JP2001511178A - １，３，５−トリイソプロピルベンゼンの精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンをスルホン化剤と合して反応混合物を生成し、反応混合物を約20℃またはそれより高い温度で混合し、そして精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めることからなる、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの精製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの精製法 発明の分野 本発明は、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの精製法に関する。 発明の背景 1,3,5−トリイソプロピルベンゼンは、商業的に購入することができる知られ ている化合物である。1,3,5−トリイソプロピルベンゼンは、脂質調節剤として 使用することができる2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［[2,4,6−トリ ス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル］スルファメートの合成に使用され る。2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［[2,4,6−トリス（１−メチルエ チル）フェニル]アセチル］スルファメートは、ヒトに使用することを意図した 医薬であるため、その純度は高くなければならない。従って、2,6−ビス（１− メチルエチル）フェニル［[2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセ チル］スルファメートの合成においては、合成における出発物質および中間体の 純度が重要である。従って、高純度を有する1,3,5−トリイソプロピルベンゼン を得ることが望ましい。 98％の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンよりも高い純度を有する1,3,5−トリ イソプロピルベンゼンを得ることは困難である。例えば、1,3,5−トリイソプロ ピルベンゼンは真空蒸留によって98％以上に精製することができるが、蒸留装置 は、120を越える理論段を有していなければならず、これは高価であり、時間が かかる。さらに、商業的に入手できる1,3,5−トリイソプロピルベンゼンは、一 般的には所望するほどには純粋ではなく、さらに精製しなければならない。例え ば、Aldrich，Mi1waukee，WIからは、97.6％の純度を有する1,3,5−トリイソプ ロピルベンゼンしか購入するこ とができない。 本発明は、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを、97.6％より高い純度の1,3,5 −トリイソプロピルベンゼンに精製するための簡単で効率的な方法を提供する。 発明の概要 本発明は、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンをスルホン化剤と合 して反応混合物を生成し、反応混合物を約０℃またはそれより高い温度で混合し 、そして精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めることからなる、1 ,3,5−トリイソプロピルベンゼンを精製する方法を提供する。 この方法の好ましい実施態様では、スルホン化剤はクロロスルホン酸からなる 。 別の好ましい実施態様では、スルホン化剤は、純粋でない1,3,5−トリイソプ ロピルベンゼンの約20モル％である。 別の好ましい実施態様では、スルホン化剤は、純粋でない1,3,5−トリイソプ ロピルベンゼンの約15モル％〜30モル％の範囲である。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を約０℃〜約50℃の範囲の温度で混合 する。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を約20℃〜約30℃の範囲の温度で混合 する。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を室温で混合する。 別の好ましい実施態様では、スルホン化剤はフルオロスルホン酸または硫酸か らなる。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を少なくとも５分混合する。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を約５分〜約24時間混合する。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を約５分〜約60分混合する。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を最初に水で、次に塩基またはアルコ ール水溶液で、そして最後に水を用いて抽出することによって、精製された1,3, 5−トリイソプロピルベンゼンを集める。 別の好ましい実施態様では、反応混合物を塩基またはアルコール水溶液で抽出 することによって、精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集める。 別の好ましい実施態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。 別の好ましい実施態様では、水酸化ナトリウムは、水に対して約５重量％〜約 50重量％の水酸化ナトリウム濃度を有する。 別の好ましい実施態様では、水酸化ナトリウムは、水に対して約５重量％〜約 20重量％の水酸化ナトリウム濃度を有する。 