EP1009392A2 - Wirkstoffhaltige dochtsysteme - Google Patents

Wirkstoffhaltige dochtsysteme

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Publication number
EP1009392A2
EP1009392A2 EP98943852A EP98943852A EP1009392A2 EP 1009392 A2 EP1009392 A2 EP 1009392A2 EP 98943852 A EP98943852 A EP 98943852A EP 98943852 A EP98943852 A EP 98943852A EP 1009392 A2 EP1009392 A2 EP 1009392A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
strand
active substance
active ingredient
active
substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98943852A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Becher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP1009392A2 publication Critical patent/EP1009392A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutically / hygienically / cosmetically applicable wick systems and a method for their production.
  • wick is intended to express that there is a strand-like structure which can be rolled up and with which the active substance is combined before the active substance system is manufactured.
  • This strand can consist of a uniform material or a material mixture.
  • the active substance can be present as such or in the form of an active substance preparation.
  • the active ingredient can be dissolved in the strand. If it is a solid active substance, an auxiliary substance can also be dissolved in the active substance. Both alternatives can be useful to find a usable - e.g. B. sufficiently tear-resistant - to achieve consistency or to improve the diffusion properties.
  • the strand it is also possible for the strand to have a microporous or even macroporous structure. It is important that the active substance can be released from the strand to the environment.
  • the strand is preferably flat, but can also be a round wick, the active ingredient usually being stored in the capillaries and being able to be transported through them.
  • the active substance strand in the manufacture of the products according to the invention in a continuous process e.g. from a roll, which term includes a spool, or from another storage container, such as a loop fabric, can be applied to the plasters or system strands and that the separation is then carried out in a continuous process, e.g. B. with the help of a punch or a punch, can be made simultaneously with the separation of the patch.
  • the active ingredient is in a discrete room, e.g. in a reservoir in the form of a flat bag, or in the entire layer on the carrier film (matrix plaster); a number of variants and mixed forms are also known.
  • a layer containing the active substance is formed:
  • the delivery of the carrier and the metering of active ingredient and / or active ingredient carrier can generally only take place in technically complex cycles. This also applies if a carrier like a "non-woven fabric" is applied to the web first, and then onto the web the active ingredient is brought to ⁇ ge *
  • the object of the invention is therefore to ensure a continuous introduction of the active substance onto or into a strand material from which the systems are then separated.
  • strand is understood to mean narrow webs, although the strand of active substance is less broad than the system strand
  • the active ingredient as such or in a suitable manner is applied in a thin, strand-like primary carrier with suction properties or other similar absorption properties due to the chemical nature, optionally in the form of a solution, comparable to the introduction into a wick
  • the product is called the active ingredient strand below
  • the invention now relates to an active substance-containing device for dermal use, which is characterized in that it is constructed from a) an active substance strand b) a wider system strand which clearly projects beyond the active substance strand on both sides and, c) if the system strand is not Function of the backing layer fulfilled, on one side a backing layer and d) on the other side has a removable protective layer.
  • the invention furthermore relates to a process for introducing active substances into systems for dermal use by incorporating the active substance into a carrier, which is characterized in that the active substance is continuously introduced into or applied to a carrier and thus an active substance strand is produced which thus contained strand combined with a wider system strand which clearly exceeds the active ingredient strand on both sides, this system on one side with a removable protective layer and, if the system strand does not fulfill the function of the backing layer, on the other side with a backing layer and the Combined strands are then separated in such a way that significant amounts of active ingredient can not escape at the edges.
  • the removable protective layer is therefore always present, regardless of whether the system strand fulfills the function of the back layer or not.
  • the invention relates to a process for the continuous introduction of active substances into continuously produced, preferably relatively large-area, thin systems such as wafers or active substance plasters by incorporating the active substance into an active substance strand and attaching this strand to a system strand and / or attaching a system strand to an active substance strand and providing it the final system with a removable protective layer and, if necessary, a backing layer, as well as the products that are produced by this method.
  • Such systems can also have a membrane for controlled release.
  • the active ingredient as such or in the form of an active ingredient preparation e.g. by dipping, printing or in a similar manner in or on the strand-shaped carrier. It is also possible to produce a mass into which the active ingredient is incorporated and extrude this mass, possibly applying it directly to the system strand to form a strand of active ingredient, e.g. spray on or extrude, or spin, weave or - like nonwoven fabric - join together from extruded strands, threads or fibers.
  • the mass can also be poured onto the system strand, using solvents or as a hot melt or in powder form ⁇ vie when coating, if necessary drying, cooling or fixing by energy supply and thus producing in situ, cutting into strands and later "off the roll" apply.
  • a strand of active substance can also be formed or consist of fibers, fabrics, nonwovens or suitable substances - including polymers - loaded with the active substance. In this respect, the usual plastics, for. B.
