JP2001500490A - テトラヒドロナフタレン誘導体およびその治療用途 - Google Patents

テトラヒドロナフタレン誘導体およびその治療用途

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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)の化合物 （式中、Ｒ1はフコースまたはマンノース残基である）は、セレクチンの阻害を介して細胞接着を妨げるため、治療用途を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロナフタレン誘導体およびその治療用途 技術分野 本発明は、テトラヒドロナフタレン誘導体およびその治療用途に関する。この 化合物は細胞接着を、例えばＥ、Ｌ、および／またはｐ−セレクチンの阻害を介 して阻害する。 背景技術 受容体ファミリー、セレクチン類(以後、ＬＥＣ−ＣＡＭＳ)の、癌、自己免疫 性疾患および炎症性応答を含む一定の疾患における役割の研究のために多量のデ ータが蓄積されている。このファミリーは、Ｌ-セレクチン(ＬＥＣＡＭ−１、Ｌ ＡＭ―1、ｇｐ９０ＭＥＬ)、Ｅ−セレクチン(ＬＥＣＡＭ−２、ＥＬＡＭ−１)お よびＰ−セレクチン(ＬＥＣＡＭ−３、ＧＭＰ−１４０、ＰＡＤＧＥＭ)の3種の 既知のものがあり、それぞれカルシウム-依存性レクチン(Ｃ−レクチン)、ＥＧ Ｆ様ドメインおよび、いくつかの補体結合性タンパク質とのホモロジーを有する ドメインを有している(ベビラキュア(Bevilaqua)ら、サイエンス(1989)243:1160 -1165;ジョンストンら、セル(1989)56:1033-1044;ラスキーら、ヤル(1989)56:10 45-1055;テダーら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンシャル・メディシン(198 9)170:123-133)。セレクチン類が、特定のリガンドに結合し、これがその生理活 性を支配しているとの作用機構が提案されている。即ち、リガンドとセレクチン との結合に干渉する、あるいはこれを防止する薬品は、様々な疾患の治療に有用 な医薬となり得るということである。 例えば、循環好中球の刺激を受けた血管内皮への結合は、炎症反応の初期段階 に生じる。Ｐ−セレクチンはこの機構の中心的存在として関与しており、特に、 急性肺損傷に関与する。ミュリガンら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベ ストメント(1991)90:1600では、抗Ｐ−セレクチン抗体を用いてげっ歯類の肺傷 害モデルにおいて強い保護作用があることを報告している。 これら、3種のセレクチンのうち、ＥＬＡＭ−１はＩＬ−１またはＴＮＦに応 答して、このセレクチンが内皮細胞上へ一過性に発現する(ベビラキュアら、既 出)ため、特に興味深い。この誘導による発現の時間経過曲線(2〜8時間)は、感 染および傷害に応答する好中球血管外遊出の開始にこの受容体が関与しているこ とを示す。実際に、グネルらの、ジェイ・クリン・インヴェスト(1991)88:1407 では、ＥＬＡＭ−１に対する抗体が好中球の流入を阻止することを、霊長類の喘 息モデルで示した。即ち、該抗体は炎症反応に起因する気道の閉塞を防止するの に有効であった。 ロウら、セル(1990)63:475では、HL-60細胞誘導体および形質転換されたセル ラインのＥＬＡＭ−1依存性接着と、シアリルルイスＸ(ｓＬｅX)オリゴサッカラ イド、Neu Nac α2-3Galβ-4(Fuc α1-3)-GlcNAcの発現との正の関連性を示した 。細胞をα(1、3/1、4)フコシルトランスフェラーゼを含有するプラスミドで形 質転換することによって、非ミエロイドＣＯＳまたはＣＨＯラインを、ＥＬＡＭ −１依存性に結合するｓＬｅX陽性ラインに変えることができる。ワルツら、サ イエンス250(4984):1132(1990)は、ＥＬＡＭ−１−ＩｇＧキメラのHL-60細胞へ の結合を、ｓＬｅXに対するモノクローナル抗体またはｓＬｅX構造を有する糖タ ンパク質によって阻害できるが、ＣＤ６５またはＣＤ１５抗体によっては抑制で きないことを示した。両方のグループは、ｓＬｅX構造がＥＬＡＭ−１のリガン ドであると結論付けている。 ＥＬＡＭ−１は内皮細胞の表面に認められる糖タンパク質であり、内皮細胞と は毛細血管の内壁を裏打する細胞である。Ｅ―セレクチンは、特定の白血球表面 に存在するｓＬｅXを認識し、これに結合する。Ｅ−セレクチンは、周辺の組織 が感染あるいはダメージを受けている領域の毛細管壁を白血球細胞が認識し、こ こへ結合するのを助ける。Ｐ−セレクチンは炎症下の内皮細胞および血小板上に 発現され、Ｅ−セレクチンに対する構造的類似性を有し、またｓＬｅXを認識す ることもできる。 組織が微生物に侵された場合または傷害を受けた場合、ロイコサイトとも呼ば れる白血球は、炎症応答において主要な役割を果たす。炎症応答中、重要なもの のひとつに、細胞接着が含まれる。一般的に、白血球は血流中に認められる。し かしながら、組織が感染あるいはダメージを受けた場合、白血球は侵された、あ るいは障害を受けた組織を認識し、そしてこの影響を受けた組織近辺の毛細管の 壁に結合し、さらには毛細管を通じて影響を受けた組織内に分布しなくてはなら ない。Ｅ―セレクチンは二つの特定の種類の白血球が影響を受けた部分を認識し 、毛細管の壁に結合するのを補助して、白血球が影響を受けた組織内に分散でき るようにする。 白血球には3種類ある：顆粒球、単球、およびリンパ球である。これらのカテ ゴリーのうち、Ｅ―セレクチンは単球および好中球の表面上に糖タンパクまたは 糖脂質として存在するｓＬｅXを認識する。好中球は顆粒球のサブクラスであり 、小さな有機体、特に細菌を、貴食して破壊する。単球は、毛細管の壁を通して 血流から離れた後、マクロファージへと成熟し、マクロファージは、異物および 老化細胞を貧食して消化する。 単球および好中球は、Ｅ−セレクチンへ結合することによって組織が傷害を受 けた個所を認識するが、Ｅ−セレクチンは毛細管を裏打ちしている内皮細胞の表 面上に、該毛細管周囲の組織が感染または傷害を受けた場合に生成される。Ｐ− セレクチンは保存顆粒内に通常存在し、内皮細胞が活性化された後迅速に細胞表 面へと移動され得る。これに対して、Ｅ−セレクチンは新たなＲＮＡおよびタン パク質合成が必要であり、ピークの発現は活性化後約４-６時間までは生じず、 発現は24-48時間後にはベースレベルに戻る。