別の好ましい実施態様では、水酸化ナトリウムは、水に対して約５重量％の水 酸化ナトリウム濃度を有する。 別の好ましい実施態様では、塩基は重炭酸ナトリウム、アンモニアもしくは水 酸化ナトリウム、またはそれらの混合物からなる。 別の好ましい実施態様では、アルコール水溶液は、メタノールと水の溶液であ る。 さらに好ましい実施態様では、メタノールと水の溶液は、水の溶液に対してメ タノール50体積％である。 別の好ましい実施態様では、塩基は水に対して５重量％の重炭酸ナトリウムま たは水に対して30重量％のアンモニアである。 最も好ましい実施態様では、本発明は、純粋でない1,3,5−トリイソプロピル ベンゼンを1,3,5−トリイソプロピルベンゼンに対して約20モル％のクロロスル ホン酸と合して反応混合物を生成し、反応混合物を約０℃〜 約50℃の範囲の温度で約10分〜約24時間の範囲の間混合し、そして最初に反応混 合物を水で抽出し、次に反応混合物を水に対して約５〜約50重量％の範囲の水酸 化ナトリウム濃度を有する水酸化ナトリウムで抽出し、そして最後に反応混合物 を水で抽出することによって、精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを 集めることからなる、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの精製法を提供する。 発明の詳述 本発明は、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンをスルホン化剤と合 して反応混合物を形成し、反応混合物を室温またはそれより高い温度で混合し、 そして精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めることからなる、1,3 ,5−トリイソプロピルベンゼンの精製法を提供する。 一般に純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンは、丸底フラスコのよう な適当な容器中でスルホン化剤と合して反応混合物を生成し、そして撹拌または 振盪等によって混合物を混合する。 「純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼン」とは、除去するのが望まし い不純物を含む1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを示す。例えば、1,3,5−トリ イソプロピルベンゼンに対して97.6％の純度を有する1,3,5−トリイソプロピル ベンゼンは、Aldrich，Milwaukee，Wisconsinから購入することができる。しか しながら、98％の純度を有することが望ましい。好ましくは、1,3,5−トリイソ プロピルベンゼンの純度は、98％よりも高く、そして最も好ましくは99よりも高 い。本明細書に表示されている純度は、以下に示した気相クロマトグラフィーに よって得られた面積パーセントである。 スルホン化剤は、当該技術分野で知られているスルホン化剤から選ぶこ とができる。スルホン化剤は安価であるのが好ましく、そして1,3,5−トリイソ プロピルベンゼンよりも不純物をより多くスルホン化するものでなければならな い。一般に、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼン中に見られる主な不 純物には、1,2,4−トリイソプロピルベンゼンおよびエチルジイソプロピルベン ゼンが含まれる。適切なスルホン化剤の例には、クロロスルホン酸、フルオロス ルホン酸、三酸化硫黄および硫酸が含まれるが、これらに限定されない。好まし くは、スルホン化剤はクロロスルホン酸である。 スルホン化剤は、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンに対してスルホン化剤約1 5モル％〜約50モル％の範囲の量で、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼ ンと合する。好ましくは、スルホン化剤は、1,3,5−トリイソプロピルベンゼン に対してスルホン化剤約15モル％〜約30モル％の範囲の量で使用する。好ましい 実施態様では、スルホン化剤はクロロスルホン酸であり、クロロスルホン酸の量 は1,3,5−トリイソプロピルベンゼンに関して20モル％である。 1,3,5−トリイソプロピルベンゼンとスルホン化剤の混合物を、約０℃または それより高い温度で、当業者によく知られている方法によって混合する。好まし くは、反応混合物の温度は約０℃〜約50℃の範囲である。さらに好ましくは、反 応混合物の温度は約20℃〜30℃の範囲である。最も好ましくは、反応混合物の温 度は、およそ室温である。一般に、室温は約23℃である。しかしながら、室温は 数度変化してもよい。例えば、室温には約25℃〜20℃の範囲の温度が含まれる。 反応混合物を所望の温度で少なくとも５分混合する。好ましくは、反応混合物 を所望の温度で、約５分〜約24時間の範囲で混合する。さらに好ましくは、反応 混合物を所望の温度で、約５分〜約60分の範囲で混合する。 1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの所望の温度を得るのに必要な反応時間は、 反応混合物の温度に応じて変化させることができる。 反応混合物を所望の時間と温度で混合した後、精製された1,3,5−トリイソプ ロピルベンゼンを集めた。精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンは、連 続的な抽出または単独の抽出によって集めることができる。例えば、精製した1, 3,5−トリイソプロピルベンゼンは、反応混合物を水で抽出し、次いで反応混合 物を塩基またはアルコール水溶液で抽出し、そして次に反応混合物を水で抽出す ることによって集めることができる。