  • Such carrier materials in dermal or transdermal systems are known to the person skilled in the art from: a) Martin C. Musolf: "Pressure-Sensitive Adhesives: Science and Engineering” in Transdermal Controlled Systemic Medications, ed. By YW Chien, Marcel Dekker Inc., New York 19S7 , p. 93-1 12 b) "Handbook of Adhesives", ed. By Irving Skeist, Va Nostrand Reinhold, New York 1990, 3rd edition.
  • the active ingredient carrier is applied in a continuous process according to a preferred embodiment in one strand to the system strand and dimensioned in one operation by separating / punching the individual systems.
  • the "system strand” expediently consists of one or more plastic and / or aluminum foils, optionally laminated together.
  • the active ingredient strand can be applied "from the roll" to the system strand.
  • active substance strands can be combined with different conventional systems such as full-area matrix, membrane, etc. ren, so that different systems in the area or in the layers of the system, e.g. Concentrations and delivery mechanisms can be brought about to improve controlled delivery; you can e.g. Place highly concentrated strands in layers far from the skin, less concentrated ones in the layer close to the skin (or vice versa), so that at the beginning there is a lower and later a higher release (or vice versa)
  • light-sensitive and / or toxic or volatile active substances can be processed in such a way that the strand of active substance is completely or partially encapsulated.
  • Such capsule materials must of course be permeable to the active ingredient on at least one side and the strand of active ingredient should then be completed immediately after application, e.g. by applying an additional layer, for example by lamination.
  • a temperature sensitivity of the active ingredient in the active ingredient strand during processing with hot-melt adhesive or the sensitivity during drying can then be taken into account in that the active ingredient is applied to the strand on the side that. faces away from the liquid hot melt adhesive.
  • the rear layer of the active substance strand has a temperature-insulating effect.
  • the active substance strands can also be applied continuously in the form of a grid, mesh fabric and the like to the corresponding system strands (carrier, intermediate or adhesive layers). You can proceed so that a second active ingredient is integrated in the same way, for. B. by two or 16. more different meshes with active ingredients are applied to the system strand or the corresponding carrier or adhesive layers.
  • a wide variety of active substances are suitable for the invention, in particular transdermally applicable active substances are suitable. Typical examples are
  • Corticosteroids hydrocortisone, prednisolone, beclomethasone propionate, flumethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinolone, fluocinoline acetonide, fluocinolone acetoidate acetate, clobetasol propionate, etc.
  • Analgesic, anti-inflammatory drugs acetaminophen, mefenamino acid, flufenamic acid, diclofenac, diclofenac sodium alclofenac, oxyphenbutazone, phenylbutazone, upbuprofen, flurbiprofen, salicylic acid, 1-menthol, tennufen, camphenol, sulindin, sulindin etc.
  • Hypnotically active sedatives phenobarbital, amobarbital, cyclobarbital, triazolam, nitrazepam, lorazepam, haloperidol, etc.
  • Opiates such as diamorphine, morphine base, morphine hydrochloride, dihydrocodeine, buprenorphine fentanyl
  • Tranquilizers fluphenazine, thioridazine, lorazepam, flunitrazepam, chlorpromazine, etc.
  • Antihypertensives pindolol, indenolol, nifedipine, lofexidine, nipradinol, bucumolol, clonidine, bopindolol, bupranolol etc.
  • Coronary substances such as ISDN, nitroglycerin and their compounds, antihypertensive diuretics: hydrothiazide, bendroflumethiazide, cyclopenthiazide, etc.
  • Antibiotics penicillin, tetracycline, oxytetracycli, fradiomycin sulfate, erythromycin, chloramphenicol, etc.
  • Anesthetics lidocaine, benzocaine, ethylaminobenzoate, etc.
  • Antimicrobial agents benzalkonium chloride, nitrofurazone, nystatin, acetosulfamine, clotri azole, etc.
  • Antifungals pentamycin, amphotericin B, pyrrole nitrine, clotrimazole, etc.
  • Vitamins vitamin A, ergocalciferol, chlolecalciferol, octotia in, riboflavin butyrate, etc.
  • Antiepileptics nitrazepam, meprobamate, clonazepam, etc.
  • Coronary vasodilators dipyridamole, erythritol tetranitrate, pentaerythritol tetranitrate, propatyl nitrate, etc.
  • Antihistamines diphenylhydramine hydrochloride, chlorpheniramine, diphenylimidazole, sw.
  • Thymoleptics doxepin, etc.
  • the products produced according to the invention are suitable for dermal, but in particular for transdermal use on the epidermis or mucosis in all forms.
