JP2002193889A - ２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法 - Google Patents
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法Info
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- JP2002193889A JP2002193889A JP2000394202A JP2000394202A JP2002193889A JP 2002193889 A JP2002193889 A JP 2002193889A JP 2000394202 A JP2000394202 A JP 2000394202A JP 2000394202 A JP2000394202 A JP 2000394202A JP 2002193889 A JP2002193889 A JP 2002193889A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 フッ素化された３−オキソアルキルカルボン
酸エステルの精製を効率的に行い、医農薬中間体原料と
して有用な高純度の２−フルオロ−３−オキソアルキル
カルボン酸エステルを収率良く製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 フッ素化された３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルを、基質に対して少なくとも３倍以上の
水を用いて水洗することにより、不純物の少ない２?フ
ルオロ?３?オキソアルキルカルボン酸エステルを収率良
く製造することを特徴とする２−フルオロ−３−オキソ
アルキルカルボン酸エステルの精製方法。
酸エステルの精製を効率的に行い、医農薬中間体原料と
して有用な高純度の２−フルオロ−３−オキソアルキル
カルボン酸エステルを収率良く製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 フッ素化された３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルを、基質に対して少なくとも３倍以上の
水を用いて水洗することにより、不純物の少ない２?フ
ルオロ?３?オキソアルキルカルボン酸エステルを収率良
く製造することを特徴とする２−フルオロ−３−オキソ
アルキルカルボン酸エステルの精製方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医農薬などの原料と
して有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルの精製方法に関する。
して有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルの精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−フルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルに代表される含フッ素β−ケトエステル
類は、尿素誘導体やアミジン誘導体と容易に反応するた
め、相当する含フッ素ヘテロ環化合物を製造するための
極めて有用な原料として知られている。例えば、欧州特
許０４４０３７２Ａ１では、アミジン類と２−フルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルとの環化反応
を行い、トリアゾール系抗真菌剤の重要中間体である含
フッ素ピリミジン誘導体の原料として使用されている。
ボン酸エステルに代表される含フッ素β−ケトエステル
類は、尿素誘導体やアミジン誘導体と容易に反応するた
め、相当する含フッ素ヘテロ環化合物を製造するための
極めて有用な原料として知られている。例えば、欧州特
許０４４０３７２Ａ１では、アミジン類と２−フルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルとの環化反応
を行い、トリアゾール系抗真菌剤の重要中間体である含
フッ素ピリミジン誘導体の原料として使用されている。
【０００３】含フッ素β−ケトエステル化合物の製造方
法としては、対応するβ−ケトエステルをフッ素ガスを
用いて直接フッ素化する方法があり、例えば、J.Org.Ch
em.,57,2196(1992)、国際出願特許ＷＯ９４／１０１２
０、国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６、および特開平
９‐２５５６１１号公報には、フッ素ガスを用いて、原
料である３−オキソアルキルカルボン酸エステルを直接
フッ素化し、目的とする２−フルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルを製造する技術が開示されてい
る。
法としては、対応するβ−ケトエステルをフッ素ガスを
用いて直接フッ素化する方法があり、例えば、J.Org.Ch
em.,57,2196(1992)、国際出願特許ＷＯ９４／１０１２
０、国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６、および特開平
９‐２５５６１１号公報には、フッ素ガスを用いて、原
料である３−オキソアルキルカルボン酸エステルを直接
フッ素化し、目的とする２−フルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルを製造する技術が開示されてい
る。
【０００４】一方、フッ素ガスを用いる直接フッ素化反
応は、一般にラジカル的に反応が進行するため、３−オ
キソアルキルカルボン酸エステルのフッ素ガスによる直
接フッ素化反応においても、目的物である２−フルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルのみを選択的
に得ることは困難である。例えば、前述した先行技術に
開示されているフッ素化反応でも、いくつかのモノフル
オロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに過フッ素化され
た化合物などが副生し、このままでは医農薬原料として
使用するには甚だ不適切であるため、何らかの方法で得
られた２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エ
ステルを精製することが必要である。
応は、一般にラジカル的に反応が進行するため、３−オ
キソアルキルカルボン酸エステルのフッ素ガスによる直
接フッ素化反応においても、目的物である２−フルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルのみを選択的
に得ることは困難である。例えば、前述した先行技術に
開示されているフッ素化反応でも、いくつかのモノフル
オロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに過フッ素化され