一般に、スルホン化した不純物は、水溶液 中へ抽出するか、またはスルホン化した不純物を塩基を用いて塩に変換し、次い で水溶液中に抽出することによって除去することができる。典型的には、抽出す る液体の体積は、反応混合物の体積と同じかまたはそれより大きい。好ましくは 、抽出する液体の体積は、反応混合物の体積の約１倍〜約10倍の範囲である。 別法として、単独の抽出または連続した塩基性抽出を使用して、塩基を用いて 抽出することによって、精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集める ことができる。別の精製法では、単独の抽出または連続した塩基性抽出を使用し て塩基を用いて抽出し、次いで水を用いて単独または連続抽出をすることによっ て、精製した1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めることができる。 アルコール水溶液は、水とアルコールを含む混合物である。適切なアルコール の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が含ま れる。 適切な塩基は、当業者によく知られている。適切な塩基の例には、水酸化ナト リウム、アンモニア、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭 酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたはそれ らの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、水酸化ナトリウ ムである。 塩基の濃度は変化させることができる。例えば、塩基が水酸化ナトリウムであ る時、水に対する水酸化ナトリウムの濃度は、水に対して約５重量％〜約50重量 ％の範囲の水酸化ナトリウムであってよい。好ましくは、水酸化ナトリウムは、 水に対して約５重量％〜約20重量％の水酸化ナトリウムである。本発明の好まし い実施態様では、塩基は水に対して約５％の水酸化ナトリウム濃度を有する水酸 化ナトリウムである。 抽出の回数および各抽出に使用する水、塩基またはアルコール水溶液の量は、 当業者によって容易に定めることができる。また、１回よりも多い抽出を実施す ることができることも注目に値する。例えば、反応混合物は、塩基で抽出する前 に１抽出当たり水で３回抽出することができる。同様に、１回より多い塩基性抽 出を実施することができる。 「精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼン」の用語は、残っている不純 物のレベルが、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼン中に見られる不純 物のレベルよりも低くなるように精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼン のことである。好ましくは、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの純度は、1,3,5 −トリイソプロピルベンゼンに関して97％よりも高い。さらに好ましくは、1,3, 5−トリイソプロピルベンゼンは、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンに関して98 ％よりも高い純度を有し、そして最も好ましくは、1,3,5−トリイソプロピルベ ンゼンの純度は、99％よりも高い。 以下に示した例は、本発明の特定の実施態様を説明するものであって、特許請 求の範囲を含む明細書の範囲を決して限定するものではない。 実施例 １ 純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼン(20mg)(溶媒を添加していない) を、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンに関して20モル％のクロロスルホン酸（2 .28ｇ）と共に丸底フラスコ中に入れ、反応混合物を生成させると、酸がフラス コの底部で第二の層を形成した。反応混合物を室温（23℃）で30分間、高速で撹 拌した。次いで、反応混合物を分別ロート中で100mlの水中に急冷した。底部の 水性層を除去し、そして反応混合物を水溶液に対して５％の水酸化ナトリウム10 0mlで洗浄した。底部の水性層を除去し、そして反応混合物を水100mlで洗浄して 塩基洗浄中に形成した塩を除去した。水層を除去し、所望の精製された1,3,5− トリイソプロピルベンゼンを得た。 実施例 ２ 純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼン(200ｇ)(溶媒を添加していない) を丸底フラスコ中に入れて、撹拌した。純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベ ンゼンに対して20モル％のクロロスルホン酸（22.8ｇ）を、激しく撹拌しながら 15分にわたって添加した。次いで、反応混合物をさらに15分撹拌し、次いで1000 mlの水中に注加し、反応を急冷した。 相を分離させ、底部の水性層を除去した。次いで、有機層を５％水酸化ナトリ ウム水溶液750mlで１回洗浄した。再び相を分離し、そして水層を捨てた。次い で、有機層を750mlの水で最後に１回洗浄した。精製された1,3,5−トリイソプロ ピルベンゼンである有機層が残った。 水溶液または水を使用する収集法では、得られた精製された生成物は、典型的 には、当業者によく知られているKarl Fischer法によって測定された0.02％のKF の残留水含量を有することが注目される。例えば、参照により本明細書に組み込 まれている、United States Pharmacopeia,The National Formulary，USP 23，N F 18,1995:1840-1842参照。 