  • This term also includes the use as hygiene tablets, i.e. oral hygiene tablets. These are sheet-like systems that serve to improve oral hygiene by means of cleaning and / odor-reducing or odor-masking active substances or combinations of active substances.
  • Such oral hygiene tablets are thus used orally and can be completely soluble in the mouth; however, oral use is also possible, using not rigid, but very plastic products, the components of which are selected so that they can be completely dissolved in the body fluids and can be degraded physiologically.
  • Such oral tablets can also contain pharmaceutical active ingredients instead of hygienic active ingredients.
  • the process according to the invention and the products thus obtained have a number of advantages.
  • the speed in the production of systems can be increased, since production cycles, vertical movements in relation to the guidance of the system path are not necessary.
  • the necessary separation can - also continuously - be carried out by rotating cutting rollers, which may at the same time emboss on the edges.
  • Another particular advantage is the improvement in quality and the avoidance of rejects because of the absolute homogeneity of the distribution of the active ingredient in the strand, which can be checked before the production process begins.
  • the dosing problem that otherwise arises in the course of production is reduced by the fact that - once the strand has been produced in a geometrically defined manner - the final dosing is effected solely by the length (or, volume, length, area and thickness) of the strand in the plaster, preferably by the length of the plaster with a defined width of the "plaster track", ie the system strand.
  • this method offers a particular advantage precisely because the temperature at the moment of spreading is already significantly lower than the temperature at mass preparation, so the active substance in the strand is less likely to be affected.
  • the invention is also of particular advantage in the case of conventional (also sheet-like) active substance-containing oral systems, because a higher active substance concentration in the active substance strand - which is simply let into the oral, active substance-containing system - compensates for a reduction in concentration which occurs on the outer surfaces and thus a reduced release of active substance can be. This is particularly true when several strands of active substance, possibly with different active substances, may be used at different concentrations.

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Abstract

Eine wirkstoffhaltige Vorrichtung für die dermale Anwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aufgebaut ist aus a) einem Wirkstoffstrang, b) einem Systemstrang, der den Wirkstoffstrang auf beiden Seiten deutlich überragt, und c) falls der Systemstrang nicht die Funktion der Rückschicht erfüllt, auf einer Seite eine Rückschicht und d) auf der anderen Seite eine ablösbare Schutzschicht aufweist.

Description

Wirkstoffhakige Dochtsysteme
Die Erfindung betrifft pharmazeutisch/hygiεnisch/kosmetisch anwendbare Dochtsysteme und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Der Ausdruck "Docht" soll zum Ausdruck bringen, daß ein strangartiges Gebilde besteht, welches aufgerollt werden kann und mit dem der Wirkstoff vor Fertigung des Wirkstoffsystems kombiniert wird. Dieser Strang kann aus einheitlichem Material oder einem Materialgemisch bestehen. Der Wirkstoff kann als solcher oder in Form einer Wirkstoffzubereitung vorliegen. Dabei kann der Wirkstoff im Strang gelöst sein. Handelt es sich um einen festen Wirkstoff, kann auch ein Hilfsstoff im Wirkstoff gelöst sein. Beide Alternativen können Sinnvoll sein, um eine brauchbare - z. B. hinreichend reißfeste - Konsistenz zu erzielen oder die Diffusionseigenschaften zu verbessern. Es ist auch möglich, daß der Strang eine mikroporöse oder sogar makroporöse Struktur besitzt. Wichtig ist, daß der Wirkstoff aus dem Strang an die Umgebung abgegeben werden kann. Der Strang ist bevorzugt flach, kann jedoch auch ein Runddocht sein, wobei der Wirkstoff gewöhnlich in den Kapillaren gespeichert und durch sie transportiert werden kann.
Wichtig ist, daß der Wirkstoffstrang bei der erfindungsgemäßen Fertigung der Produkte in einem kontinuierlichen Prozeß, z.B. von einer Rolle, welcher Begriff eine Spule einschließt, oder aus einem sonstigen Vorratsbehälter, wie ein Schlingengelege, auf die Pflaster bzw. Systemstränge aufgetragen werden kann und daß die Vereinzelung anschließend in einem kontinuierlichen Prozeß, z. B. mit Hilfe eines Stanzwerkzeugs oder einer Stanzwalze, gleichzeitig mit der Vereinzelung des Pflasters vorgenommen werden kann.
Bei konventionellen Systemen befindet sich der Wirkstoff in einem diskreten Raum, z.B. in einem Reservoir in Form eines flachen Beutels, oder in der gesamten Schicht auf der Trägerfolie (Matrixpflaster); auch eine Reihe von Varianten und Mischformen ist bekannt. In den Fällen, in denen eine wirkstoffhaltige Schicht gebildet wird, entstehen jedoch Probleme:
1. Es muß u.U. unter Zufugung von Lösungsmitteln und/oder eines Weichmachers eine Masse hergestellt werden, bei der Imkompatibilitäten von Wirkstoff und Masse bzw. Klebermasse, Harz und Lösungsmittel u.a. entstehen können. Ganz besonders problematisch ist dies, wenn mehrere Wirkstoffe und zusätzlich noch Weichmacher, die Hautdurchlässigkeit fördernde Mittel (Enhancer) und/oder ähnliche Zusatzstoffe verwendet werden.
