JP2002193918A - アリルスルホン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アリルスルホン誘導体を提供すること。 【解決手段】 一般式（１） （式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、
波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれら
の混合物であることを表す。）で示されるアリルスルホ
ン誘導体および一般式（２） （式中、 Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記
と同じ意味を表す。）で示されるスルホン誘導体をスル
ホン化反応に供することを特徴とする一般式（１）で示
されるアリルスルホン誘導体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、飼料添加
物、食品添加物の中間体、例えばレチノール誘導体の中
間体として有用なスルホン誘導体およびその製造法に関
する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、本発明の下記一般式（１）で示されるアリルスルホ
ン誘導体は、知られていない。また、本発明者らは、特
開平11-222479号公報に示すように、下記一般式（３）
で示されるスルホン類とC１０のアルコール類（ゲラニ
オールなど）から誘導されるアリルハライド類とのカッ
プリング反応によるレチノールの重要中間体である新規
なスルホン誘導体を見出している。しかしながらレチノ
ールの製造方法として、原料の価格、中間体の精製、工
程数の観点から更に優れた製造法の開発が望まれてい
た。

【０００３】

【課題を解決するための手段】このような状況下、本発
明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結
果、本発明に至った。

【０００４】すなわち、本発明は、一般式（１） （式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、
波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれら
の混合物であることを表す。）で示されるアリルスルホ
ン誘導体； 一般式（２） （式中、 Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記
と同じ意味を表す。）で示されるスルホン誘導体をスル
ホン化反応に供する一般式（１）で示されるアリルスル
ホン誘導体の製造法および、 一般式（３） （式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）で示されるス
ルホン類と一般式（４） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒおよび波線は前記と同じ
意味を表す。）で示されるアリルハライド誘導体とを塩
基の存在下に反応させ一般式（２）で示されるスルホン
誘導体を得、該誘導体をスルホン化反応に供する一般式
（１）で示されるアリルスルホン誘導体の製造法を提供
するものである。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。一般式（２）で示されるアリルスルホン誘導体お
よび一般式（４）で示されるアリルハライド誘導体にお
けるＲは、水酸基の保護基を示し、かかる水酸基の保護
基としては、例えばホルミル、アセチル、エトキシアセ
チル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチ
ル、トリブロモアセチル、プロピオニル、２−クロロプ
ロピオニル、３−クロロプロピオニル、ブチリル、２−
クロロブチリル、３−クロロブチリル、４−クロロブチ
リル、２−メチルブチリル、２−エチルブチリル、バレ
リル、２−メチルバレリル、４−メチルバレリル、ヘキ
サノイル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、
ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｍ−クロロベンゾ
イル、ｐ−クロロベンゾイル、 ｏ−ヒドロキシベンゾ
イル、ｍ−ヒドロキシベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベン
ゾイル、 ｏ−アセトキシベンゾイル、 ｏ−メトキシベ
ンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テト
ラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシ
メチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル
基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル
基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙
げられ、通常、アシル基が好ましく用いられる。

【０００６】一般式（１）、（２）、（３）および下記
一般式（５）で示される化合物におけるＡｒは置換基を
有してもよいアリール基を示し、アリール基としてはフ
ェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、
Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１か
らＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基等が挙げられる。置換基Ａｒの具体例とし
ては、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，
ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェ
ニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ
−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフ
ェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ
−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフ
ェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニ
ル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−
ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。

【０００７】一般式（４）で示されるアリルハライド誘
導体におけるＸはハロゲン原子を示し、具体的には塩素
原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。

【０００８】発明の原料化合物であるスルホン類（３）
はChem.Lett. 479(1975)に記載された方法により、また
アリルハライド誘導体（４）は、米国特許4175204号明
細書に記載された方法によりイソプレンから２工程で簡
便に製造することができる。

