JP2002193872A

JP2002193872A - α，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換安息香酸の製造方法

Info

Publication number: JP2002193872A
Application number: JP2000398504A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Shintaku; 哲也新宅; Nobushige Itaya; 信重板谷
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2000-12-27
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2002-07-10

Abstract

(57)【要約】【課題】安価で、簡便で、かつ効率のよい工業的に有
用な、α，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換安
息香酸（化合物[IV]）の製造方法、および化合物[IV]の
合成中間体である、安価かつ簡便な工業的に有用な、
α，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換ベンズア
ルデヒド（化合物[III]）の製造方法。【解決手段】 α，α，α−トリフルオロメチルフェニ
ル置換ベンジルハライド（化合物[II]）を、ヘキサメチ
レンテトラミンと反応させることにより化合物[III]を
製造する。次いで、化合物[III]を、亜ハロゲン酸塩を
用いて酸化することにより化合物[IV]を製造する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬（ＷＯ９８／
２３５９３に記載のＣＰ−４６７６８８、およびＵＳＰ
５９１９７９５に記載のＣＰ−３１９３４０）や農薬の
中間体として有用な２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］安息香酸に代表される、式[IV]

【０００２】

【化６】

【０００３】で表されるα，α，α−トリフルオロメチ
ルフェニル置換安息香酸（以下「化合物[IV]」ともい
う。）の新規製造方法に関する。また、本発明は、化合
物[IV]の合成中間体として有用な、式[III]

【０００４】

【化７】

【０００５】で表されるα，α，α−トリフルオロメチ
ルフェニル置換ベンズアルデヒド（以下「化合物[II
I]」ともいう。）の新規製造方法に関する。

【０００６】

【従来の技術】医薬や農薬の中間体として有用な２−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸の製
造方法としては以下の方法が挙げられる。２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル）−４’−トリフルオロメチルビフェニルを、塩酸を
用いて加水分解する方法（収率：４６〜８６％）（ＥＰ
５９９８３Ａ１、ＵＳＰ４５７８５２２およびＯｒｇａ
ｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＰｒｏｃｅ
ｄｕｒｅｓＩｎｔ．，２７（３），３６７−３７２
（１９９５））。４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニルカルバル
デヒド（２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
ベンズアルデヒドともいう。）を、過マンガン酸カリウ
ムを用いて酸化する方法（収率：８５％）（ＥＰ５９９
８３Ａ１およびＵＳＰ４５７８５２２）。

【０００７】上記で使用する２−（４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル）−４’−トリフルオロ
メチルビフェニルは、テトラヒドロフラン中、２−（２
−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
およびマグネシウムを添加後、これにｐ−ブロモベンゾ
トリフルオライドを添加してグリニャール反応を行うこ
と（収率：３３％）（ＥＰ５９９８３Ａ１）により、ま
たは２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−
イル）フェニル亜鉛と４−ブロモ（もしくはクロロ）ベ
ンゾトリフルオライドを、ニッケル触媒（ジイソブチル
アルミニウムハライドを作用させることにより、２価の
ニッケルから調製した１価のニッケル触媒）を用いてク
ロスカップリングすること（ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎ
ｔ．，２７（３），３６７−３７２（１９９５））によ
り得ることができる。しかしながら、前者の方法は収率
が３３％と低く、さらに工程が長く、後者の方法は煩雑
な触媒調製をしなければならず、工業的に有用な製法と
はいえない。

【０００８】上記で使用する４’−トリフルオロメチ
ル−２−ビフェニルカルバルデヒドは、触媒としてヨー
ド（４−トリフルオロメチルフェニル）ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下、２−ブロ
モベンズアルデヒドのジメチルアセタール誘導体から得
られるグリニャール試薬を４−ヨードベンゾトリフルオ
ライドとクロスカップリングすることによって得られる
ビフェニル化合物を加水分解（脱保護）することによっ
て得られる（収率：９６．４％）（ＥＰ５９９８３Ａ１
およびＵＳＰ４５７８５２２）。しかしながら、この方
法では収率は９６％と高いが、高価なパラジウム触媒を
使用しなければならず、工業的に有用な方法であるとい
はいえない。

【０００９】このため、本発明者らは、化合物[IV]の、
安価で、簡便で、かつ効率のよい工業的に有用な製造方
法として、式[I]

