JP2001516870A - 測光分析を実施するための装置 - Google Patents

測光分析を実施するための装置

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JP2001516870A JP2000511589A JP2000511589A JP2001516870A JP 2001516870 A JP2001516870 A JP 2001516870A JP 2000511589 A JP2000511589 A JP 2000511589A JP 2000511589 A JP2000511589 A JP 2000511589A JP 2001516870 A JP2001516870 A JP 2001516870A
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ジョン、チャールズ、ウイリアム、コムリー
コールトン、ヒース、レッジ
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、1. ハウジング、2. 複数の半透明毛細管であって、それぞれの一端が密封されているもの、3. それぞれの毛細管を隣接毛細管からの光から隔離する手段、および4. それぞれの毛細管での光学的応答または現象の読取りに適した光学機器および電気回路を含んでなる、測光分析を行うための装置が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、測光分析、特に生化学的測光分析を行うための新規な装置に関する
。
【０００２】 一般に、９６、３８４、８６４または１５３６ウェル（それぞれ８×１２、１
６×２４、２４×３６および３２×４８）のマイクロタイタープレートでは、測
光分析が行われている。このようなプレートの形状は標準化されて、標準的なフ
ォーマットの範囲内で総てのウェルについてプレート読取り装置によって吸光度
、蛍光、ルミネッセンス、リン光または散乱の測光を読取ることができるように
なってきた。このような分析装置には、必要とされる試料の容積が比較的多くま
た分析を行う物質の濃度が比較的高く、コストが嵩むという欠点がある。更に、
分析容積が減少すると、カバーリングまたはシーリングを設けていない装置はま
すます蒸発しやすくなる。
【０００３】 測光分析装置を小型化して、感度および適正なシグナル−ノイズを保持したま
まより小容積の試料の分析を行うことができるようにすることが望まれている。
【０００４】 本発明者らは、高密度および低容積でしかもこれまで可能であったよりもかな
り高感度でかつ蒸発の問題をかなり少なくして測光分析を行うことができる装置
を発明した。本発明者の装置の他の利点、例えば試料由来のシグナル間の干渉が
減少することは、上記の説明から明らかになるであろう。
【０００５】 従って、本発明によれば、 1. ハウジング、 2. 複数の半透明毛細管であって、それぞれの一端が密封されているもの、 3. それぞれの毛細管を隣接毛細管からの光から隔離する手段、および 4. それぞれの毛細管での光学的応答または現象の読取りに適した光学機器お
よび電気回路 を含んでなる、測光分析を行うための装置が提供される。
【０００６】 ハウジングは、プラスチック（例えば、パースペックス）または金属（例えば
、鋼、アルミニウム）のような任意の硬質材料で製造することもできる。ハウジ
ングは、毛細管を光学機器および電気回路による読取りの目的で所望な配向に保
持するのに用いられる。
【０００７】 複数の半透明毛細管を、一定の配向で配置するのが好ましい。例えば、それら
を、８×１２、１６×２４、３２×４８、６４×９６（特に、これが一般のマイ
クロプレートフォーマットに一致するとき）に配列されてまたは任意の他の所望
な幾何学的配列でハウジングに配置することができる。
【０００８】 あるいは、（好ましいものではないが）それらは最密構造をとることができ、
その場合には、四角形、正方形、六角形または円形のような一定形状の最密構造
とするのが好ましい。次に、この最密構造配置を、ハウジングに保持することが
できる。
【０００９】 毛細管は、一般に断面が円形であり、典型的には内径および外径が０．１〜４
ｍｍの範囲であり、例えばそれぞれ０．８ｍｍおよび１．０ｍｍである。毛細管
は、長さが１〜５０ｍｍの範囲であり、例えば１０ｍｍである。
【００１０】 毛細管は、円形以外の内部および外部形状を採ることもできる。例えば、六角
形の外部断面は、最密構造によって有利な形状となることがある。
【００１１】 毛細管を配列して配置するときには、毛細管を保持しているハウジングの一部
