JP2001513548A - 添加剤含有放出システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、皮膚への適用を目的とした活性物質含有デバイスに関するものであり、ａ）活性物質ストランドと、ｂ）前記活性物質ストランドの両側から顕著に突出しているシステムストランドと、ｃ）前記システムストランドが裏当て層として機能しない場合の、一方の面の裏当て層と、ｄ）もう一方の面の剥離可能な保護層とから成ることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、製剤学上/衛生学上/美容学上適用可能な芯システム（wick system ）およびその製造方法に関するものである。「芯（wick）」という用語は、巻くこ
とができ、活性物質システムの製造に先立ち、活性物質を組み合わせるストラン
ド状体を表すことを意図した語である。前記ストランドは、均質物質、または複
数物質の混合物から成っていてもよい。活性物質は、そのままの形態、または活
性物質製剤の形態であってもよい。活性物質は、ストランド中に溶解されてもよ
い。固体活性物質の場合には、活性物質中に補助物質を溶解することも可能であ
る。いずれの選択肢も、例えば、十分な耐引き裂き性といった有効粘稠度（cons
istency）を得る上で、または、拡散特性を向上させる上で有用であり得る。ス トランドは、微孔構造またはマクロポーラス構造でさえ有することが可能である
。重要なのは、活性物質がストランドから周囲に放出され得ることである。スト
ランドは、活性物質が通常毛細管に貯蔵され、毛細管を通して運搬される平坦な
ものが好ましいが、丸い芯（wick）であってもよい。

【０００２】 本発明にかかる製品の製造中、活性物質ストランドを、環状スクリム（loop s
crim）のように連続工程において、例えば、糸巻き状物（spool）をも含意する 巻物（roll）またはその他の貯蔵容器から、それぞれ貼付剤またはシステムスト
ランドに連続工程において付与できること、且つ、引き続き、例えば、打抜き器
具または打抜きローラーを用いて貼付剤の分離と同時に一連続工程において分離
できることが重要である。

【０００３】 従来のシステムでは、活性物質は分離室、例えば、貯蔵室に、平な袋状体（po
uch）またはバッグの形態で、或いは、担体シート（マトリックス貼付剤）上の 層全体に存在し、多数の変形体および混合体も知られている。しかしながら、活
性物質含有層が形成されているこれらの場合、以下の問題が生じる： １．場合によっては溶媒および／または軟化剤を添加し、練薬を製造することが
必要であり、その際、活性物質と練薬または接着性練薬間、樹脂と溶媒間等の不
相容性が生じ得る。幾つかの活性物質、および、更に軟化剤、皮膚透過性増強剤
（エンハンサー）、および／または類似の添加剤が使用される場合特に問題とな
る。 ２．比較的蒸発しやすい活性物質は、システムが乾燥する際に除去されるべき物
質と共に除去される可能性がある。 ３．活性物質が有毒性または感光性である場合、相当の労作を要する付加的保護
対策を取らなければならない。 ４．活性物質が練薬に混合されるホットメルト接着剤システムにおいては、活性
物質が溶融練薬の高温により変化するか、または悪影響を受ける可能性がある。 ５．担体の供給、並びに、活性物質および／または活性物質担体の付与は、一般
に技術的に複雑な工程においてしか達成できない。これは、「錠剤貼付剤（tabl
et patch）」の場合のように、不織布のような担体をまずウェブに付与し、その
後活性剤を担体に付与する場合にも当てあまる。 ６．「袋状体システム（pouch systems）/膜システム」においても、活性物質練
薬を連続的に付与することは一般に不可能であり、代わりに、個別、または担体
練薬と共に複数工程において押出し加工またはスプレーコーティングするか、さ
もなくば複数工程において計量しながら供給しなければならない。 ７．いずれにせよ連続したその他の製造工程、例えば、マルチチャンネルシステ
ムにおいては、表面同士を密封する必要があり、それにより密封表面上の活性物
質への悪影響の問題が依然として存在する。