【０００９】一般式（２）で示されるスルホン誘導体
は、一般式（３）で示されるスルホン類と一般式（４）
で示されるアリルハライド誘導体とを塩基の存在下に反
応させることにより製造することができる。上記反応に
用いられる塩基としては、例えばアルキルリチウム、ア
ルカリ金属のアルコキシド、アルカリ金属のアミド、ア
ルカリ金属の水素化物であり、具体的には、例えばｎ−
ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチ
ウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リ
チウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエ
トキシド、リチウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムｔ−アミレート、カリウムｔ−アミレー
ト、リチウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサ
メチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、水素化リチウム等が挙げられる。これ
らは、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシドと水素化ナト
リウムの組み合わせなどのように２種類以上の塩基を組
み合わせて使用してもよいし、例えば、ｔ−ブタノール
と水素化ナトリウムからナトリウムｔ−ブトキシドを系
中で生成させたり、ジイソプロピルアミンとｎ−ブチル
リチウムからリチウムジイソプロピルアミドを系中で生
成させるなど、上記記載の塩基を、それぞれその原料化
合物から系中で生成させて使用してもよい。かかる塩基
の使用量はスルホン類（３）に対して通常、０．５〜３
モル倍程度である。

【００１０】塩基としてアルカリ金属の水素化物を用い
る場合は、添加剤として活性水素を持つ化合物を添加す
ることもできる。活性水素を有する化合物としては、例
えばアルコール、アミン、スルホン、スルホキシド類で
あり、具体的には、例えばｎ−ブチルアルコール、ｓ−
ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミル
アルコール、アニリン、ジイソプロピルアミン、ジメチ
ルスルホン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。か
かる添加剤の使用量は、スルホン類（３）に対して通
常、０．１〜３モル倍程度であるが、溶媒量使用しても
よい。これらは、単一であっても２種以上混合して使用
してもよい。また、アニオンの活性化剤として、アルカ
リ金属への配位性を有する化合物、例えば、クラウンエ
ーテル類やテトラメチルエチレンジアミンなどを添加し
てもよいし、アリルハライドの活性化剤として、ハロゲ
ン交換を誘起する化合物、例えば、アルカリ金属ヨウ化
物やヨウ化テトラアルキルアンモニウムなどを添加して
もよい。

【００１１】上記反応は、通常、有機溶媒中で実施さ
れ、使用される溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド、スルホラン、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピ
ロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメト
キシエタン、アニソール、ジグライム、トリグライム、
テトラグライム等のエーテル系溶媒、ｔ−ブタノールな
どのアルコール系溶媒、ｎ-ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ｎ-ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらは単一であっ
ても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。また、使用
する塩基の種類によって、最適な溶媒を選択することが
望ましい。

【００１２】反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点
までの範囲内で任意に選択できるが、使用する原料化合
物、塩基および溶媒の種類によって最適な反応温度を選
択することが望ましい。使用する塩基が、平衡反応によ
り基質の水素引き抜きを行い、アニオンを発生させるタ
イプ（例えば、アルカリ金属のアルコキシドなど）の場
合、アニオン化（塩基とスルホン類（３）との反応）の
温度を高く設定し、アリルハライド誘導体（４）との反
応温度を低く設定することにより収率を向上させること
もできる。反応時間は、使用する原料化合物、塩基、溶
媒ならびに反応温度など諸条件によって異なるが、通常
５分間から２４時間程度の範囲である。反応は、非酸素
下条件が好ましく、不活性ガス（窒素、アルゴン）雰囲
気下行い、使用する溶媒も十分に脱気しておくことが望
ましい。また、安定剤として３，５―ジーｔ−ブチルー
４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２−＆３−ｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミン
Ｅ、エトキシキン等の酸化防止剤を加えておくとさらに
好ましい。反応後は、通常の後処理、例えば抽出、洗
浄、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をするこ
とによりスルホン誘導体（２）を製造することができ
る。反応条件によりスルホン誘導体（２）のＲが水素原
子であるアルコールが１０−３０％程度得られるが、常
法により再保護化することができる。