が、理想的には一定配向で孔が設けられており各孔が単一の毛細管を収容して保
持することができる支持ブロックを含んでなるときに、各毛細管を隣接毛細管か
らの光から隔離する手段を設けるのが好ましい。
【００１２】 ハウジングの製造材料は、用いる分析法について有意なバックグラウンドシグ
ナルを与えるものであってはならず、また一つの毛細管から次の毛細管へシグナ
ルを有意な程度に伝達（「混信」）するものであってはならない。
【００１３】 支持ブロックは、光不透過材料、例えばパースペックスまたは高密度ポリプロ
ピレンまたはポリテトラフルオロエチレン材料など黒色に着色してもよいプラス
チック材料から製造されているのが好ましい。ハウジング全体が、同一材料で製
造されていてもよい。
【００１４】 蛍光用途には、支持ブロックは、励起波長の光に不透過性ではなくとも、発光
波長の光に不透過性であるのが好ましい。
【００１５】 蛍光用途には、支持ブロックの製造材料は固有蛍光の低いものが好ましい。
【００１６】 毛細管は、典型的には１〜１０，０００／cm２の密度で支持ブロックに配置す
ることができる。９６、３８４および１５３６の配列で配置された毛細管は、一
般にそれぞれ９、４．５および２．２５ｍｍの離隔距離(separation)で配置され
る。
【００１７】 試料を保持するまたは保持するための毛細管の末端は上方に突出していてもま
たは支持ブロック内部に固定されていてもよい。末端は、支持ブロックの上方に
突出しているものが好ましい。
【００１８】 毛細管の末端は、密封して溶融球を形成するのが好ましい。
【００１９】 毛細管が最密構造であるときには、各毛細管を隣接毛細管からの光から隔離す
る手段を、それぞれの毛細管を光不透過性材料でコーティングすることによって
提供することができる。あるいは、銀またはアルミニウムコーティングのような
内部反射の高いコーティングを施してもよい。
【００２０】 一般に、コーティングはプラスチック材料である。コーティングは厚みと密度
が十分であるものとし、材料は適用に適する特性を有する。蛍光用途には、固有
蛍光の低いものが好ましい。コーティングは、黒色プラスチック材料のものが多
い。
【００２１】 光不透過性材料をコーティングした毛細管が、光不透過性材料で作る必要のな
い支持ブロックを含んでなるハウジングに保持されていることがあることも考え
られる。
【００２２】 もう一つの態様では、毛細管が配列されて配置されているときには、それぞれ
の毛細管を隣接毛細管からの光から隔離する手段はエアスペースを有していても
よい。毛細管は、それらを所望な配向に保持するためのハウジングを介して接続
されているが、これらの接続は混信がほとんど起きない程度のものである。
【００２３】 この態様の一改良法では、液体試料が入っているまたはを入れるための毛細管
の一部が支持ブロック内に保持されていないが、エアスペースによって囲まれて
いることを除けば、毛細管は、支持ブロックがそれらを一定方向にしっかりと保
持しているという意味において、支持ブロックに保持されていると考えることが
できる。
【００２４】 それぞれの毛細管を隣接毛細管からの光から隔離する手段は、光不透過性材料
の毛細管コーティングと共にエアスペースを有することもできる。
【００２５】 分析の実施は、１本以上の毛細管への液体の分注を含む。これは手動で行って
もよいが、自動化装置で行うのが好ましい。
【００２６】 小容量の分析試料と大容量の分析試薬を分注する必要があることが多いが、大
容量の試料を分注する必要があることもある。いずれにせよ、毛細管に分注する
液体は、小容量（ナノリットル〜ピコリットル範囲）から大容量（マイクロリッ
トル範囲）の範囲で１回以上に分けて分注することができる。
【００２７】 それぞれの分量は、標準的な接触分注法、例えば注射針、ピペットチップまた
は移送ピンによって投与することができる。試料は、微量注射針を用いて毛細管
の底部に投与することができるが、毛細管の最上部に投与し、表面コーティング
または外形を考慮して振動、差圧の使用、または好ましくは遠心分離などによっ
て毛細管の底部に送るのが好ましい。
【００２８】 遠心分離には、試料の混合が促進されるという利点もある。
【００２９】 遠心分離は、通常の装置、例えば通常のマイクロプレート遠心分離機を用いて
行うことができる。ハウジングの形状は、遠心分離を容易にするのに適するよう
にすることができる。
【００３０】 多数の配置された分量を同時に分注することができる装置（例えば、９６、３
８４または１５３６マルチチャンネル分注器）を用いることができる。
【００３１】 分量は、非接触型分注により、例えば圧電またはソレノイドバルブ分注器を用