白血球は、白血球の表面に存在す るｓＬｅX部分がＥ−およびＰ−セレクチンと結合するため、影響を受けた部分 を認識する。この結合により血流中の白血球の流れが遅延する。というのは、こ れが活性化された内皮細胞に沿ったロイコサイトの移動を、インテグリンを介す る接着および移動に先立って仲介し、傷あるいは感染領域への白血球が集まるの を助けるからである。 白血球細胞は傷害部分へ移動して、感染と戦い、異物を破壊するのであるが、 この移動が制御できなくなり、白血球が外部へあふれ出て広い範囲で組織がダメ ージを受けることが、よくある。この過程を阻止し得る化合物は従って、治療剤 として有用である。即ち、白血球がＥ−またはＰ−セレクチンと結合するのを抑 制する阻害剤を開発することは、有用である。例えば、ｓＬｅXへのセレクチン の結合を抑えることによって治療できるであろう疾患には、ARDS、クローン病、 敗血症性ショック、外傷性ショック、多臓器不全、自己免疫疾患、喘息、炎症性 大腸炎、乾癬、リューマチ性関節炎および、心発作や臓器移植後に起こる再灌流 傷害が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ｓＬｅaはｓＬｅXと非 常に類似する立体化学的同位体であり、一部の白血球上に認められるのに加え、 肺癌および大腸癌を含む、様々な癌細胞上に認められている。ｓＬｅaの関与す る細胞接着は、ある種の癌の転移にかかわっており、ｓＬｅaの接着の抑制剤は 癌のある段階での治療に有用であることが、示唆されている。 上記で示唆されているように、セレクチンに対するリガンドは一般に、少なく ともシアル酸、フコースおよびラクトースを含む炭水化物構造により構成されて いる。ラクトースはガラクトースおよびグルコースから構成されている。セレク チンリガンドの明らかな医学上の有用性から、セレクチンの活性を増強する、あ るいは活性に必要な、セレクチンリガンドに関する臨界的な物理的/化学的パラ メータについての研究がこれまで継続的になされてきた。これらの研究の主なも のは、天然リガンドｓＬｅX、ｓＬｅaの改変およびその類縁体について行われて おり、アウトラインはランファル(Rampha1)ら、ジェイ・メド・ケム(J．Med.Che m.)(1996)39：1357-1360にまとめられている。天然のリガンドのカギとなる官能 性ユニットを保持している炭水化物の類縁体の範囲については、オオモトら、ジ ェイ・メド・ケム(J．Med．Chem.)(1996)39：1339-1343が報告している。より最 近では、いくつかの非炭水化物セレクチンリガンドもまた開示されている。例え ばWO-A-9529681参照。 WO-A-9619231では、糖-糖-Ｘ-アグリコン、式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＣ である、のタイプの抗炎症性オリゴサッカライドを開示する。 シン(Singh)らは、ジェイ・ナト・プロド(J．Nat．Prod)(1990)53(5)：1187-9 2にて、アセラチオシド(aceratioside)という名前の弱い細胞増殖抑制性天然産 物の単離を開示している。この物質は1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン核の芳香 環に結合した糖部分を有している。 発明の概要 本発明において、細胞接着過程の阻害剤として有用であり、そしてこのために (上記のごとき)炎症性疾患および特定の癌の治療で有用であり得る化合物は、以 下の式Ｉの化合物： 式中、ＲはＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＣＯ2Ｒ2、テトラゾリルおよびＮＨＳＯ2ＣＦ3 からなる群から選択される、 Ｒ1はフコースまたはマンノースである、 Ｘは結合、Ｃ1-6アルキル、ＹＣ1-6アルキル、Ｙヘテロシクロアルキル、Ｙが間 に入ったＣ2-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり、ベ ンゼン環の結合可能な部位のいずれかに結合している、 ＹはＯ、ＮＲ3、Ｓ(Ｏ)0-2、ＣＯ、ＣＯＮＲ3、ＮＲ3ＣＯ、ＳＯ2ＮＲ3またはＮ Ｒ3ＳＯ2である、 Ｒ2はＣ1-6アルキルまたはベンジルである；および Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルである、 およびその薬学上許容される塩、アミドおよびプロドラックである。 置換基および／または誘導体の組み合わせは、組み合わせによって安定な化合 物が得られる場合にのみ、認められる。 発明の説明 当業者には、式(Ｉ)の化合物が、1またはそれ以上の不斉中心を有することが 認識されるであろう。この発明は、式(Ｉ)の化合物の全てのキラル形態に関し、 エナンチオマー、ジアステレオマーなどの混合物もここに含まれる。 本明細書で使用する「アルキル」の語は、1〜6炭素原子の直鎖、分岐鎖状の基 を示し、ここへは限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、第二ブチル、イソブチル、第三ブチルなどが含まれる。 「アルケニル」の語は、２〜６炭素原子の直鎖、分岐鎖状の基を示し、ここへ は、以下に限定されないがエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−メチルプ ロペニルなどが含まれる。当業者にはまた、アルケニルがＥまたはＺの位置異性 体を取り得ることが認識されるであろう。本発明は全ての可能なＥおよびＺ体が 含まれる。 「アルキニル」の語は２〜６炭素原子の直鎖、分岐鎖状の基を示し、ここへは 、以下に限定されないがエチニル、プロピニル、１-ブチニル、３−メチルブチ ン-1イルなどが含まれる。 ＣＯＮＲ3Ｃ1-6アルキルは、ＣＯＮＲ3アルキル基（アルキル基は上述のもの である）を意味する。同様に、ＣＯＣ1-6アルキルはＣＯ-アルキルを、ＯＣ1-6 アルキルは、Ｏ-アルキルを、ＮＲ3Ｃ1-6アルキルは、ＮＲ3-アルキルを、ＮＲ3 ＣＯＣ1-6アルキルは、ＮＲ3ＣＯ−アルキルを、およびＮＲ3ＳＯ2Ｃ1-6アルキ ルはＮＲ3ＳＯ2−アルキルを意味する。アリールアルキルはアリール-アルキル 基であって、アルキル基が上記のものであり、アリールが単環炭素環式基または 多環炭素環式基であって、６から１０の炭素原子を含有する。 