【００１０】

【化８】

【００１１】で表されるα，α，α−トリフルオロメチ
ルフェニル置換トルエン（以下「化合物[I]」ともい
う。）を直接酸化させる方法が良いのではないかと考
え、この方法の反応条件について検討した。代表的な酸
化剤である過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ₄）や四酸
化ルテニウム（ＲｕＯ₄）を化合物[I]に作用させた結
果、予想より反応性が低く、化合物[I]の約１０〜２０
％が酸化されたに過ぎなかった。このため、この方法で
は実際に、大量に、かつ安価に化合物[IV]を製造するこ
とはできない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、化合物[IV]の、安価で、簡便で、かつ効率のよい工
業的に有用な製造方法を提供することである。本発明の
その他の目的は、化合物[IV]の合成中間体である化合物
[III]の、上記従来法に比べて安価かつ簡便な工業的に
有用な製造方法を提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を行った結果、化合物[I]を直
接酸化するのではなく、まず、化合物[I]をハロゲン化
することにより、式[II]

【００１４】

【化９】

【００１５】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表さ
れるα，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換ベン
ジルハライド（以下「化合物[II]」ともいう。）を得
て、これをヘキサメチレンテトラミンと加熱下で反応さ
せること、特に収率をより向上させるためにホルムアル
デヒドまたはその重合体を添加して反応させることによ
り、化合物[IV]の合成中間体である化合物[III]を、収
率よく安価かつ簡便な工業的に有用な方法によって製造
できることを見出した。また、化合物[III]を亜ハロゲ
ン酸塩を用いて酸化することにより、化合物[IV]を、安
価で、簡便で、かつ効率のよい工業的に有用な方法によ
って製造できることも見出した。

【００１６】即ち、本発明は、以下の通りである。 (1) （ａ）式[II]

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表さ
れるα，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換ベン
ジルハライドをヘキサメチレンテトラミンと加熱下で反
応させて、式[III]

【００１９】

【化１１】

【００２０】で表されるα，α，α−トリフルオロメチ
ルフェニル置換ベンズアルデヒドを得る工程、および
（ｂ）当該α，α，α−トリフルオロメチルフェニル置
換ベンズアルデヒドを亜ハロゲン酸塩を用いて酸化し
て、式[IV]

【００２１】

【化１２】

【００２２】で表されるα，α，α−トリフルオロメチ
ルフェニル置換安息香酸を得る工程、を包含する、α，
α，α−トリフルオロメチルフェニル置換安息香酸の製
造方法。 (2) 工程（ａ）において、ホルムアルデヒドまたはそ
の重合体を添加する、上記(1)の製造方法。 (3) 工程（ａ）において、ホルムアルデヒド重合体を
添加する、上記(1)の製造方法。 (4) ホルムアルデヒドまたはその重合体の添加量が、
式[II]のα，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換
ベンジルハライド１ｇに対し、０．１〜０．５７ｇの範
囲である、上記(2)または(3)の製造方法。 (5) 工程（ａ）の反応が、ｐＨ３．０〜６．５の条件
下で行われる、上記(1)の製造方法。 (6) 工程（ａ）の反応において、式[II]のα，α，α
−トリフルオロメチルフェニル置換ベンジルハライド１
ｇに対し、酢酸を１〜５ｍｌの範囲で添加する、上記
(1)の製造方法。 (7) 工程（ｂ）の反応が、ｔ−ブタノールおよび水の
混合溶媒中で行われる、上記(1)の製造方法。 (8) 工程（ｂ）の亜ハロゲン酸塩が亜塩素酸塩であ
る、上記(1)の製造方法。 (9) 亜塩素酸塩が亜塩素酸ナトリウムである、上記(8)
の製造方法。 (10) 工程（ｂ）の反応が、スルファミン酸の存在下で
行われる、上記(1)の製造方法。 (11) 式[II]のα，α，α−トリフルオロメチルフェニ
ル置換ベンジルハライドが、２−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］ベンジルブロミドである、上記(1)
の製造方法。 (12) （ｃ）式[I]

【００２３】

【化１３】

【００２４】で表されるα，α，α−トリフルオロメチ
ルフェニル置換トルエンをハロゲン化して、式[II]

【００２５】

【化１４】

【００２６】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表さ
れるα，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換ベン
ジルハライドを得る工程に続いて、工程（ａ）および工
程（ｂ）を行う、上記(1)の製造方法。

【００２７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
式[II]のＸにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、
臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ、反応性および調
製し易さの点から臭素原子が特に好ましい。

【００２８】本発明における化合物[I]は、全ての位置
異性体を包含しており、好ましい位置異性体としては、
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］トルエ
ン、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］トル
エン、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ト
ルエン等が挙げられ、特に、２−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］トルエンが好ましい。