2. Es ist möglich, daß ein - relativ flüchtiger - Wirkstoff bei der Trocknung des Systems mit abgezogen wird.
3. Ist der Wirkstoff toxisch oder lichtempfindlich, müssen zusätzliche aufwendige Schutzmaßnahmen getroffen werden. 4 Bei Heißschmelzkleber-Systemen, bei denen der Wirkstoff in die Masse eingearbeitet wird, ist es möglich, daß der Wirkstoff durch die hohe Temperatur der geschmolzenen Masse verändert oder nachteili Όg beeinflußt wird
5. Die Zuführung des Trägers und die Dosierung von Wirkstoff und/oder Wirkstofftrager kann in der Regel nur in technisch aufwendigen Takten erfolgen Dies gilt auch dann, wenn auf die Bahn zunächst - wie beim "Tablettenpflaster" - ein Träger wie ein Vliesstoff und dann auf diesen der Wirkstoff auf Όge*-bracht wird
6. Auch bei "Beutelsystemen/Membransystemen" kann die Wirkstoffmasse in der Regel nicht kontinuierlich aufgetragen werden, sondern muß separat oder zusammen mit einer Träger- masse taktformig "aufgespritzt" oder sonstwie taktformig zudosiert werden
7. Bei anderen, jedenfalls kontinuierlichen Herstellungsverfahren - z B Multikanalsystemen - ist es erforderlich, Flachen zusammenzusiegeln, wobei das Problem einer möglichen Beeinträchtigung des Wirkstoffs auf den Siegelflachen bestehen bleibt
Aufgabe der Erfindung ist es somit, eine kontinuierliche Einbringung des Wirkstoffs auf bzw. in ein Strangmaterial zu gewahrleisten, aus dem die Systeme anschließend vereinzelt werden. Unter dem Begriff Strang werden dabei schmale Bahnen verstanden, wobei jedoch der Wirkstoffstrang weniger breit als der Systemstrang ist
Die Aufgabe wird erfindungsgemaß dadurch gelost, daß der Wirkstoff als solcher oder in geeigneter Weise in einen dünnen, strangformigen Primartrager mit Saugeigenschaften oder sonstigen ahnlichen, durch die chemische Natur bedingten Aufnahmeeigenschaften, gegebenenfalls in Form einer Losung appliziert wird, vergleichbar dem Einbringen in einen Docht Dieses Produkt wird im folgenden Wirkstoffstrang genannt
Gegenstand der Erfindung ist nun eine wirkstoffhaltige Vorrichtung für die dermale Anwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie aufgebaut ist aus a) einem Wirkstoffstrang b) einem breiteren Systemstrang, der den Wirkstoffstrang auf beiden Seiten deutlich überragt und, c) falls der Systemstrang nicht die Funktion der Rückschicht erfüllt, auf einer Seite eine Rückschicht und d) auf der anderen Seite eine ablösbare Schutzschicht aufweist. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffen in Systeme für die dermale Anwendung durch Einarbeiten des Wirkstoffs in einen Träger, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Wirkstoff kontinuierlich in einen Träger eingebracht oder auf diesen aufgebracht und so ein Wirkstoffstrang hergestellt wird, der so enthaltene Strang mit einem breiteren Systemstrang, der den Wirkstoffstrang auf beiden Seiten deutlich überragt, kombiniert, dieses System auf einer Seite mit einer ablösbaren Schutzschicht und, falls der Systemstrang nicht die Funktion der Rückschicht erfüllt, auf der anderen Seite mit einer Rückschicht versehen und die kombinierten Stränge dann in einer Weise vereinzelt werden, daß nennenswerte Wirkstoffmengen nicht an den Rändern austreten können.
Die ablösbare Schutzschicht ist also in jedem Falle vorhanden, und zwar unabhängig davon, ob der Systemstrang die Funktion der Rückschicht erfüllt oder nicht.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zum kontinuierlichen Einbringen von Wirkstoffen in kontinuierlich hergestellte, vorzugsweise relativ großflächige, dünne Systeme wie Obletten oder Wirkstoffpflaster durch Einarbeiten des Wirkstoffs in einen Wirkstoffstrang und Anbringen dieses Strangs an einem Systemstrang und/oder Anbringen eines Systemstrangs an einem Wirkstoffstrang und Versehen des endgültigen Systems mit einer ablösbaren Schutzschicht und gegebenenfalls einer Rückschicht, sowie die Produkte, die nach diesem Verfahren hergestellt werden. Solche Systeme können auch eine Membran zur kontrollierten Abgabe haben.