いて分注することもできる。この方法は、小容量（ナノリットルまたはピコリッ
トル範囲）の分注により適している。
【００３２】 毛細管に分注される典型的な総分注容量は、０．１〜１０μlの範囲であり、 例えば１μlである。
【００３３】 毛細管を配列して配置するときには、それぞれにフランジ付き末端である試料
の投与を容易にするため毛細管より大きなオリフィス径の開口を設けることがで
きる。毛細管の外形が１．０ｍｍであるときには、１．２ｍｍにまで広がってい
るフランジが非常に適していることを見いだした。
【００３４】 あるいはまたは更に、それぞれの毛細管は、それぞれの毛細管に液体を注ぐの
に適した液体取入れ形状を有する支持ブロックに保持されていてもよい。液体取
入れ形状の送液装置は、毛細管の内径より大きな直径の開口末端を有する成形円
錐体を含んでなり、試料の分注を容易にすることができる。大きさが通常のマイ
クロタイタープレートに匹敵し、通常の分注装置（例えば、マルチチャンネル９
６または３８４分注器）を用いることができるものが、特に有利である。
【００３５】 支持ブロックは、液体試料が入っているまたは入れるための毛細管の一部が支
持ブロック内に保持されている態様およびその部分が支持ブロックに保持されて
いないがエアスペースによって囲まれている態様のいずれの送液装置を提供する
こともできる。
【００３６】 フランジ付き毛細管を送液装置を有する支持ブロックと共に用いるときには、
フランジは支持ブロック中の毛細管を支持し、密封するという他の目的に好まし
く用いることができる。
【００３７】 毛細管は、一連の半透明材料、例えばプラスチック（例えば、パースペックス
）、ガラス（例えば、溶融シリカ）および石英から製造することができる。材料
は、用いた光学分析法でのバックグラウンドの読みが低いことが好ましい。ガラ
スおよび石英が得に好ましく、リン光が低い溶融シリカが特に好ましい。
【００３８】 以下の理論に拘束されるものではないが、毛細管壁が、封入液体からの光と非
常に効率的に結合して送る光学的導波管として働くので、装置の感度が大幅に上
昇すると思われる。好ましくは、それぞれの毛細管での光学的応答または現象波
、その密封末端で読取り、すなわち光（例えば、蛍光またはルミネッセンス）を
、液体表面よりもむしろ密封末端の表面から優先的に集光する。更に、密封末端
が溶融球（好ましい）を形成するときには、通常はその先端またはその先端の下
部の焦点で、好ましくは単一のまたは複数の集光面上に毛細管壁を通過した光を
集光し集束させることができるレンズとして作用することができる。球は、一連
の形状の内部表面、例えば凹面、凸面または平面を提供することができる。
【００３９】 この装置のもう一つの利点は、配列された球の集光面の画像形成は、通常のマ
イクロタイターウェルでの画像形成を行うときに見られる視差／シャドーイング
(shadowing)を減少させることができることである。更に、これにより、シグナ ル／ノイズ比（コントラスト）を著しく増強することができる。
【００４０】 毛細管間の光不透過性障壁の目的は、１本の毛細管と別の毛細管との間のシグ
ナルの「混信」または干渉を除去しまたは実質的に減少させることである。
【００４１】 上記において、複数の毛細管の配置は、「毛細管配列」と呼ばれる。
【００４２】 毛細管配列は、光学的分析を行うため通常の手法を用いて読取ることができる
。光の光子が放出されるいずれの分析法を用いることもできる。典型的には、分
析法としては、吸光度分析、蛍光分析、ルミネッセンス分析、リン光分析、およ
び粒子を含む液体での散乱（例えば、ラマンまたはネフェロメトリー(Nephelome
try)）に基づいた分析法が挙げられる。
【００４３】 蛍光用途については、蛍光シグナルを、標的分子上に結合したまたは標的分子
内の１以上の蛍光体によって生成させることができる。このような蛍光波、１個
以上の光子を伴う過程によって誘導することができる。
【００４４】 この方法は、生化学、化学および免疫学的分析などのあらゆる種類の測光分析
法の実施に適している。
【００４５】 吸光度分析については、通常は、それぞれの毛細管中の液体表面を光で照明し
、毛細管の密封末端の表面または末端がレンズ効果を示すときには密封末端の下
部の焦点で透過光を測定する。測定は、固定波長での透過光子数を測定すること
からなっている。あるいは、吸収スペクトルを、一定波長にわたって測定するこ
ともできる。
【００４６】 蛍光分析については、１つの可能な配置は吸光度分析について上記したものと
同様であり、すなわち液体を固定波長の光で照明し、放出された光を毛細管の密
封末端の表面または焦点で測定する。測定は、通常は励起光とは異なる波長であ