【００２９】本発明における化合物[II]は、全ての位置
異性体を包含しており、好ましい位置異性体としては、
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル
ブロミド、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］ベンジルブロミド、４−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］ベンジルブロミド等が挙げられ、特に、
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル
ブロミドが好ましい。

【００３０】本発明における化合物[III]は、全ての位
置異性体を包含しており、好ましい位置異性体として
は、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベン
ズアルデヒド、３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］ベンズアルデヒド、４−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］ベンズアルデヒド等が挙げられ、特
に、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベン
ズアルデヒドが好ましい。

【００３１】本発明における化合物[IV]は、全ての位置
異性体を包含しており、好ましい位置異性体としては、
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香
酸、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息
香酸、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安
息香酸等が挙げられ、特に、２−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］安息香酸が好ましい。

【００３２】工程（ｃ）：化合物[I]から化合物[II]の
製造工程工程（ｃ）では、化合物[I]をハロゲン化して化合物[I
I]を得る。当該ハロゲン化としては、ハロゲン化剤の反
応性および操作の簡便さからブロモ化が最も好ましい。
当該ハロゲン化はハロゲン化剤を使用することにより行
うことができる。

【００３３】工程（ｃ）で使用されるハロゲン化剤とし
ては、反応が進行するものであれば特に限定はなく、通
常使用されるハロゲン化剤、例えば塩化スルフリル、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭素、１，３−ジ
ブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられ、
反応性および操作の簡便さからブロモ化剤が好ましく、
経済性および操作性の点から臭素が特に好ましい。

【００３４】ハロゲン化剤の使用量は、ハロゲン化剤の
種類等によって異なる。例えば、ハロゲン化剤として臭
素を使用する場合、ハロゲン化剤の使用量は、化合物
[I]１ｍｏｌに対して、好ましくは１〜１．７ｍｏｌ、
より好ましくは１．１〜１．５ｍｏｌである。

【００３５】工程（ｃ）における反応溶媒としては、本
発明のハロゲン化を阻害しない溶媒であれば特に限定は
ないが、クロロベンゼンが好ましい。反応溶媒の使用量
は、化合物[I]１ｇに対して、好ましくは２〜１５ｇ、
より好ましくは３〜１０ｇである。

【００３６】工程（ｃ）における反応温度は、好ましく
は２０〜９０℃、より好ましくは４０〜７０℃であり、
反応時間は、好ましくは３〜１５時間、より好ましくは
５〜１０時間である。

【００３７】化合物[I]およびハロゲン化剤の添加順序
は特に限定はなく、例えば反応溶媒中に化合物[I]を添
加後、これにハロゲン化剤を添加、好ましくは滴下（分
割添加）することにより化合物[II]を得ることができ
る。

【００３８】また、反応系にさらにラジカル開始剤（例
えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等）を
触媒量添加するのが好ましい。

【００３９】化合物[I]をハロゲン化することにより、
化合物[II]の他、下式[II']

【００４０】

【化１５】

【００４１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表さ
れる化合物[II']も同時に生じることもある。

【００４２】化合物[II]の単離は、常法で行うことがで
き、例えば反応終了後、減圧濃縮に付し、結晶化に付す
ことにより行うことができる。化合物[II]の精製は、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法で行うことが
できる。なお、化合物[II]と同時に化合物[II']が生じ
た場合でも、これらを分離することなく化合物[III]の
製造に用いることもできる。

【００４３】工程（ａ）：化合物[II]から化合物[III]
の製造工程工程（ａ）では、化合物[II]をヘキサメチレンテトラミ
ンと加熱下で反応させて化合物[III]を得る（ソムレー
反応）。

【００４４】工程（ａ）で使用されるヘキサメチレンテ
トラミンの使用量は、化合物[II]１ｍｏｌに対して２〜
６ｍｏｌ、経済性の点から３〜４ｍｏｌが好ましい。

【００４５】一般に、ソムレー反応はアルキルハライド
（アリール置換アルキルハライドも含む）にヘキサメチ
レンテトラミンを作用させて行うが、さらに収率を向上
させるには、反応系にホルムアルデヒドまたはその重合
体を添加することが好ましい。これらの中でも、取り扱
い易さの点から、ホルムアルデヒドの重合体であるパラ
ホルムアルデヒドを添加するのが特に好ましい。パラホ
ルムアルデヒドは、ソムレー反応の加熱条件下では、容
易にホルムアルデヒドに分解し得る。