以下の表は、種々の条件下での1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの精製の結 果を示している。上記方法は、記載した別法で使用した。 実施例３〜11で使用した塩基は、10％水性重炭酸ナトリウムである。実施例16 、19および20を除く他のすべての実施例では、塩基は水酸化ナトリウムであった 。 実施例16では、最初にメタノール／水の50：50v／v混合物で抽出し、次に水酸 化ナトリウムで抽出し、そして最後にメタノール／水の50：50v／v混合物で抽出 することによって純粋な1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めた。 実施例19では、メタノール／水の50：50v／v混合物の３回連続抽出によって、 純粋な1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めた。 実施例20では、アンモニアの15％水溶液を用いた２回連続抽出、次いで水を用 いた抽出によって純粋な1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めた。 純度分析 1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの純度は、以下のように気相クロマトグラ フィー（VPC）によって測定することができる。 DB ５カラム［30ｍ×0.25mm］(J&W，Fulsom，CA)を用いた。注入は１μlであ る。注入温度は150℃であった。検出温度は300℃であり、検出方法はフレームイ オン化（FID）であった。カラムの初期温度は、最初の15分は115℃であった。次 いで、280℃まで毎分10℃温度を高め、ここで10分維持した。1,3,5−トリイソプ ロピルベンゼンに対応するピークは、約17分から約18分の保持時間（Rf）を有し ていた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 クラムボー，グレッチェン・マリーア アメリカ合衆国ミシガン州 49509．ワイ オミング．エス・ダブルユー．ティムバー リッジトレイル4300―08

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ．純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンをスルホン化剤と合して 反応混合物を生成し、 ｂ．約０℃またはそれより高い温度で反応混合物を混合し、そして ｃ．精製した1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集めることからなる1,3,5 −トリイソプロピルベンゼンの精製法。 ２．スルホン化剤がクロロスルホン酸からなる、請求項１の方法。 ３．スルホン化剤が、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの約20モル ％である、請求項１の方法。 ４．スルホン化剤が、純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの約15モル ％〜約30モル％である、請求項１の方法。 ５．反応混合物を約０℃〜約50℃の範囲の温度で混合する、請求項１の方法。 ６．反応混合物を約20℃〜約30℃の範囲の温度で混合する、請求項１の方法。 ７．反応混合物を室温で混合する、請求項１の方法。 ８．スルホン化剤がフルオロスルホン酸または硫酸からなる、請求項１の方法。 ９．反応混合物を少なくとも約５分混合する、請求項１の方法。 10．反応混合物を約５分〜約24時間混合する、請求項１の方法。 11．反応混合物を約５分〜約60分混合する、請求項１の方法。 12．最初に、反応混合物を水で、次に塩基またはアルコール水溶液で、そして最 後に水で抽出することによって、精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼ ンを集める、請求項１の方法。 13．反応混合物を、塩基またはアルコール水溶液で抽出することによっ て、精製された1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集める、請求項１の方法 。 14．塩基が水酸化ナトリウムである、請求項12の方法。 15．水酸化ナトリウムが、水に対して約５重量〜約50重量％の水酸化ナトリウム 濃度を有する、請求項14の方法。 16．水酸化ナトリウムが、水に対して約５重量％〜約20重量％の水酸化ナトリウ ム濃度を有する、請求項14の方法。 17．水酸化ナトリウムが、水に対して約５重量％の水酸化ナトリウム濃度を有す る、請求項14の方法。 18．塩基が、重炭酸ナトリウム、アンモニアもしくは水酸化ナトリウム、または それらの混合物からなる、請求項12の方法。 19．アルコール水溶液がメタノールと水の溶液である、請求項12の方法。 20．アルコール水溶液がメタノールと水の溶液である、請求項13の方法。 21．塩基が水に対して５重量％の重炭酸ナトリウムまたは水に対して30重量％の アンモニアである、請求項18の方法。 22．ａ．純粋でない1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを、1,3,5−トリイソプロ ピルベンゼンに対して約20モル％のクロロスルホン化剤と合して反応混合物を 生成し、 ｂ．約０℃〜約50℃までの範囲の温度で、約10分〜約24時間、反応混合物を 混合し、そして ｃ．最初に反応混合物を水で抽出し、次に反応混合物を、水に対して水酸化 ナトリウム約５重量％〜約50重量％の範囲の濃度を有する水酸化ナトリウムを 用いて抽出し、そして最後に反応混合物を水で抽出することによって精製され た1,3,5−トリイソプロピルベンゼンを集める ことからなる、1,3,5−トリイソプロピルベンゼンの精製法。