る固定波長で放出された光子の数を測定することからなっている。あるいは、一
定波長にわたって放出された光子の数を測定することもできる。
【００４７】 試料の励起は、主として試料を任意の角度からしよう瞑することによって行う
ことができる。一般に、毛細管に封入された液体表面を開放末端から照明するの
が好ましいが、試料を液体表面の代わりに毛細管の密封末端を照明することによ
って励起することもできる。
【００４８】 好ましいことではないが、側から、例えば光透過性材料で作られているまたは
を含んでなる支持ブロックを通して照明することも考えられる。１つの可能な配
置（上記）では、支持ブロックは発光波長の光に対して不透過性であるが励起波
長の光は透過する材料で製造することができ、従って混信を最小限にしまたは除
去したまま側部で試料を照明することができる。試料は、導波管を含む配置によ
って側部から照明することもできる。
【００４９】 蛍光光線は、励起直後または時間を置いて測定することができる。ほとんどの
バックグラウンドシグナルは短命であるため、寿命の長い、例えば１０−１００
０ナノ秒の蛍光標識を用いることによって、時間分割(time-resolved)検出を行 い、バックグラウンド干渉を減少させることができる。
【００５０】 記載した毛細管配置は、時間分割蛍光（ライフタイム蛍光(lifetime fluoresc
ence)など）を用いる分析法、例えばPackard Biosciences 均一時間分割蛍光（ ＨＴＲＦ）またはWallacランタニドキレート励起法（ＬＡＮＣＥ）の小型化に用
いることができる。
【００５１】 ルミネッセンス分析については、ルミネッセンスは、通常は化学的または生物
学的手段によって生成する。化学発光用途には、測定光は、放射性物質とシンチ
ラントとの相互作用などの化学反応の結果増加する。このような用途の一例は、
シンチレーション近似分析法である。一般に、ほとんどまたは総ての放出された
光を収集し、毛細管の密封末端の表面または焦点で放出された光を測定する。シ
ンチラントはビーズ状であることができ、放射性物質との相互作用は、放射性物
質にアフィニティーを有する抗体へのビーズの結合によると考えることができる
。
【００５２】 シンチレーション近似分析法を行うための特に有利な配置では、シンチラント
を毛細管の内部表面にコーティングし、放出された光を毛細管壁を通して密封末
端に得に高効率で送ることができる。
【００５３】 コーティングは、任意の既知の手段、例えばLangmuir Blodgett自己集結性単 層によって行うことができる。
【００５４】 毛細管の表面をコーティングまたは処理して、所望な特性を与え、例えば毛細
管の湿潤特性を変化させ、または組織培養処理を内部表面に適用することによっ
て細胞接着を増加させることもできる。
【００５５】 生物発光用途には、光は、酵素反応、例えばルシフェラーゼの反応によって生
成させることができる。
【００５６】 広範な発光分析を、反応現象を化学または生物学的原理に基づく光生成現象に
結合させることによって行うことができる。
【００５７】 リン光分析については、放出光の光子を収集して、０．１〜１０ミリ秒のよう
な時間にわたって測定することを除き、蛍光分析について記載した配置が適当で
ある。
【００５８】 粒子を含む液体での光散乱に基づく分析については、散乱光を直接または間接
的に測定することができる多数の配置が可能である。例えば、それぞれの毛細管
中の液体を側部から光で照明し、毛細管の密封末端方向に屈折した散乱光を集光
して、密封末端の表面またはその焦点で測定することができる。測定は、照明光
と同一または異なる波長プロフィールを有する収集した光子の数を測定すること
からなっている。あるいは、それぞれの毛細管の液体の表面を開放末端から照明
し、散乱せず光源方向に屈折した光を集光し、密封末端の表面からまたは焦点で
測定することができる。
【００５９】 上記のように、検出光学は、毛細管の密封末端に集光するのが好ましく、これ
が溶融球を形成するときには、その先端に、または上記のようなレンズ効果を示
すときにはその焦点に集光する。
【００６０】 分析は、任意の配向での毛細管配列で行うことができる。直立した配列で分析
を行うのが恐らくは好ましいが、逆転した配列の場合には試料が毛細管作用によ
って密封末端に保持されるので、この配置でも同様に分析を行うことができる。
【００６１】 毛細管配列の形状が通常のマイクロプレートの配列（すなわち、８×１２、１
６×２４および３２×４８列、毛細管離隔距離はそれぞれ９ｍｍ、４．５ｍｍお
よび２．２５ｍｍ）と同じであるときには、通常のマイクロプレートリーダーと
