JP2002173433A

JP2002173433A - 白血球除去血液製剤の調製方法および血液セット

Info

Publication number: JP2002173433A
Application number: JP2000368095A
Authority: JP
Inventors: Jiro Sawamoto; 二郎澤本; Masahito Kamibayashi; 將人上林; Shinji Motoyama; 慎二本山
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2002-06-21
Also published as: US20020068893A1; US6796954B2; EP1222935A1

Abstract

(57)【要約】【課題】白血球除去フィルターを用いて輸血する際に起
きる血圧降下等の副作用を回避することができ、安全性
が高く、簡便な白血球除去血液製剤の調製方法の提供。【解決手段】白血球除去フィルターに白血球含有液を導
入し、該白血球除去フィルターから流出する流出液のう
ち、初流液を除去し、該初流液の後に流出する流出液を
白血球除去血液製剤として得る白血球除去血液製剤の調
製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、白血球除去血液製
剤の調製方法および血液セットに関する。

【０００２】

【従来の技術】濃厚赤血球、血小板製剤等の各種血液製
剤の輸血に際し、製剤中に混在する白血球に起因して起
こる副作用として、発熱、悪寒、頭痛、蕁麻疹、関節
痛、血圧降下（血圧低下）、呼吸困難、アナフィラキシ
ーショック症状等が知られている。これらのような輸血
の弊害を防止する目的で、主にポリエステル、不織布、
ポリウレタン等の多孔質フィルター膜材を用いた白血球
除去フィルターが汎用されている。この白血球除去フィ
ルターにおいては、フィルター膜材が改良されてきたに
もかかわらず、使用した際の急激な血圧降下、ショック
症状等の重篤な症例が報告されており（医薬品等安全性
情報、Ｎｏ．１５０（１９９９年１０月）、厚生省医薬
安全対策局、ｐ．２−５）、これらのような副作用の発
生に対する原因究明と改善対策の確立が重要課題となっ
ている。

【０００３】これに対し、従来、白血球除去フィルター
使用時における副作用発生の原因として、ブラジキニン
等の関与（伊藤彰師ら、日本麻酔学会誌、１９〔６〕
（１９９９）ｐ．４１４−４１８）、血液中のキニン系
物質の濃度上昇によるアナフィラキシー反応の誘発（濱
口明彦、治療学、３３〔１〕（１９９９）ｐ．７４）、
インターロイキン−４の大量生成（Ｎｏｇｕｃｈｉ，
Ｍ．ｅｔａｌ，ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｈｅｒ
ｅｓｉｓ，２〔２〕（１９９８），ｐ．１０９−１１
４）等の指摘があった。

【０００４】しかし、白血球除去フィルター使用時に起
きる血圧降下、ショック症状等の副作用は、強力にかつ
急激に起きることがあるので、上記ブラジキニン等の関
与等では十分に説明することができず、副作用を起こさ
ないための安全対策も確立されていない。したがって、
血圧降下等の副作用の原因解明と、副作用を起こさない
ための安全対策の確立とが切望されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、白血球除去
フィルターを用いて輸血する際に起きる血圧降下等の副
作用を回避することができ、安全性が高く、簡便な白血
球除去血液製剤の調製方法を提供することを目的とす
る。また、本発明は、白血球除去フィルターを用いて輸
血する際に起きる血圧降下等の副作用を回避することが
でき、安全性が高く、簡便に使用することができる血液
セットを提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の目的
を達成するために鋭意研究した結果、白血球除去フィル
ターを用いて輸血する際に起きる血圧降下等の副作用の
主たる原因物質を見出し、更に、この原因物質を含有す
る血液成分を系外に除去することで輪血時の安全性の向
上が図られることを見出し、本発明を完成したのであ
る。

【０００７】本発明者は、白血球除去血液製剤（以下単
に「血液製剤」ともいう。）が白血球除去フィルターを
用いて輸血する際に起きる副作用の原因を解明する目的
で、一酸化窒素（以下「ＮＯ」ともいう。）電極（組織
培養工学、２５（１９９９）村上栄一、ｐ．１６２−１
６３）と酸素電極とを白血球除去フィルターの前後にそ
れぞれ設け、血液製剤中のガス成分について解析を行っ
た。図１は、上記血液製剤中のガス成分についての解析
のために用いた装置の概略図である。白血球除去フィル
ター１は、その上流側の血液バッグ１００と連結チュー
ブ９により連通されている。また、白血球除去フィルタ
ー１は、その下流側の点滴筒４と連結チューブ８により
連通され、連結チューブ８の末端部である点滴口５は、
点滴筒４の内部に開放している。点滴筒４の下流側に
は、クレンメ６を備える連結チューブ７が連結されてい
る。白血球除去フィルター１およびその上流側の連結チ
ューブ９には、それぞれエアベント２および３が設けら
れている。上記装置において、白血球除去フィルター１
の前後の流路に液体に接するように、ＮＯ電極１０およ
び１２と、酸素電極１１および１３とを設け、それぞれ
図示しない測定器に接続し、白血球含有液を導入して白
血球除去フィルター１を通過する前後における液体中の
ＮＯ濃度と酸素分圧とを連続的に測定した。更に、白血
球除去フィルター１を通過した後の血液成分を動物（ウ
サギ）に静脈内投与して、血圧に対する影響を観察し
た。

【０００８】その結果、前記白血球除去フィルター１で
ろ過した血液成分のうち、初流液（ろ過初期の流出液）
は、ＮＯ濃度が著しく高く酸素分圧が低くなることがあ
り、また、血圧降下を引き起こすことがあることを見出
した。

【０００９】本発明者は、上記知見に基づき、本発明を
完成した。即ち、本発明は、白血球除去フィルターに白
血球含有液を導入し、該白血球除去フィルターから流出
する流出液のうち、初流液を除去し、該初流液の後に流
出する流出液を白血球除去血液製剤として得る白血球除
去血液製剤の調製方法を提供する。

