JP2001525718A - 生物活性セラミックコーティングおよび方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生物活性な骨の鉱物質状の炭酸化したナノクリスタルアパタイトは移植可能なプロテーゼを含む種々の基材に化学的に結合する。このコーティングは変化する表面形状および表面構造を有する基材の表面に均一に形成でき、基材に固着して速やかで有効な骨の内部成長を促進する。このコーティングは、基材を、カルシウム、リン酸および炭酸イオンを含有する水性溶液中に浸漬することによって形成される。さらに、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩素、硫酸および珪酸のような別のイオンを上記の溶液に必要に応じて存在させることができる。この溶液はコーティングを形成するために基材と反応させる時に制御された環境内に曝される。

Description

【発明の詳細な説明】 生物活性セラミックコーティングおよび方法関連出願に対するクロスリファレンス 適用なし連邦国に支援される研究に関する陳述 適用なし 発明の背景 本発明は骨の鉱物質を再構成するセラミックコーティングを有する生体移植可 能な物品および移植可能な物品上にコーティングを形成する方法に関する。 鉱物化した、および／または、セラミックのコーティングを種々の物品に施す ことが望まれている。関節プロテーゼや歯科用インプラントを含む生体移植材料 (biological implants)はこのようなコーティングを頻繁に適用する物品の一種 である。また、このようなコーティングが施される基材は通常金属かプラスチッ クであるが、このコーティングはセラミックやシリコンのような別の基材にも適 用できる。 関節および歯科プロテーセのような生体移植材料は、通常、永久に骨に固定ま たは係留する必要がある。骨の中にプロテーゼを固定するために骨セメント材の 使用が許容可能である場合がある。しかしながら、多くの関節プロテーゼの場合 には、プロテーゼの中および周囲の自然な骨の内部成長を促進することによって 当該関節プロテーゼを固定するのが現在ではより一般的である。このような自然 な骨の内部成長により生じる骨と移植材との間の界面は時間とともに、より強固 になる傾向があり、骨セメント材とプロテーゼの結合よりも耐久性が優れている 。 最適な骨の内部成長は自然な骨が移植されるプロテーゼの中およびその周囲に 成長することを必要とする。骨の内部成長およびプロテーゼの固定は不規則なビ ーズ状の（beaded）または多孔質な表面を移植材料に設けることによってその効 果を高めることができる。チタン合金を含む種々の材料が生体許容性（biocompa tible）であるが、これらは骨の形成を行なうこともなく、また、骨と化学的な 結合をすることもないので、必ずしも生物活性を有するとは言えない。 それゆえ、骨の中への移植材料の改善された固定が、生物活性を有する鉱物化 した、および／または、セラミックの材料により当該移植材料をコーティングす ることによって達成できる。すなわち、このようなコーティングはプロテーゼの 中および周囲におけるより速い骨の内部成長を促すことが報告されている。 鉱物化した、および／または、セラミックのコーティングを生体移植可能な基 材に設けるために種々の技法が用いられている。これらのコーティング材は一般 にセラミックにより形成されており、比較的大きな結晶サイズによって特徴づけ られる場合が多い。このようなコーティング材はプラズマスプレー、イオンイン プランテーションおよびゾル−ゲル処理法を含む種々の技法によって形成するこ とができる。しかしながら、これらの技法は比較的広く用いられているが、幾つ かの欠陥がある。例えば、形成したコーティングは微小孔すなわちマイクロポア （micropores）、または、比較的大きな穴すなわちマクロポア（macropores）を 有する傾向があり、比較的厚く脆くなりやすい。また、これらのコーティングは 化学的な欠陥が生じやすく、基材に必ずしも十分に接着しない。加えて、このよ うなコーティングは刳り抜いた部分を有する多孔質な表面のような複雑な形状を 有する表面に均一に形成することが困難である。 リン酸カルシウムセラミック、特に、ヒドロキシアパタイトが骨の形成を行な うことができることが多く報告されている。