ヘテロシクロアルキルとは、４から９原子の環であって原子のうち少なくとも １の原子が窒素、酸素および硫黄から選択される環である。かかる環は、ピロリ ジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなど が含まれるがこれらに限定されない。 本明細書で使用する「医薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラ ッグ」の語は、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、ア ミドおよびプロドラッグであって、絶えられない毒性、刺激、アレルギー性反応 を有さず、合理的な有効性/危険性比率を有し、目的とする用途において、有用 であるものをいい、同様に、可能な場合には双極性イオンの形態であってもよい 。「塩」の言葉は、本発明の化合物の、比較的無毒性である、無機および有機酸 付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離、生成工程においてインサ イチュで調製してもよいし、生成した化合物を遊離塩基の形態として、適当な有 機もしくは無機酸と反応させ、該塩を単離して、形成してもよい。代表的な塩に は、臭化水素塩、塩化水素塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、アセテート、オキザ レー ト、バレエート、オレエート、ステアレート、ラウレート、ボレート、ベンゾエ ート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマ レート、スクシネート、タータレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプ トネート、ラクチオビオネート、ラウリルスルホネート塩等が含まれる。これら には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、リ ン、カルシウム、マグネシウムなど、および無毒性アンモニウム、四級アンモニ ウム、および、アミンカチオン例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウ ム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア ミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど(これらに限定されない)、からのカ チオンを含み得る。例えば、バージらファーマシューティカル・サルツ゛ジェイ ・ファーム・サイ(J.Pharm.Sci.)66:1-19(1977)、この内容は明細書中に引用す ることによって含まれる。 本発明の化合物の、医薬上許容される無毒性エステルの例には、アルキル基が 直鎖もしくは分岐鎖のＣ1-6アルキルエステルを含む。許容されるエステルには 、さらにＣ5-7シクロアルキルエステル、アリールアルキルエステル例えばこれ に限定されないがベンジルもまた含まれる。本発明の化合物のエステル類は、従 来公知の方法にて調製すればよい。 本発明の化合物の医薬上許容され得る無毒性アミドの例には、アンモニア、一 級Ｃ1-6アルキルアミン類および二級Ｃ1-6ジアルキルアミン類が含まれ、これら のアルキル基は直鎖でも分岐鎖であってもよい。二級アミンの場合、アミンは１ の窒素原子を含む５または６員のヘテロ環であってもよい。本発明の化合物のア ミドは、従来の方法にて調製すればよい。 「プロドラッグ」の語は、例えばエステル類のように、インビボにおいて、例 えば血液中で加水分解されることによって、迅速に変換されて上記式の親化合物 を得るものである。全般的な説明は、ヒグチとステラの”プロドラッグ-新規ド ラッグデリバリーシステム”ＡＣＳシンポジウムシリーズの第14巻に、およびバ イオリバーシブル・キャリアーズ・イン・ドラッグ・デザイン、エドワード・ロ シュ編集、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・ ペルガモン・プレス(1987)(両方の開示内容は本願に、引用形態にて含まれる)に 、 開示されている。 一般式(Ｉ)の化合物は当業者に公知のいかなる適当である方法および／または 以下の方法にて調製すればよい。 式(Ｉ)の特定の立体異性体が必要である場合、ここに開示された合成工程は、 適当なホモキラル出発物質を用いておこない、および／または同位体は混合物か ら従来の分離方法(例えばＨＰＬＣ)を用いて分離すればよい。 本発明の化合物は。以下の方法により調製すればよい。以下の説明と化学式に おいて、基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＸは別に定義されていない限りは上記 に定義したものを示す。以下に示した様々な化合物中に存在し、そして残してお きたいアミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基などの官能基は、反応が開 始されるまでに、保護されていなくてはならないであろう。かかる場合には、保 護基の除去は、反応の最終段階で行えばよい。官能基に対する適当な保護基につ いては、当業者には周知である。詳細には、「プロテクティブ・グループス・イ ン・オーガニック・シンセサイズ」、ウイリー・インターサイエンス、T.W.グリ ーン、ＰＧＭウッツを参照されたい。 本発明の式(Ｉ)で示された化合物は、一般式(II)のアルコールと、 一般式(III)の糖 式中、Ｌはハロゲン(例えばＢｒ)のごとき適当な脱離基、Ｐはエーテル(例えば ベンジルエーテル)またはエステル(例えばアセテート)などの適当な保護基、か ら、調製し、適当な保護基を除いて作成してもよい。 一般式(III)の糖は公知の市販化合物であっても、市販出発物質よりよく知ら れた方法を用いて容易に調製できる化合物であってもよい。 一般式(II)のアルコールは、一般式(IV)のケトン： を、例えばホウ化水素ナトリウムをアルコール(例えばエタノール)などの適当な 溶媒に溶解させたものを用い、０℃から溶媒の還流温度までの間の温度、好まし くは室温にて還元させて調製すればよい。 一般式(IV)の化合物(式中ＸはＣ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル基であ る)は、パラジウム触媒とトリフレート(Ｖ) およびアルケンＣＨ2＝ＣＨ−Ｘ1Ｒ(VI)またはアルキンＣＨ≡Ｃ-Ｘ1Ｒ(VII)を 用い、チェンとヤンの方法テト・レター(Tet．