た化合物などが副生し、このままでは医農薬原料として
使用するには甚だ不適切であるため、何らかの方法で得
られた２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エ
ステルを精製することが必要である。
【０００５】しかし、前述の引用例には、フッ素化反応
後、副生するフッ化水素を水洗除去するための水を加え
て、ジクロロメタンなどの有機溶剤で抽出する記載が見
られるだけであり、反応混合物から副生成物であるいく
つかのモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに
過フッ素化された化合物などを選択的に除去し、目的物
である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エ
ステルを効率的に精製する方法は示されておらず、これ
らの先行技術が工業的に完成された技術とは言い難い。
後、副生するフッ化水素を水洗除去するための水を加え
て、ジクロロメタンなどの有機溶剤で抽出する記載が見
られるだけであり、反応混合物から副生成物であるいく
つかのモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに
過フッ素化された化合物などを選択的に除去し、目的物
である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エ
ステルを効率的に精製する方法は示されておらず、これ
らの先行技術が工業的に完成された技術とは言い難い。
【０００６】そこで本発明者らは、開示された実施例に
従い、３−オキソアルキルカルボン酸エステルをフッ素
化して得られる反応混合物から副生するフッ化水素を常
法によって水洗除去した後、蒸留による精製を試みた
が、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキ
ルカルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３
−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される副生
成物は、目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキ
ルカルボン酸エステルと構造、分子量共に類似している
うえ、熱に対して不安定であるため、蒸留による効率的
な精製は極めて困難であることを確認するに留まった。
従い、３−オキソアルキルカルボン酸エステルをフッ素
化して得られる反応混合物から副生するフッ化水素を常
法によって水洗除去した後、蒸留による精製を試みた
が、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキ
ルカルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３
−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される副生
成物は、目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキ
ルカルボン酸エステルと構造、分子量共に類似している
うえ、熱に対して不安定であるため、蒸留による効率的
な精製は極めて困難であることを確認するに留まった。
【０００７】すなわち、フッ素ガスを用いて２−フルオ
ロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル類を製造す
る従来の技術を、工業的に利用できる技術として完成さ
せるためには、反応混合物から副生成物であるいくつか
のモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに過フ
ッ素化された化合物などを効率的に除去する方法の開発
が必要であった。
ロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル類を製造す
る従来の技術を、工業的に利用できる技術として完成さ
せるためには、反応混合物から副生成物であるいくつか
のモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに過フ
ッ素化された化合物などを効率的に除去する方法の開発
が必要であった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、フッ素化された３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステルから副生成物である２，４−ジフルオロ−
３−オキソアルキルカルボン酸エステルや、２，５−ジ
フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、
２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステルを選択的に除去し、医・農薬中間原料とし
て有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸
エステルを効率的に精製する方法を提供することであ
る。
する課題は、フッ素化された３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステルから副生成物である２，４−ジフルオロ−
３−オキソアルキルカルボン酸エステルや、２，５−ジ
フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、
２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステルを選択的に除去し、医・農薬中間原料とし
て有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸
エステルを効率的に精製する方法を提供することであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な現状に鑑み鋭意検討を行った。その結果、３−オキソ
アルキルカルボン酸エステルのフッ素化後の混合物か
ら、副生したフッ化水素を除去できるだけの水で洗浄す
る従来のフッ化水素の除去方法に加えて、更に水洗を繰
り返すことによって２，４−ジフルオロ−３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルに代表される、過フッ素化さ
れた副生成物を選択的に除去できることを見出した。さ
らに、この知見に基づき、３−オキソアルキルカルボン
酸エステルのフッ素化物の水洗方法および蒸留方法を鋭
意検討することにより、２−フルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルを収率良く効率的に精製する方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
な現状に鑑み鋭意検討を行った。その結果、３−オキソ
アルキルカルボン酸エステルのフッ素化後の混合物か
