JP2002105050A

JP2002105050A - ラセミ含チッソ複素環誘導体の製造法

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Publication number: JP2002105050A
Application number: JP2000295098A
Authority: JP
Inventors: Haruyo Sato; 治代佐藤
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2000-09-27
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2002-04-10
Anticipated expiration: 2020-09-27
Also published as: JP4650802B2

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性含チッソ複素環誘導体を簡易な耐圧釜
で対応可能な０．２〜０．９ＭＰａの低圧下にてラセミ
化する。【解決手段】光学活性含チッソ複素環誘導体をラネーコ
バルト触媒存在下、無溶媒で水素雰囲気下で加熱する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、農薬や医薬の中間原料
として有用なラセミ含チッソ複素環誘導体の製造法に関
する。

【０００３】

【従来の技術】光学活性含チッソ複素環誘導体の工業的
製造法として、化学合成されたラセミ体を光学分割して
製造する方法が知られている。たとえば、光学活性Ｎ−
アシルアミノ酸誘導体、光学活性Ｎ−スルホニルアミノ
酸誘導体、光学活性酒石酸アニリドなどの光学分割剤を
用いてラセミ体の３−アミノピロリジン誘導体を光学分
割する方法（特開平９−１２４５９５号公報）により、
光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法は
知られている。ここで、光学分割法を採用する場合、有
用な光学活性体を分離した後、不要な光学異性体をラセ
ミ化して再度光学分割するリサイクル法を採用する事
で、工業的に有利な光学活性体の製造法になる。従っ
て、ラセミ化は光学分割による光学活性体製造法に於い
て非常に重要な技術である。

【０００４】一般に、光学活性アミン類のラセミ化方法
としては、アルカリ存在下で加熱する方法が知られてい
るが、光学活性含チッソ複素環誘導体のラセミ化反応は
難しい。僅かに、光学活性３−アミノピロリジン誘導体
のラセミ化方法として、トルエンやエーテルなどの有機
溶媒中、ラネーコバルト触媒の存在下、水素圧１〜１０
MPaの加圧下、１００〜１７０℃でラセミ化を行う方法
（特許３０２１１０９号、特開平７−２３３１４６号公
報）など、高温、高圧が必要な方法が知られているにす
ぎない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、１ＭＰａ以上
の高圧下の反応を工業的に実施するには、特殊な設備が
必須であるという欠点を有する。したがって、１ＭＰａ
未満の低圧で反応を進行することができれば、簡易な耐
圧釜で、操作性良く、かつ安全にラセミ化反応を行うこ
とができ、工業的に有利である。また、希釈溶媒を用い
ることなく反応を進行することができれば、生産設備を
小型化することができ経済効率も高くなり、更に反応終
了後に触媒を固液分離するだけで単離することができる
為に、非常に効率のよい製造法となりうる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決するべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。

【０００７】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】（ここでＱは−(ＣＨ₂)n− または −(Ｃ
Ｈ₂)n-1−ＣＯ−を意味し、ｎは１〜３を表す。また、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素
原子、炭素数１〜５の低級アルキル基、フェニル基、ア
ラルキル基を示し、＊は炭素原子の不斉中心を意味す
る。）で示される光学活性含チッソ複素環誘導体を、無
溶媒、ラネーコバルト触媒の存在下、水素ガス雰囲気下
において加熱することを特徴とするラセミ含チッソ複素
環誘導体の製造法である。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において、光学活性体とは
Ｒ体、Ｓ体のいずれか一方の光学異性体が６０％以上含
まれるものを意味し、ラセミ体とは光学活性体よりも光
学純度が低下したもの意味し、例えばいずれか一方の光
学異性体が４０％以上、６０％未満含まれるものを意味
する。また、使用する含チッソ複素環誘導体とは前記一
般式（１）で表されるものであり、３−アミノピロリジ
ン誘導体、３−アミノピロリドン誘導体、３−アミノピ
ペリジン誘導体、３−アミノピペリドン誘導体、３−ア
ミノホモピペリジン誘導体、３−アミノホモピペリドン
誘導体である。たとえば、３−アミノピロリジン、３−
アミノ−１−ベンジルピロリジン、３−ベンジルアミノ
−１−ベンジルピロリジン等のアミノピロリジン誘導
体、３−アミノ−１−ベンジルピロリドン等の３−アミ
ノピロリドン類、３−アミノピペリジン、３−アミノ−
１−ベンジルピペリジン等の３−アミノピペリジン類、
３−アミノピペリドン等の３−アミノピペリドン類、３
−アミノホモピペリジン、３−エチルアミノ−１−ベン
ジルホモピペリジン等の３−アミノホモピペリジン類、
３−アミノホモピペリドン等が挙げられる。