Lett.)27 1171(1986)を用いて調 製すればよい。上記式中、Ｘ1は任意にＹが間に入っていてもよいＣ2-4アルキル である。 式(VI)および(VII)のアルケンおよびアルキンはそれぞれ、いずれも公知化合 物であって市販されているか、または市販されている出発物質から公知の方法を 用いて容易に調製できるものである。 Ｘが任意にＹが間に入っていてもよいＣ1-6アルキルである、(IV)の化合物は 、Ｘが-ＣＨ=ＣＨ-Ｘ1Ｒまたは-Ｃ≡Ｃ-Ｘ1Ｒ(式中、Ｘ1は上記と同意)である式 (IV)の化合物を還元させて調製すればよい。この種の化合物の還元は、当業者に 公知の方法によって行えば良く、例えば遷移金属触媒(例えばパラジウム)の存在 下、アルコール(例えばエタノール)などの適当な溶媒中にての水素化を行えばよ い。 Ｘが任意にＹが間に入っていてもよいＣ1-6アルキルである、式(IV)の化合物 は、式(Ｉ)の、Ｘが上記製造方法の説明で述べた基である化合物へと、上記方法 を用いて容易に変換できる。 式(IV)の化合物で、ＸがＣＯＮＲ3−Ｃ1-6アルキルである化合物は、カルボン 酸(Vlll) およびアミンＲＣ−Ｃ1-6アルキルＮＨＲ3(IX)から調製することができる。カッ プリング反応はこの種のアミノ化反応の標準的な方法にて行えばよい。即ち、こ の反応は溶媒中、例えばテトラヒドロフランのごときサイクリックエーテルのよ うなエーテルのごとき不活性有機溶媒、アミド、例えばジメチルホルムアミドの ごとき置換アミドまたは、ジクロロメタンのごときハロゲン化炭水化物を低温下 、−３０℃から室温にて、例えば-２０℃から０℃で、任意に例えばトリエチル アミンのごときアミンや、Ｎ−メチルモルホリンのごときサイクリックアミンの ような塩基の存在下で反応させればよい。式(Vlll)の酸を用いる場合には、反応 はさらに濃縮剤例えばＮ,Ｎ'-ジサイクロヘキシルカルボジイミドのごときジイ ミドの存在下でおこなってもよく、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごとき トリアゾールの存在下で行うのが有利である。または、酸は式(IX)のアミンと反 応させる前に、例えばエチルクロロホルメートのごときクロロホルメートと反応 させてもよい。 一般式(IX)のアミンは、市販の公知化合物であっても、市販の公知化合物から 当業者に公知の方法にて容易に調製できる化合物であってもよい。 ＸがＣＯＮＲ3−Ｃ1-6アルキルである式(IV)の化合物は、Ｘが上記である式( Ｉ)の化合物へと、公知の方法またはその改変方法にて容易に変換できる。 式(VIII)の酸は、式(Ｘ)の化合物(式中、Ｒ4はアルキル(例えば第三ブチル)である)を、当業者に公知の方法を用 いて加水分解して調製すればよい。 式(Ｘ)のエステルは、式(Ｖ)のトリフレートより、パラジウム触媒カルボニル 化反応により調製すればよい。理想的には、この反応はパラジウム(II)触媒（例 えば酢酸パラジウム)の存在下、一酸化炭素雰囲気下にて適当なアルコール（例 えばメタノール)を溶媒として用い、有機塩基(例えばトリエチルアミン)の存在 下に行う。反応を促進させるための共溶媒、例えばジエチルホルムアミドもまた 、添加してもよい。反応は、室温から溶媒混合物の還流温度までのいずれの温度 でおこなってもよいが、好ましくは高温下で行う。 式(Ｖ)のトリフレートは、式(XI) のアルコールから、当業者に公知の標準的方法によって調製すればよい。式(XI) のアルコールは市販の公知化合物であっても、市販の化合物を出発物質として当 業者に公知の方法を用いて用意に調製できるものであってもよい。 ＸがＯＣ1-6アルキルである式(IV)の化合物は、式(XI)化合物と、式Ｚ−Ｗ− Ｒ(XII)(式中、Ｚはハロゲン(例えば臭素)などの脱離基またはスルホネートエス テル(たとえばメシレート)、ＷはＣ1-6アルキル基およびＲは上記の基である)の 化合物とから調製し得る。かかる反応は、適当な溶媒内、例えばエーテル(例え ばテトラヒドロフラン)またはアミド(例えばジメチルホルムアミド)内で、水素 化ナトリウムまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下で、０℃から溶媒の還流 温度、好ましくは室温下で実施される。 式(XII)の化合物は、公知の市販化合物であっても、市販化合物を出発物質と して当業者に公知の方法を用いて容易に調製し得るものであってもよい。 ＸがＯＣ1-6アルキルである式(IV)の化合物は、Ｘがここへ記載されたもので ある式(Ｉ)の化合物へと、上記方法(またはその改変方法)を用いて転化され得る 。 ＸがＣＯＣ1-6アルキルである式(IV)の化合物は、活性化エステルまたはアミ ド(例えばウエイナーブアミド(Weinerb amide)または式(XIII)の酸ハライド (式中、Ｒ5は例えばハロゲン(例えば塩素)もしくはイミダゾール基であってよい )と、式Ｍ−Ｗ−Ｒ(XIV)(式中、Ｍはリチウムのごとき金属またはＭｇＢｒのご ときグリニャード試薬である、ＷおよびＲは上記の基である)の化合物から調製 し得る。当業者には、この種の反応においては式(XIII)の化合物が保護された状 態でなくてはならないことは理解されるであろう。ＰＧＭウッツら、プロテクテ ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ、ウイリー・インターサイ エンス参照。 式(XIII)の化合物は式(VIII)の化合物から、当業者に公知の標準的方法を用い て容易に調製し得る。式(XIV)の化合物は式(XII)の化合物で、Ｙがハロゲン原子 であるものから、当業者に公知の標準的方法を用いて容易に調製し得る。 ＸがＣＯＣ1-6アルキルである式(IV)の化合物は、Ｘがこの基である式(Ｉ)の 化合物へと、上記の方法(またはその改変方法)を用いて転化させることができる 。 ＸがＮＲ3Ｃ1-6アルキル、ＮＲ3ＣＯＣ1-6アルキルまたはＮＲ3ＳＯ2Ｃ1-6ア ルキルである式(IV)の化合物は、式(XV)のアミン：またはその保護誘導体と、式Ｒ6−Ｗ−Ｒ(XVI)(式中、Ｒ6はカルボン酸、酸クロ ライドまたは混合無水物、スルホニルクロライド、アルデヒド、ハロゲン（例え ば臭素)またはスルホン酸エステル(例えばメシレート)である)の化合物から、 当業者に公知の標準的方法を用いて調製し得る。