【００４６】ホルムアルデヒドまたはその重合体の添加
量は、化合物[II]１ｇに対して、通常０．１〜０．５７
ｇ、経済性の点から０．２５〜０．３８ｇが好ましい。

【００４７】ソムレー反応において、アルデヒドを得る
場合、反応のｐＨは３．０〜６．５の範囲で行うことが
報告されている（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ
ｓ，８，１９７−２１７（１９５４））。そのため、上
記ｐＨに調整することが重要である。酸として、鉱酸、
酢酸等が挙げられるが、反応中に上記ｐＨの範囲に調整
することなく反応を行うことができる点から、酢酸を使
用するのが好ましい。通常、酢酸の添加量は、化合物[I
I]１ｇに対して１〜５ｍｌ、工業的には１〜３ｍｌが好
ましい。

【００４８】工程（ａ）における反応溶媒としては、反
応を阻害しないものであれば特に問題がなく、一般に、
トルエン等の炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン
化炭化水素類、低級アルコール類、酢酸エチル等のエス
テル類が挙げられ、特にクロロベンゼンが好適に使用で
きる。また、上記の酢酸等の酸が反応溶媒を兼ねてもよ
い。これらの反応溶媒は、単独で使用しても２種以上組
み合わせて使用してもよい。反応溶媒の使用量は特に限
定されないが、単独の反応溶媒を使用する場合は、化合
物[II]１ｇに対して通常１〜７ｍｌであり、工業的には
１．５〜６ｍｌが好ましく、２種以上組み合わせて使用
する場合は、それぞれ、化合物[II]１ｇに対して通常１
〜７ｍｌであり、工業的には１．５〜６ｍｌが好まし
い。

【００４９】工程（ａ）においては、反応時間と反応温
度は密接に関連しているため、一概に記載することは難
しいが、例えば、反応時間が１〜３時間の場合、通常５
０〜９５℃の範囲で行う。

【００５０】化合物[II]およびヘキサメチレンテトラミ
ンの添加順序は特に限定はなく、例えば、パラホルムア
ルデヒドを添加する系で反応を行う場合には、反応溶媒
中にヘキサメチレンテトラミンを溶解し、その後化合物
[II]を添加、好ましくは溶媒に溶解して添加または滴下
し、その後パラホルムアルデヒドを添加して、加熱下で
攪拌することにより、化合物[III]が得られる。化合物
[II]の溶解に使用される溶媒としては、上記の反応溶媒
を使用することが好ましく、特にクロロベンゼンが好ま
しい。

【００５１】化合物[III]の単離は、通常の操作、例え
ば抽出、蒸留、およびカラムクロマトグラフィー等によ
り行うことができる。化合物[III]の精製は、常法に従
って行うことができる。

【００５２】工程（ｂ）：化合物[III]から化合物[IV]
の製造工程工程（ｂ）では、化合物［III］を酸化して化合物［I
V］を得る。当該工程では、酸化剤として亜ハロゲン酸
塩を使用するが、過マンガン酸カリウムを使用する場合
に比べ、反応により生じた二酸化マンガンを除去する必
要がなく、後処理が簡単であるという利点がある。

【００５３】工程（ｂ）で使用される亜ハロゲン酸塩と
しては、亜塩素酸塩、亜臭素酸塩が挙げられ、中でも経
済性の点から、亜塩素酸塩が好ましい。また、亜ハロゲ
ン酸塩は、亜ハロゲン酸の、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属の塩等が挙げられ、中でも入手し易さの点
から、ナトリウム塩が好ましい。亜ハロゲン酸塩の具体
例としては、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム、
亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸カリウム等が挙げられ、
中でも、経済性および入手し易さの点から、亜塩素酸ナ
トリウムが特に好ましい。亜ハロゲン酸塩の使用量とし
ては、化合物[III]１ｍｏｌに対して、通常１〜５ｍｏ
ｌ、経済性の点から２〜３ｍｏｌが好ましい。

【００５４】亜塩素酸ナトリウムは、通常は８０％の固
体粉末や２５％水溶液を使用することができるが、工業
的に使用することを考慮すると、取り扱い、安全性等の
点から、２５％水溶液を使用することが好ましい。

【００５５】工程（ｂ）は、スルファミン酸の存在下で
行うことが好ましい（ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａＳｃ
ａｎｄｉｎａｖｉｃａ，２７，８８８−８９０（１９７
３））。スルファミン酸の使用量は、化合物[III]１ｍ
ｏｌに対して通常１〜５ｍｏｌ、経済性の点から２〜３
ｍｏｌが好ましい。