【００１１】ラネーコバルト触媒は常法に従い、展開し
たものを使用するが、市販の展開済みのものも使用でき
る。また、展開済み触媒は通常アルカリ性水溶液中に浸
漬して流通、保管されているが、本反応に使用する際に
は特に有機溶媒等で置換する必要はなく、デカンテーシ
ョンなどにより上清を除いた沈殿物をそのまま使用する
ことも可能である。また、水に不安定な含チッソ複素環
誘導体化合物を取り扱う場合には、有機溶媒で水を置換
してから使用する方法も採用できる。又、アルカリに不
安定な含チッソ複素環誘導体化合物を取り扱う場合に
は、ラネーコバルト触媒の上澄液が中性付近になるまで
水洗浄を繰り返し、前記と同様にして使用すればよい。

【００１２】ラネーコバルト触媒の使用量は、光学活性
含チッソ複素環誘導体１部に対して０．００５〜０．５
部が好ましく、更に好ましくは０．０５〜０．１部であ
る。また、使用した触媒は活性のある限り何回でもリサ
イクル使用できる。

【００１３】ラセミ化反応は無溶媒で行う。ここで無溶
媒とは、実質的に無溶媒の状態であればよく、有機溶媒
が混入した基質を使用することもできる。具体的には、
光学活性含チッソ複素環誘導体１部に対して０．５重量
部以下の溶媒類が含有されている場合も包含する。混入
する溶媒は含チッソ複素環誘導体と反応しないものであ
れば何れでもかまわない。例えば水やメタノール等のア
ルコール類である。無溶媒でのラセミ化反応は、反応装
置が小型化できて生産効率が向上するだけでなく、目的
物の単離も固液分離するだけ達成できるために効率が高
い。更に、希釈溶媒を使用するよりも反応速度が早ま
り、不純化も抑制され、生産効率が倍加して向上する。

【００１４】反応温度は５０〜２００℃が好ましく、更
に好ましくは８０〜１５０℃である。この範囲であれ
ば、基質の不純化も抑制され、ラセミ化時間も短い。

【００１５】反応は水素存在下で行われる。使用水素圧
は０．２〜０．９ＭＰａが好ましい。

【００１６】反応時間は基質の種類、反応温度、水素圧
等の条件により異なるが、一般的には１〜３０時間で終
了する。

【００１７】反応終了後、通常の方法で目的物であるラ
セミ含チッソ複素環誘導体を単離する。例えば水素を放
圧後、触媒を濾過するだけでよいが、固液分離の際に溶
媒でリンスする場合には、濃縮するか、必要に応じて蒸
留精製すればよい。また、引き続き光学分割の原料とし
て使用する場合には、触媒を晶析溶媒でリンスすれば、
濾過母液をそのまま使用することもできる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例および比較例により本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこの範囲により限定され
るものではない。なお、ここで使用する試薬類は試薬グ
レード品である。また、含チッソ複素環誘導体の光学純
度測定は、O,O'-ジトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物と反
応させて２種のジアステレオマーに誘導させた後、ＨＰ
ＬＣ分析で求めた。

【００１９】

【化３】

【００２０】分析条件は含チッソ複素環誘導体の種類に
よって異なるが、代表例を下記した。

【００２１】＜ＨＰＬＣ条件１：３−アミノピロリジン（ＡＰ）の場合＞カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＳＧ１２０（資生堂）４６ｍｍΦ×１５０ｍｍ移動相：水／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）なお、水はあらかじめ０．０３％アンモニア水溶液に酢
酸を加えてｐＨ＝４．０に調製したものを用いた。