式(XVI)において、ＷおよびＲ はＲ6がアルデヒドである場合はＷがＣ2-6アルキルである場合を除き、上記と同 じである。 ＸがＮＲ3Ｃ1-6アルキル、ＮＲ3ＣＯＣ1-6アルキルまたはＮＲ3ＳＯ2Ｃ1-6ア ルキルである式(IV)の化合物は、Ｘがここに記載したものである式(Ｉ)の化合物 へと、上記の方法(またはその改変法)を用いて転化し得る。 式(XV)および(XVI)の化合物は、市販の公知化合物であっても、市販の化合物 から当業者が公知の方法にて容易に調製し得る化合物であってもよい。 一般式(II)〜(XVI)の中間体は、光学的に純粋なものであってもラセミ体であ ってもよい。キラル体においては、一般式(Ｉ)の化合物のエナンチオ特異的な合 成のための、非対称ビルディングブロックを提供する。また、得られた最終生成 物または中間体のどのような混合物であっても、内容物の物理化学的性質の相違 に基づき、公知の方法で純粋な最終生成物もしくは中間体に分離することができ る。方法としては、クロマトグラフィー、蒸留、分別晶出または所望により、も しくは可能であれば塩の生成によっての分離が例示される。 本発明はまた、ＡＲＤＳ、敗血症性ショック、外傷性ショック、多臓器不全、 クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管性移植片対宿主症、炎症性腸炎、心筋梗塞、大 脳虚血(例えば卒中)、直腸、肝臓および板状筋の梗塞、脳手術、心臓手術(たと えば、冠動脈バイパス)、選択的血管形成術などに起因する虚血再灌流傷害；リ ューマチ性関節炎、骨関節炎、全身性ループスエリスマトーサス、多発性硬化症 、髄膜炎、脳炎、タイプＩ糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレ ルギー性接触皮膚炎、遅延型過敏性反応、喘息、アナフィラキシス、アレルギー 性鼻炎、および眼の炎症などのごとき疾患を処置する方法を提供する。上記ヒト への使用に加えて、化合物は関連疾患の処置のため獣医の使用に供されてもよい 。 活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した処方であってよく、例え ば、錠剤、トローチ剤、飴剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な粉剤または 顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル が挙げられる。経口投与のための組成物は、医薬組成物製造分野の当業者に公知 のいかなる方法によって調製してもよく、かかる組成物には甘味料、香料、着色 料および保存料からなる群から選択される１または複数の剤を、医薬品として洗 練されて呑みやすい処方とするために添加してもよい。錠剤には活性成分と共に 無毒性の薬学上許容される賦形剤であって、錠剤の製造に適したものを添加して もよい。かかる賦形剤には例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース 、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスタ ーチまたはアルギニン酸などの顆粒化および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン またはアカシアなどのバインダー剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸またはタルクなどの潤滑剤などが挙げられる。錠剤は、被覆されていなく ても、既知の方法にて崩壊を遅らせ、消化管内で吸収され、より長期間の活性が 得られるようにしてもよい。米国特許第4,256,108;4,166,452および4,265,874号 に記載の手法にて、徐放性のための浸透性治療用錠剤製剤を調製してもよい。 経口投与のための処方としては、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カ ルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと共に含有するゼラチンカプセルもし くは、活性成分を水または油性溶媒と混合して、例えばピーナッツオイル、液体 パラフィンまたはオリーブオイルと混合して含有するゼラチン軟カプセルが例示 される。 水性懸濁液には、活性物質を水性懸濁液の調製に有用な賦形剤と共に含有する 。かかる賦形剤としては、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ リジンアルギネートナトリウム、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど、分 散剤または湿潤剤は天然由来のホスファチド例えばレシチン、またはアルキレン オキシドと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレートまたは長鎖 脂肪族アルコールのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキ シセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導さ れる部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ ートが例示される。水性懸濁液には１または複数の保存剤、例えばエチルまたは ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１または複数の着色料、１または複 数の香料、および１または複数の甘味料例えばシュークロースまたはサッカリン を含有していてもよい。 油性懸濁液は、活性成分を植物油内、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油、 ココナッツオイルまたは、鉱物油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて処方し てもよい。油性懸濁液には、濃化剤、例えば蜂ロウ、硬質パラフィンまたはセチ ルアルコールを含有していてもよい。上記の甘味料および香料を添加して、経口 で呑みやすい処方とすればよい。かかる組成物には、効酸化剤例えばアスコルビ ン酸を、保存剤として添加しても良い。 水を加えて水性懸濁液を調製するのに有用な散剤および顆粒は、活性成分を分 散剤または湿潤剤、と懸濁剤および１または複数の保存料と共に含有している。 