ら、副生したフッ化水素を除去できるだけの水で洗浄す
る従来のフッ化水素の除去方法に加えて、更に水洗を繰
り返すことによって２，４−ジフルオロ−３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルに代表される、過フッ素化さ
れた副生成物を選択的に除去できることを見出した。さ
らに、この知見に基づき、３−オキソアルキルカルボン
酸エステルのフッ素化物の水洗方法および蒸留方法を鋭
意検討することにより、２−フルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルを収率良く効率的に精製する方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】すなわち本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中Ｒ1はアルキル基またはアルケニル
基であり、Ｒ2はカルボン酸の保護基を示す）で表され
る３−オキソアルキルカルボン酸エステルを、フッ素ガ
スを用いてフッ素化して得られる一般式（２）
基であり、Ｒ2はカルボン酸の保護基を示す）で表され
る３−オキソアルキルカルボン酸エステルを、フッ素ガ
スを用いてフッ素化して得られる一般式（２）
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中Ｒ1およびＲ2は、前記定義に同じ）
で表される２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルを精製する方法において、フッ素化後、基質
に対して少なくとも３倍以上の水を用いて水洗すること
によって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルを除去することを特徴とする
不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルの精製方法、および前記方法により副生
する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルを５．０％以下にして、減圧下に蒸留するこ
とを特徴とする不純物の少ない２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルの精製方法に関するもの
である。
で表される２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルを精製する方法において、フッ素化後、基質
に対して少なくとも３倍以上の水を用いて水洗すること
によって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルを除去することを特徴とする
不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルの精製方法、および前記方法により副生
する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルを５．０％以下にして、減圧下に蒸留するこ
とを特徴とする不純物の少ない２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルの精製方法に関するもの
である。
【００１５】
【発明の実施形態】本発明によれば、３−オキソアルキ
ルカルボン酸エステル類をフッ素ガスによってフッ素化
した後の混合物から副生するフッ酸を除去した後、副生
した不純物である２，４−ジフルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−
オキソアルキルカルボン酸エステル、２，２，４−トリ
フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを選
択的に水洗除去することによって、２−フルオロ−３−
オキソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製する
ことができる。更に本発明によれば、こうして精製した
不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルを、減圧下１５０℃以下で蒸留精製する
ことによって、容易に高純度の２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルを得ることができる。
ルカルボン酸エステル類をフッ素ガスによってフッ素化
した後の混合物から副生するフッ酸を除去した後、副生
した不純物である２，４−ジフルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−
オキソアルキルカルボン酸エステル、２，２，４−トリ
フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを選
択的に水洗除去することによって、２−フルオロ−３−
オキソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製する
ことができる。更に本発明によれば、こうして精製した
不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルを、減圧下１５０℃以下で蒸留精製する
ことによって、容易に高純度の２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルを得ることができる。
【００１６】以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】本発明において、原料として使用する３−
オキソアルキルカルボン酸エステルは、前記一般式
（１）で表される化合物である。
オキソアルキルカルボン酸エステルは、前記一般式
（１）で表される化合物である。
【００１８】ここでＲ1としては、炭素数が１から１０
の炭化水素からなる置換基、例えば、アルキル基および
アルケニル基などを表す。これらの置換基の例として
は、アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル
基等が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル
基、ブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。これら
の置換基Ｒ1に含まれる水素原子は、任意にフッ素原子
で置換されていてもよい。
の炭化水素からなる置換基、例えば、アルキル基および
アルケニル基などを表す。これらの置換基の例として
は、アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル
基等が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル
基、ブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。これら
の置換基Ｒ1に含まれる水素原子は、任意にフッ素原子