【００５６】工程（ｂ）における反応溶媒としては、
水、低級アルコール類、アセトニトリル、トルエン等の
炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。低
級アルコール類としては、メタノール、エタノール、ｔ
−ブタノール、１−ブタノール等が挙げられ、中でも酸
化され難い点から、ｔ−ブタノールが好ましい。また、
反応系内でスルファミン酸を溶解させておくために水を
使用することが好ましく、従って、本発明においては、
ｔ−ブタノールと水の混合溶媒の使用が好ましい。反応
溶媒の使用量は特に限定されないが、単独の反応溶媒を
使用する場合は、通常化合物［III］１ｇに対して１〜
５ｍｌ、工業的には２〜４ｍｌが好ましく、混合して使
用する場合には、それぞれ、化合物［III］１ｇに対し
て通常１〜５ｍｌ、工業的には２〜４ｍｌが好ましい。

【００５７】工程（ｂ）における反応温度は０〜３０
℃、好ましくは０〜１０℃であり、反応時間は０．５〜
３時間、好ましくは１〜２時間である。

【００５８】また、工程（ｂ）においては、反応系内を
一定のｐＨに保つためにリン酸２水素カリウムまたはリ
ン酸２水素ナトリウム等のリン酸２水素塩を加えても良
い。化合物により一概に決めることは難しいが、リン酸
２水素塩の使用量は化合物［III］１ｍｏｌに対して１
ｍｏｌ以上が好ましく、経済性の点から１〜３ｍｏｌが
好ましい。

【００５９】化合物[IV]の単離方法は、反応終了後、残
存する亜ハロゲン酸塩を還元剤（例えば、重亜硫酸ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウム等）で処理し、分液操作、
減圧濃縮した後結晶化することにより行うことができ
る。化合物［IV］の精製は、常法に従って行うことがで
きる。

【００６０】化合物[I]の製造方法化合物[I]は、例えば原料として安価なアリールクロラ
イド類を用いた特願２０００−２５３２８号に記載の方
法に準じて製造することにより、安価かつ簡便に工業的
に製造することができる。

【００６１】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００６２】実施例１（化合物[II]から化合物[III]の
製造）酢酸１．５ｍｌ中にヘキサメチレンテトラミン１．９０
ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、溶解させた。その後２
−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジルブ
ロミド１ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）を含むクロロベンゼン
溶液７ｇを滴下した。その後パラホルムアルデヒド０．
３８ｇを添加し、８７〜９２℃の範囲で１時間攪拌し
た。その後脱イオン水２ｍｌおよびトルエン２ｍｌを加
え分液し、得られた有機層をＬＣ−ＩＳ法で分析した結
果、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベン
ズアルデヒドは０．７３ｇ（収率：９１．９％）であっ
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．
９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．７２（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４
（ｔ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，
２Ｈ），７．４１（ｄ，７．３，１Ｈ）．

【００６３】実施例２（化合物[III]から化合物[IV]の
製造）実施例１で得た２−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］ベンズアルデヒド０．７３ｇ（２．９２ｍｍｏ
ｌ）にｔ−ブタノール１．５ｍｌ、脱イオン水１．５ｍ
ｌおよびスルファミン酸０．４２ｇ（４．３３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。これに氷冷下、２５％亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液１．５８ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。
３０分攪拌後さらに、スルファミン酸０．２８ｇ（２．
８８ｍｍｏｌ）を加え、２５％亜塩素酸ナトリウム水溶
液１．０６ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分攪
拌した。その後トルエン５ｍｌ、脱イオン水５ｍｌを加
え、分液後、得られた有機層を濃縮し、２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］安息香酸０．７３ｇ（収
率：９４．０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．０２
（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ
＝７．８，７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，
Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１７
２．４，１４４．７，１４２．２，１３２．３，１３
１．０（２Ｃ），１２８．７（２Ｃ），１２７．８，１
２９．４（²Ｊ（Ｃ_4'，Ｆ）＝３２．３），１２４．１
（¹Ｊ（ＣＦ₃，Ｆ）＝２２７．０），１２４．８（³Ｊ
（Ｃ_3'，Ｆ）＝³Ｊ（Ｃ_5'，Ｆ）＝３．３）ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０１５，１６８４，１３２
０融点：１６９．１−１７０．２℃