【００１０】また、本発明は、白血球含有液を導入する
流入口を有し、該白血球含有液から白血球を分離する白
血球除去フィルターと、該白血球除去フィルターから白
血球除去血液製剤を流出する流路とを具備する血液セッ
トであって、該流路が、該白血球除去フィルターから流
出する流出液のうち、初流液を除去する手段を具備する
血液セットを提供する。

【００１１】前記初流液を除去する手段が、筒状の外筒
と、該外筒の上流側に設けられ、前記白血球除去フィル
ターから連通する流入口と、該外筒の下流側に設けられ
た流出口と、該外筒の内部に設けられ、一端が該外筒の
該流出口に開口するように該外筒に液密に接合され、他
端が該外筒の流入口に対向して第一の空間を置いて所定
の位置まで伸長する管体であって、該外筒の内壁と該管
体の外壁とにより形成される第二の空間に液体を貯留す
ることができる管体とを具備し、好ましくは、更に、該
第二の空間に設けられた吸収材を具備する血液セット
は、本発明の好ましい態様の一つである。

【００１２】前記初流液を除去する手段が、筒状の外筒
と、該外筒の上流側に設けられ、前記白血球除去フィル
ターから連通する流入口と、該外筒の下流側に設けられ
た流出口と、該外筒の内部に設けられ、一端が該外筒の
該流入口に開口するように該外筒に液密に接合され、他
端が該外筒の流出口に対向して第一の空間を置いて所定
の位置まで伸長する管体であって、該外筒の内壁と該管
体の外壁とにより形成される第二の空間に液体を貯留す
ることができる管体と、該第二の空間に設けられた吸収
材とを具備する血液セットは、本発明の好ましい態様の
一つである。

【００１３】前記初流液を除去する手段が、前記白血球
除去フィルターから連通する入口管と、第一の分岐と、
第二の分岐とを有する分岐管と、該第一の分岐の下流に
配設されるクレンメとを具備し、好ましくは、更に、該
第二の分岐に連通する連結チューブと、該連結チューブ
に連通するバッグと、該連結チューブに配設されるクレ
ンメとを具備する血液セットは、本発明の好ましい態様
の一つである。

【００１４】前記初流液を除去する手段が、前記白血球
除去フィルターから連通する入口と、第一の出口と、第
二の出口とを有する二方活栓を具備し、好ましくは、更
に、該第二の出口に連通する連結チューブと、該連結チ
ューブに連通するバッグとを具備する血液セットは、本
発明の好ましい態様の一つである。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の第一の態様は、白血球除去フィルターに白血球
含有液を導入し、該白血球除去フィルターから流出する
流出液のうち、初流液を除去し、該初流液の後に流出す
る流出液を白血球除去血液製剤として得る白血球除去血
液製剤の調製方法である。

【００１６】本発明の第一の態様に用いられる白血球除
去フィルターは、特に限定されず、従来公知のものを用
いることができる。白血球除去フィルターの形状は、特
に限定されない。例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒
子、フィルム、シート、チューブ、中空糸、粉末とする
ことができる。中でも、多孔質体または不織布が好まし
い。多孔質体の場合、パームポロシメーターで測定した
平均孔径が１μｍ〜２０μｍであるのが好ましい。平均
孔径が１μｍ未満であるとフィルターの目詰まりが起こ
りやすく、２０μｍを超えると後述する白血球の除去率
が５０％以下に低下する場合がある。

【００１７】白血球除去フィルターの材質は、例えば、
木綿、麻等の天然高分子；ナイロン、ポリエステル、ポ
リアクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリ
オレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタ
ン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホ
ン、ポリ（メタ）アクリレート、エチレン−ポリビニル
アルコール共重合体、ブタジエン−アクリロニトリル共
重合体等の合成高分子；これらの混合物が挙げられる。
中でも、白血球除去フィルターの形状を多孔質体とする
場合においては、ポリウレタンが好ましく、不織布とす
る場合においては、ポリエチレンテレフタレートが好ま
しい。

【００１８】白血球含有液は、特に限定されず、例え
ば、全血、濃縮血小板血漿（ＰＣ）、多血小板血漿（Ｐ
ＲＰ）、濃厚赤血球液、血小板成分液等の血液製剤が挙
げられる。これらの血液製剤には、抗凝固液、保存液等
の薬剤が添加されていてもよい。

【００１９】本発明の第一の態様においては、上記白血
球除去フィルターに上記白血球含有液を導入し、該白血
球除去フィルターから流出する流出液のうち、初流液を
除去する。上述したように、本発明者は、白血球除去フ
ィルターから流出する流出液のうち初流液は、その後に
流出する流出液に比べＮＯ濃度が高く、体内に投与する
と、血圧降下等の副作用を引き起こすおそれが大きいこ
とを知見し、本発明に至った。本発明の白血球除去血液
製剤の調製方法においては、ＮＯ濃度が高くなるおそれ
が大きい初流液を除去し、その後に流出する流出液を白
血球除去血液製剤とするので、輸血の際に血圧降下等の
副作用を引き起こす危険を防止することができる。

【００２０】ここで、初流液とは、無色透明から濃厚な
赤色へと変化する成分のうちの全部または一部をいう。
本発明の第一の態様において、除去する初流液の量は、
輸血を受ける患者やその病態によって任意に決定するこ
とができる。また、本発明の第一の態様においては、ウ
サギ、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、サ
ル、フェレット等の哺乳動物を用いて、除去する初流液
の量を実験的に決定することもできる。

【００２１】本発明の第一の態様においては、少なくと
も、白血球除去フィルターから流出する流出液のうち、
ろ過開始から、ＮＯ濃度が６μｍｏｌ／Ｌまで低下する
までの流出液を初流液として除去するのが好ましく、ろ
過前の白血球含有液のＮＯ濃度まで低下するまでの流出
液を初流液として除去するのがより好ましい。少なくと
もＮＯ濃度が６μｍｏｌ／Ｌまで低下するまでの流出液
を初流液として除去し、初流液の後に流出する流出液を
白血球除去血液製剤として得ることにより、ＮＯ濃度が
高い流出液による血圧降下等の副作用を回避することが
できる。

