JP2001507683A - プロラミンベースの生物分解性カプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロラミンベースの生物分解性カプセルに関する。このカプセルは、少なくとも１つの有効成分を含有するコア及び植物由来のプロラミンフィルムからなるコーティングからなる。

Description

【発明の詳細な説明】 プロラミンベースの生物分解性カプセル 本発明は、ゼラチンの代用物からなるゲルカプセル又は軟カプセルのような新 規の医薬製剤に関する。 ゲルカプセル又は軟カプセルの製造にこれまで用いられたゼラチンは、ウシ由 来のゼラチンであり、ウィルスや感染源の伝染の危険性がある。 それ故、本発明者らは、特に少なくともゼラチンと同一の生体利用特性を有す ることから、実用的な必要性をより十分に充たすゼラチンの代用物を提供するこ とを目的とした。 本発明の対象は、 -少なくとも１つの有効成分からなるコア、及び -植物由来のプロラミンのポリマーフィルムからなる外皮からなることを特徴と する生物分解性カプセルである。 このカプセルの１つの有利な具体例によれば、コアは、植物由来のプロラミン も含む。 植物由来のこのような生物分解性のカプセルは、ゼラチンカプセルを有利に代 用する。特に、それらは、動物由来の支持体のウィルスや感染源の伝染の欠点及 び危険性がなく、同時に先行技術のゼラチンベースカプセルに近い整合性を有し 、また、他の有用性、特に、それらと組合わさることができる様々な有効成分（ 化学又は天然物質、タンパク質、核酸など）の生体利 用性を制御できる有用性を有する。 カプセルの１つの有利な具体例によれば、プロラミンは、小麦、とうもろこし 、大麦、燕麦又はライ麦のような穀物の穀粉又は新鮮なグルテンのいずれかから 得られる天然のプロラミン（つまり、変性していない）であり、小麦（グリアジ ン）もしくはとうもろこし（ゼイン）が好ましい。 カプセルの別の有利な具体例によれば、カプセルの周囲に外皮を形成するプロ ラミンのポリマーフィルムは、組成が、プロラミン60〜75％、可塑剤20〜35％及 び水２〜５％(w/w)であるプロラミンの乾燥ポリマーフィルムである。 本発明によれば、このフィルムは、（重量／重量ベースで）アルコールのタイ ターが40〜80％である水性アルコール溶媒40〜80％、少なくとも１つのプロラミ ン及び少なくとも１つの可塑剤20〜50％からなり、可塑剤／水性アルコールプロ ラミン溶液の比が0.1/1〜0.5/1である液体の原料溶液から、溶媒の蒸発後に得る ことができる。 この溶液は、水性アルコール溶液40〜60％、プロラミン25〜30％及び可塑剤10 〜30％からなることが好ましい。 好ましくは： -溶媒は、フランス特許出願第2,710,649号に定義されるモノアルコール、ジオー ル及び水からなる群から選択され、かつ-可塑剤は、ポリオール及びエステル、 例えばフタレート、アジペート、セバケート、ホスフェート、シトレート、タル トレート及びマレエートからなる群から選択され、好ましくは、 可塑剤は、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、ネオ されている、少なくとも70％ソルビトール及び水を含む混合物）、PEG-400及びP EG-1000からなる群から選択され、さらに好ましくは、可塑剤は、1/1〜2.5/1、 好ましくは2/1〜2.5/1の比のソルビトール及びグリセロールの混合物（原料のプ ロラミン溶液の10〜18％に相当する）である。 プロラミン、特にグリアジンの乾燥ポリマーフィルムは、フランス特許出願第 2,710,649号に記載の条件で溶媒を蒸発して得られる。 本発明によれば、溶媒の蒸発により、重量／重量ベースで示される組成が、プ ロラミン35〜45％、可塑剤10〜26％及び100％になるまでの水性アルコール溶液 であるプロラミンゲルが生じる。 フィルムは、このゲルを用いて得られる。 本発明によれば、ゲルカプセル又は硬カプセルを得るために、コアは、 -少なくとも１つの有効成分の微細化粉末、 -又は、微細化粉末形態の、少なくとも１つの植物由来のプロラミンでコートし た少なくとも１つの有効成分の混合物のどちらかからなる。 