Der Wirkstoff kann als solcher oder in Form einer Wirkstoffzubereitung z.B. durch Tauchverfahren, Druckverfahren oder in ähnlicher Weise in oder auf den strangfόrmigen Träger aufgebracht werden. Man kann auch eine Masse erzeugen, in die der Wirkstoff eingearbeitet wird, und diese Masse extrudieren, sie evtl. direkt unter Bildung eines Wirkstoffstrangs auf den Systemstrang aufbringen, z.B. aufspritzen oder extrudieren, oder aus extrudierten Strängen, Fäden oder Fasern auch wirkstoffhaltige Stränge spinnen, weben oder - wie Vließstoff -zusammenfügen.
Man kann die Masse auch - unter Verwendung von Lösungsmitteln oder als Hotmelt oder in Pulverform λvie beim Beschichten - auf den Systemstrang gießen, ggf. trocknen, erkalten lassen oder durch Energiezufuhr fixieren und so in situ erzeugen, strangfόrmig schneiden und später "von der Rolle" aufbringen. Ein Wirkstoffstrang kann auch aus mit dem Wirkstoff beladεnen Fasern, Geweben, Vließstoffen oder geeigneten Stoffen - auch Polymeren - gebildet werden bzw. bestehen.. Insofern kommen als Wirkstoffträger zum Beispiel die üblichen Kunststoffe in Betracht, z. B. Polymere, Copolymere und Block-Copolymere auf Basis von Polyisobutylen (PEB), Ethylen-Vinylacetat (EVA), Polyacrylaten oder Acrylatharze, Siliconen, Styrol-Isobutyl-Styrol-(SIS)-Blockcopo- lymeren und andere. Solche Trägermaterialien bei dermalen oder transdermalen Systemen sind dem Fachmann bekannt aus: a) Martin C. Musolf: "Pressure-Sensitive Adhesives: Science and Engineering" in Transdermal Controlled Systemic Medications, ed. by Y. W. Chien, Marcel Dekker Inc., New York 19S7, p. 93-1 12 b) "Handbook of Adhesives", ed. by Irving Skeist, Va Nostrand Reinhold, New York 1990, 3rd edition.
Bei oralen flächenförmigen Systemen wie Obletten kann man z. B. Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Stärke oder modifizierte Stärke verwenden.
Der Wirkstofftrager wird in einem kontinuierlichen Prozeß nach einer bevorzugten Ausführungsform in einem Strang auf den Systemstrang aufgetragen und in einem Arbeitsgang durch das Vereinzeln/Stanzen der Einzelsysteme dimensioniert. Dabei kommen viele Möglichkeiten in Betracht:
1. Der "Systemstrang" besteht zweckmäßig aus einer oder mehreren gegebenenfalls zusammenkaschierten - Kunststoff- und/oder Aluminiumfolien. Durch Auftragen des Wirkstoffstrangs auf eine Folie und Zusammenkaschieren mit dem Systemstrang kann der Wirkstoffstrang zwischen den Folien eingeschlossen werden.
2. Der Wirkstoffstrang kann "von der Rolle" auf den Systemstrang aufgebracht werden.
3. Auftragen des Wirkstoffstrangs auf einen Systemstrang, der gleichzeitig als Rückschicht des Systems dient.
4. Auftragen auf eine Kleberschicht, die sich auf einer Schutzfolie befindet.
5. Überstreichen des Wirkstoffstrangs mit einer, u.U. auch bei normalen Temperaturen klebenden, Heißschmelzkleber-Beschichtung oder einer Lösungsmittel enthaltenden Klebe- beschichtungsmasse vollflächig über den ganzen Wirkstoffstrang und/oder teil- oder vollflächig über die Pflasterbahn.
6. Aufspritzen bzw. Extrudieren des Wirkstoffstrangs direkt auf den Systemstrang.
7. Bildung der Rückschicht - Trägerschicht durch eine dieser Beschichtungen, die die erforderlichen Eigenschaften wie Festigkeit und Wirkstofrundurchlässigkeit hat.
8. Einlegen von regelrechten Strangfäden.
9. Einlassen von mehreren, unter Umständen vielen Wirkstoffsträngen in einen Systemstrang. Hierdurch läßt sich eine besonders gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes im Systemstrang eσeichen, ohne daß die Geschwindigkeit der Produktion beeinträchtigt wird. Es handelt sich hierbei um eine bevorzugte Ausführungsform, bei der nach einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform Wirkstoffstränge parallel zum Systemstrang und/oder schlingenförmig angeordnet sein können, so daß sich Muster in der .Art eines Gewebes bilden. Auch dies verbessert die Gleichförmigkeit der Verteilung.