【００２２】また、本発明の第一の態様においては、少
なくとも、白血球除去フィルターから流出する流出液の
うち、ろ過開始から、酸素分圧がろ過前の白血球含有液
の酸素分圧の７５％以上上昇するまでの流出液を初流液
として除去するのが好ましい。

【００２３】本発明の第一の態様においては、ＮＯ濃度
および／または酸素分圧を測定し、除去する初流液の量
を決定するのが好ましい態様の一つである。ＮＯ濃度お
よび／または酸素分圧を測定して除去する初流液の量を
決定すると、白血球除去血液製剤の調製に用いる白血球
含有液の損失を低く抑えることができる。

【００２４】ＮＯ濃度および酸素分圧の測定には、それ
ぞれ従来公知のセンサーを用いることができる。センサ
ーは、目的に応じて、種類、数、測定個所等を決定する
ことができる。ＮＯ濃度の測定に用いられるセンサー
は、液体中のＮＯ濃度を即時的にかつ連続的に測定でき
るものが好ましい。例えば、化学発光法または電極法に
よる検出・測定機構を有するセンサーを用いることがで
きる。酸素分圧の測定に用いられるセンサーは、液体中
の酸素分圧を即時的にかつ連続的に測定できるものが好
ましい。例えば、インターメディカル社製のＰＯ₂−１
００ＤＷを用いることができる。本発明の第一の態様に
おいては、上記のほかに、ｐＨセンサー等の各種センサ
ーを用いることもできる。これらも、従来公知のセンサ
ーを用いることができ、即時的にかつ連続的に測定でき
るものであるのが好ましい。

【００２５】また、本発明の第一の態様においては、白
血球除去フィルターのろ材によっても異なるが、除去す
る初流液の量を、例えば、用いられる白血球除去フィル
ターの容量の１／５０〜１／１０倍として決定すること
もできる。

【００２６】初流液を除去する方法は、特に限定されな
い。例えば、初流液を吸収材に吸収させる方法、初流液
とその後の流出液とを分画する方法が挙げられる。具体
的には、後述する本発明の第二の態様の血液セットの具
体例における、初流液を除去する手段２１０、３１０、
４１０および５１０のいずれかを用いる方法が挙げられ
る。

【００２７】本発明の第一の態様により得られる白血球
除去血液製剤は、ＮＯ濃度が６μｍｏｌ／Ｌ以下である
のが好ましく、ろ過前のＮＯ濃度以下であるのがより好
ましい。白血球除去血液製剤のＮＯ濃度が６μｍｏｌ／
Ｌ以下であると、副作用を引き起こしにくい。即ち、Ｎ
Ｏ濃度が６μｍｏｌ／Ｌ以下である白血球除去血液製剤
は、本発明の一態様である。

【００２８】本発明の第一の態様の白血球除去血液製剤
の調製方法に用いられる装置は、特に限定されないが、
以下の本発明の第二の態様の血液セットを用いるのが好
ましい。本発明の第二の態様は、白血球含有液を導入す
る流入口を有し、該白血球含有液から白血球を分離する
白血球除去フィルターと、該白血球除去フィルターから
白血球除去血液製剤を流出する流路とを具備する血液セ
ットであって、該流路が、該白血球除去フィルターから
流出する流出液のうち、初流液を除去する手段を具備す
る血液セットである。本発明の第二の態様の血液セット
によれば初流液の除去を容易にかつ安全に行うことがで
きるので、本発明の第二の態様の血液セットは極めて有
用である。以下、図を用いて本発明の第二の態様につい
て詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００２９】図２の模式図に例示した血液セットは、白
血球含有液を導入する流入口を有し、該白血球含有液か
ら白血球を分離する白血球除去フィルター１と、該白血
球除去フィルター１から白血球除去血液製剤を流出する
流路とを具備する血液セット２００であって、該流路
が、該白血球除去フィルターから流出する流出液のう
ち、初流液を除去する手段２１０を具備する血液セット
２００である。白血球除去フィルター１は、その上流側
の血液バッグ（図示せず）と連結チューブ９により連通
されている。また、白血球除去フィルター１は、その下
流側の初流液を除去する手段２１０と連結チューブ８に
より連通されている。初流液を除去する手段２１０の下
流側には、クレンメ６を備える連結チューブ７が連結さ
れている。白血球除去フィルター１およびその上流側の
連結チューブ９には、それぞれエアベント２および３が
設けられている。

【００３０】本発明の血液セットの好ましい態様の一つ
としては、図２に示されるような、初流液を除去する手
段２１０が、筒状の外筒１４と、外筒１４の上流側に設
けられ、白血球除去フィルター１から連通する流入口
と、外筒１４の下流側に設けられた流出口と、外筒１４
の内部に設けられ、一端が外筒１４の該流出口に開口す
るように外筒１４に液密に接合され、他端が外筒１４の
該流入口に対向して第一の空間を置いて所定の位置まで
伸長する管体１５であって、外筒１４の内壁と管体１５
の外壁とにより形成される第二の空間１８に液体を貯留
することができる管体１５とを具備し、好ましくは、更
に、第二の空間１８に吸収材を具備する血液セット２０
０が挙げられる。

【００３１】図２の（２Ａ）に示されるように、初流液
を除去する手段２１０は、目盛り１７を備える点滴筒１
４と、点滴筒１４の内部に開放する連結チューブ８の末
端部である点滴口５と、点滴筒１４の内部に長軸に沿っ
て設けられた管１５とからなる。目盛り１７は、点滴筒
１４を上下逆転させた状態（連結チューブ７側が上、連
結チューブ８側が下の状態、図２の（２Ｂ））における
液溜限界を示し、これにより最大貯液量が定められる。
また、最大貯液量の液を溜めた後に、点滴筒１４を上下
正常な状態（連結チューブ７側が下、連結チューブ８側
が上の状態、図２の（２Ｃ））に戻したときに、点滴筒
１４の内壁と管１５の外壁とにより形成される液体貯留
用空間１８に溜められた液の液面より管１５の管先端部
１６が突出した状態になるように、管１５の長さが設定
されている。