混合物は、以下のようにして得られる：水性アルコール溶液における有効成分 の溶解、ゲルを形成するための、30〜45℃の温度での強力な撹拌下でのプロラミ ンの添加、真空下での溶媒 の蒸発及び固形残渣の微細化。このタイプのコアで、有効成分はプロラミンでコ ーティングされる。 また、本発明によれば、軟カプセルを得るために、コアは、-油性溶液に加え られる少なくとも１つの有効成分の微細化粉末（油は、油性製剤に通常用いられ るもの（オリーブ油、ひまわり油、魚油など）の１つである）； -又は、微細化粉末形態の、上記する油性溶液中に懸濁される少なくとも１つの プロラミンでコートされる少なくとも１つの有効成分の混合物 のどちらかからなる。この場合、微細化粉末は、硬カプセルについて上記したよ うにして得られる。 驚くべきことに、本発明のカプセルは、胃のpHの心身に有害な作用及び遅延作 用の放出（遊離有効成分）又は腸組織における有効成分の逐次放出（プロラミン でコートした有効成分）に対して保護を生じることができる。また、それらは、 組合わせた有効成分の生体利用性を最適化し、胃腸組織で破壊される分子、特に タンパク質、ペプチド及び核酸などについての場合の経口投与の問題を解決する ことができる。 したがって、それらは、ウシゼラチンベースの既存のゲルカプセル及び軟カプ セルの両方を代用し、また経口経路を介する有効成分用の新規の支持体及び／又 はベクターを構成する。 ても公知であり、1)植物タンパク質でウシゼラチンを有利に代用でき、かつ2)活 性物質の生体利用性と放出の増強を効果的に させる。 上記に加えて、本発明は、本発明の対象である方法の具体例及び添付の図に言 及する以下の記載から明らかになるであろう他の内容も含む。 図１は、サキナビルを含むゼラチンカプセルからのサキナビルの生体利用性を 示す。 図２は、軟グリアジンカプセル（外皮はグリアジンのポリマーフィルムからな り、グリアジンカプセル２の外皮は、グリアジンカプセル１の外皮の２倍の厚さ である）に含まれるサキナビルの生体利用性を示し、これらの軟カプセルで、内 部のコアは、油性溶液に懸濁された微細化粉末形態の遊離のサキナビルからなる 。 図３は、軟グリアジンペースト２が、軟グリアジンペースト１よりグリアジン が２倍に濃厚であるサキナビルからなるグリアジンのポリマーゲル（非カプセル 化）からのサキナビルの生体利用性を示す。 図４は、有効成分を含有するゼラチンカプセル、又は軟ペースト化したグリア ジンゲル、及び本発明のカプセル： -軟グリアジンカプセルは、コアが、遊離の有効成分の油性懸濁液の形態であり 、 -硬カプセル（ゲルカプセル）は、グリアジンの乾燥ポリマーフィルムからなる 外皮及び微細化粉末形態のグリアジンでコートした有効成分からなるコアを含む 、 からのサキナビルの放出の比較を示す。 しかしながら、これらの実施例は、本発明を例示するものにすぎず、何らかの 方法で本発明を限定するものではないことは、明確に理解されるべきである。実施例１ ：本発明によるサキナビルのゲルカプセル １． ゲルカプセルの外皮の製造 グリアジンゲルは、 ・水／エタノール(1/1)混合物57.8％(w/w)(溶媒)、 ・グリアジン27.2％(w/w)、 ・70/30比(v/v)中のソルビトール及びグリセロールからなる可塑剤15％(w/w) からなる溶液から製造する。 ゲルを乾燥し、このようにしてグリアジンポリマーの乾燥フイルムを得、フィ ルムを組み合わせて、最終的なカプセルを形成する。 一般に、グリアジンのポリマーフィルム（ゲル又は乾燥フィルム）は、フラン ス特許出願第2,710,649号に記載の様々な方法で製造することができる。 ２． コアの製造：グリアジンでコートした微細化したサキナビルの粉末形態の 混合物 プロテアーゼ阻害剤であり、HIV-1ウィルスでの感染治療に用いられるサキナ ビル145mgは、水性-アルコール溶媒（水／エタノール混合物）１〜1.25gに溶解 し、グリアジン粉末0.5〜0.6gを強く撹拌しながら加えて、ゲル（約2g）を形成 する。 一旦ホモジナイズし、得られたゲルをポリプロピレン支持体 にキャストし、乾燥する（60℃で安定化、相対湿度２％、48時間）。得られた乾 燥製品を次いで微細化し、１で製造したようなカプセルに入れ、密封する。