【００１３】一般式（１）で示されるアリルスルホン誘
導体はスルホン誘導体（２）をスルホン化反応に供する
ことにより製造することができる。上記反応には、通
常、一般式（５） （式中、Ａｒは前記と同じ意味を表し、Ｍはアルカリ金
属を示す。）で示されるアリールスルフィン酸塩が用い
られる。かかるアリールスルフィン酸塩におけるＭはア
ルカリ金属を示し、具体的には、リチウム、ナトリウ
ム、カリウムが挙げられる。一般式（５）で示されるア
リールスルフィン酸塩としては、ベンゼンスルフィン酸
リチウム、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ベンゼン
スルフィン酸カリウム、 １−ナフタレンスルフィン酸
ナトリウム、２−ナフタレンスルフィン酸ナトリウム、
ｏ−トルエンスルフィン酸リチウム、ｏ−トルエンスル
フィン酸ナトリウム、ｏ−トルエンスルフィン酸カリウ
ム、ｍ−トルエンスルフィン酸リチウム、ｍ−トルエン
スルフィン酸ナトリウム、ｍ−トルエンスルフィン酸カ
リウム、ｐ−トルエンスルフィン酸リチウム、ｐ−トル
エンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン
酸カリウム、ｏ−メトキシベンゼンスルフィン酸リチウ
ム、ｏ−メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｏ
−メトキシベンゼンスルフィン酸カリウム、ｍ−メトキ
シベンゼンスルフィン酸リチウム、ｍ−メトキシベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム、ｍ−メトキシベンゼンスル
フィン酸カリウム、ｐ−メトキシベンゼンスルフィン酸
リチウム、ｐ−メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウ
ム、ｐ−メトキシベンゼンスルフィン酸カリウム、ｏ−
クロロベンゼンスルフィン酸リチウム、ｏ−クロロベン
ゼンスルフィン酸ナトリウム、ｏ−クロロベンゼンスル
フィン酸カリウム、ｍ−クロロベンゼンスルフィン酸リ
チウム、ｍ−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、
ｍ−クロロベンゼンスルフィン酸カリウム、ｐ−クロロ
ベンゼンスルフィン酸リチウム、ｐ−クロロベンゼンス
ルフィン酸ナトリウム、ｐ−クロロベンゼンスルフィン
酸カリウム、ｏ−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウ
ム、ｍ−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−
ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｏ−ヨードベ
ンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｍ−ヨードベンゼンス
ルフィン酸ナトリウム、ｐ−ヨードベンゼンスルフィン
酸ナトリウム、ｏ−フルオロベンゼンスルフィン酸ナト
リウム、ｍ−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウ
ム、ｐ−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｏ
−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｍ−ニトロ
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ニトロベンゼン
スルフィン酸ナトリウム、ｏ−ニトロベンゼンスルフィ
ン酸カリウム、ｍ−ニトロベンゼンスルフィン酸カリウ
ム、ｐ−ニトロベンゼンスルフィン酸カリウム等が挙げ
られるが、特にベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ベン
ゼンスルフィン酸カリウム、 ｐ−トルエンスルフィン
酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸カリウムが好
ましく用いられる。それらは、結晶水を含有していても
良い。その使用量はスルホン誘導体（２）に対して1〜
３モル倍程度である。

【００１４】上記反応にはパラジウム触媒が使用され、
例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム、アリルクロライドパラジウムダイマー、酢酸パラジ
ウム、酸化パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジ
ウム、プロピオン酸パラジウム、ジクロロビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス
（η−アリル）パラジウム、ジクロロ（η−１，５−シ
クロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ（η−２，５
−ノルボルナジエン）パラジウム、ジクロロビス（アセ
トニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリ
ル）パラジウム、ジクロロビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パ
ラジウム、パラジウム炭素等があげられる。かかるパラ
ジウム触媒の使用量は、スルホン誘導体（２）に対し
て、通常は０．００１〜２０モルパーセントが好まし
い。