【００２２】カラム温度：４０℃ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ. 検出：ＵＶ（２４４ｎｍ）＜ＨＰＬＣ条件２：１−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン（ＢＡＰ）の場合＞カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＳＧ１２
０（資生堂）４６ｍｍΦ×１５０ｍｍ移動相：水／メタノール＝６１／３９（ｖ／ｖ）なお、水はあらかじめ０．０３％アンモニア水溶液に酢
酸を加えてｐＨ＝４．７に調製したものを用いた。

【００２３】カラム温度：４０℃ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ検出：ＵＶ（２４４ｎｍ）また化学純度は、溶媒を除き、ＧＣのａｒｅａ％で求め
た。

【００２４】実施例１５００ｍｌステンレス製オートクレーブにＲ−ＢＡＰ
１００．０ｇ（０．５６８モル、化学純度９７．６％、
光学純度４５．２６％ｅｅ）とラネーコバルト（日興リ
カＲ−４０１）１５．０ｇ（上澄液をデカンテーション
で除去したウエット状態）を仕込み、水素圧０．５ＭＰ
ａに加圧したのち、反応温度１３０℃で２０時間反応さ
せた。反応終了後、水素を放圧してからオートクレーブ
を開封し、反応液を濾過した。メタノールでリンスし濾
液中にＢＡＰを９８．９ｇ得た。回収率９８．９％、光
学純度０％ｅｅ、ラセミ化率１００％であった。

【００２５】実施例２１００ｍｌステンレス製オートクレーブにＲ−ＢＡＰ
２．０ｇ（１１．４ミリモル、化学純度９６．２％、光
学純度４０．４２％ｅｅ）、およびラネーコバルト（日
興リカＲ−４０１）１．０ｇ（上澄液をデカンテーショ
ンで除去したウエット状態）を仕込み、水素圧０．６Ｍ
Ｐａに加圧したのち、反応温度１５０℃で５時間反応さ
せ、実施例１と同様にして単離した。回収率８８．９
％、光学純度０．４％ｅｅ、ラセミ化率９９．１％であ
った。

【００２６】比較例１各種溶媒を５ｇ添加した以外は実施例２と同様にして反
応させた。光学純度、ラセミ化率、回収率は以下の通り
であった。

【００２７】

【表１】

【００２８】実施例３実施例１で回収したラネーコバルトを全量使用し、それ
以外は実施例１と同様にして反応させた。回収率９８．
３％、光学純度０．０％ｅｅ、ラセミ化率１００％であ
った。

【００２９】実施例４１００ｍｌステンレス製オートクレーブにＳ−ＡＰ１
０．０ｇ（０．０５８モル、化学純度９９．２５％、光
学純度９９．１２％）と、実施例１と同様に処理したラ
ネーコバルト（日興リカＲ−４０１）１．０ｇを仕込
み、水素圧０．５ＭＰａに加圧したのち、反応温度１３
０℃で１６時間反応させた。反応終了後、実施例１と同
様に処理して、濾液中にＡＰを９．７ｇ得た。回収率８
７．１％（化学純度８８．９％）、光学純度０％ｅｅ、
ラセミ化率１００％であった。

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性含チッソ複素
環誘導体を簡易な耐圧釜で対応可能な０．２〜０．９Ｍ
Ｐａの低圧下にてラセミ化できる。また、無溶媒で実施
するために小型の反応装置が使用できる為に生産効率が
高い。更に、反応後に濾過分離した触媒はリサイクル使
用できることから、経済性も高い。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（ここでＱは−(ＣＨ₂)n− または −(ＣＨ₂)n-1−ＣＯ
−を意味し、ｎは１〜３を表す。また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数
１〜５の低級アルキル基、フェニル基、アラルキル基を
示し、＊は炭素原子の不斉中心を意味する。）で示され
る光学活性含チッソ複素環誘導体を、無溶媒、ラネーコ
バルト触媒の存在下、水素ガス雰囲気下において加熱す
ることを特徴とするラセミ含チッソ複素環誘導体の製造
法。
【請求項２】水素ガス雰囲気が水素圧０．２〜０．９Ｍ
Ｐａであり、反応温度が５０〜２００℃であることを特
徴とする。請求項１記載のラセミ含チッソ複素環誘導体
の製造法。
【請求項３】光学活性含チッソ複素環誘導体がピロリジ
ン誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載
のラセミ含チッソ複素環誘導体の製造法。