルマン ドイツ連邦共和国 アルツェナウ グンケ ルスラインシュトラーセ ９ (72)発明者 アンドレアス ボンマリウス アメリカ合衆国 ジョージア アトランタ ヴァーノン スプリング コート 1105 Ｆターム(参考） 4B064 AE03 CB16 DA01 4C206 AA04 FA53 MA01
Claims (9)
- 【請求項１】 アミノ酸デヒドロゲナーゼの使用下に、
一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ、Ｒ’は相互に無関係
に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−
アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）−アルコキシアルキル、
（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アラ
ルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリール、（Ｃ ４〜
Ｃ１９）−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキ
ル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）−ア
ルキル−（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリール、（Ｃ３〜
Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−
（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シ
クロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであるか、又
はＲとＲ’は一緒になって（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキレン
橋を介した環を形成し、これは１以上の二重結合を含有
し及び／又は（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）−アシル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ２
〜Ｃ ８）−アルコキシアルキルの１個以上により置換さ
れていてよく、及び／又は環中にはヘテロ原子、例えば
Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを含有していてよい、但し、異なるＣ−
原子に結合しているＲとＲ’は相互に無関係であり、ケ
ト官能基に対して隣接位置でＲ、Ｒ’はＨではあり得
ず、Ｒ”はＯＲ、ＮＲＲ’を表し、この場合には、Ｒ又
はＲ’は（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシではあり得ない］
のα−ケトジカルボン酸誘導体又はその塩を還元的にア
ミノ化する方法。 - 【請求項２】 アミノ酸デヒドロゲナーゼはロイシンデ
ヒドロゲナーゼ又はフェニルアラニンデヒドロゲナーゼ
である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 一般式Ｉ又はその塩中で、ｎ＝１であ
り、Ｒ、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであるか、又
はＲとＲ’は一緒になって（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキレン
橋を介した環を形成しており、Ｒ”はＯＨ、ＮＨ２であ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 還元的アミノ化をＮＡＤＨ又はＮＡＤＰ
Ｈ及びＦＤＨの存在下に実施する、請求項１から３まで
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 還元的アミノ化において、一般式Ｉの化
合物を０.０５〜３.０モル／ｌ、有利に０.５〜１.５モ
ル／ｌの濃度で使用する、請求項１から４までのいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項６】 反応時のｐＨ値は７.５〜１０、有利に
８〜９である、請求項１から５までのいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項７】 反応の温度は＋１５℃〜＋５０℃、有利
に＋３０℃〜＋４０℃である、請求項１から６までのい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 酵素−膜−反応器中で操作する、請求項
１から７までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 請求項１から７までのいずれか１項に記
載の方法で製造された化合物の、生物活性有効物質、有
利に医薬品の製造法における使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10054492A DE10054492A1 (de) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Reduktive Aminierung von alpha-Ketodicarbonsäurederivaten |
| DE10054492.4 | 2000-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002199895A true JP2002199895A (ja) | 2002-07-16 |
Family
ID=7662017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001334859A Pending JP2002199895A (ja) | 2000-11-03 | 2001-10-31 | α−ケトジカルボン酸誘導体を還元的にアミノ化する方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020081671A1 (ja) |
| EP (1) | EP1203821A3 (ja) |
| JP (1) | JP2002199895A (ja) |
| DE (1) | DE10054492A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3446304A1 (de) * | 1984-12-19 | 1986-07-10 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von phenylalanin-dehydrogenase enthaltenden mikroorganismen, mikroorganismen, die in ihnen enthaltene phenylalanin-dehydrogenase und deren verwendung zur herstellung von l-(alpha)-aminosaeuren |
| US5851810A (en) * | 1995-06-05 | 1998-12-22 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Nucleic acid encoding rhodococcus phenylalanine dehydrogenase |
| JP2002520065A (ja) * | 1998-07-15 | 2002-07-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ケトンの立体選択的還元的アミノ化 |
-
2000
- 2000-11-03 DE DE10054492A patent/DE10054492A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-10-24 EP EP01125184A patent/EP1203821A3/de not_active Withdrawn
- 2001-10-31 JP JP2001334859A patent/JP2002199895A/ja active Pending
- 2001-11-05 US US09/985,475 patent/US20020081671A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020081671A1 (en) | 2002-06-27 |
| EP1203821A2 (de) | 2002-05-08 |
| EP1203821A3 (de) | 2004-06-30 |
| DE10054492A1 (de) | 2002-05-16 |
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