【０００４】 したがって、本発明は、ストランド材料上またはそれぞれストランド材料中に
活性物質を確実に連続的に導入し、後に前記システムを分離することを目的とす
る。ここで、ストランドという用語は、小幅のウェブを意味するものと理解され
るが、活性物質ストランドの幅はシステムストランドの幅よりも狭い。

【０００５】 この目的は本発明により達成される。本発明においては、化学的性質によって
、吸収特性またはさもなくば類似の受容特性を有する薄いストランド形状の主要
担体に、活性物質をそのまま、または適切な態様で、或いは、オプションとして
、芯への導入におけると同様に、溶液の形態で付与する。以下、この製品を活性
物質ストランドと呼ぶ。

【０００６】 本発明の主題は、皮膚への適用を目的とした活性物質含有デバイスであり、ａ
）活性物質ストランドと、ｂ）前記活性物質ストランドの両側から著しく突出し
ている、より幅の広いシステムストランドと、ｃ）前記システムストランドが裏
当て層として機能しない場合の、一方の面の裏当て層と、ｄ）前記システムのも
う一方の面の剥離可能な保護層とから成ることを特徴とする。

【０００７】 本発明の更なる主題は、活性物質を担体に取り入れることによる、皮膚への適
用を目的としたシステムへの活性物質の導入方法であり、活性物質を連続的に担
体に導入するか、または付与することにより、活性物質ストランドを製造し、こ
のようにして得られたストランドを、前記活性物質ストランドの両側から突出す
る、より幅の広いシステムストランドと組み合わせ、このシステムは、一方の面
には剥離可能な保護層を設け、前記システムストランドが裏当て層として機能し
ない場合、もう一方の面には裏当て層を設け、その後、組み合わせたストランド
を、縁部において顕著な量の活性物質が逃げることのないように分離することを
特徴とする。

【０００８】 このように、保護層は、システムストランドが裏当て層の機能を有するか否か
には関係なくいずれにしても存在している。

【０００９】 本発明は、特に、活性物質ストランドに活性物質を取り入れ、このストランド
をシステムストランドに付与し、および／またはシステムストランドを活性物 質ストランドに付与し、取り外し可能な保護層およびオプションとして裏当て層
を備えた完成システムを提供することにより、好ましくは比較的大きな表面を有
する、例えば、オブラート（wafer）または活性物質貼付剤のような連続的に製 造された薄いシステムへの活性物質の連続的導入方法、並びにこの方法により製
造された製品に関するものである。

【００１０】 活性物質は、例えば、浸漬法、印刷法、または類似の方法を用いて、そのまま の形態で、または活性物質製剤の形態でストランド担体内またはストランド担体
上に付与してもよい。活性物質を混合した練薬を調製し、この練薬を押出し加工
するか、場合によっては、活性物質ストランドの形成に際して、例えばスプレー
コーティングまたは押出し加工によりシステムストランドに直接付与するか、或
いは、押出し加工されたストランド、糸、または繊維から、活性物質含有ストラ
ンドを紡ぐ、織る、または、不織布におけるように接合することも可能である。

【００１１】 また、溶媒を使用するか、またはホットメルトとして、或いはコーティングに
おけるように粉末の形態で練薬をシステムストランド上に成形し、場合によって
それを乾燥させ冷却するか、またはエネルギーを供給してそれを固定することに
より、自然な場所で製造し、ストランドの形状に切断し、その後「巻物から」適
用することも可能である。

【００１２】 活性物質ストランドはまた、活性物質を装填した繊維、織物、不織布または適
した織物、またポリマーから形成または構成されていてもよい。この点において
、適した活性物質担体は、例えば、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）系、エチレン酢
酸ビニル（ＥＶＡ）系、ポリアクリレート系、またはアクリレート樹脂系ポリマ
ー、コポリマーおよびブロックコポリマー、シリコーン、スチレンイソブチルス
チレン（ＳＩＳ）ブッロクコポリマー、およびその他の通常の合成樹脂が挙げら
れる。皮膚または経皮システムにおけるこのような担体材料は、 a)マーティン シー．ムソルフ（Martin C. Musolf）: 「感圧接着剤:経皮吸収
制御全身性薬物における「科学と工学」（「Science and Engineering」 in Tra
nsdermal Controlled Systemic Medications）」、 ワイ．ダブル．チェン（Y.W
. Chien）編集、マーセルデッカー株式会社（Marcel Dekker Inc.）、ニューヨ ーク１９８７年、 ９３〜１１２頁 b) 接着剤ハンドブック（「Handbook of Adhesives」）、アービング スケイ スト（Irving Skeist）編集、ヴァン ノストランド ラインホールド（Van Nostr
and Reinhold）、 ニューヨーク１９９０年、第３版、 から本発明の属する技術分野の当業者に知られている。