ヒドロキシアパタイトセラミックは 速やかで強固な固定を行なえるセメント材なしの金属移植材用のコーティング材 として有効に利用されてきた。熱プラズマスプレー法はこのヒドロキシアパタイ トコーティング材を形成するのに使用される最も一般的な方法の一つである。し かしながら、このようなプラズマスプレーによって得られるヒドロキシアパタイ トコーティングは比較的密度が低く、構造または組成が均一でない。また、コー ティング材と基材との間の接着力も、特に体内における長期間の使用の後には、 一般にあまり強いとは言えない。さらに、熱プラズマスプレーにより形成された コーティングの劣化およびコーティングの剥がれによる硬いセラミック粒子の発 生が重要な問題となる。 また、水性溶液を用いてヒドロキシアパタイトセラミックコーティングを形成 する低温度処理方法も行なわれてきた。水性溶液はあらゆる開放空間に行き届く ことができるために、このような低温度処理方法は複雑な表面形状を有する基材 の場合に有効に使用できる。このような水性溶液によって形成したヒドロキシア パタイトコーティングは、高温度処理により形成されるプラズマスプレー処理に よるヒドロキシアパタイトコーティングに比べて、骨組織に対する生物学的な親 和性を高くすることができる。しかしながら、現状において知られる低温度処理 方法は一般に基材の前処理を必要とする。 水性溶液システムの使用を基本とするコーティング技法の一例が米国特許第５ ，２０５，９２１号に開示されており、同特許においては、生物活性セラミック コーティングが基材上に電析（electrodeposited）される。Bunker他（Science 264，第４８頁乃至第５５頁（１９９４年））は、クロロシランのような材料で 基材を表面処理した後に塩化カルシウムを含む溶液に基材を浸漬することによっ て基材上に八カルシウムリン酸塩(octacalcium phosphate)のコーティングを形 成するための方法を開示している。さらに、日本国特許出願第８−４０７１１号 に開示されるような別の技法は、圧力反応容器内において基材をリン酸カルシウ ム(calcium phosphate)に曝露することによってヒドロキシアパタイトコーティ ングを形成している。また、米国特許第５，１８８，６７０号は、ヒドロキシア パタイトの繊維状の結晶性コーティングを形成するために、ヒドロキシアパタイ ト粒子を含有する液体の流れを基材上に流すことによって基材にヒドロキシアパ タイトコーティングを形成するための技法を開示している。 従って、セラミックコーティングおよび当該コーティングを形成するための種 々の方法がこれまでにあるが、生物活性セラミックコーティングを基材に設ける ために使用する改善された信頼性の高い処理方法が依然として要望されている。 発明の開示 本発明は結晶の大きさが１ミクロン以下の高密度でほとんど純粋なセラミック コーティングを提供する。このコーティングは適用される基材に対して良好な化 学的結合を形成する。好ましくは、このコーティングは、約１ミクロン以下の結 晶の大きさで、化学的に吸着した水を含有する、骨の鉱物質状の炭酸化したナノ クリスタルアパタイト（nano-crystalline apatite）の形態の生物活性セラミッ クコーティングである。すなわち、このコーティングはカルシウム、マグネシウ ム、炭酸およびリン酸を含有している。必要に応じて、このコーティングはナト リウム、塩素、硫酸、珪酸およびこれらの混合物から成る群から選択されるイオ ンまたはイオン性の基を含み得る。好ましくは、このコーティングにおける炭酸 基のリン酸基に対する比率は約１：１００乃至１：３の範囲内である。さらに、 マグネシウムのカルシウムに対する原子の存在比率は約１：１００乃至１：４で ある。 このコーティングはシリコン、金属、セラミックおよびポリマーを含む種々の 基材に適用できる。特に、骨や歯科用のプロテーゼのような生体移植可能な基材 に対する適用に有用である。すなわち、このコーティングは多孔質のビーズ状の 基材を含む複雑な形状および表面構造を有する基材表面に均一に形成することが できる。また、このコーティングの厚さは約０．００５ミクロン乃至５０ミクロ ンの範囲で変えることができる。 本発明のコーティングは種々の基材に有効かつ効率良く適用できる。本発明の 方法によれば、約５乃至１０の範囲ｐＨで約１００℃以下の温度のカルシウム、 マグネシウム、リン酸および炭酸を含む水性溶液がまず備えられる。