画像形成装置を僅かの改良を加えるだけで用いることができる。
【００６２】 蛍光分析のための励起法の一例は、適当な励起フィルター、例えば３００〜７
００ｎｍの範囲のものを備えたキセノンフラッシュランプを用いる方法である。
１０ｎｍ以下のフィルターバンド幅が好ましい。一般に、検出光の測定は、適当
な発光フィルター中を光線が通過した後に行う。
【００６３】 光子収集測定は、一般に光増幅管、光ダイオードまたは荷電結合素子(charged
coupled device)を用いて行われる。
【００６４】 一般に、検出器または毛細管配列を一方から他方の位置に移動する手段を設け
ることを含む光子収集は、それぞれの毛細管で順次行われる。しかしながら、光
子収集が荷電結合素子で行われるときには、幾つかのまたは総ての毛細管中の光
子を同時に集めることができ、読取り速度および機械的単純さに関して明らかに
有利である。このような装置では、極めて多数の試料を時間によって余り抑制さ
れることなく効率的に測定することができる点に関して本発明の利点が最大にな
る。
【００６５】 試料が入っているまたは入れるための配列中の毛細管の一部がエアスペースに
よって囲まれているときには、この配列を熱循環用の液体または熱移動媒質に浸
漬することができる。
【００６６】 本発明のもう一つの態様としては、 1. 複数の半透明毛細管であって、それぞれの一端が密封されているもの、およ
び 2. それぞれの毛細管を隣接毛細管からの光から隔離する手段 を含んでなる、毛細管配列が提供される。
【００６７】 毛細管が、孔が理想的には一定配置で設けられている支持ブロックに保持され
ており、それぞれの孔が単一の毛細管を収容し保持することができる、毛細管配
列も提供される。
【００６８】 毛細管が、ハウジング中で最密構造をして、保持されている毛細管配列も提供
される。
【００６９】 毛細管配列の他の特徴は、上記から明らかになるであろう。
【００７０】 本発明を、下記の図面に関して説明する。
【００７１】 図１には、(A)内部表面形状が凹状の通常の密封末端を有し、(B)一端を密封し
て凸状の内部表面形状を有する溶融球(2a)を形成させ、(C)開放末端にフランジ(
3)を有し、(D)一端を密封して平らな内部表面形状を有する溶融球(2b)を形成さ せた毛細管(1)が示されている。
【００７２】 図2a、2bおよび2cでは、それぞれの毛細管(1)は、毛細管を収容するのに適し た孔(5)が設けられている支持ブロックを含んでなるハウジング(4)に保持されて
いる。図2c(i)では、液体試料を入れるための毛細管の一部は、支持ブロックの 内部に保持されている。図2c(ii)では、液体試料を入れるための毛細管の一部は
、支持ブロックの内部に保持されていないが、エアスペースによって囲まれてい
る。図2c(iii)は、それぞれの毛細管に液体を注ぎ入れるのに適した円錐形の液 体取入れ形状を備えた支持ブロックを示す。図2c(iv)は、図2c(iii)の態様の改 良であって、液体取入れ形状がなく、図１の毛細管デザインＢを用いているもの
を示す。
【００７３】 図3aおよび3bは、これらの蛍光溶液の様々な試料容積を様々なマイクロタイタ
ープレートウェル（データセット１、２、３、４、６および７）と、図2c（iv）
に類似した態様での本発明による毛細管配列（データセット５）で測定したとき
の一連の蛍光濃度（０．０１−１０００ｎｇ／ml）から得た蛍光シグナル（相対
蛍光単位）の比較を示す。総てのマイクロタイタープレートには、透明な壁と透
明な基部を有する８６４プレートを除き、不透明な黒色壁と透明な基部を有する
ウェルがある。総ての蛍光は、励起波長が４８５ｎｍであり、発光波長が５３５
ｎｍである固定ゲインに設定した単一ＰＭＴに基づく蛍光プレートリーダーを用
いて逆方向に読取った。読みは、それぞれのマイクロタイタープレートまたは毛
細管配列でのバックグラウンドについて補正した。
【００７４】 表示したデータセットは、下記の通常のマイクロプレートウェルまたは毛細管
配列フォーマットからの１０回の読みの平均を、測定した試料容積と共に示して
いる。 １： ３８４ウェル（１６×２４）マイクロタイタープレート、試料容積１μl 。２： ８６４ウェル（２４×３６）マイクロタイタープレート、試料容積１μ
l。３： １５３６ウェル（３２×４８）マイクロタイタープレート、試料容積 １μl。４： ３８４ウェル（２４×３６）マイクロタイタープレート、試料容 積５μl。５： 本発明による３８４の毛細管（１６×２４）配列、試料容積１ μl。 （毛細管の寸法：外径１．０ｍｍ、内径０．８ｍｍ、長さ１０ｍｍ）。 ６： ９６ウェル（８×１２）マイクロタイタープレート、試料容積２００μl 。７： ３８４ウェル（１６×２４）マイクロタイタープレート、試料容積５０