【００１３】 オブラートのような、経口用の平らなシステムにおいては、例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロース、デンプンまたは調整デンプンを使用
することが可能である。

【００１４】 好ましい実施の形態によると、活性物質担体は、ストランド状に連続工程にお
いてシステムストランド上に一つの作業で付与され、分離／打抜きにより必要な
大きさにし、個々のシステムを形成する。ここで、多くの可能性が考えられる。 １．「システムストランド」は便利なように、一以上の合成樹脂および／または
アルミニウムのフィルム／シートまたは箔から成り、場合によっては共に積層さ
れて成る。活性物質ストランドをフィルムまたは箔に付与し、これをシステムス
トランドと積層することにより、活性物質ストランドをフィルム／シートまたは
箔の間に内包することができる。 ２．活性物質ストランドは、システムストランド上に「巻物から」付与してもよ
い。 ３．活性物質ストランドを、システムの裏当て層としての役割も同時に果たすシ
ステムストランドに付与する。 ４．保護シートまたは箔上に位置する接着剤層への付与。 ５．活性物質ストランドを、その活性物質ストランド全体および／または貼付剤
ウェブの一部または全面に、ホットメルト接着剤コーティング（場合によっては
常温での接着剤であってもよい）または溶剤含有接着剤コーティング練薬で被覆
する。 ６．システムストランド上に直接活性物質ストランドをスプレーコーティングま
たは押出し加工する。 ７．強度、および活性物質に対する透過性といったような必要とされる特性を有
するこれらコーティングのうちの一つにより裏当て層−担体層を形成する。 ８．適切なストランド糸のよこ入れ（laying-in）。 ９．システムストランドに幾つかの、場合によっては多くの活性物質ストランド
を挿入する。この方法では、生産率に干渉することなく、システムストランド中
において活性物質を特に均一に分布させることが可能である。これは、一つの好
ましい実施の形態であり、特に有用な実施の形態によると、活性物質ストランド
を、システムストランドに平行および／または環状に配置することにより、織布
におけるようにパターンが形成される。これもまた、分布の均一性を向上させる
。 １０．組み合わせなければ互いに不相容性であるか、または組み合わせるために
は特別の手段が必要である異なった活性物質を有するストランドを組み合わせる
。これにより、例えば、マトリックスまたは膜システムの液体に含有される活性
物質を、活性物質ストランドに含有される活性物質と、同一または別の濃度で合
わせ、例えば、フィゾスチグミンとスコポラミン、エストロゲンとゲスタゲンの
ような混合システムを形成することが可能である。これもまた、一つの好ましい
実施の形態である。 １１．更なる好ましい実施の形態によると、放出制御を向上させるため、簡易な
方法でシステムの表面または層に、例えば、濃度および放出機構など異なったシ
ステムを作り出すように活性物質ストランドを、全面マトリックス、膜等の異な
った従来システムと組み合わせることが可能である。この方法においては、例え
ば、高濃度のストランドを皮膚からより離れた方の層に、低濃度のストランドを
皮膚に近い層に置く（またはその逆）ことが可能であり、よって、まず低レベル
の放出、その後より高いレベルの放出（またはその逆）が生じる。 １２．更なる実施の形態によると、感光性および／または有毒性、或いは容易に
蒸発する活性物質は、活性物質ストランドが完全にまたは部分的に被包されるよ
うに加工処理することができる。勿論、そのような被膜材料は、少なくとも一面
が活性物質に対し透過性を有していなければならず、例えば、積層により更に層
を付与するなどにより、活性物質ストランドを付与直後に閉塞しなければならな
い。 １３．ホットメルト接着剤を用いた加工中、活性物質ストランドに含有される活
性物質の感熱性、または乾燥工程に際して生じる感受性は、活性物質をストラン
ドの液体ホットメルト接着剤に面していない側に付与することにより考慮するこ
とができる。この場合、活性物質ストランドの裏側の層は、熱絶縁効果を有する
。 １４．場合によっては、システムを分離する際、言及に値するほどの量の活性物
質が縁部から逃げないように縁部を密封するエンボス加工などにおいて同時また
は付加的に圧力を印加してもよい。従来のシステムにおいては、縁部で活性物質
の濃度が高くなることを防ぐことがしばしば要求される。しかしながら、本発明
に係るシステムにおいては、この点において予防用手段を実質的に必要としない
。なぜならば、いずれにせよ側方への拡散は少ないためである。この点において
も、本発明は短所を克服している。 １５．さらに好ましい実施の形態においては、活性物質ストランドはまた、相応
のシステムストランド（担体、中間または接着剤層）上に、スクリムネットや環
状織物等の形態で連続的に付与することもできる。ここで、第二の活性物質が同
様の方法で取り入れられるように、例えば、以下のように続けて行うことが可能
である。 １６．活性物質を有する二以上の異なったスクリムネットをシステムストランド
或いは相応の担体または接着剤層に付与する。