で置換されていてもよい。
【００１９】また、Ｒ2は、カルボン酸の保護基であ
り、通常のエステル結合を形成できる有機化合物であれ
ばどのようなものでもよく、限定されないが、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アリール基等を挙げることが
できる。
り、通常のエステル結合を形成できる有機化合物であれ
ばどのようなものでもよく、限定されないが、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アリール基等を挙げることが
できる。
【００２０】３−オキソアルキルカルボン酸エステル類
をフッ素化する方法としては、フッ素ガスを用いて直接
フッ素化する反応であれば特に限定はされず、例えば、
国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６に見られるように、
攪拌機、温度計を備えた反応器に３−オキソアルキルカ
ルボン酸エステルを仕込み、窒素で約１０％に希釈した
フッ素ガスをバブリングしながら反応させることによっ
て行うことができる。
をフッ素化する方法としては、フッ素ガスを用いて直接
フッ素化する反応であれば特に限定はされず、例えば、
国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６に見られるように、
攪拌機、温度計を備えた反応器に３−オキソアルキルカ
ルボン酸エステルを仕込み、窒素で約１０％に希釈した
フッ素ガスをバブリングしながら反応させることによっ
て行うことができる。
【００２１】フッ素ガスによる３−オキソアルキルカル
ボン酸エステル類の直接フッ素化反応では、反応したフ
ッ素ガスと等量のフッ化水素が副生し、通常、フッ化水
素はそのまま反応液に溶解して含まれる。
ボン酸エステル類の直接フッ素化反応では、反応したフ
ッ素ガスと等量のフッ化水素が副生し、通常、フッ化水
素はそのまま反応液に溶解して含まれる。
【００２２】副生するフッ酸は、通常、水で洗浄するこ
とによりフッ化水素酸として除去できるが、本発明にお
いては、フッ酸を除去した後に、更に効果的な水洗を行
うことによって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オ
キソアルキルカルボン酸エステル、２，５−ジフルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよび２，
２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸
エステルを選択的に除去することができる。
とによりフッ化水素酸として除去できるが、本発明にお
いては、フッ酸を除去した後に、更に効果的な水洗を行
うことによって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オ
キソアルキルカルボン酸エステル、２，５−ジフルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよび２，
２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸
エステルを選択的に除去することができる。
【００２３】本発明による水洗を実施するにあたって
は、反応液を無溶媒で直接水洗しても良いが、水に不溶
な有機溶剤を溶媒として反応液に加えて使用しても良
い。使用する有機溶剤としては、例えば、ペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、オクタン等の炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２？ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン，キシ
レン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル類、酢酸メ
チルエステル、酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステ
ル等のエステル類、プロピオニトリル、ブチロニトリル
等のニトリル類などの中から、単独または、２種類以上
の混合物として適宜選択することができる。
は、反応液を無溶媒で直接水洗しても良いが、水に不溶
な有機溶剤を溶媒として反応液に加えて使用しても良
い。使用する有機溶剤としては、例えば、ペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、オクタン等の炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２？ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン，キシ
レン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル類、酢酸メ
チルエステル、酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステ
ル等のエステル類、プロピオニトリル、ブチロニトリル
等のニトリル類などの中から、単独または、２種類以上
の混合物として適宜選択することができる。
【００２４】有機溶剤を溶媒として使用する場合には、
目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステルは、水洗後の有機溶剤層から有機溶媒を留
去することにより、精製された２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルとして得ることができ
る。
目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステルは、水洗後の有機溶剤層から有機溶媒を留
去することにより、精製された２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルとして得ることができ
る。
【００２５】水洗に使用する水の総量は、基質に対して
３倍量以上であれば特に限定はされないが、基質に対し
て３〜２０倍量が好ましく、より好ましくは３〜１０倍
量が良い。
３倍量以上であれば特に限定はされないが、基質に対し
て３〜２０倍量が好ましく、より好ましくは３〜１０倍
量が良い。
【００２６】水洗回数は、使用する水の量との兼ね合い
の中で適宜選択することができる。
の中で適宜選択することができる。
【００２７】通常、副生するフッ化水素を除去するため
のみなら、基質に対して同量の水を１〜２回に分けて水
洗するだけで十分であるが、副生する２，４−ジフルオ
ロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，５−
ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルお
よび２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカ
ルボン酸エステルを選択的に除去するためには、基質に
対して少なくとも３倍量以上の水の総量を２回から１０
回に分けて水洗を繰り返すのが好ましい。
のみなら、基質に対して同量の水を１〜２回に分けて水
洗するだけで十分であるが、副生する２，４−ジフルオ
ロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，５−
ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルお
よび２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカ
ルボン酸エステルを選択的に除去するためには、基質に
対して少なくとも３倍量以上の水の総量を２回から１０
回に分けて水洗を繰り返すのが好ましい。
【００２８】水洗の温度は特に限定されず、０〜６０℃
の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは、５
〜４０℃の範囲が良い。
の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは、５
〜４０℃の範囲が良い。
【００２９】フッ酸を除去した後に、更に水洗を行うこ
とによって、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステル混合物中には２−フルオロ−３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルと類似の物理的および化学的
性質を有する、不純物としての２，４−ジフルオロ−３
−オキソアルキルカルボン酸エステルが選択的に５％以
下にまで除去できる。このため、そのままでも医農薬原
料として環化反応等に使用できる。また、２−フルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルと沸点の近い
２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エ
ステルを、水洗によって５％以下に除去した場合、この
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル
混合物は、蒸留によって更に精製することも可能とな
る。一方、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカ
ルボン酸エステルを５％以上含む２−フルオロ−３−オ
キソアルキルカルボン酸エステル混合物の場合、両者の
沸点が極めて近いため、蒸留精製が困難であることに加
え、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルの分解が増加し、主留分として得られる純度
が９５％以上の２−フルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルの回収量が著しく低下する。水洗によっ
て、不純物である２，４−ジフルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルを５％以下にまで除去した後の
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル
混合物を蒸留する方法は、通常の減圧蒸留法であれば特
に限定はされないが、蒸留温度が１５０℃以下となるよ
う減圧度を調整することが好ましく、より好ましくは１
３０℃以下で蒸留するのが良い。１５０℃以上では生成
物および副生物の分解が極端に促進され、生成物の取得
量が低下するばかりでなく、分解ガスの影響で蒸留その
ものが困難となる。
とによって、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステル混合物中には２−フルオロ−３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルと類似の物理的および化学的
性質を有する、不純物としての２，４−ジフルオロ−３
−オキソアルキルカルボン酸エステルが選択的に５％以
下にまで除去できる。このため、そのままでも医農薬原
料として環化反応等に使用できる。また、２−フルオロ
−３−オキソアルキルカルボン酸エステルと沸点の近い
２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エ
ステルを、水洗によって５％以下に除去した場合、この
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル
混合物は、蒸留によって更に精製することも可能とな
る。一方、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカ
ルボン酸エステルを５％以上含む２−フルオロ−３−オ
キソアルキルカルボン酸エステル混合物の場合、両者の
沸点が極めて近いため、蒸留精製が困難であることに加
え、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン
酸エステルの分解が増加し、主留分として得られる純度
が９５％以上の２−フルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルの回収量が著しく低下する。水洗によっ
て、不純物である２，４−ジフルオロ−３−オキソアル
キルカルボン酸エステルを５％以下にまで除去した後の
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル
混合物を蒸留する方法は、通常の減圧蒸留法であれば特
に限定はされないが、蒸留温度が１５０℃以下となるよ
う減圧度を調整することが好ましく、より好ましくは１
３０℃以下で蒸留するのが良い。１５０℃以上では生成
物および副生物の分解が極端に促進され、生成物の取得
量が低下するばかりでなく、分解ガスの影響で蒸留その
ものが困難となる。
【００３０】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでは
ない。
るが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでは
ない。
【００３１】参考例１ 特開平９‐２５５６１１号公報に記載の方法に従い、５
００ｍｌの攪拌器付きステンレス製反応容器に、３−オ
キソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．５
４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、撹
拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２Ｌ
（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。反応液
をガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ２０Ｍ、３ｍおよび
ＯＶ−１、３ｍ）により分析したところ、反応後の粗生