μl。
【００７５】 図3aは、３８４列、試料容積１μl（データセット５）の装置から集めた総シ グナルに関して、本発明は通常の９６ウェルのマイクロタイタープレート、試料
容積２００μlを用いて得たもの（データセット７）または通常の３８４マイク ロタイタープレート、試料容積５０μl（データセット６）に匹敵することを示 す。総ての３データセット（５、６および７）は、８６４または１５３６マイク
ロプレートにおける１または５μlの分量より少なくとも２倍、多くの場合には ４倍を上回る蛍光シグナルを示した。
【００７６】 図3bは、バックグラウンドを上回る有意なシグナルを検出することができるフ
ルオレセイン濃度（絶対感度）は、３８４列、試料容積１μl（データセット５ ）の装置について０．０１ｎｇ／ｍｌまで延長されることを示す。通常の９６ウ
ェルマイクロタイタープレート、試料容積２００μl（データセット７）および 通常の３８４マイクロタイタープレート、試料容積５０μl（データセット６） でも、匹敵する感度が見られた。総ての３データセット（５、６および７）は、
８６４または１５３６マイクロプレートにおける１または５μlの分量より少な くとも１（データセット４）または２のオーダー上回る感度（データセット１、
２および３）を示した。
【００７７】 図４は、溶融末端毛細管と密封していない１５３６プレートからの水１μl の蒸発速度のグラフを示す。結果は開始時重量の百分率として表し、１０本の毛
細管を一緒に（それぞれ毛細管の基部に水１μlを含む）または１５３６プレー トの一部（水１μl／ウェルの１０個の分離分量を含む）を繰返し秤量する（０ ．００００１ｇまで）ことによって測定した。蒸発は室温で行い、毛細管または
ウェルを被覆する試みは行わなかった。結果は、蒸発が減少するという毛細管の
利点を明らかに示しており、毛細管からは５時間にわたって水の損失が１０％未
満であったのに対して、１５３６プレートのウェル内に置かれた水１μlは３時 間で完全に蒸発してしまっていた。
【００７８】 図５は、図2c(iv)に類似の本発明の態様での毛細管間隔が２．２５ｍｍである
１５３６（３２×４８）列での３本の隣接毛細管から放出される蛍光のスキャン
を示す。
【００７９】 毛細管間の離隔距離では混信はほとんどないことが分かる。毛細管の寸法は、
外径１．０ｍｍ、内径０．８ｍｍ、長さ１０ｍｍであった。毛細管配列を蛍光ス
キャンニング画像形成装置で画像形成し、蛍光強度（ｒｆｕ）をそれぞれフルオ
レセインの１００ｎｇ／ml溶液１μlを含む３本の隣接毛細管の中線に沿って積 分した。
【００８０】 図6aおよび6bは、図2c(iv)に類似の態様での本発明による通常の固形の黒色マ
イクロプレート対毛細管配列で、一連のフルオレセイン希釈液の１μlを測定し たとき、これらの溶液について得た蛍光画像の比較を示す。マイクロプレートお
よび毛細管配列はいずれもウェル間の間隔が２．２５ｍｍの１５３６密度であっ
た。希釈液におけるフルオレセインの濃度は、１：１０００ｎＭ、２：３３３．
３ｎＭ、３：１１１．１ｎＭ、４：３７．０ｎＭ、５：１２．３ｎＭ、６：４．
１ｎＭ、７：１．３７ｎＭおよび８：緩衝液単独であった。それぞれの希釈液は
、画像の最上部の希釈液１では４倍であり、画像の最下部の希釈液８へと次第に
低下した。図6aでは、マイクロプレートおよび毛細管配列の画像は、同一条件下
（１０秒間露出、４×ゲイン、２×２ビンニング(binning)、４８５ｎｍで励起 、５３５ｎｍで発光）でマイクロプレート画像形成装置を用いて得た。エビ蛍光
画像(epifluorescent images)は、上部マイクロプレート表面からまたは毛細管 の溶融末端で画像形成装置を焦点を設定することによってエタノン。図6bは、黒
色マイクロプレートまたは毛細管配列の希釈列に沿って蛍光シグナルの強度（Ｏ
Ｄ水準×１０００）の履歴曲線を示す。
【００８１】 図6aおよび6bから、通常の黒色マイクロプレートは、主としてマイクロプレー
トからの蛍光の反射により画像形成時にかなりのバックグラウンドシグナルを示
すことが分かる。対照的に、毛細管配列を支持ブロックを超えて伸びている毛細
管球の焦点面で画像形成すると、バックグラウンドはほぼ０にまで減少した。こ
の結果は、毛細管配列のシグナル対ノイズ比（コントラスト）が通常のマイクロ
プレートと比較してかなり増強されており、更に低濃度のフルオレセイン希釈液
を識別することが可能であるということである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ４例の毛細管デザインを表す図である。