【００３２】液体貯留用空間１８には、所望により、吸
収材を設けることができる。これにより初流液を吸収保
持することが可能となり、白血球除去血液製剤からの初
流液の除去が容易となる。本発明の第一の態様に用いら
れる吸収材は、血液製剤を吸収するものであれば特に限
定されないが、例えば、セルロース（例えば、パルプ、
吸収紙）、ゼラチン、トロンビン、酸化セルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、トラネキサム酸、ε−アミノカプ
ロン酸、メシル酸アドレノクロムモノアミノグアニジ
ン、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、オレイン酸
モノエタノールアミン、ポリビニルアルコール／ポリア
クリル酸系重合体（例えば、架橋ポリアクリル酸重合
体）、ポリエチレンオキシド系重合体、ポリアクリルア
ミド系重合体、ポバール系重合体、デンプン系重合体
（例えば、デンプン／ポリアクリル酸グラフト系重合
体、カルボキシメチル化デンプン系重合体）、セルロー
ス系重合体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）、カルボキシメチル化セルロース（ＣＭＣ−
Ｎａ））、アミノ酸系吸水性重合体（例えば、架橋ポリ
アスパラギン酸重合体等の架橋アスパラギン酸系重合
体；納豆樹脂）が挙げられる。これらは、単独で用いる
こともでき、２種以上を併用することもできる。

【００３３】吸収材は、水分吸収量が、常温から体温程
度の温度において、自重の２〜１０００倍であるものが
好ましい。吸収材の使用量は、吸収材の種類により異な
るが、一般に初流液５ｍＬあたり０．０１〜２ｇである
のが好ましい。

【００３４】これらの吸収材は、混合、練合、含浸、接
合、蒸着焼結、塗布、蒸留などの手段を必要に応じて選
択して用いられる。具体的には、例えば、吸収材を粉末
状、粒子状、結晶状、繊維状、フィルム状、不織布状、
スポンジ状、綿状、円筒状、ろ紙状等の担体（例えば、
多孔質体、焼結多孔質体）に担持させて液体貯留用空間
１８に設けることができる。担体として、焼結多孔質体
を用いる場合、吸収材を焼結多孔質体に担持させるに
は、焼結多孔質体の構成成分と混合して吸収用多孔質体
および／またはフィルターを形成すればよい。具体的に
は、成形前の熱可塑性樹脂等に水膨潤性高分子材料など
の吸収材を均一に分散混合し、これを成形型に入れて加
熱加工等を施すことにより所望の形状に成形すればよ
い。このようにして得られた吸収材として、架橋ポリア
クリル酸重合体が添加された円筒状等の多孔性ポリエチ
レン焼結体が好適に例示される。また、吸水性高分子、
多孔性吸着体等の立体的形状を自ら構成しうる吸収材で
あれば、液体貯留用空間１８に直接設けることができ
る。

【００３５】吸収材は、単独でまたは担体に担持された
状態で、液体貯留用空間１８に挿入する方法、液体貯留
用空間１８の内壁に塗布する方法等により、設けること
ができる。また、液体貯留用空間１８に限らず、白血球
除去フィルター１からの流出液が接触する連結チューブ
８に塗布して設けることもできる。

【００３６】吸収材を液体貯留用空間１８に設ける場
合、点滴筒１４の目盛り１７の位置またはその近傍に、
吸収材の脱落、移動等を防止するために、図示しない連
続もしくは非連続の突出構造のストッパー、または液体
の通過が容易なストッパーを設けることができる。

【００３７】図２に示した血液セット２００の使用方法
を以下に示す。まず、（２Ａ）に示されるように、点滴
筒１４を上下逆転させた状態で、常法に従いクレンメ６
を開いて白血球含有液を白血球除去フィルター１に導入
する。（２Ｂ）に示されるように、白血球除去フィルタ
ー１からの流出液を目盛り１７の位置を超えないように
液溜した後、クレンメ６を閉じる。ついで、（２Ｃ）に
示されるように、点滴筒１４を上下正常な状態に戻し、
流出液を液体貯留用空間１８に貯留する。このようにし
て、プライミング操作の際に、初流液が除去される。そ
の後、クレンメ６を開き、輪血を開始する。この方法
は、輸血に際して貯留して除去した初流液が若干混入す
る可能性があるが、輸血による副作用の発生を抑制する
ことができるので有用である。

【００３８】また、液体貯留用空間１８に吸収材が設け
られている場合には、上記操作において、点滴筒１４を
上下正常な状態に戻し、流出液を液体貯留用空間１８に
貯留すると、流出液が吸収材に吸収する。この方法は、
初流液をほぼ確実に捕捉して除去することができ、輸血
による副作用の発生を抑制することができるので有用で
ある。

【００３９】図３の模式図に例示した血液セットは、白
血球含有液を導入する流入口を有し、該白血球含有液か
ら白血球を分離する白血球除去フィルター１と、該白血
球除去フィルター１から白血球除去血液製剤を流出する
流路とを具備する血液セット３００であって、該流路
が、該白血球除去フィルターから流出する流出液のう
ち、初流液を除去する手段３１０を具備する血液セット
３００である。白血球除去フィルター１は、その上流側
の血液バッグ（図示せず）と連結チューブ９により連通
されている。また、白血球除去フィルター１は、その下
流側の初流液を除去する手段３１０と連結チューブ８に
より連通されている。初流液を除去する手段３１０の下
流側には、クレンメ６を備える連結チューブ７が連結さ
れている。白血球除去フィルター１およびその上流側の
連結チューブ９には、それぞれエアベント２および３が
設けられている。