【００６４】実施例３（化合物[II]から化合物[III]の
製造においてパラホルムアルデヒドを使用する場合とし
ない場合の比較）酢酸１．５ｍｌ中にヘキサメチレンテトラミン１．３５
ｇ（９．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶解させた。その後２
−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジルブ
ロミド１ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）を含むクロロベンゼン
溶液７ｇを滴下した。その後パラホルムアルデヒド０．
２８ｇを添加し、５８〜６２℃の範囲で１時間攪拌し
た。その後脱イオン水２ｍｌおよびトルエン２ｍｌを加
え分液し、得られた有機層をＬＣ−ＩＳ法で分析した結
果、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベン
ズアルデヒドは０．６５ｇ（収率：８１．９％）であっ
た。一方、パラホルムアルデヒドを使用しない他は同様
の方法で反応させた場合、得られた２−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］ベンズアルデヒドは０．４９
９ｇ（収率：６３．０％）であった。

【００６５】実施例４（化合物[I]から化合物[II]の製
造）５００ｍｌの４つ口フラスコに、２−［４−（トリフル
オロメチル）フェニル］トルエン４０ｇ（１６９．３ｍ
ｍｏｌ）およびクロロベンゼン２００ｇを加え、６０℃
に加熱した。ＡＩＢＮ０．２８ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を
添加し、６０〜６５℃の範囲で、臭素３１．２ｇ（１９
５．２ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。滴下終了
後、さらに１時間攪拌し、減圧濃縮した。その後、ｎ−
ヘプタンから結晶化させて白色結晶として２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジルブロミド１
６．２ｇ（５１．４ｍｍｏｌ、液体クロマトグラフィー
（ＬＣ）純度：９９．８％、収率：３０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７２
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，
１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝７．３，
７．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝
７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）

【００６６】

【発明の効果】本発明の方法により、医薬や農薬の中間
体として有用な２−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］安息香酸で代表される化合物[IV]を、安価で、簡
便で、かつ効率のよい工業的に有用な方法によって製造
することができる。さらに、本発明の方法により、化合
物[IV]の合成中間体である化合物[III]を、従来法に比
して安価かつ簡便な工業的に有用な方法によって製造す
ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）式[II] 【化１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるα，α，
α−トリフルオロメチルフェニル置換ベンジルハライド
をヘキサメチレンテトラミンと加熱下で反応させて、式
[III] 【化２】で表されるα，α，α−トリフルオロメチルフェニル置
換ベンズアルデヒドを得る工程、および（ｂ）当該α，
α，α−トリフルオロメチルフェニル置換ベンズアルデ
ヒドを亜ハロゲン酸塩を用いて酸化して、式[IV] 【化３】で表されるα，α，α−トリフルオロメチルフェニル置
換安息香酸を得る工程、を包含する、α，α，α−トリ
フルオロメチルフェニル置換安息香酸の製造方法。
【請求項２】工程（ａ）において、ホルムアルデヒド
またはその重合体を添加する、請求項１記載の製造方
法。
【請求項３】工程（ａ）において、ホルムアルデヒド
重合体を添加する、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】ホルムアルデヒドまたはその重合体の添
加量が、式[II]のα，α，α−トリフルオロメチルフェ
ニル置換ベンジルハライド１ｇに対し、０．１〜０．５
７ｇの範囲である、請求項２または３記載の製造方法。
【請求項５】工程（ａ）の反応が、ｐＨ３．０〜６．
５の条件下で行われる、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】工程（ａ）の反応において、式[II]の
α，α，α−トリフルオロメチルフェニル置換ベンジル
ハライド１ｇに対し、酢酸を１〜５ｍｌの範囲で添加す
る、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】工程（ｂ）の反応が、ｔ−ブタノールお
よび水の混合溶媒中で行われる、請求項１記載の製造方
法。
【請求項８】工程（ｂ）の亜ハロゲン酸塩が亜塩素酸
塩である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】亜塩素酸塩が亜塩素酸ナトリウムであ
る、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】工程（ｂ）の反応が、スルファミン酸
の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】式[II]のα，α，α−トリフルオロメ
チルフェニル置換ベンジルハライドが、２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］ベンジルブロミドであ
る、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】（ｃ）式[I] 【化４】で表されるα，α，α−トリフルオロメチルフェニル置
換トルエンをハロゲン化して、式[II] 【化５】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるα，α，
α−トリフルオロメチルフェニル置換ベンジルハライド
を得る工程に続いて、工程（ａ）および工程（ｂ）を行
う、請求項１記載の製造方法。