【００１５】上記反応には、配位子を使用してもよく、
配位子としては、リン配位子が挙げられる。リン配位子
として具体的には、置換基を有していてもよいトリアリ
ールホスフィン、トリアルキルホスフィン、トリス（ジ
アルキルアミノ）ホスフィン、トリアリールホスファイ
ト、トリアルキルホスファイトなどが挙げられ、具体的
には、例えば、トルフェニルホスフィン、トリｔ−ブチ
ルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジシク
ロヘキシルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシル−ｏ
−トリルホスフィン、ジシクロヘキシル−ｍ−トリルホ
スフィン、ジシクロヘキシル−ｐ−トリルホスフィン、
ジシクロヘキシル−ｏ−アニシルホスフィン、ジシクロ
ヘキシル−ｏ−ビフェニルホスフィン、ジアダマンチル
−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィ
ン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホ
スフィン、トリスジメチルアミノホスフィン、トリフェ
ニルホスファイト、トリ−ｐ−トリルホスファイト、ト
リ−ｍ−トリルホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフ
ァイト、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファ
イト、トリイソプロピルホスファイト、トリス（トリデ
シル）ホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチル
フェニル）ホスファイトなどが挙げられる。かかる配位
子の使用量は、通常、パラジウム触媒中のパラジウム金
属に対して、１モル〜２０モル倍の範囲である。また、
パラジウム触媒自身が、リン配位子を有している場合
は、リン配位子を別途加える必要はない。

【００１６】上記反応には、リン配位子と併用して添加
剤を用いることにより反応を効率的に進行させることが
でき、高価なパラジウム触媒の使用量の削減が可能であ
る。本反応に用いられる添加剤としては、アミンもしく
は酸が挙げられる。アミンとしては、具体的にはエチル
アミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ
−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔ−ブチルア
ミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、シク
ロヘキシルアミンなどのモノＣ２〜Ｃ６アルキルアミ
ン、アニリン、ｏ−、ｍ−、ｐ−アニシジン、４−ｎ−
ブチルアニリンなどの１級アリールアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、
ジ−ｎ−ヘキシルアミンなどのジＣ２〜Ｃ６アルキルア
ミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの２級
環状アミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリ
ン、Ｎ−ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−メチル−ｐ−アニシ
ジン、ジフェニルアミンなどの２級アリールアミン、ト
リエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソ
プロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、
トリ−ｎ−ペンチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン
などのトリＣ２〜Ｃ６アルキルアミン、Ｎ−メチルピロ
リジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級環状アミン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアニリ
ン、トリフェニルアミンなどの３級アリールアミン、エ
チレンジアミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルエチ
レンジアミンなどのジアミン誘導体などが挙げられ、そ
の使用量はスルホン誘導体（２）に対して通常、０．０
１〜０．５モル倍程度であり、好ましくは０．１〜０．
４モル倍程度である。酸としては、具体的には、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、ｐ−ニトロ
安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸などのカルボン酸類が挙
げられ、その使用量はスルホン誘導体（２）に対して通
常、０．５〜１０モル倍程度である。

【００１７】上記反応は、通常、有機溶媒中で実施さ
れ、使用される溶媒としてはジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、アニソール、ジグライム、トリグライム、テトラグ
ライム等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、
２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶
媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル
−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ｎ-ヘ
キサン、シクロヘキサン、ｎ-ペンタン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ
る。これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用
してもよい。

【００１８】反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点
までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは２０〜
１００℃程度の範囲である。また、反応時間は、用いる
触媒およびリン配位子の種類ならびに反応温度によって
異なるが、通常１時間から４８時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理、例えば水洗浄、抽出、晶析、各
種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりアリ
ルスルホン誘導体（１）を製造することができる。

【００１９】本発明のアリルスルホン誘導体（１）は下
記スキームに従って、レチノールへ誘導することができ
る。すなわち、アリルスルホン誘導体（１）にアリルハ
ライド誘導体（４）を反応させ得られるジスルホン誘導
体（６）を塩基と作用させることにより簡便にレチノー
ルが得られる。本発明のアリルスルホン誘導体（１）
は、医薬、飼料添加物、食品添加物として有用なレチノ
ールの重要中間体である。