必要に応じ て、この溶液はナトリウム、カリウム、塩素、硫酸、珪酸およびこれらの混合物 のイオンも含む。その後、骨の鉱物質セラミックコーティングを形成してコーテ ィングの基材に対する化学的結合が行なわれるように、溶液が基材に対して反応 するのに十分な時間だけ基材を溶液に少なくとも部分的に浸漬する。この処理中 に、溶液は、制御された環境内において、酸素、窒素、アルゴン、水素、水蒸気 、アンモニアおよびこれらの混合物から成る群から選択される調整(balance)ガ スを伴う約０．００１モル％乃至１０モル％の二酸化炭素を含有する人工的な雰 囲気に曝すことが可能である。本発明のこの処理方法の特別な利点の一つは、上 記のコーティングが周囲圧力において形成できることである。 図面の簡単な説明 図１は１９０倍の顕微鏡写真であって、Ti6A14Vビーズを含むTi6A14V関節プロ テーゼ構成部品ビーズに適用した本発明によるコーティングを示している図であ る。 図２は３０００倍での図１に示すコーティングの顕微鏡写真である。 図３は１００００倍での図１に示すコーティングの顕微鏡写真である。 図４は本発明のコーティングを支持する基材の断面図である。 図５は図４に示したコーティングにおいて得られたフーリエ変換赤外（ＦＴ− ＩＲ）反射率スペクトルを表す図である。 図６は図１乃至図３に示すコーティングのエネルギー分散Ｘ線（ＥＤＸ）分析 により得たグラフ図である。 図７は本発明の処理方法を行なうのに適する反応容器の概略図である。 発明の詳細な説明 本発明は基材に化学的に結合するほとんど純粋なセラミックコーティングを提 供する。このコーティングは、炭酸基および必要に応じてマグネシウムイオンを 含有するアパタイトを形成する生物活性なアモルファスのリン酸カルシウムであ る。本明細書において使用する「アモルファスリン酸カルシウム（amorphous ca lcium phosphate）」は結晶の大きさが約１ミクロン以下のナノクリスタル（nan o-crystalline）であるセラミックを言い、あるいは、これを含む。 このコーティングは骨プロテーゼおよび歯科用インプラントのような生体移植 可能な基材に特に有用であって、基材の表面形状や基材の表面構造にかかわらず 、均一な態様で基材の表面に強固に接着できる。さらに、このコーティングは骨 の鉱物質に似た性質を有していて、化学的に似た性質の骨材であるために、基材 の中および周囲における自然な骨の効果的で速やかな成長を促進することができ るので、基材を強固に固定できる。 好ましくは、このコーティングは化学的に吸着した水を含有する約１ミクロン 以下の結晶の大きさを有する骨の鉱物質を炭酸化したナノクリスタルアパタイト である。このコーティングに存在するイオンにはカルシウム、マグネシウム、炭 酸およびリン酸が含まれる。さらに、このコーティングは必要に応じてナトリウ ムイオン、カリウムイオン、塩素イオン、硫酸イオン、珪酸イオンおよびこれら の混合物を含む。上記炭酸基のリン酸基に対するモル比は一般に約１：１００乃 至１：３の範囲内である。さらに、コーティング内のマグネシウムのカルシウム に対する原子の存在比率は約１：１００乃至１：４である。 このコーティングはマクロポア（微小孔）およびマイクロポア（比較的大きな 穴）が存在しないことによって特徴付けられ、骨の組成に類似している。結晶の 大きさは約１ミクロン以下であって、セラミックの結晶が薄膜Ｘ線回折法によっ て検出できないほどに小さい。このような小さい結晶の大きさ、および炭酸基お よびマグネシウムイオンの存在によって、コーティングに骨の鉱物質に類似した 性質が賦与される。さらに、このコーティングにおける骨の鉱物質に類似した特 性によって、速やかで有効的な骨の内部成長が可能になる。 本発明のコーティングは高密度であると考えられる。この「高密度（dense） 」とは、マイクロポアやマクロポアがほとんど無いコーティングを意味する。 図１乃至図３は本発明によって得られるコーティングの品質および均一さを示 している図である。なお、図示のコーティングは表４および表５における実施例 ＶＩＩＩによって得られたものである。図１は関節プロテーゼの構成部品の形態 におけるTi6A14V基材１０を示しており、同基材１０は当該基材に固着して多孔 質な表面構造を形成するTi6A14Vビーズ１２を有している。