適当な分散剤もしくは湿潤剤は、上記と同じものである。甘味料、香料および着 色料も添加してよい。 本発明の医薬組成物は、油／水(オイルインウォーター)系のエマルションであ ってもよい。油性相は植物油例えばオリーブオイルまたはアラキスオイル、また は鉱物油例えば液体パラフィンもしくはこれらの混合物であってよい。好ましい 乳化剤としては天然のガム、例えばアカシアがムまたはトラガントガム、天然の ホスファチドたとえば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘 導されるエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、お よび該部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレエートなどが挙げられる。エマルジョンは甘味料および香料を 含有していてもよい。 シロップおよびエリクシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはシュクロースと共に処方すればよい。かかる処方に は保護剤、保存料および香料および着色料を含有していてもよい。医薬組成物は 、滅菌注射用水性または油性懸濁剤として処方してもよい。この懸濁剤は、上記 の適当な分散もしくは湿潤剤と懸濁剤を用いて公知の技術にて処方すればよい。 滅菌注射用剤はまた、非経口投与可能な希釈剤もしくは溶媒中の注射可能溶液ま たは懸濁液として提供されてもよく、例えば1,3-ブタンジオール溶液として提供 してもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで、使用し得るのは、水、リ ンゲル液および等張食塩水である。これに加えて、滅菌、固定油もまた、溶媒ま たは分散媒として従来から利用されている。この目的のためには、いずれのブラ ン ドの固定油であっても用いることができ、合成モノ−またはジ−グリセリドも用 いられる。さらに、オレイン酸のごとき脂肪酸もまた、注射剤の調製に用い得る 。 式(Ｉ)の化合物は、薬剤を直腸投与する座剤として投与してもよい。かかる組 成物は薬剤を、通常の温度では固体で、直腸温度では液体であり、このため直腸 内で溶けて薬剤を放出するような、適当な非刺激性賦形剤と混合して調製すれば よい。かかる物質には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられ る。 局所投与のためには、式(Ｉ)の化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤 、溶液または懸濁液などを用いればよい。(ここでは、局所投与には、マウスウ オッシュおよび合嗽剤も含まれる)。 用量の水準は、体重１キログラムあたり１日約0.05mgから約140ｍｇとするの が、上記症状の処置には有用である(患者一人につき一日あたり約2.5mgから７g) 。例えば、炎症は体重1キログラムあたり、１日につき約0.01から50mgの化合物 を投与することによって効果的に処置できる(患者一人につき一日あたり約0.5mg から3.5ｇ)。 担体物質と組み合わせて単一剤を調製するための活性成分の量は、処置される 主体および投与方法に依存する。例えば、ヒトへ経口投与するための処方では、 全組成物の約5から約95％の間とすればよい。用量単位処方には一般に約1mgから 約500mgの活性物質を含有する。 しかしながら、ある患者に対する特定の用量レベルについては、使用する化合 物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与 経路、排泄頻度、薬品の組み合わせおよび治療する疾患の重篤性などを含む様々 な要因に依存することは、認識されるであろう。 以下の例は、式(Ｉ)の化合物の調製例であり、本発明のクレイムの範囲を限定 するためのものではない。 実施例中において、以下の略語を用いた： ＤＭＡＰ 4-ジメチルアミノピリジン ｄｐｐｐ ビス(ジフェニルホスフィニル)プロパン ＤＭＦ N,N-ジメチルホルムアミド ＴＥＡＢｒ テトラエチルアンモニウムブロミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＥｔＯＡＣ エチルアセテート ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオライド中間体１ 7-ヒドロキシ-1,2,3,4,-テトラヒドロナフタレン-1-オン ７−メトキシテトラロン(18g)、グラシアル酢酸(40ml)および濃HBr(100ml)の 混合物を還流下で６時間加熱した。混合物を冷却し、水(600ml)を添加し、沈殿 を濾取した。粗生成物を酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルを通し、次いでメタ ノール/水(１：３)より再結晶して標題化合物を黄色固体として得た(6.29g)。 質量分析 ｍ／ｚ１６２(Ｍ+)中間体２ ７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナ フタレン-1-オン トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10g)を、中間体１(4.8g)、DMAP(0.93g) および2,6-ルイチジン(3.8g)のジクロロメタン(250ml)内の混合物中へ、-50℃に て30分に渡って滴下した。反応混合物は18時間放置して室温まで温度を上昇させ ると共に攪拌した。混合物を水(100ml)、２％水酸化ナトリウム溶液(200ml)、10 ％硫酸水素カリウム溶液(200ml)および水(l00ml)にて洗浄した。有機相を乾燥( ＭｇＳＯ4)させ。真空下で濃縮して標題化合物を赤色固体として得た(8.3g)。 マススペクトル m/z 294(Ｍ+)中間体３ ７−メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン 中間体２(1.47g)、トリエチルアミン(1.3ml)、酢酸パラジウム(36mg)およびdp pp(62mg)のメタノール(5ml)およびDMF(10ml)中の懸濁液を一酸化炭素雰囲気下で 70℃にて3時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(50ml)とエーテル(50ml)に分 離した。