【００１５】 非常に多様な活性物質が本発明に適しており、特に経皮投与可能な活性物質が
考えられる。 − ニコチン − コルチコステロイド:ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベクロメタソンプ
ロピオネート、フルメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド
、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、プロピオン酸
クロベタゾール等 − 鎮痛剤、抗炎症剤:アセトアミノフェノン、メフェナム酸（mefenamino acid ）、フルフェナム酸（flufenamido acid）、ジクロフェナク、ジクロフェナクナ
トリウムアルクロフェナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプ
ロフェン、フルオロビプロフェン（fluorobiprofene）、サリチル酸、1−メント
ール、カンファー、スリンダクトルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブ
フェン等 − 催眠活性鎮静剤:フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビター
ル、トリアゾラム、ニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドール等 − ジアモルフィン、モルフィン基剤、塩酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプ レノルフィン、フェンタニールといった麻酔剤 −精神安定剤:フルフェナジン、チオリダジン、ロラゼパム、フルニトラゼパム 、クロロプロマジン等 −抗高血圧剤:ピンドロール、インデノロール、ニフェジピン、ロフェキシジン 、ニプラジロール（nipradinol）、ブクモロール、クロニジン、ボピンドロール
、ブプラノロール等 −ＩＳＤＮ、ニトログリセリンおよびその配合物といった冠動脈活性物質 −抗高血圧活性利尿剤:ヒドロチアジン、ベンドロフルメチアジド、シクロペン チアジド等 −抗生物質:ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、硫酸フ ラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等 −麻酔薬:リドカイン、ベンゾカイン、エチルアミノ安息香酸等 −抗菌剤:ベンザルコニウムクロリド、ニトロフラゾーン、ナイスタチン、アセ トスルファミン、クロトリマゾール等 −殺菌剤:ペンタマイシン、アンフォテリシンＢ、ピロルニトリン、クロトリマ ゾール等 −ビタミン:ビタミンＡ、エルゴカルシフェロール、クロルカルシフェロール（c
hlolecalciferol）、オクトチアミン、リボフラビンブチレート等 −抗てんかん剤:ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパム等 −冠動脈血管拡張剤:ジピリダモール、エリトリットテトラニトレート、ペンタ エリトリットテトラニトレート、硝酸プロパチル等 −抗ヒスタミン剤:ジフェニルヒドラミン-塩酸塩、クロルフェニラミン、ジフェ
ニルイミダゾール等 −鎮咳剤: デルトロメトルファン（dertromethorphane） (水素酸塩)、テルブタ
リン（スルフェート）、エフェドリン（塩酸塩）、サルブタモール（スルフェー
ト）、イソプロテレノール（スルフェート、塩酸塩）等 −性ホルモン:プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン等 −感情調整剤:ドキセピン等 − 更なる医薬品: ５−フルオロウラシル、Ｉ、デスモプレシン、ドンペリドン 、スコポラミン（水素酸塩）、フィゾスチグミン、ナルトレキソン、ナロキソン
、ペプチド等 当然の事ながら、このリストは包括的なものではない。