これらの基材とビー ズは本発明による骨の鉱物質に類似したセラミック１４によってコーティングさ れている。図１乃至図３はこのコーティング材の滑らかで均一な特徴を示してい る図である。さらに、このコーティングのアモルファス／ナノクリスタルの特徴 もまた図１乃至図３の顕微鏡写真によって明らかとなる。 図４は本発明の骨の鉱物質に似たコーティング１４を備えた基材１０の断面図 である。図示の実施形態においては、コーティングが約０．７ミクロンの厚さで 形成されている。 図５は図４に示すコーティングのＦＴ−ＩＲスペクトルを表す図である。この 結果から、コーティング内のリン酸カルシウムが不完全に結晶化したアパタイト であることが分かる。すなわち、１３５０ｃｍ^-1乃至１７００ｃｍ^-1の範囲のピ ークが炭酸基によるものであって、この炭酸基のアパタイト内への混入が示され ている。 ０．００２規定塩酸溶液中での解離による、図５に示すセラミックコーティン グの化学的分析の結果から、骨の鉱物質にこのコーティングが類似していること が分かる。以下の表１にこのコーティング内に存在する選択された官能基の各モ ル比を示す。 図６は図１乃至図３に示すコーティングのＥＤＸ図である。この図によって、 セラミックコーティング中のリン酸カルシウムおよびマグネシウムの存在が分か る。 基材へのコーティングの化学的結合によって、コーティングの基材に対する優 れた接着力が確実なものとなる。このコーティングは以下に説明する処理パラメ ータによって所望の任意の厚さに形成できるが、一般的に、このコーティングの 厚さは約０．００５ミクロン乃至５０ミクロンの範囲内であり、さらに好ましく は約０．２ミクロン乃至５ミクロンである。 本発明のコーティングはシリコン、金属、セラミックおよびポリマーを含む種 々の基材に適用できる。例示的な金属基材はチタン、チタン合金、コバルトーク ロム合金、タンタル、タンタル合金およびステンレススチールを含む。また、ポ リマー基材は超高分子量ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ グリコール酸およびポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーを含む。 上記のコーティングを適用する基材は種々の用途に使用できる。しかしながら 、これらの基材は骨プロテーゼおよび歯科用インプラントのような生体移植可能 な基材を伴う使用に特に適している。例示的な骨プロテーゼは膝、股、肩および 肘のような人工関節の構成部品を含む。 本発明のコーティングは多数の利点を供与する。その自然な骨に対する化学的 類似性のために、このコーティングは高い生体許容性を有して、速やかな骨の内 部成長を促進できる。さらに、このコーティングは薄い均一な層に形成すること ができる。この結果、多孔質の刳り抜き面およびへこみ状の表面のような複雑な 表面形状に適用できる。このような領域への適用にもかかわらず、このコーティ ングは基材の表面を変形することがない。 また、本発明はセラミックの骨の鉱物質に類似するコーティングを基材に適用 するための高効率で有効な方法を提供する。この方法によれば、約５乃至１０、 さらに好ましくは約６．５乃至８．５の範囲のｐＨを有する水性溶液が提供され る。このコーティングは少なくともカルシウムイオン、マグネシウムイオン、リ ン酸イオンおよび炭酸イオンを含む。さらに必要に応じて、この溶液はナトリウ ムイオン、カリウムイオン、塩素イオン、硫酸イオン、珪酸イオンおよびこれら の混合物を含んでよい。本発明のコーティング方法は比較的低温、好ましくは１ ００℃以下、最も好ましくは約３０℃乃至４０℃の範囲内で行なわれる。最も好 ましい温度は約３４℃乃至３８℃である。 上記の基材または基材の一部分はコーティングをその上に形成するために溶液 が基材と反応し得るのに十分な時間だけ溶液に浸漬される。この基材は約１日乃 至７日の間溶液に浸漬されるのが通常である。しかしながら、当該技術分野にお ける通常の知識を有する者であれば、主構成成分（例えば、カルシウム、リン酸 、マグネシウム、炭酸水素イオン）の濃度、ｐＨ、および溶液との接触における 環境のような種々のファクターが処理時間に影響を及ぼすのがわかる。一般的に 、上記のコーティングの厚さは浸漬時間と共に増加する。