【００２０】

【発明の効果】本発明のアリルスルホン誘導体（１）を
用いればＣ１０アルコール類よりも安価なイソプレンを
用いて短いプロセスでレチノールへ誘導できる等の点に
おいて優れている。

【００２１】

【実施例】以下、実施例により、本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらにより限定されるものでは
ない。

【００２２】（実施例１） カリウムｔ−ブトキシド224mg(2mmol)をＤＭＦ6mlに溶
解した溶液を−60℃に冷却し、スルホン(I)585mg（2mmo
l）のＤＭＦ（4ml）溶液を20秒間で滴下し、滴下後、同
温度で30分間保温した。次いで、アリルハライド(II)(9
6%)215mg（1mmol）のＤＭＦ（4ml）溶液を同温度で5分
間で滴下し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得ら
れた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得
られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
したところ、スルホン誘導体(III)および(IV)の収率
は、それぞれ71.2%、15.4%であった。

【００２３】（実施例2）カリウムｔ−ブトキシド224mg
(2mmol)をＤＭＦ6mlに溶解した溶液を−20℃に冷却し、
スルホン(I)585mg（2mmol）のＤＭＦ（4ml）溶液を20秒
間で滴下し、滴下後、同温度で5分間保温した。−60℃
に冷却して、次いで、アリルハライド(II)(96%)215mg
（1mmol）のＤＭＦ(3ml)溶液を同温度で5分間かけて滴
下し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム
水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有
機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた
粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したと
ころ、スルホン誘導体(III)の収率は、99.5%であった。

【００２４】（実施例3）ナトリウムｔ−ブトキシド116
mg(1.2mmol)をＤＭＦ6mlに溶解した溶液を0℃に冷却
し、スルホン(I)876mg（3mmol）のＤＭＦ（4ml）溶液を
20秒間で滴下し、同温度で5分間保温した後、−20℃に
冷却した。次いで、アリルハライド(II)(96%)215mg（1m
mol）のＤＭＦ(3ml)溶液を同温度で5分間かけて滴下
し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水
溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機
層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
ることにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗
生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したとこ
ろ、スルホン誘導体(III)の収率は、65.9%であった。

【００２５】（実施例４）スルホン(I)585mg（2mmol）
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）6mlに溶解した溶液を
−60℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの
0.96mol/l ＴＨＦ溶液1.16ml(1.2mmol)を20秒間で滴下
し、同温度で30分間保温した。次いで、アリルハライド
(II)(96%)215mg（1mmol）のＴＨＦ（3ml）溶液を同温度
で5分間かけて滴下し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩
化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出し
た。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を
得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー
にて定量したところ、スルホン誘導体(III)の収率は、7
0.0%であった。

【００２６】（実施例５）水素化ナトリウム(60%、オイ
ル懸濁品)80mg(2mmol)をＤＭＦ5mlに懸濁させt-ブタノ
ール88.9mg(1.2mmol)を加え50℃で２時間加熱撹拌し
た。次いでスルホン(I)585.mg（2mmol）及び3,5-ジt-ブ
チル-4-ヒドロキシトルエン(BHT)4mg（0.02mmol）のＤ
ＭＦ(3ml)溶液を同温度で滴下し、３分間撹拌した後、
−20℃に冷却し、アリルハライド(II)(96%)215mg（1mmo
l）のＤＭＦ(2ml)溶液を１分間で滴下し、同温度で２時
間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注
加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することに
より黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を
高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、
スルホン誘導体(III)の収率は、59.5%であった。