10. Kombination von Strängen mit unterschiedlichen Wirkstoffen, die sonst miteinander unverträglich sind oder deren Kombination einen besonderen Aufwand erfordert. So können z. B. in der Matrix oder in der Flüssigkeit eines Membransystems enthaltene Wirkstoffe in gleicher oder anderer Konzentration mit den im Wirkstoffstrang enthaltenen Wirkstoffen zu einem Kombinationssystem, z. B. Physostigmin und Scopolamin, Oestrogen und Ges- tagenen zusammengeführt werden. Auch dies ist eine bevorzugte Ausfuhrungsform.
1 1. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform lassen sich Wirkstoffstränge mit unterschiedlichen konventionellen Systemen wie vollflächiger Matrix, Membran usw. kombinie- . ren, so daß in einfacher Art in der Fläche oder in den Schichten des Systems unterschiedliche Systeme, z.B. Konzentrationen und Abgabemechanismen zur Verbesserung der kontrollierten Abgabe herbeigeführt werden können; man kann so z.B. hochkonzentrierte Stränge in hautferne Schichten, geringer konzentrierte in der hautnahen Schicht einlegen (oder umgekehrt), so daß am Anfang eine niedrige und später eine höhere Abgabe erfolgt (oder umgekehrt)
12. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können lichtempfindliche und/oder toxische bzw. leicht flüchtige Wirkstoffe so verarbeitet werden, daß der Wirkstoffstrang ganz oder teilweise eingekapselt wird. Derartige Kapselmaterialien müssen natürlich mindestens auf einer Seite für den Wirkstoff durchlässig sein und der Wirkstoffstrang soll dann unmittelbar nach der Applikation abgeschlossen werden, z.B. durch Aufbringen einer zusätzlichen Schicht, beispielsweise durch Kaschieren.
13. Einer Temperaturempfindlichkeit des Wirkstoffs im Wirkstoffstrang bei der Verarbeitung mit Heißschmelzklebera oder der Empfindlichkeit beim Trocknen dann dadurch Rechnung getragen werden, daß der Auftrag des Wirkstoffes auf den Strang auf der Seite erfolgt, die . dem flüssigen Heißschmelzkleber abgewandt ist. In diesem Fall wirkt die rückwärtige Schicht des Wirkstoffstranges temperaturisolierend.
14. In manchen Fällen kann überdies bei der Vereinzelung der Systeme ein simultaner oder zusätzlicher Druck in Art einer Prägung ausgeführt werden, der die Ränder so verschließt, daß nennenswerte Wirkstoffmengen an ihnen nicht austreten können. Bei konventionellen Systemen wird vielfach gefordert zu vermeiden, daß Wirkstoff mit höherer Konzentration an den Rändern auftritt. Praktisch ist jedoch bei erfindungsgemäßen Systemen eine diesbezügliche Vorsorge kaum nötig, da die Querdiffusion ohnehin gering ist; es handelt sich bei der vorliegenden Erfindung auch insofern um die Überwindung eines Vorurteils.
15. In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform können die Wirkstoffstränge auch in Form eines Gitternetzes, Maschengewebes und dergleichen kontinuierlich auf die entsprechenden Systemstränge (Träger-, Zwischen- oder Klebeschichten) aufgetragen werden. Dabei kann man so vorgehen, daß ein zweiter Wirkstoff in gleicher Weise integriert wird, z. B. indem zwei oder 16. mehr verschiedene Gitternetze mit Wirkstoffen auf den Systemstrang oder die entsprechenden Träger oder Klebeschichten aufgetragen werden.
Für die Erfindung sind die verschiedensten Wirkstoffe geeignet, insbesondere kommen transdermale anwendbare Wirkstoffe in Betracht. Typische Beispiele dafür sind
• Nicotin
• Corticosteroide: Hydrocortison, Prednisolon, Beclomethason-propionat, Flumethason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocinolon, Fluocinolin-acetonid, Fluocinolonaceto- idacetat, Clobetasol-propionat, usw.
• Analgetische, anti-inflammatorische ϊvlittel: Acetaminophen, Mefenaminosäure, Flufena- minsäure, Diclofenac, Diclofenac-Natrium-Alclofenac, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, ϊbuprofen, Flurbiprofen, Salicylsäure, 1 -Menthol, Campher, Sulindac-tolmetin-Natrium, Naproxen, Fenbufen, usw.
Hypnotisch wirksame Sedativa: Phenobarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Triazolam, Nitrazepam, Lorazepam, Haloperidol, usw.