水層をエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4) させ、真空下で濃縮して標題化合物を、赤色油として得た(0.97g)。 質量分析 ｍ／ｚ２０４(Ｍ+)中間体４ ７−メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール 水素化ホウ素ナトリウム(0.15g)を中間体３(0.97g)のメタノール(20ml)溶液に 室温にて添加した。混合物を２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカ ラムクロマトグラフィー(Et2O：石油(petrol)1：10)により精製して、標題化合 物を黄色油として得た(0.80g)。 質量分析 ｍ／ｚ２０６(Ｍ+)中間体５ エチル2,3,4-トリ-O-ベンジル-1-チオ-L-フコピラノース Ｌ−フコース(10g)を無水酢酸／ピリジン(300ml，2:1)にて、100℃で3時間処 理した。溶液を冷却し、真空下で濃縮してキシレン(2×50ml)と共沸させた。残 査をジクロロメタン(300ml)と塩化スズ(IV)(3ml)に溶解させ、エタンチオール(6 ml)を0℃にて添加した。混合物を室温にまで加熱して、18時間攪拌した。溶液は 10％硫酸(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム(20ml)および水(20ml)にて洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)させ、真空下で濃縮した。残査をメタノール(50ml)内に溶解し、ナ トリウムメトキシドのメタノール溶液(0.3gNa/50ml MeOH)を添加した。溶液を2 時間撹拌し、真空下で濃縮し、残査をＤＭＦ(150ml)に溶解した。溶液は０〜５ ℃に冷却し、水素化ナトリウム(60％、14.7g)を添加した。混合物を1時間撹拌し 、臭素化ベンジル(32ml)を添加し、18時間攪拌した。メタノール(20ml)を添加し 、混合物をトルエンと水で分離させた。有機相を水(20m1)で洗浄し、乾燥(MgS04 )し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：石 油1:20)で精製し、標題化合物を無色固体として得た(17.9g)。 質量分析 ｍ／ｚ４９６(Ｍ＋ＮＨ4)中間体６ 1-［7-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル] -2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノース 臭素(0.1ml)を中間体5(0.89g)のジクロロメタン(12ml)溶液に０℃にて滴下し た。溶液を0℃で20分間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣はジクロロメタン(3ml) に溶解させ、溶液を中間体５(0.31g)，TEABr(0.39g)および４Åモレキュラーシ ーブ(2g)の混合物へ添加し、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。懸濁液は セライト(Celite)を通し、有機濾液を重炭酸ナトリウム(20ml)と水(20ml)にて洗 浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ フィーにて精製し(酢酸エチル：石油(petrol)1:9)、標題化合物を、無色油と して得た(0.57g)。 質量分析 ｍ／ｚ６４０(Ｍ＋ＮＨ4)中間体７ 1-[7-カルボキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-2,3,4-ト リ-O-ベンジル-α-L-フコピラノース 水酸化リチウム(0.15g)を中間体6(0.32g)のTHF―水(5ml，4:1)溶液に添加した 。溶液を還流下で3時間過熱し、ＴＨＦを真空下で除き、水(10ml)を添加し、オ ルソ燐酸カリウムを用いて水層をpH７に調節した。水性混合物を酢酸エチルによ り抽出(４×２５ml)し、抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、真空下で濃縮して標題化 合物を黄色油として得た(0.29g)。 質量分析 ｍ／ｚ６２６(Ｍ＋ＮＨ4) 中間体７とアミンの一般的反応手順： Ａ．酸(９)(1.0当量)、ＤＣＣ(1.1当量)およびＤＭＡＰ(0.1当量)をジクロロメ タンに溶解し、適当なアミノ酸ベンジルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩も しくは塩化水素塩(1.1当量)を添加し、次いでトリエチルアミン(1.1当量)を添加 した。混合物は一晩攪拌した。生成物を濾過し、溶媒を除き、残渣をシリカゲル クロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテルのグラジエント：1:10-5:10)にかけて 生成物を得た。 Ｂ． 酸(９)、ＢＯＰ−ＣＩ(1.2当量)および適当なアミノ酸、ベンジルエステ ル、ｐ−トルエンスルホン酸または塩酸塩(1.1当量)を添加し、混合物は、室温 で攪拌した。次いでトリエチルアミン(2.0当量)を30分かけて滴下し、混合物を2 時間攪拌した。溶媒を除き、残渣をクロマトグラフ(EtOAc/石油エーテルのグラ ジエント：1:10-5:10)にかけ、生成物を得た。中間体８ 1-[7-[((S)-N-1-ベンジルオキシカルボニルエチル)アミノカルボニル ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコ ピラノース 手法Ａにより調製した。 質量分析 ｍ／ｚ７７０(Ｍ＋ＮＨ4)中間体９ 1-[7-[((R)-N-1-ベンジルオキシカルボニルエチル)アミノカルボニル ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フ コピラノース 手法Ａにより調製した。 質量分析 ｍ／ｚ７７０(Ｍ＋ＮＨ4)中間体１０ 1-[7-[(N-ベンジルオキシカルボニルメチル)アミノカルボニル]-1, 2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラ ノース 手法Ｂにより、グリシンベンジルエステル、塩化水素塩およびこの酸(0.15g,0 .25mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(2ml)溶液を用いて、標題化合物を得た(0.125g)。 