【００２７】（実施例６） 窒素雰囲気下、塩化パラジウム9mg（0.05mmol）、ｐ−
トルエンスルフィン酸ナトリウム178mg(1mmol)をメタノ
ール2mlに懸濁し、トリフェニルホスファイト62mg（0.2
mmol）およびスルホン誘導体(III)211mg(98.3%)(0.5mmo
l)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(2ml)溶液を加え、室
温にて1.5時間攪拌した後、60℃に昇温し、5.5時間攪拌
した。反応後、水および飽和食塩水を注加して酢酸エチ
ルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。次いで溶媒を留去することにより得られた粗
生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した
ところ、アリルスルホン誘導体(V)の収率は、89.1%であ
った。 アリルスルホン誘導体（V）¹ H-ＮＭＲ δ（CDCl₃） 0.75(3H＊70/100, s), 0.98(3H＊70/100, s), 0.78(3H
＊30/100, s), 1.00(3H＊30/100, s), 1.15(3H, s), 1.
26-1.61(7H, m), 1.98(3H＊70/100, s), 2.00(3H＊30/1
00, s), 2.44(3H, s), 2.55(3H, s), 2.57-3.06(2H,
m), 3.62-3.68(1H,m), 3.82-3.87(1H, t, J=8Hz), 5.18
-5.23(1H, t, J=8Hz), 7.26-7.35(4H, m),7.66-7.73(4
H, m)

【００２８】（実施例７）窒素雰囲気下、塩化パラジウ
ム9mg（0.05mmol）、トリフェニルホスフィン54mg（0.2
mmol）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム４水和物
250mg(1mmol)およびスルホン誘導体(III)211mg(98.3%)
(0.5mmol)をメタノール1mlとトルエン3mlに懸濁させ、6
0℃にて4時間攪拌した。反応後、水を注加して酢酸エチ
ルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイル状の粗
生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー
にて定量分析したところ、アリルスルホン誘導体(V)の
収率は、78%であった。

【００２９】（実施例８）窒素雰囲気下、塩化パラジウ
ム9mg（0.05mmol）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリ
ウム４水和物254mg(1mmol)をメタノール1mlに懸濁し、
トリフェニルホスフィン52mg（0.2mmol）、スルホン誘
導体(III)211mg(98.3%)(0.5mmol)および酢酸60mg(1mmo
l)のトルエン(3ml)溶液を加え、60℃で3時間攪拌した。
反応後、水および飽和食塩水を注加して酢酸エチルで抽
出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。次いで溶媒を留去することにより得られた粗
生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した
ところ、アリルスルホン誘導体(V)の収率は、76.9%であ
った。

【００３０】（実施例９）塩化パラジウム2.6mg（0.015
mmol）、トリフェニルホスフィン156mg（0.6mmol）、ｐ
−トルエンスルフィン酸ナトリウム４水和物452mg(1.8m
mol)およびスルホン誘導体(III)634mg(99.6%)(1.5mmol)
をメタノール1mlに溶解させた後、トリエチルアミン46m
g（0.45mmol）およびトルエン3mlを加え、60℃にて10時
間攪拌した。反応後、水を注加して酢酸エチルで抽出
し、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。次いで溶媒を留去することにより得られた粗生成物
を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したとこ
ろ、アリルスルホン誘導体(V)の収率は、74%であった。

【００３１】（実施例１０）塩化パラジウム4.9mg（0.0
28mmol）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム４水和
物151.6mg(0.61mmol)およびスルホン誘導体(III)211.9m
g(99.6%)(0.5mmol) 、トリス（トリデシル）ホスファイ
ト124.3mg（0.2mmol）およびトリエチルアミン16.2mg
（0.16mmol）をメタノール1mlおよびトルエン3mlに溶解
させ、60℃にて6時間攪拌した。反応後、水を注加して
酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化アンモ
ニウム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。次いで溶媒を留去することにより
得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定
量分析したところ、アリルスルホン誘導体(V)の収率
は、83%であった。

【００３２】（参考例１） 水素化ナトリウム(60%、オイル懸濁品)19mg(0.48mmol)
をＤＭＦ6mlに溶解した溶液を0℃に冷却し、アリルスル
ホン誘導体(V)190mg（0.37mmol）のＤＭＦ（3ml）溶液
を20秒間で滴下し、20分間保温した。次いで、アリルハ
ライド(II)(96%)88mg（0.41mmol）のＤＭＦ（3ml）溶液
を同温度で5分間で滴下し、その後室温まで自然昇温
し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水
溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機
層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
ることにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗
生成物を高速液体クロマトグラフィーで定量したとこ
ろ、ジスルホン誘導体(VI)の収率は、94.8%であった。