Opiate wie Diamorphin, Morphinbase, Morphinhydroclorid, Dihydrocodein, Buprenorpin Fentanyl
Tranquilizer: Fluphenazin, Thioridazin, Lorazepam, Flunitrazepam, Chlorpromazin, usw. Antihypertensiva: Pindolol, Indenolol, Nifedipin, Lofexidin, Nipradinol, Bucumolol, Cloni- din, Bopindolol, Bupranolol usw.
Coronar wirkende Substanzen, wie ISDN, Nitroglycerin und siene Verbindungen Antihypertensiv wirkende Diuretica: Hydrothiazid, Bendroflumethiazid, Cyclopenthiazid, usw.
Antibiotica: Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracycli , Fradiomycinsulfat, Erythromycin, Chloramphenicol, usw.
Anästhetika: Lidocain, Benzocain, Ethylaminobenzoat, usw.
Antimikrobielle Mittel: Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon, Nystatin, Acetosulfamin, Clotri azol, usw.
Antifungus-Mittel: Pentamycin, Amphotericin B, Pyrrolnitrin, Clotrimazol, usw. Vitamine: Vitamin A, Ergocalciferol, Chlolecalciferol, Octotia in, Riboflavinbutyrat, usw. Antiepileptika: Nitrazepam, Meprobamat, Clonazepam, usw.
Coronar-Vasodilatatoren: Dipyridamol, Erythrittetranitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Pro- patyl-nitrat, usw.
Antihistaminika: Diphenylhydramin-hydro-chlorid, Chlorpheniramin, Diphenylimidazol, sw.
Antitussiva. Dertromethorphan (Hydrobromid), Terbutalin (Sulfat), Ephedrin (Hydrochlorid), Salbutanol (Sulfat), Isoproterenol (Sulfat, Hydrochlorid), usw. • Sexualhormone- Progesteron, Oestradiol, Testostεron usw.
• Thymoleptika: Doxepin, usw.
• Weitere Arzneimittel: 5-Fluoruracil,l, Desraopressin, Domperdon, Scopolamin (Hydrobromid), Physostigmin, Naltrexon, Naloxon, Peptide usw.
Selbstverständlich ist diese Aufzählung nicht abschließend.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte eignen sich für die dermale, insbesondere aber für die transdermale Anwendung auf der Epidermis oder Mucosis in allen Formen. Dieser Begriff schließt auch die Anwendung als Hygieneobletten ein, also Mundhygieneobletten. Hierbei handelt es sich um flächenförmige Systeme, die der Verbesserung der Mundhygiene dienen, durch reinigende und/geruchsverringernde bzw. geruchsmaskierende Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen. Derartige Mundhygieneobletten werden also oral angewandt und können im Mund vollständig auflösbar sein; jedoch ist auch eine perorale Anwendung möglich, wobei nicht starre, sondern sehr plastische Produkte peroral angewandt werden, deren Bestandteile so ausgewählt werden, daß sie vollständig in den Körperflüssigkeiten auflösbar sind und physiologisch abgebaut werden können.
Derartige Mundobletten können auch statt hygienischer Wirkstoffe pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die so erhaltenen Produkte weisen eine Reihe von Vorteilen auf. So kann die Geschwindigkeit bei der Produktion von Systemen erhöht werden, da Fertigungstakte, vertikale Bewegungen in Relation zur Führung der Systembahn nicht erforderlich sind. Die notwendige Vereinzelung kann- ebenfalls kontinuierlich - durch rotierende Schneidwalzen erfolgen, durch die u.U. gleichzeitig eine Prägung an den Rändern erfolgt. Weiterhin ist ein besonderer Vorteil die Verbesserung der Qualität und die Vermeidung von Ausschuß wegen der absoluten Homogenität der Verteilung des Wirkstoffs im Strang, der - bevor der Produktionsprozeß beginnt - geprüft werden kann. Das im Laufe der Fertigung sonst auftretende Dosierungsproblem wird dadurch verringert, daß - ist der Strang einmal geometrisch definiert hergestellt - die endgültige Dosierung allein durch die Länge (bzw., Volumen, Länge, Fläche und Dicke) des Stranges im Pflaster erfolgt, vorzugsweise also durch die Länge des Pflasters bei definierter Breite der "Pflasterbahn", d.i., des Systemstrangs. Bei der Verwendung von Heißschmelzkleber-Beschichtungen bietet dieses Verfahren einen besonderen Vorteil gerade deshalb, weil die Temperatur im Moment des Aufstreichens schon deutlich niedriger ist als die Temperatur bei der Massebereitung, eine Beeinträchtigung des Wirkstoffs im Strang also weniger leicht eintritt. Von besonderem Vorteil ist die Erfindung auch bei den konventionellen (auch flächenförmi- gen) wirkstoffhaltigen oralen Systemen, weil durch eine höhere Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffstrang - der einfach in das orale, wirkstoffhaltige System eingelassen wird, eine an den Außenflächen auftretende Konzentrationsverringerung und damit verringerte Wirkstoffabgabe ausgeglichen werden kann. Ganz besonders gilt dies, wenn mehrere Wirkstoffstränge, unter Umständen auch mit verschiedenen Wirkstoffen, mit u.U. unterschiedlicher Konzentration verwendet werden.