【図２ａ】 本発明の１態様による毛細管配列の部分投影図であって、図１の毛細管デザイ
ンＡを示しているものである。
【図２ｂ】 図2aの毛細管配列の上方からの図である。
【図２ｃ】 毛細管デザインＡではなく図１の毛細管デザインＣが態様(i)〜（iii）に示さ
れ、毛細管デザインＡで鼻区図１の毛細管デザインＢが態様（iv）に示されてい
ることを除き、４種類の異なる代替ハウジングを示す図2aの毛細管配列の線Ａ−
Ａに沿った断面図である。
【図３ａ】 蛍光分析における本発明の装置の感度を示す図（それぞれ均等および対数目盛
）である。
【図３ｂ】 蛍光分析における本発明の装置の感度を示す図（それぞれ均等および対数目盛
）である。
【図４】 本発明による装置の１態様と通常の装置との蒸発の起こり易さの比較した表で
ある。
【図５】 本発明による１５３６毛細管配列での３本の毛細管の蛍光スキャンを示した図
である。
【図６ａ】 本発明の１態様と通常のマイクロプレートでのフルオレセイン試料の蛍光画像
を比較した図である。
【図６ｂ】 通常のマイクロプレートと比較した本発明の１態様でのフルオレセイン試料の
蛍光強度の履歴曲線を示した図である。
【符号の説明】
１ 毛細管 2a 凸状内部表面形状の溶融球 ３ フランジ ４ ハウジング ５ 孔 ６ 液体取入れ形状
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 21/76 Ｇ０１Ｎ 21/76 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 コールトン、ヒース、レッジ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、グラクソ、ウェルカ ム、ピーエルシー内 (72)発明者 リー、クン、ヤン イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、グラクソ、ウェル ム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 2G043 AA01 EA01 EA02 EA13 EA14 HA01 LA03 2G054 AA02 FA01 FA07 FA09 FA15 FA17 FA32 FA33 2G057 AA01 AA02 AA04 AA14 AC01 BA03 BB01 BB04 BB06 CA01 DA01 DB01 DB08 HB03 2G059 AA01 BB04 DD13 EE01 EE02 EE07 JJ11 KK04 4G057 AB31 AB38 AB39

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 1. ハウジング、 2. 複数の半透明毛細管であって、それぞれの一端が密封されているもの、 3. それぞれの毛細管を隣接毛細管からの光から隔離する手段、および 4. それぞれの毛細管での光学的応答または現象の読取りに適した光学機器お
    よび電気回路 を含んでなる、測光分析を行うための装置。
  2. 【請求項２】 複数の半透明毛細管が一定方向に配置されている、請求項１に記載の装置。
  3. 【請求項３】 毛細管が配列されて配置されている、請求項２に記載の装置。
  4. 【請求項４】 毛細管が８×１２、１６×２４または３２×４８の配列で配置されている、請
    求項３に記載の装置。
  5. 【請求項５】 毛細管が、孔が設けられている支持ブロックに保持されており、それぞれの孔
    が単一の毛細管を収容することができる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の
    装置。
  6. 【請求項６】 支持ブロックが光不透過性材料で作られている、請求項５に記載の装置。
  7. 【請求項７】 光不透過性材料が黒色のプラスチック材料である、請求項６に記載の装置。
  8. 【請求項８】 支持ブロックが固有蛍光が少ない材料から作られている、請求項５に記載の装
    置。
  9. 【請求項９】 液体試料が入っているまたは液体試料を入れるための毛細管の一部が支持ブロ
    ック内に保持されている、請求項５〜８のいずれか１項に記載の装置。
  10. 【請求項１０】 液体試料が入っているまたは液体試料を入れるための毛細管の一部が支持ブロ
    ック内に保持されていないが、エアスペースによって囲まれている、請求項５〜
    ８のいずれか１項に記載の装置。
  11. 【請求項１１】 それぞれの毛細管がフランジ付き末端を備えている、請求項１〜１０のいずれ
    か１項に記載の装置。