【００１６】 本発明に係る製品は、皮膚への適用に適しているが、特に、表皮または粘膜上
へのあらゆる形態での経皮投与に適している。この表現は、衛生オブラート、つ
まり、経口衛生オブラートとしての使用をも含む。活性物質または活性物質配合
物を清浄化および／または臭気低減または臭気隠蔽することにより、経口衛生性
を向上させる役割を果たす平らな形状のシステムがある。よって、このような経
口衛生オブラートは経口適に適用され、口の中で完全に溶解し得るものでもよい
。しかし、堅いものではなく非常に柔らかく、体液中で完全に溶解し生理的に分
解されるように含有成分が選択される製品を経口的に投与する経口投与も可能で
ある。

【００１７】 この種の経口オブラートは、衛生活性物質の代わりに、製剤活性物質を含んで
いてもよい。

【００１８】 本発明に係る方法およびこのようにして得られた製品は、多くの利点をもたら
す。このように、製造工程におけるシステムウエブの誘導に関する垂直方向の動
きが不必要であるため、システムの製造率を高めることができる。必要とされる
分離は、同様に連続的方法で、場合によっては、縁部のエンボス加工も行う切断
ローラーを回転させることにより実施することができる。更に、特に有利な点は
、品質が向上することと、ストランド中の活性物質が完全に均一に分布している
ことにより切れ端を無くすことである。前記ストランドは、製造開始前にチェッ
クすることができる。さらに、完全に均一に分布していない場合製造中に生じる
薬用量の問題は、ストランドが一旦幾何学的に規定の形態に製造されると、貼付
剤におけるストランドの長さ（それぞれ、体積、長さ、面積および厚さ）のみに
よって、つまり、好ましくは、「貼付剤ウエブ」つまりシステムストランドの所
定幅が規定されているとすると、貼付剤の長さのみによって、最終薬用量が得ら
れることにより低減される。ホットメルト接着剤コーティングを用いる場合、こ
の方法は特に有利な点をもたらす。というのも、練薬調製中の一般的温度よりも
コーティングが施される瞬間の温度が既に著しく低く、よってストランド中の活
性物質と干渉しにくいからである。

【００１９】 本発明はまた、従来の（平な形状のものも含み）活性剤含有経口システムを用
いた場合も特に有用なものである。というのも、単に口の中に挿入される活性物
質含有システムである、活性物質ストランド中の活性物質濃度を高めることによ
り、外表面で生じる濃度低下を補うことが可能であり、よって活性物質供給低下
を補うことができるためである。これは、特に複数の活性物質ストランド、場合
によっては異なった活性物質を含む活性物質ストランドが、場合によっては異な
った濃度で使用される場合に当てはまる。