実施例２ ：本発明による軟サキナビルカプセル １． 外皮の製造 方法は、実施例１のようにして行う。 ２． コアの製造 実施例１（２）で得られる微細化粉末は、油性溶液（５〜15％濃度の油性溶液 ）に懸濁する。 得られた油性懸濁液は、グリアジン外皮に注ぎ、得られたカプセルを次いで密 封する。実施例３ ：生体利用性の比較研究 図１、２、３及び４に示した結果は、胃のpHに似た培地中に様々なカプセルを 置き、様々な医薬形態におけるサキナビルの放出方法を比較することにより得ら れる。生成物の放出は、238nmで分光光度計により算出する。 より詳しくは、サキナビルの溶解及び生体利用性の模擬実験は、37℃に保持し た恒温浴中で行い、この溶解を胃のpHに似た培地（0.1N塩酸、pH=1.2）中で連続 的に観察する。238nmでの吸光度は、60分まで２分ごと、次いで５分ごとに測定 する。 図１、２、３及び４に示した結果は、サキナビルがグリアジンベースの外皮（ 図２）でカプセル化される際、有効成分はコア中で遊離しており、生成物は、胃 のpHで30〜60分後に放出される（もっとも長い時間は、もっとも厚いグリアジン 外皮に対 応する）が、ゼラチンを有する製剤では、この放出は、生成物が、胃のpHの培地 と接触して２〜３分以内で放出されるために（図１）、かなり速いことを立証し ている。したがって、グリアジン外皮での有効成分のカプセル化により、放出を 遅くすることができる。 サキナビルが軟グリアジンペーストに加えられる（非カプセル化）際、胃のｐ Ｈ培地中でのその放出は、放出が迅速に（５分以内に）始まり、１時間以上続く ために逐次的であり、有効成分の逐次放出を示す（図３）。 サキナビルがグリアジンでコートされ、ゲルカプセル又は硬カプセルに相当す る本発明によるグリアジンの乾燥ポリマーフィルムからなる外皮でカプセル化さ れる際（図４）、有効成分の放出は二段階で生じ、グリアジンポリマー外皮の溶 解後（約60分）、グリアジンゲルの逐次の溶解による有効成分の逐次放出（60〜 120分以上）が認められる。したがって、２つの放出作用、遅延及び逐次の作用 が蓄積される。 本発明において、サキナビルは実施例のために用いるものであり、これらの結 果は、いずれの方法でも限定されない。実際、本発明の製剤は、治療物質、有効 成分、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド誘導体、ワクチン又は栄養生成物の いずれのタイプにも適用することができる。 以上の開示から明らかなように、本発明は、その実施方法、より詳細に記載さ れる製造又は応用方法に、いずれかの方法で限定されるものではない。逆に、本 発明の内容又は範囲から逸 脱しない、当業者がなし得る全ての変形を含むものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年１月１１日（１９９９．１．１１） 【補正内容】 請求の範囲 １． -油性溶液に懸濁される少なくとも１つの有効成分の微細化粉末からなる コア、及び -組成が、プロラミン60〜75％、可塑剤20〜35％及び水２〜５％(w/w)であり、植 物由来のプロラミンを含むポリマーフィルムからなる外皮 からなることを特徴とする遅延作用性の生物分解性カプセル。 ２． -少なくとも１つの植物由来のプロラミンでコートした少なくとも１つの 有効成分の微細化粉末、 -油性溶液に懸濁される、少なくとも１つの植物由来のプロラミンでコートした 少なくとも１つの有効成分の微細化粉末からなる群から選択されるコア、及び -組成が、プロラミン60〜75％、可塑剤20〜35％及び水２〜５％(w/w)であり、植 物由来のプロラミンを含むポリマーフィルムからなる外皮 からなることを特徴とする遅延作用性及び逐次放出性の生物分解性カプセル。 ３． プロラミンが、小麦、とうもろこし、大麦、燕麦又はライ麦、好ましくは 小麦もしくはとうもろこしのような穀物の穀粉又は新鮮なグルテンのいずれかか ら得られた天然のプロラミン、好ましくはグリアジンであることを特徴とする請 求項１及び請求項２のいずれかに記載のカプセル。 ４． プロラミンを含むポリマーフィルムが、（重量／重量 ベースで）アルコールのタイターが40〜80％である水性アルコール溶媒40〜80％ 、少なくとも１つのプロラミン及び少なくとも１つの可塑剤20〜50％からなり、 可塑剤／水性アルコールプロラミン溶液の比が0.1/1〜0.5/1である液体の原料溶 液から、溶媒の蒸発後に得ることができることを特徴とする請求項１〜３のいず れか１つに記載の生物分解性カプセル。 ５． プロラミンを含むポリマーフィルムが、好ましくは（重量／重量ベースで ）水性アルコール溶液40〜60％、プロラミン25〜30％及び可塑剤10〜30％からな る原料溶液から得られることを特徴とする請求項４に記載の生物分解性カプセル 。 ６． 可塑剤が、1/1〜2.5/1、好ましくは2/1〜2.5/1の比のソルビトール及びグ リセロールの混合物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載 の生物分解性カプセル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラティ エリアン フランス、ヴァンブ エフ−92170、リュ サディ カルノ、107

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． -少なくとも１つの有効成分からなるコア、及び -植物由来のプロラミンのポリマーフィルムからなる外皮からなることを特徴と する生物分解性カプセル。 ２． カプセルのコアが、植物由来のプロラミンも含むことを特徴とする請求項 １に記載のカプセル。 ３． プロラミンが、小麦、とうもろこし、大麦、燕麦又はライ麦、好ましくは 小麦もしくはとうもろこしのような穀物の穀粉又は新鮮なグルテンのいずれかか ら得られた天然のプロラミン、好ましくはグリアジンであることを特徴とする請 求項１又は請求項２に記載のカプセル。 ４． カプセルの周囲に外皮を形成するプロラミンのポリマーフィルムが、プロ ラミン60〜75％、可塑剤20〜35％及び水２〜５％(w/w)の組成であるプロラミン の乾燥ポリマーフィルムである請求項１〜３のいずれか１つに記載のカプセル。 ５． （重量／重量ベースで）アルコールのタイターが40〜80％である水性アル コール溶媒40〜80％、少なくとも１っのプロラミン及び少なくとも１つの可塑剤 20〜50％からなり、可塑剤／水性アルコールプロラミン溶液の比が0.1/1〜0.5/1 である液体の原料溶液から、溶媒の蒸発後に得ることができることを特徴とする 請求項１〜５のいずれか１つに記載の生物分解性カプセル。 ６． プロラミンの乾燥ポリマーフィルムが、好ましくは（重 量／重量ベースで）水性アルコール溶液40〜60％、プロラミン25〜30％及び可塑 剤10〜30％からなる原料溶液から得られることを特徴とする請求項５に記載の生 物分解性カプセル。 ７． 可塑剤が、1/1〜2.5/1、好ましくは2/1〜2.5/1の比のソルビトール及びグ リセロールの混合物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載 の生物分解性カプセル。 ８． ゲルカプセル又は硬カプセルを得るために、コアが、少なくとも１つの有 効成分の微細化粉末からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記 載の生物分解性カプセル。 ９． ゲルカプセル又は硬カプセルを得るために、コアが、微細化粉末形態の、 少なくとも１つのプロラミンでコートした少なくとも１つの有効成分の混合物か らなることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の生物分解性カプセ ル。 １０． 軟カプセルを得るために、コアが、油性溶液に懸濁された少なくとも１ つの有効成分の微細化粉末からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１ つに記載の生物分解性カプセル。 １１． 軟カプセルを得るために、コアが、微細化粉末形態の、少なくとも１つ のプロラミンでコートされる少なくとも１つの有効成分の混合物からなり、油性 溶液中に懸濁されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の生物 分解性カプセル。