  12. 【請求項１２】 支持ブロックが、それぞれの毛細管に液体を注ぐのに適した液体取入れ形状を
    有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の装置。
  13. 【請求項１３】 液体取入れ形状の送液装置が成形円錐体を含んでなる、請求項１２に記載の装
    置。
  14. 【請求項１４】 毛細管が最密構造をしている、請求項１に記載の装置。
  15. 【請求項１５】 それぞれの毛細管が、光不透過性材料でコーティングされている、請求項１０
    または１４に記載の装置。
  16. 【請求項１６】 光不透過性材料が黒色のプラスチック材料である、請求項１５に記載の装置。
  17. 【請求項１７】 毛細管がガラスまたは石英製である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の
    装置。
  18. 【請求項１８】 それぞれの毛細管での光学的応答または現象を、密封した末端で読取る、請求
    項１〜１７のいずれか１項に記載の装置。
  19. 【請求項１９】 それぞれの毛細管の末端を密封されて、溶融球を形成している、請求項１〜１
    ８のいずれか１項に記載の装置。
  20. 【請求項２０】 球が、毛細管壁を通過した光を集光し集束させることができるレンズ効果を示
    す、請求項１９に記載の装置。
  21. 【請求項２１】 毛細管がコーティングされているか、または表面処理を施されている、請求項
    １〜２０のいずれか１項に記載の装置。
  22. 【請求項２２】 表面処理が、組織培養処理を内部表面に適用して細胞接着を高めることを含ん
    でなる、請求項２１に記載の装置。
  23. 【請求項２３】 光学機器および電気回路が、毛細管に保持された液体の吸光度を測定するのに
    適している、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
  24. 【請求項２４】 光学機器および電気回路が、毛細管に保持された液体のルミネッセンスを測定
    するのに適している、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
  25. 【請求項２５】 光学機器および電気回路が、毛細管に保持された液体を光で励起し、蛍光を発
    光した光を測定するのに適している、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の装
    置。
  26. 【請求項２６】 光学機器および電気回路が、毛細管に保持された液体を光で励起し、リン光を
    発光した光を測定するのに適している、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の
    装置。
  27. 【請求項２７】 光学機器および電気回路が、毛細管に保持された液体を光で励起し、散乱光を
    直接または間接的に測定するのに適している、請求項１〜２２のいずれか１項に
    記載の装置。
  28. 【請求項２８】 測光分析の実施における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の装置の使用
    。
  29. 【請求項２９】 試料が入っているまたは試料を入れるための毛細管の一部がエアスペースによ
    って囲まれている、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の装置の熱サイクリン
    グを含む用途における使用。
  30. 【請求項３０】 1. 複数の半透明毛細管であって、それぞれの一端が密封されているもの、お
    よび 2. それぞれの毛細管を隣接毛細管からの光から隔離する手段 を含んでなる、毛細管配列。
  31. 【請求項３１】 毛細管が、孔が理想的には一定配向で設けられている支持ブロックに保持され
    ており、それぞれの孔が単一の毛細管を収容し保持することができる、請求項３
    ０に記載の毛細管配列。
  32. 【請求項３２】 毛細管が、ハウジング中で最密構造をして、保持されている、請求項３０に記
    載の毛細管配列。
  33. 【請求項３３】 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の装置における、請求項３０〜３２のい
    ずれか１項に記載の毛細管配列の使用。
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