成物には、３−オキソペンタン酸メチルエステル（以
下、「ＭＯＰ」と略称する）が２．８％、２−フルオロ
−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「ＭＦ
ＯＰ」と略称する）が４６．８％、２，２−ジフルオロ
−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「２，
２−ＤＦＯＰ」と略称する）が６．３％、２，４−ジフ
ルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、
「２，４−ＤＦＯＰ」と略称する）が２４．１％、２，
５−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル
（以下、「２，５−ＤＦＯＰ」と略称する）が３．３
％、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソペンタン酸
メチルエステル（以下、「２，２，４−ＴＦＯＰ」と略
称する）が１．７％、フッ化水素（ＨＦ）が１５．０％
含まれていた。
００ｍｌの攪拌器付きステンレス製反応容器に、３−オ
キソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．５
４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、撹
拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２Ｌ
（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。反応液
をガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ２０Ｍ、３ｍおよび
ＯＶ−１、３ｍ）により分析したところ、反応後の粗生
成物には、３−オキソペンタン酸メチルエステル（以
下、「ＭＯＰ」と略称する）が２．８％、２−フルオロ
−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「ＭＦ
ＯＰ」と略称する）が４６．８％、２，２−ジフルオロ
−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「２，
２−ＤＦＯＰ」と略称する）が６．３％、２，４−ジフ
ルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、
「２，４−ＤＦＯＰ」と略称する）が２４．１％、２，
５−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル
（以下、「２，５−ＤＦＯＰ」と略称する）が３．３
％、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソペンタン酸
メチルエステル（以下、「２，２，４−ＴＦＯＰ」と略
称する）が１．７％、フッ化水素（ＨＦ）が１５．０％
含まれていた。
【００３２】実施例１ ５００ｍｌの攪拌器付きステンレス製反応容器に、３−
オキソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．
５４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、
撹拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２
Ｌ（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。フッ
素化後の反応液から副生するフッ酸を完全に除去するた
め、反応混合物をポリエチレン製の分液ロートに移し、
クロロホルム約２００ｍｌと約２００ｍｌの水を加え、
室温（１５〜２０℃）で充分に振盪し、静置後二層分離
した。その後、クロロホルム層に、新たに約２００ｍｌ
の水を加えて同様な操作を繰り返し、計４回の水洗を行
った。この水洗したクロロホルム層から溶媒を留去して
得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーにより分析
したところ、水洗後の組成は、ＭＯＰが３．８％、ＭＦ
ＯＰが８５．２％、２，２−ＤＦＯＰが８．８％、２，
４−ＤＦＯＰが１．５％、２，５−ＤＦＯＰが０．６
％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％、ＨＦが０．０％
であった。また、４回水洗後の生成物の重量は約１２
６．５ｇであった。
オキソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．
５４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、
撹拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２
Ｌ（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。フッ
素化後の反応液から副生するフッ酸を完全に除去するた
め、反応混合物をポリエチレン製の分液ロートに移し、
クロロホルム約２００ｍｌと約２００ｍｌの水を加え、
室温（１５〜２０℃）で充分に振盪し、静置後二層分離
した。その後、クロロホルム層に、新たに約２００ｍｌ
の水を加えて同様な操作を繰り返し、計４回の水洗を行
った。この水洗したクロロホルム層から溶媒を留去して
得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーにより分析
したところ、水洗後の組成は、ＭＯＰが３．８％、ＭＦ
ＯＰが８５．２％、２，２−ＤＦＯＰが８．８％、２，
４−ＤＦＯＰが１．５％、２，５−ＤＦＯＰが０．６
％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％、ＨＦが０．０％
であった。また、４回水洗後の生成物の重量は約１２
６．５ｇであった。
【００３３】実施例２ フッ酸を完全に除去した後の混合物を、計６回水洗した
以外は実施例１と同様の操作を行い、ガスクロマトグラ
フィーにより分析したところ、水洗後の組成は、ＭＯＰ
が３．４％、ＭＦＯＰが８８．１％、２，２−ＤＦＯＰ
が８．０％、２，４−ＤＦＯＰが０．３％、２，５−Ｄ
ＦＯＰが０．２％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％、
ＨＦが０．０％であった。また、６回水洗後の生成物の
重量は約１１５．２ｇであった。
以外は実施例１と同様の操作を行い、ガスクロマトグラ
フィーにより分析したところ、水洗後の組成は、ＭＯＰ
が３．４％、ＭＦＯＰが８８．１％、２，２−ＤＦＯＰ
が８．０％、２，４−ＤＦＯＰが０．３％、２，５−Ｄ
ＦＯＰが０．２％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％、
ＨＦが０．０％であった。また、６回水洗後の生成物の
重量は約１１５．２ｇであった。
【００３４】実施例３ フッ素化後の反応液を５〜１０℃の温度範囲で水洗した