【００４０】本発明の血液セットの好ましい態様の一つ
としては、図３に示されるような、初流液を除去する手
段３１０が、筒状の外筒１９と、外筒１９の上流側に設
けられ、白血球除去フィルター１から連通する流入口
と、外筒１９の下流側に設けられた流出口と、外筒１９
の内部に設けられ、一端が外筒１９の該流入口に開口す
るように外筒１９に液密に接合され、他端が外筒１９の
該流出口に対向して第一の空間を置いて所定の位置まで
伸長する管体２０であって、外筒１９の内壁と管体２０
の外壁とにより形成される第二の空間２３に液体を貯留
することができる管体２０とを具備する血液セット３０
０が挙げられる。

【００４１】図３の（３Ａ）に示されるように、初流液
を除去する手段３１０は、目盛り２２を備える点滴筒１
９と、連結チューブ８から連通し、点滴筒１９の内部に
長紬方向に点滴筒１９の長軸に沿って設けられ、点滴筒
１９の内部に開放する先端部である点滴口２１を備える
管２０とからなる。目盛り２２は、点滴筒１９を上下逆
転させた状態（連結チューブ７側が上、連結チューブ８
側が下の状態、図３の（３Ｂ））における液溜限界を示
し、これにより最大貯液量が定められる。また、最大貯
液量の液を溜めたときに、点滴筒１９の内壁と管２０の
外壁とにより形成される液体貯留用空間２３に溜められ
た液の液面より管２０の管先端部２１が突出した状態に
なるように管２０の長さが設定されている。

【００４２】液体貯留用空間２３には、吸収材が設けら
れている。吸収材の種類、使用方法等については、図２
の血液セット２００の場合と同様である。

【００４３】図３に示した血液セット３００の使用方法
を以下に示す。まず、（３Ａ）に示されるように、点滴
筒１４を上下逆転させた状態で、常法に従いクレンメ６
を開いて白血球含有液を白血球除去フィルター１に導入
する。（３Ｂ）に示されるように、白血球除去フィルタ
ー１からの流出液を液体貯留用空間２３に溜めて、液体
貯留用空間２３に設けられた吸収材に吸収させる。白血
球除去フィルター１からの流出液を目盛り２２の位置を
超えないように液溜し、吸収が終了した後、クレンメ６
を閉じる。ついで、（３Ｃ）に示されるように、点滴筒
１９を上下正常な状態に戻す。このようにして、プライ
ミング操作の際に、初流液が除去される。その後、クレ
ンメ６を開き、輪血を開始する。この方法は、初流液の
大部分を捕捉して除去することにより、輸血による急激
な副作用の発生を著明に抑制することができるので有用
である。

【００４４】図４の模式図に例示した血液セットは、白
血球含有液を導入する流入口を有し、該白血球含有液か
ら白血球を分離する白血球除去フィルター１と、該白血
球除去フィルター１から白血球除去血液製剤を流出する
流路とを具備する血液セット４００であって、該流路
が、該白血球除去フィルターから流出する流出液のう
ち、初流液を除去する手段４１０を具備する血液セット
４００である。白血球除去フィルター１は、その上流側
の血液バッグ（図示せず）と連結チューブ９により連通
されている。また、白血球除去フィルター１は、その下
流側の点滴筒４と連結チューブ８により連通されてい
る。点滴筒４の下流側には、クレンメ６を備える連結チ
ューブ７が連結されている。白血球除去フィルター１お
よびその上流側の連結チューブ９には、それぞれエアベ
ント２および３が設けられている。

【００４５】本発明の血液セットの好ましい態様の一つ
としては、図４に示されるような、初流液を除去する手
段４１０が、白血球除去フィルター１から連通する入口
管と、第一の分岐と、第二の分岐とを有する分岐管２４
と、該第一の分岐の下流に配設されるクレンメ２６とを
具備し、好ましくは、更に、該第二の分岐に連通する連
結チューブ２７と、連結チューブ２７に連通するバッグ
２５と、連結チューブ２７に配設されるクレンメ２８と
を具備する血液セット４００が挙げられる。

【００４６】連結チューブ８は上流部分と下流部分の二
つの部分からなり、その中間部には分岐管２４が挿入さ
れ、分岐管２４の連結チューブ８の下流部分に連通しな
い方の分岐は、連結チューブ２７に連通され、バッグ２
５に連結されている。連結チューブ２７には、分岐管２
４との接続部の直後の位置にワンタッチクレンメ２８が
配設されている。連結チューブ８の下流部分には、分岐
管２４との接続部の直後の位置にワンタッチクレンメ２
６が配設されている。分岐管２４およびワンタッチクレ
ンメ２６（更に連結チューブ２７、ワンタッチクレンメ
２８およびバッグ２５を含めてもよい。）は、初流液を
除去する手段４１０を構成する。バッグ２５の内部に
は、吸収材、血液確固剤等を配置することができる。吸
収材としては、図２の血液セット２００の場合と同様の
ものを用いることができる。バッグ２５を構成する材料
の組成、特性等は特に限定されない。

【００４７】図４に示した血液セット４００の使用方法
を以下に示す。まず、ワンタッチクレンメ２６を閉じた
状態、ワンタッチクレンメ２８を開いた状態で、白血球
含有液を白血球除去フィルター１に導入する。白血球除
去フィルター１からの流出液をバッグ２５に溜める。バ
ッグ２５に吸収材が配置されている場合には、流出液を
吸収材に吸収させる。初流液の流出が終了した後、ワン
タッチクレンメ２８を閉じて、ワンタッチクレンメ２６
を開き、更にクレンメ６を開いて、輪血を開始する。こ
の方法は、初流液の大部分を分離して除去することによ
り、輸血による急激な副作用の発生を著明に抑制するこ
とができるので有用である。また、初流液と一緒にエア
ーもバッグ２５内に除去されるため、プライミング操作
を省略することができる。

【００４８】なお、図４に示した血液セット４００にお
いては、分岐管２４、連結チューブ２７およびバッグ２
５が点滴筒４の上流側の連結チューブ８に設けられてい
るが、これらを点滴筒４の下流側の連結チューブ７に設
けてもよい。この場合には、点滴筒４を反転させてプラ
イミング操作を行った後に、バッグ２５に初流液を流入
させる。点滴筒４がエアー抜き針が設けられた点滴筒で
あるときには、点滴筒４を反転しなくても、そのまま血
液を点滴筒４内に流入させればプライミング操作を行う
ことができる。