Durch auf den Wirkstoff, seine Konzentrattiioonn uunndd//ooddeerr ddiiee A Arrtt ddeess ""DDoocchhtt""mmaatteerriiaalls kann ein beliebiger Einfluß auf das kontrollierte Freisetzungsverhalten genommen werden.

Claims

Ansprüche
! . Wirkstoffnaltige Vorrichtung rur die dermale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aufgebaut ist aus a) einem Wirkstoftstrang b) einem Systemstrang, der den Wirkstoftstrang auf beiden Seiten deutlich überragt und, c) falls der Systemstrang nicht die Funktion der Rückschicht erfüllt, auf einer Seite eine Rückschicht und d) auf der anderen Seite eine ablösbare Schutzschich aufweist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie an den Rändern durch eine Prägung verschlossen ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch'l oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich zwischen Wirkstoff- und Systemstrang einerseits und der. ablösbaren Schutzschicht andererseits noch eine Membran befindet, die eine kontrollierte Abgabe des Wirkstoffs ermöglicht.
4. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im Strang gelöst oder der Wirkstoffstrang eine poröse Struktur besitzt, in deren Poren der Wirkstoff gespeichert ist.
5. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Systemstrang aus einer oder mehreren, gegebenenfalls zusammenkaschierten, Kunststoff- und/oder Aluminiumfolien besteht.
9
6. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoftstrang parallel zum Systemstrang rechtwinklig, diagonal oder schlin- cenförmig angeordnet ist.
7. λ'orrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 - 6,- dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Kombination von Strängen mit wenigstens zwei verschiedenen Wirkstoffen bzw. Wirkstoftkonzentrationen enthält.
S. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -.7, dadurch gekennzeichnet, daß sie Wirkstoffstränge mit unterschiedlichen konventionellen Systemen enthält.
9. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 - 8, daß sie in Form eines großflächigen dünnen Systems, vorzugsweise einer Oblette oder eines Wirkstoffpflasters, insbesondere für die transdermale Anwendung vorliegt.
10. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffstrang in einer durch eine Membran ganz oder teilweise eingeschlossenen gekapselten Form vorliegt.
11. Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffen in Systeme für die dermale Anwendung durch Kombinieren des Wirkstoffs mit einem Träger, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff kontinuierlich in einen Träger eingebracht oder auf diesen aufgebracht und so ein Wirkstoffstrang hergestellt wird, der so enthaltene Strang mit einem breiteren Systemstrang, der den Wirkstoffstrang auf beiden Seiten deutlich überragt, kombiniert, dieses System auf einer Seite mit einer ablösbaren Schutzschicht und, falls der Systemstrang nicht die Funktion der Rückschicht erfüllt, auf der anderen Seite mit einer Rückschicht versehen und die kombinierten Stränge dann in einer Weise vereinzelt werden, daß nennenswerte Wirkstoffmengen nicht an den Rändern austreten können.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffstrang kontinuierlich von einer Rolle auf den Systemstrang aufgetragen und dieser anschließend kontinuierlich vereinzelt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einen strangfόrmigen Träger mit Saugeigenschaften eingebracht wird.
14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff durch Tauch- oder Druckverfahren mit dem Strangmaterial kombiniert wird.
10
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11 - 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffstrang durch Extrusion einer wirkstoffhaltigen Masse hergestellt und vorzugsweise auf den Systemstrang aufgespritzt wird.
16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11 - 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffstrang durch Aufbringen eines wirkstoffhaltigen Pulvers hergestellt und vorzugsweise auf den Systemstrang aufgebracht und durch Energiezufuhr verfestigt wird.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11-16/ dadurch gekennzeichnet, daß die kombinierten Stränge zu Pflastern vereinzel werden.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11-17, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffstrang auf eine Folie aufgetragen und das so erhaltene Produkt mit dem Systemstrang zwischen Folien eingeschlossen wird.
19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11-18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffstrang mit einer Kleberbeschichtung versehen oder in eingekapselter Form verarbeitet wird.
20. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirkstofmaltige Masse direkt auf den Systemstrang unter Bildung eines Wirkstoffstrangs aufgebracht und das so erhaltene Produkt nach dem Verfahren von einem oder mehreren der Ansprüche 10-17 weiterverarbeitet wird.
n
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