【００３３】（参考例２） ジスルホン誘導体(VI)256mg(0.4mmol)をヘキサン(BHT30
0ppm含有)2mlに溶解後、95%の水酸化カリウム240mg(4mm
ol)、メタノール7mg(0.2mmol)、塩化ベンジルトリエチ
ルアンモニウム4mg(0.02mmol)を仕込み、30℃で18時間
攪拌した。反応後、飽和食塩水を注加し、酢酸エチルに
て抽出した。得られた有機層は水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより赤色オイルの粗レチノールを得た。得られた粗
レチノールを常法によりアセチル化し、高速液体クロマ
トグラフィーにて定量したところ、レチノールアセテー
ト(VII)の収率は91.3％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 土井 孝之 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC24 AC62 BA25 BA37 BA51 BA53 BE90 TA02 TB04 TB05 TB32 4H039 CA60 CA66 CA80 CD10 CD20

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、
   波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれら
   の混合物であることを表す。）で示されるアリルスルホ
   ン誘導体。
2. 【請求項２】一般式（２） （式中、 Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記
   と同じ意味を表す。）で示されるスルホン誘導体をスル
   ホン化反応に供することを特徴とする一般式（１）で示
   されるアリルスルホン誘導体の製造法。
3. 【請求項３】一般式（３） （式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）で示されるス
   ルホン類と一般式（４） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒおよび波線は前記と同じ
   意味を表す。）で示されるアリルハライド誘導体とを塩
   基の存在下に反応させ一般式（２）で示されるスルホン
   誘導体を得、該誘導体をスルホン化反応に供することを
   特徴とする一般式（１）で示されるアリルスルホン誘導
   体の製造法。
4. 【請求項４】スルホン化反応が一般式（５） （式中、Ａｒは前記と同じ意味を表し、Ｍはアルカリ金
   属を示す。）で示されるアリールスルフィン酸塩を用い
   て反応させる請求項２または３に記載の製造法。
5. 【請求項５】スルホン化反応がパラジウム触媒存在下、
   一般式（５）で示されるアリールスルフィン酸塩を用い
   て反応させる請求項２または３に記載の製造法。
6. 【請求項６】スルホン化反応がパラジウム触媒、リン配
   位子の存在下、一般式（５）で示されるアリールスルフ
   ィン酸塩を用いて反応させる請求項２または３に記載の
   製造法。
7. 【請求項７】スルホン化反応がパラジウム触媒、リン配
   位子および添加剤の存在下、一般式（５）で示されるア
   リールスルフィン酸塩を用いて反応させる請求項２また
   は３に記載の製造法。
8. 【請求項８】添加剤がアミンである請求項７に記載の製
   造法。
9. 【請求項９】添加剤が酸である請求項７に記載の製造
   法。
10. 【請求項１０】アリールスルフィン酸塩が、ベンゼンス
    ルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸カリウ
    ム、 ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウムまたはｐ−
    トルエンスルフィン酸カリウムである請求項４から７の
    いずれかに記載の製造法。
11. 【請求項１１】塩基が、アルキルリチウム、アルカリ金
    属のアルコキシド、アルカリ金属のアミドまたはアルカ
    リ金属の水素化物である請求項３に記載の製造法。
12. 【請求項１２】アルカリ金属のアルコキシドが、ナトリ
    ウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリ
    ウムｔ−アミレートまたはカリウムｔ−アミレートであ
    る請求項１１に記載の製造法。
13. 【請求項１３】アルカリ金属のアミドが、リチウムジイ
    ソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド
    またはカリウムヘキサメチルジシラジドである請求項１
    １に記載の製造法。
14. 【請求項１４】アルカリ金属の水素化物が、水素化ナト
    リウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムである請
    求項１１に記載の製造法。
15. 【請求項１５】Ｒがアシル基である請求項２または３に
    記載の製造法。