【００４９】図５の模式図に例示した血液セットは、図
４の血液セット４００において、分岐管２４およびワン
タッチクレンメ２６に代えて、流路変更用の二方活栓２
９を用いたものである。二方活栓２９は、初流液を除去
する手段５１０を構成する。図５の血液セット５００
は、上記以外は、図４の血液セット４００と全く同様の
構成である。

【００５０】本発明の血液セットの好ましい態様の一つ
としては、図５に示されるような、初流液を除去する手
段５１０が、白血球除去フィルター１から連通する入口
と、第一の出口と、第二の出口とを有する二方活栓２９
を具備し、好ましくは、更に、該第二の出口に連通する
連結チューブ２７と、連結チューブ２７に連通するバッ
グ２５とを具備する血液セット５００が挙げられる。

【００５１】初流液を除去する手段としては、目的に応
じて、図４に示される分岐管およびワンタッチクレンメ
を選択してもよく、図５に示される二方活栓を選択して
もよい。

【００５２】図５に示した血液セット５００の使用方法
を以下に示す。まず、二方活栓２９を連結チューブ２７
に通じる状態で、白血球含有液を白血球除去フィルター
１に導入する。白血球除去フィルター１からの流出液を
バッグ２５に溜める。バッグ２５に吸収材が配置されて
いる場合には、流出液を吸収材に吸収させる。初流液の
流出が終了した後、二方活栓２９を連結チューブ８に通
じる状態とし、更にクレンメ６を開いて、輪血を開始す
る。この方法は、初流液の大部分を分離して除去するこ
とにより、輸血による急激な副作用の発生を著明に抑制
することができるので有用である。また、初流液と一緒
にエアーもバッグ２５内に除去されるため、プライミン
グ操作を省略することができる。

【００５３】なお、図５に示した血液セット５００にお
いては、二方活栓２９、連結チューブ２７およびバッグ
２５が点滴筒４の上流側の連結チューブ８に設けられて
いるが、これらを点滴筒４の下流側の連結チューブ７に
設けてもよい。この場合には、点滴筒４を反転させてプ
ライミング操作を行った後に、バッグ２５に初流液を流
入させる。点滴筒４がエアー抜き針が設けられた点滴筒
であるときには、点滴筒４を反転しなくても、そのまま
血液を点滴筒４内に流入させればプライミング操作を行
うことができる。

【００５４】

【実施例】以下に実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限られるものではない。以下
の比較例１および実施例１〜５のように、図１に示され
る装置および図２〜図５に示される本発明の血液セット
を用いて、白血球除去フィルターによる白血球含有液の
ろ過を行い、白血球除去フィルターを通過する前後にお
ける血液成分中のＮＯ濃度と酸素分圧とを連続的に測定
し、更に、白血球除去フィルターを通過した後の血液成
分を動物に静脈内投与して、血圧に対する影響を観察し
た。

【００５５】（比較例１）図１の装置において、血液バ
ッグ１００に入れたウサギの静脈血（ＮＯ濃度：２μｍ
ｏｌ／Ｌ、酸素分圧：８３ｍｍＨｇ（１．１１×１０⁴
Ｐａ）、実施例１〜４においても同様）をＱＢ２０ｍＬ
／ｍｉｎの条件で、白血球除去フィルター１（白血球除
去膜材が主としてポリウレタン多孔体からなるもの。実
施例１〜４においても同様）に導入し、白血球除去フィ
ルター１から流出液を流出させ、以下のようにしてＮＯ
濃度および酸素分圧の測定ならびに動物投与後の血圧の
測定を行った。

【００５６】＜ＮＯ濃度および酸素分圧の測定＞図１に
示すように白血球除去フィルター１の前後の流路に液体
に接するように、ＮＯ電極１０および１２を設け、それ
ぞれ図示しない配線により、図示しない計測モニターに
組み込まれたＮＯ測定装置（ＮＯ−５０１、インターメ
ディカル社製）に接続して、白血球除去フィルター１を
通過する前後における液体中のＮＯ濃度を連続的に測定
し、結果を図示しない外部レコーダーに記録した。ま
た、図１に示すように白血球除去フィルター１の前後の
流路に液体に接するように、酸素電極１１および１３を
設け、それぞれ図示しない配線により、図示しない計測
モニターに組み込まれた酸素分圧測定装置（ＰＯ₂−１
００ＤＷ、インターメディカル社製）に接続して、白血
球除去フィルター１を通過する前後における液体中の酸
素分圧を連続的に測定し、結果を図示しない外部レコー
ダーに記録した。

【００５７】＜動物投与後の血圧の測定＞非麻酔下に北
島式固定台上に背面固定したウサギ（メス、体重２．１
ｋｇ、流出液の調製に用いたウサギとは別の個体）の大
腿動脈に、内径１．６５ｍｍの留置用カテーテルを挿入
し結紮した後に、圧力トランスジューサー（ＴＰ−００
Ｔ、日本光電社製）に接続し、上記流出液をウサギの耳
介静脈に留置した留置針から静脈内に注入し、血圧を測
定し、圧力モニターにより記録した。なお、本実施例に
おいては、動物としてウサギを用いたが、ラット、イ
ヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、サル、フェレット等の
他の哺乳動物を用いてもよい。

【００５８】比較例１においては、初流液は、目視によ
って赤血球の混入がなく、無色透明であった。ろ過開始
から５ｍＬ流出するまでの初流液において、ＮＯ濃度は
２０ｍｏｌ／Ｌ（最大値）であった。動物投与実験にお
いては、この初流液の作用によって最大３０ｍｍＨｇの
血圧降下を生じた。ろ過液に赤血球の混入が始まった段
階からＮＯ濃度の低下および酸素分圧の上昇が起き、赤
血球が濃厚な状態になるとＮＯ濃度は約２μｍｏｌ／Ｌ
まで回復し、酸素分圧は８０Ｐａとなった。動物投与実
験においては、血圧が回復した。