【００２０】 活性物質、その濃度および／または「芯」材料の種類に関して、非常に異なっ
た種類の活性物質ストランドを使用することにより、制御放出作用にあらゆる影
響を与えることが可能である。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 皮膚への適用を目的とした活性物質含有デバイス（device）で
   あって、ａ）活性物質ストランド（strand）と、ｂ）前記活性物質ストランドの
   両側から顕著に突出しているシステムストランドと、ｃ）前記システムストラン
   ドが裏当て層として機能しない場合の、一方の面の裏当て層と、ｄ）前記システ
   ムのもう一方の面の剥離可能な保護層とから成ることを特徴とする活性物質含有
   デバイス。
2. 【請求項２】 エンボス加工によりその縁部が密閉されていることを特徴とす
   る請求項１に記載のデバイス。
3. 【請求項３】 一方では、前記活性物質ストランドと前記システムストランド
   との間に、 また他方では、前記剥離可能な保護層との間に、活性物質放出制御 を可能にする膜があることを特徴とする請求項１または２に記載のデバイス。
4. 【請求項４】 前記活性物質が前記ストランド中に溶解されているか、或いは
   、前記活性物質ストランドが多孔質構造を有しその孔に前記活性物質が貯蔵され
   ていることを特徴とする請求項１〜３の一以上に記載のデバイス。
5. 【請求項５】 前記システムストランドが、合成樹脂および／またはアルミニ
   ウムからなる一以上のフィルム／シートまたは箔から成り、互いに積層すること
   も可能であることを特徴とする請求項１〜４の一以上に記載のデバイス。
6. 【請求項６】 前記活性物質ストランドが、前記システムストランドに対し平
   行、直角、対角的、または環状に配置されていることを特徴とする請求項１〜５
   の一以上に記載のデバイス。
7. 【請求項７】 少なくとも二つの異なった活性物質または活性物質濃度を有す
   るストランドの結合体を含むことを特徴とする請求項１〜６の一以上に記載のデ
   バイス。
8. 【請求項８】 異なった従来システムを有する活性物質ストランドを含むこと
   を特徴とする請求項１〜７の一以上に記載のデバイス。
9. 【請求項９】 特に経皮投与用の、大面積薄型システム、好ましくは、オブラ
   ート（wafer）または活性物質貼付剤の形態であることを特徴とする請求項１〜 ８の一以上に記載のデバイス。
10. 【請求項１０】 前記活性物質ストランドが、膜によって完全にまたは部分的
    に被包されていることを特徴とする請求項１〜９の一以上に記載のデバイス。
11. 【請求項１１】 活性物質を担体と組み合わせることによる、皮膚への適用を
    目的としたシステムへの前記活性物質の導入方法であって、前記活性物質を連続
    的に担体に導入するか、または付与することにより活性物質ストランドを製造し
    、こうして得られた前記ストランドを、前記活性物質ストランドの両側から顕著
    に突出するより幅の広いシステムストランドと組み合わせ、このシステムの一方
    の面には剥離可能な保護層を設け、前記システムストランドが裏当て層として機
    能しない場合、もう一方の面に裏当て層を設け、且つ、その後、言及に値する量
    の活性物質が縁部から逃げないように前記の組み合わされたストランドを分離す
    ることを特徴とする方法。
12. 【請求項１２】 前記活性物質ストランドを、巻物（roll）から連続的にシス
    テムストランド上に付与し、後に、後者を連続的に分離することを特徴とする請
    求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記活性物質を、吸収特性を有するストランド状の担体に導
    入することを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記活性物質を、浸漬法または印刷法により前記ストランド
    材料と組み合わせることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか一つに記載の
    方法。
15. 【請求項１５】 前記活性物質ストランドを、活性物質含有練薬（mass）の押
    出し加工により製造し、好ましくは、前記システムストランド上に押出し加工す
    るかまたはスプレーコーティングすることを特徴とする請求項１１〜１４のいず
    れか一つに記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記活性物質ストランドを、活性物質含有粉末を塗布するこ
    とにより製造し、好ましくは前記システムストランド上に塗布し、エネルギーを
    供給することにより固化することを特徴とする請求項１１〜１４のいずれか一つ
    に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記の組み合わされたストランドを分離し、貼付剤を形成す
    ることを特徴とする請求項１１〜１６のいずれか一つに記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記活性物質ストランドをフィルム／シートまたは箔に付与
    し、このようにして得られた製品をフィルム／シートまたは箔の間に前記システ
    ムストランドを用いて密封することを特徴とする請求項１１〜１７のいずれか一
    つに記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記活性物質ストランドに、接着剤のコーティングを施すか
    、または被包形態に加工することを特徴とする請求項１１〜１８のいずれか一つ
    に記載の方法。
20. 【請求項２０】 活性物質ストランドの形成に際して、活性物質含有練薬を前
    記システムストランドに直接塗布し、こうして得られた製品を更に、請求項１０
    〜１７のいずれか一つに記載の方法により加工することを特徴とする請求項１１
    に記載の方法の変形方法。