以外は、実施例１と同様の操作を行い、ガスクロマトグ
ラフィーにより分析したところ、水洗後の組成は、ＭＯ
Ｐが３．８％、ＭＦＯＰが８５．７％、２，２−ＤＦＯ
Ｐが８．６％、２，４−ＤＦＯＰが０．７％、２，５−
ＤＦＯＰが１．１％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％
であった。また、４回水洗後の生成物の重量は約１２
８．０ｇであった。
以外は、実施例１と同様の操作を行い、ガスクロマトグ
ラフィーにより分析したところ、水洗後の組成は、ＭＯ
Ｐが３．８％、ＭＦＯＰが８５．７％、２，２−ＤＦＯ
Ｐが８．６％、２，４−ＤＦＯＰが０．７％、２，５−
ＤＦＯＰが１．１％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％
であった。また、４回水洗後の生成物の重量は約１２
８．０ｇであった。
【００３５】比較例１ ５００ｍｌの攪拌器付きステンレス製反応容器に、３−
オキソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．
５４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、
撹拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２
Ｌ（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。フッ
素化後の反応液から副生するフッ酸を完全に除去するた
め、反応混合物をポリエチレン製の分液ロートに移し、
クロロホルム約２００ｍｌと約２００ｍｌの水を加え、
室温で充分に振盪し、静置後二層分離した。クロロホル
ム層から溶媒を留去して得られた粗生成物をガスクロマ
トグラフィーにより分析したところ、水洗後の粗生成物
には、ＭＯＰが３．８％、ＭＦＯＰが６９．１％、２，
２−ＤＦＯＰが８．７％、２，４−ＤＦＯＰが１５．４
％、２，５−ＤＦＯＰが２．７％、２，２，４−ＴＦＯ
Ｐが０．２％含まれていた。尚、フッ酸を水洗除去した
後の粗生成物の重量は約１７１．４ｇであった。
オキソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．
５４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、
撹拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２
Ｌ（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。フッ
素化後の反応液から副生するフッ酸を完全に除去するた
め、反応混合物をポリエチレン製の分液ロートに移し、
クロロホルム約２００ｍｌと約２００ｍｌの水を加え、
室温で充分に振盪し、静置後二層分離した。クロロホル
ム層から溶媒を留去して得られた粗生成物をガスクロマ
トグラフィーにより分析したところ、水洗後の粗生成物
には、ＭＯＰが３．８％、ＭＦＯＰが６９．１％、２，
２−ＤＦＯＰが８．７％、２，４−ＤＦＯＰが１５．４
％、２，５−ＤＦＯＰが２．７％、２，２，４−ＴＦＯ
Ｐが０．２％含まれていた。尚、フッ酸を水洗除去した
後の粗生成物の重量は約１７１．４ｇであった。
【００３６】比較例２ フッ酸を除去した後の混合物に２００ｍｌの水を加え
て、更に１回水洗した以外は比較例１と同様の操作を行
い、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、水
洗後の粗生成物には、ＭＯＰが４．０％、ＭＦＯＰが７
７．６％、２，２−ＤＦＯＰが９．１％、２，４−ＤＦ
ＯＰが７．５％、２，５−ＤＦＯＰが１．７％、２，
２，４−ＴＦＯＰが０．０％含まれていた。尚、フッ酸
を水洗除去した後の粗生成物の重量は約１４７．７ｇで
あった。
て、更に１回水洗した以外は比較例１と同様の操作を行
い、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、水
洗後の粗生成物には、ＭＯＰが４．０％、ＭＦＯＰが７
７．６％、２，２−ＤＦＯＰが９．１％、２，４−ＤＦ
ＯＰが７．５％、２，５−ＤＦＯＰが１．７％、２，
２，４−ＴＦＯＰが０．０％含まれていた。尚、フッ酸
を水洗除去した後の粗生成物の重量は約１４７．７ｇで
あった。
【００３７】実施例４ 実施例１で得られた生成物１２０ｇを、マクマホンを充
填した理論段数５段の蒸留塔を用いて、減圧度が２．６
７ＫＰａから１．３３ＫＰａ（缶温度が１０３℃から８
７℃）の範囲で減圧蒸留し、初留分、主留分および釜残
分の３留分に分離したところ、ＭＦＯＰの純度が９５％
以上である主留分の取得量は８１．２ｇであった。
填した理論段数５段の蒸留塔を用いて、減圧度が２．６
７ＫＰａから１．３３ＫＰａ（缶温度が１０３℃から８
７℃）の範囲で減圧蒸留し、初留分、主留分および釜残
分の３留分に分離したところ、ＭＦＯＰの純度が９５％
以上である主留分の取得量は８１．２ｇであった。
【００３８】比較例３ 比較例２で得られた生成物１２０ｇを使用した以外は、
実施例４に記載した方法と同様の操作で蒸留精製を行
い、初留分、主留分および釜残分の３留分に分離したと
ころ、ＭＦＯＰの純度が９５％以上である主留分の取得
量は２８．２ｇであった。
実施例４に記載した方法と同様の操作で蒸留精製を行
い、初留分、主留分および釜残分の３留分に分離したと
ころ、ＭＦＯＰの純度が９５％以上である主留分の取得
量は２８．２ｇであった。
【００３９】
【発明の効果】本発明によって、３−オキソアルキルカ
ルボン酸エステルのフッ素ガスによるフッ素化で副生す
る２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸
エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキル
カルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３−
オキソアルキルカルボン酸エステルを選択的に除去し、
医・農薬中間原料として有用な２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製すること
が可能になった。このため、２−フルオロ−３−オキソ
アルキルカルボン酸エステルを出発原料として誘導され
る有用な医薬品の品質を向上させ、しかも製造コストを
低減することができ、その経済的効果は大きいものであ
る。
ルボン酸エステルのフッ素ガスによるフッ素化で副生す
る２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸
エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキル
カルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３−
オキソアルキルカルボン酸エステルを選択的に除去し、
医・農薬中間原料として有用な２−フルオロ−３−オキ
ソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製すること
が可能になった。このため、２−フルオロ−３−オキソ
アルキルカルボン酸エステルを出発原料として誘導され
る有用な医薬品の品質を向上させ、しかも製造コストを
低減することができ、その経済的効果は大きいものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AD16 BB11 BB12 BB15 BB17 BB21 BB31 BB46 BC33 BC35 BE53
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ2
はカルボン酸の保護基を示す）で表される３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルを、フッ素ガスを用いてフッ
素化して得られる一般式（２） 【化２】 （式中Ｒ1およびＲ2は、前記定義に同じ）で表される２
−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを
精製する方法において、フッ素化後、基質に対して少な
くとも３倍以上の水を用いて水洗することによって、副
生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボ
ン酸エステルを除去することを特徴とする、不純物の少
ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エス
テルの精製方法。 - 【請求項２】 前記水洗により、副生する２，４−ジフ
ルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを５．
０％以下に除去することを特徴とする請求項１に記載の
精製方法。 - 【請求項３】 一般式（１） 【化３】 （式中Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ2
はカルボン酸の保護基を示す）で表される３−オキソア
ルキルカルボン酸エステルを、フッ素ガスを用いてフッ
素化して得られる一般式（２） 【化４】 （式中Ｒ1およびＲ2は、前記定義に同じ）で表される２
−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを
精製する方法において、フッ素化後、反応液に対して少
なくとも３倍以上の水を用いて水洗することによって、
副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカル
ボン酸エステルを５．０％以下にして、減圧下に蒸留す
ることを特徴とする不純物の少ない２−フルオロ−３−
オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法。 - 【請求項４】 一般式（１）で表される３−オキソアル
キルカルボン酸エステルが、３−オキソ酪酸または３−
オキソペンタン酸の低級アルキルエステルである請求項
１または請求項３に記載の精製方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000394202A JP4717203B2 (ja) | 2000-12-26 | 2000-12-26 | ２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法 |
| EP01272302A EP1362842B1 (en) | 2000-12-26 | 2001-12-25 | Process for producing 2-fluoro-3-oxoalkylcarboxylic acid ester |
| DE60127308T DE60127308D1 (de) | 2000-12-26 | 2001-12-25 | Verfahren zur herstellung von 2-fluor-3-oxoalkylcarbonsäureestern |
| AT01272302T ATE356795T1 (de) | 2000-12-26 | 2001-12-25 | Verfahren zur herstellung von 2-fluor-3- oxoalkylcarbonsäureestern |
| PCT/JP2001/011320 WO2002051789A1 (fr) | 2000-12-26 | 2001-12-25 | Procede de preparation d'esters d'acide 2-fluoro-3-oxoalkylcarboxylique |
| US10/451,814 US7019162B2 (en) | 2000-12-26 | 2001-12-25 | Process for preparing 2-fluoro-3-oxoalkylcarboxylic acid ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000394202A JP4717203B2 (ja) | 2000-12-26 | 2000-12-26 | ２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002193889A true JP2002193889A (ja) | 2002-07-10 |
| JP4717203B2 JP4717203B2 (ja) | 2011-07-06 |
Family
ID=18859864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000394202A Expired - Fee Related JP4717203B2 (ja) | 2000-12-26 | 2000-12-26 | ２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4717203B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001354622A (ja) * | 2000-04-11 | 2001-12-25 | F-Tech Inc | ２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製分離方法 |
-
2000
- 2000-12-26 JP JP2000394202A patent/JP4717203B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001354622A (ja) * | 2000-04-11 | 2001-12-25 | F-Tech Inc | ２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製分離方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4717203B2 (ja) | 2011-07-06 |
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