【００５９】（実施例１）図２の模式図に示す初流液を
除去する手段２１０が組み込まれた本発明の血液セット
２００を使用した。白血球除去フィルター１の容量は５
０ｍＬであり、液体貯留用空間１８の容積は５ｍＬであ
った。（２Ａ）に示されるように、点滴筒１４を上下逆
転させた状態で、常法に従いクレンメ６を開いてウサギ
静脈血を白血球除去フィルター１に導入した。（２Ｂ）
に示されるように、白血球除去フィルター１からの流出
液を目盛り１７（液体貯留用空間１８の最大貯液量５ｍ
Ｌを示す。）の位置を超えないように５ｍＬ液溜した
後、クレンメ６を閉じた。ついで、（２Ｃ）に示される
ように、点滴筒１４を上下正常な状態に戻し、流出液を
液体貯留用空間１８に貯留した。その後、クレンメ６を
開き、白血球除去フィルター１から点滴口５および管１
５を通じて流出液を流出させ、比較例１と同様の方法に
より、ＮＯ濃度および酸素分圧の測定ならびに動物投与
後の血圧の測定を行った。流出液のＮＯ濃度は２．４μ
ｍｏｌ／Ｌ、酸素分圧は８２Ｐａであり、ろ過前の血液
と比べて両者に変化は見られなかった。即ち、得られた
流出液は、本発明の白血球除去血液製剤であった。ま
た、動物投与実験において血圧の変化は見られなかっ
た。

【００６０】（実施例２）図３の模式図に示す初流液を
除去する手段３１０が組み込まれた本発明の血液セット
３００を使用した。白血球除去フィルター１の容量は５
０ｍＬであり、液体貯留用空間２３の容積は５ｍＬであ
った。液体貯留用空間２３には、架橋ポリアクリル酸重
合体０．１ｇが添加された円筒状の多孔性ポリエチレン
焼結体を設けた。また、図示していないが、点滴筒１９
の内壁には格子状のストッパーを設け、点滴筒１９を上
下正常な状態（３Ｃ）に戻したときに吸収材の落下を防
止する構造とした。（３Ａ）に示されるように、点滴筒
１９を上下逆転させた状態で、常法に従いクレンメ６を
開いてウサギ静脈血を白血球除去フィルター１に導入し
た。（３Ｂ）に示されるように、白血球除去フィルター
１からの流出液を液体貯留用空間２３に溜めて、液体貯
留用空間２３に設けられた吸収材に吸収させた。白血球
除去フィルター１からの流出液を目盛り２２（液体貯留
用空間２３の最大貯液量５ｍＬを示す。）の位置を超え
ないように５ｍＬ液溜し、吸収が終了した後、クレンメ
６を閉じた。ついで、（３Ｃ）に示されるように、点滴
筒１９を上下正常な状態に戻した。その後、クレンメ６
を開き、白血球除去フィルター１から流出液を流出さ
せ、比較例１と同様の方法により、ＮＯ濃度および酸素
分圧の測定ならびに動物投与後の血圧の測定を行った。
流出液のＮＯ濃度は２．２μｍｏｌ／Ｌ、酸素分圧は８
４Ｐａであり、ろ過前の血液と比べて両者に変化は見ら
れなかった。即ち、得られた流出液は、本発明の白血球
除去血液製剤であった。また、動物投与実験において血
圧の変化は見られなかった。

【００６１】（実施例３）図４の模式図に示す初流液を
除去する手段４１０が組み込まれた本発明の血液セット
４００を使用した。白血球除去フィルター１の容量は５
０ｍＬであり、バッグ２５の内容積は１５ｍＬであっ
た。ワンタッチクレンメ２６を閉じた状態で、ウサギ静
脈血を白血球除去フィルター１に導入した。白血球除去
フィルター１からの流出液約１０ｍＬをバッグ２５に溜
めた。初流液の流出が終了した後、ワンタッチクレンメ
２６を開き、更にクレンメ６を開いて、白血球除去フィ
ルター１から流出液を流出させ、比較例１と同様の方法
により、ＮＯ濃度および酸素分圧の測定ならびに動物投
与後の血圧の測定を行った。流出液のＮＯ濃度は２．４
μｍｏｌ／Ｌ、酸素分圧は８３Ｐａであり、ろ過前の血
液と比べて両者に変化は見られなかった。即ち、得られ
た流出液は、本発明の白血球除去血液製剤であった。ま
た、動物投与実験において血圧の変化は見られなかっ
た。

【００６２】（実施例４）図５の模式図に示す初流液を
除去する手段５１０が組み込まれた本発明の血液セット
５００を使用した。白血球除去フィルター１の容量は５
０ｍＬであり、バッグ２５の内容積は１５ｍＬであっ
た。二方活栓２９を連結チューブ２７に通じる状態で、
ウサギ静脈血を白血球除去フィルター１に導入した。白
血球除去フィルター１からの流出液約１０ｍＬをバッグ
２５をバッグ２５に溜めた。初流液の流出が終了した
後、二方活栓２９を連結チューブ８に通じる状態とし、
更にクレンメ６を開いて、白血球除去フィルター１から
流出液を流出させ、比較例１と同様の方法により、ＮＯ
濃度および酸素分圧の測定ならびに動物投与後の血圧の
測定を行った。流出液のＮＯ濃度は２．１μｍｏｌ／
Ｌ、酸素分圧は８０Ｐａであり、ろ過前の血液と比べて
両者に変化は見られなかった。即ち、得られた流出液
は、本発明の白血球除去血液製剤であった。また、動物
投与実験において血圧の変化は見られなかった。