このことは、溶液内に おける浸漬の結果として基材表面がリン酸カルシウムコーティング材料に置き換 わると考えられる。 好適な溶液は、解離により所望のイオンを得るために必要な構成成分を脱イオ ン水に添加することにより作成される。上述したように、実施形態の一例におい ては、上記の溶液は以下の表２に記載する濃度範囲のカルシウムイオン、マグネ シウムイオン、リン酸イオン、炭酸イオンを含有すればよい。必要に応じて、ナ トリウムイオン、カリウムイオン、塩素イオンおよび珪酸イオンを表１に記載す る濃度範囲で溶液に存在させることもできる。さらに、トリス（ヒドロキシメチ ル）アミノメタンを約１ｍＭ乃至１００ｍＭの濃度範囲で溶液に加えてｐＨを制 御することもできる。加えて、過酸化水素を１ｍＭ乃至５０ｍＭ加えて基材とコ ーティングとの間の化学的結合を促進することができる。表２および表３は溶液 の例示的な構成成分および所望のイオンを得るために溶液に加えることのできる 例示的な化合物を示している。 実施形態の一例において、上記の溶液は制御された環境に曝され、この環境は 約０．００１モル％乃至１０モル％の二酸化炭素、さらに好ましくは約３モル％ の二酸化炭素を含有する人工的な雰囲気を含む。さらに、この雰囲気の調整ガス として、酸素、窒素、アルゴン、水素、水蒸気、アンモニアおよびこれらの混合 物を含んでよい。この人工的な雰囲気は１リットルの溶液に対して０リットル／ 分乃至約１０リットル／分の流量で溶液上に流すことができる。 上記人工的雰囲気、溶液および基材間の相互作用によって、移植材料表面を骨 類似セラミックに置き換えていく。このコーティングは、へこみ状、刳り抜き状 、平坦、凹面、凸面または他の所望の形状または方向を含んで溶液に曝される基 材の全ての表面上に形成される。さらに、上記の溶液は材料表面内の小孔および 空隙の中に浸透してほとんどあらゆる表面形状または表而構造の基材上にコーテ ィングを形成できる。それゆえ、このコーティングは、生物学的な固定用に構成 されたもののように多孔質な表面を有するビーズ状基材を含む複雑な表面形状を 伴う移植材料上に形成できる。本発明の方法の特別の利点は基材の表面、特に生 物学的な移植材料上に存在する基材の表面が骨の内部成長を刺激して骨の宛がい 量を増加することが期待できることである。それゆえ、この方法は骨鉱物質類似 セラミックを多孔質表面に結合してこの移植材による速やかで強固な固定ができ るようにするための有効な技法が提供できる。研磨した基材に対するこのコーテ ィングの接着力は３０ＭＰａを超えると考えられる。 図７は本発明の方法を行なうのに有用な反応容器システム１６を示している図 である。この反応容器は水性溶液２０を収容するチャンバー１８を備えている。 好ましくは、このチャンバー１８は二重壁状構造２２により構成されており、水 のような冷却流体を収容する内部空間２４を備えている。実施形態の一例におい て、この冷却流体は約３７℃の温度で循環できる。反応容器１６は冷却流体流入 口２６および冷却流体流出口２８を備えている。さらに、反応容器１６は人工的 な雰囲気を反応容器内に入れて水性溶液に接触させるためのガス流入口３０を備 えている。また、ガス流出口３２が容器内からガスを排出するために備えられて いる。図示の実施形態においては、ガス流出口３２は存在するガスを冷却する冷 媒流入口３６および流出口３８を有する冷却ジャケット３４によって囲まれてい る。実施形態の一例において、（例えば約２℃における）冷水がこの冷却ジャケ ットに循環される。 上述のように、上記の水性溶液の組成は一定の制限内において変更できる。表 ４はこの水性溶液の種々の好適な組成を示している。 表５はコーティング処理の種々のパラメータおよび本発明の処理方法によって コーティングし得る種々の基材を示している。 本発明は特定の実施形態および特徴および使用方法について説明したが、多数 の変化または等価物が本発明の特許請求の範囲およびその趣旨に逸脱しない限り において可能である。なお、本明細書に引用した全ての文献はその全体が本明細 書に参考文献として含まれる。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生体許容性の基材と、 前記基材の少なくとも一部分において当該基材の表面に化学的に結合する生物 活性な表面コーティングとから成り、当該コーティングがカルシウム、炭酸基お よびリン酸基を含み、約１ミクロン以下の結晶の大きさで、化学的に吸着した水 を含有する骨の鉱物質状の炭酸化したナノクリスタルアパタイトである移植可能 な物品。 ２．前記コーティングが約０．００５ミクロン乃至５０ミクロンの厚さを有し ている請求の範囲第１項に記載の物品。 ３．前記コーティングが炭酸化したリン酸カルシウムセラミックであって、そ の炭酸基のリン酸基のモル比が約１：１００乃至１：３の範囲内である請求の範 囲第１項に記載の物品。 ４．前記コーティングがナトリウム、カルシウム、マグネシウム、硫酸塩、珪 酸塩、塩素およびこれらの混合物から成る群から選択されるイオンを含有してい る請求の範囲第３項に記載の物品。 ５．前記コーティング内に存在するマグネシウムのカルシウムに対する原子の 存在比率が１：１００乃至１：４の範囲内である請求の範囲第４項に記載の物品 。 ６．前記基材がシリコン、金属、セラミックおよびポリマーから成る群から選 択される請求の範囲第１項に記載の物品。 ７．前記基材がチタン、チタン合金、コバルト−クロム合金、タンタル、タン タル合金およびステンレススチールから成る群から選択される金属である請求の 範囲第６項に記載の物品。 ８．前記基材が超高分子量ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリ乳酸、 ポリグリコール酸、およびポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーから成る群 から選択されるポリマーである請求の範囲第６項に記載の物品。 ９．前記基材が関節プロテーゼの構成部品である請求の範囲第１項に記載の物 品。 １０．基材を備える工程と、 １００℃以下の温度で５乃至１０の範囲内のｐＨ値を有するカルシウムイオン 、リン酸イオンおよび炭酸イオンから成る水性溶液を備える工程と、 骨の鉱物質に類似したセラミックコーティングを形成して前記基材にコーティ ングの化学的な結合を行なうのに十分な時間、前記水性溶液に基材の少なくとも 一部分を浸漬する工程とから成る、基材に生体許容性の骨の鉱物質に類似したコ ーティングを形成するための方法。 １１．前記水性溶液が、制御された環境内において、約０．００１モル％乃至 １０モル％の二酸化炭素と、酸素、窒素、アルゴン、水素、水蒸気、アンモニア およびこれらの混合物から成る群から選択される調整ガスとを含む人工的雰囲気 に曝露される請求の範囲第１０項に記載の方法。 １２．前記カルシウムイオンが約１ｍＭ乃至５ｍＭの範囲内の濃度で存在して おり、前記マグネシウムイオンが約０．５ｍＭ乃至３ｍＭの範囲内の濃度で存在 しており、前記リン酸イオンが約０．５０ｍＭ乃至３．５ｍＭの範囲内の濃度で 存在しており、前記炭酸イオンが約１ｍＭ乃至５０ｍＭの範囲内の濃度で存在し ている請求の範囲第１０項に記載の方法。 １３．前記水性溶液がさらに、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩素、 硫酸、珪酸およびこれらの混合物から成る群から選択されるイオンを含む請求の 範囲第１０項に記載の方法。 １４．前記ナトリウムイオンが約１００ｍＭ乃至２００ｍＭで存在しており、 前記カリウムイオンが４ｍＭ乃至８ｍＭで存在しており、前記塩素イオンが約１ ００ｍＭ乃至２５０ｍＭで存在しており、前記硫酸イオンが０ｍＭ乃至１．５ｍ Ｍで存在している請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．前記骨の鉱物質に類似するコーティングが約０．００５ミクロン乃至５ ０ミクロンの範囲内の厚さを有している請求の範囲第１０項に記載の方法。 １６．前記基材が金属、セラミック、シリコンおよびポリマーから成る群から 選択される請求の範囲第１０項に記載の方法。 １７．前記骨の鉱物質に類似するセラミックが高密度のコーティングであって 、約１ミクロンよりも小さい結晶の大きさを有している請求の範囲第１０項に記 載の方法。 １８．前記基材の表面構造および表面形状が維持される請求の範囲第１０項に 記載の方法。 １９．前記骨の鉱物質に類似するセラミックコーティングが化学的に吸着した 水を含有する炭酸化したナノクリスタルアパタイトを含む請求の範囲第１０項に 記載の方法。 ２０．前記水性溶液のｐＨ値が約６．５乃至８．５の範囲内であり、当該水性 溶液の温度が約３０℃乃至４０℃の範囲内である請求の範囲第１０項に記載の方 法。