【００６３】（実施例５）図２の模式図に示す初流液を
除去する手段２１０が組み込まれた本発明の血液セット
２００を使用した。白血球除去フィルター１の容量は５
０ｍＬであり、液体貯留用空間１８の容積は５ｍＬであ
った。液体貯留用空間１８には、架橋ポリアスパラギン
酸重合体０．３ｇを不織布に塗布したものを円筒状に丸
めて点滴筒１４の内壁に沿うように挿入した。（２Ａ）
に示されるように、点滴筒１４を上下逆転させた状態
で、常法に従いクレンメ６を開いてウサギ静脈血を白血
球除去フィルター１に導入した。（２Ｂ）に示されるよ
うに、白血球除去フィルター１からの流出液を目盛り１
７（液体貯留用空間１８の最大貯液量５ｍＬを示す。）
の位置を超えないように５ｍＬ液溜した後、クレンメ６
を閉じた。ついで、（２Ｃ）に示されるように、点滴筒
１４を上下正常な状態に戻し、流出液を液体貯留用空間
１８に貯留し、液体貯留用空間１８に設けられた吸収材
に吸収させた。その後、クレンメ６を開き、白血球除去
フィルター１から点滴口５および管１５を通じて流出液
を流出させ、比較例１と同様の方法により、ＮＯ濃度お
よび酸素分圧の測定ならびに動物投与後の血圧の測定を
行った。流出液のＮＯ濃度は２．１μｍｏｌ／Ｌ、酸素
分圧は８５Ｐａであり、ろ過前の血液と比べて両者に変
化は見られなかった。即ち、得られた流出液は、本発明
の白血球除去血液製剤であった。また、動物投与実験に
おいて血圧の変化は見られなかった。

【００６４】

【発明の効果】本発明の白血球除去血液製剤の調製方法
によれば、白血球除去フィルターを用いて輸血する際に
起きる血圧降下等の副作用を回避することができ、安全
性が高い。また、本発明の白血球除去血液製剤の調製方
法は、簡便である。したがって、本発明の白血球除去血
液製剤の調製方法は、極めて有用である。本発明の血液
セットは、本発明の白血球除去血液製剤の調製方法に好
適に用いることができる。また、本発明の血液セット
は、簡便に使用することができる。したがって、本発明
の血液セットは、極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】血液製剤中のガス成分についての解析のため
に用いた装置の概略図である。

【図２】本発明の血液セットの好適な一例を示し、そ
の使用方法を説明するための概略図である。（２Ａ）は
白血球除去フィルターに白血球含有液を導入する前の血
液セットを示し、（２Ｂ）は白血球除去フィルターに白
血球含有液の導入を開始した後の血液セットを示し、
（２Ｃ）は輸血を開始する直前の血液セットを示す。

【図３】本発明の血液セットの他の好適な一例を示
し、その使用方法を説明するための概略図である。（３
Ａ）は白血球除去フィルターに白血球含有液を導入する
前の血液セットを示し、（３Ｂ）は白血球除去フィルタ
ーに白血球含有液の導入を開始した後の血液セットを示
し、（３Ｃ）は輸血を開始する直前の血液セットを示
す。

【図４】本発明の血液セットの他の好適な一例を示す
概略図である。

【図５】本発明の血液セットの他の好適な一例を示す
概略図である。

【符号の説明】

１白血球除去フィルター２、３エアベント４、１４、１９、２５点滴筒５、１８、２１点滴口６クレンメ７、８、９、２７連結チューブ１０、１２ＮＯ電極１１、１３酸素電極１５、２０管１６、２１管先端部１７、２２目盛り１８、２３液体貯留用空間２４分岐管２５バッグ２６、２８ワンタッチクレンメ２９二方活栓１００血液バッグ２００、３００、４００、５００血液セット２１０、３１０、４１０、５１０初流液を除去する手
段

フロントページの続き (72)発明者本山慎二神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内Ｆターム(参考） 4C077 AA11 AA12 BB02 BB03 CC03 EE01 JJ03 KK11 KK13 NN02 PP07 PP09 PP10 PP12 4C087 AA01 AA02 AA05 BB34 DA18 MA65 NA06 ZC80

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】白血球除去フィルターに白血球含有液を導
入し、該白血球除去フィルターから流出する流出液のう
ち、初流液を除去し、該初流液の後に流出する流出液を
白血球除去血液製剤として得る白血球除去血液製剤の調
製方法。
【請求項２】白血球含有液を導入する流入口を有し、該
白血球含有液から白血球を分離する白血球除去フィルタ
ーと、該白血球除去フィルターから白血球除去血液製剤
を流出する流路とを具備する血液セットであって、該流路が、該白血球除去フィルターから流出する流出液
のうち、初流液を除去する手段を具備する血液セット。
【請求項３】前記初流液を除去する手段が、筒状の外筒と、該外筒の上流側に設けられ、前記白血球除去フィルター
から連通する流入口と、該外筒の下流側に設けられた流出口と、該外筒の内部に設けられ、一端が該外筒の該流出口に開
口するように該外筒に液密に接合され、他端が該外筒の
流入口に対向して第一の空間を置いて所定の位置まで伸
長する管体であって、該外筒の内壁と該管体の外壁とに
より形成される第二の空間に液体を貯留することができ
る管体とを具備する請求項２に記載の血液セット。
【請求項４】前記初流液を除去する手段が、筒状の外筒と、該外筒の上流側に設けられ、前記白血球除去フィルター
から連通する流入口と、該外筒の下流側に設けられた流出口と、該外筒の内部に設けられ、一端が該外筒の該流入口に開
口するように該外筒に液密に接合され、他端が該外筒の
流出口に対向して第一の空間を置いて所定の位置まで伸
長する管体であって、該外筒の内壁と該管体の外壁とに
より形成される第二の空間に液体を貯留することができ
る管体と、該第二の空間に設けられた吸収材とを具備する請求項２
に記載の血液セット。
【請求項５】前記初流液を除去する手段が、前記白血球除去フィルターから連通する入口管と、第一
の分岐と、第二の分岐とを有する分岐管と、該第一の分岐の下流に配設されるクレンメとを具備する
請求項２に記載の血液セット。
【請求項６】前記初流液を除去する手段が、前記白血球除去フィルターから連通する入口と、第一の
出口と、第二の出口とを有する二方活栓を具備する請求
項２に記載の血液セット。