ＩＲ Ｖｍａｘ 3282，1757，1631cm-1 中間体１１ 1-[7-[2-(S)-ベンジルオキシカルボニルピロリン-1-イル]カルボニ ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フコピラノース 手法Ａにより、L-プロリンベンジルエステルを用いて標題化合物を得た。 質量分析 ｍ／ｚ７９６(Ｍ＋Ｈ)中間体１２ 7-(4-ヒドロキシ-1-ブチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -オン 中間体２(0.96g)、Pd(II)Cl2(PPh3)2(63mg)、トリエチルアミン(1.8ml)および ブチ-3-イン-1-オール(0.35g)のDMF(7ml)内の混合物を70℃にて18時間攪拌した 。混合物を冷却し、酢酸エチル(20ml)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム (2×20ml)および水(2×20ml)にて洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、真空 下で乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル：石油(1:1))に て精製し、標題化合物を無色の固体として得た(0.58g)。 質量分析 ｍ／ｚ２１４(Ｍ+)中間体１３ 7-(4-ヒドロキシブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン 10％のPd-C(30mg)を中間体１２(0.3g)のエタノール(5ml)溶液中に添加し、懸 濁液を水素雰囲気下で１時間懸濁した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液 を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:石油1:2)に て精製し、標題化合物を、ペールイエローの油として得た(0.21g)。 質量分析 ｍ／ｚ２１８(Ｍ+)中間体１４ 7-(3-カルボキシプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オ ン ジョーンズ試薬(1.6ml)を０℃にて中間体１３(0.52g)に30分かけて添加した。 混合物は室温で2時間撹拌し、プロパン-2-オール(0.5m1)を添加し、混合物をさ らに30分間攪拌した。固体重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを４に調節した。エ ーテル(20ml)を添加し、５％炭酸ナトリウム溶液(4×30ml)にて有機相を抽出し た。水性抽出物はｐＨ１へと５％ＨＣｌにて酸性化し、次いでエーテル(3×30ml )にて抽出した。有機抽出物は乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空下で濃縮して標題化 合物を暗褐色の油として得た(0.23g)。 質量分析 ｍ／ｚ２３２(Ｍ+)中間体１５ 7-[3-(ベンジルオキシカルボニル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒド ロ-ナフタレン-1-オン 中間体１４(0.39g)のベンジルアルコール(0.39g)、ＤＣＣ(0.35g)およびＤＭ ＡＰ(20mg)の、ジクロロメタン(10ml)溶液を室温で18時間攪拌した。混合物を濾 過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:石 油、3:10)にて精製し、標題化合物を無色の油(0.48g)として得た。 質量分析 ｍ／ｚ３２２(Ｍ+)中間体１６ 7-[3-(ベンジルオキシカルボニル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒド ロ-1(RS)-ナフトール 標題化合物(0.39g)は、中間体１５(0.49g)から上記の中間体４の調製方法を用 いて調製した。 質量分析 ｍ／ｚ３２４(Ｍ+)中間体１７ 1-[7-[3-(ベンジルオキシカルボニル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒ ドロ-1(R,S)-ナフトール]-2,3,4-0-ベンジル-α-L-フコピラノース 標題化合物(0.37g)は、中間体１６(0.39g)から上記の中間体６の調製方法を用 いて調製した。 質量分析 ｍ／ｚ７５８(Ｍ＋ＮＨ4)中間体１８ ２,２-ジメチルブト-3-イノイックアシッド、ベンジルエステル 標題化合物(0.33g)を2,2-ジメチルブト-3-イノイックアシッドより、上記の中 間体１５の調製方法として説明した方法を用いて調製した。 ＣＨＮ分析 実測値: Ｃ 77.2％;Ｈ6.9％ 理論値(Ｃ13Ｈ14Ｏ2)： Ｃ 77.0％;Ｈ 7.0％中間体１９ 7-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-2,2-ジメチル-1-ブチニル]-1,2 ,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オン 標題化合物(0.58g)は、中間体１８から上記の中間体１２の調製方法を用いて 調製した。 ＩＲ Ｖmax 1739cm-1，1691cm-1 中間体２０ 7-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-2,2-ジメチル-1-ブチニル]-1,2 ,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフトール 標題化合物(0.36g)は、中間体１９から中間体４の調製方法として概略を記載 した方法により調製した。 質量分析 ｍ／ｚ３６６(Ｍ＋ＮＨ4)中間体２１ 7-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-2,2-ジメチル-1-ブチニル]-1 ,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-0-ベンジル-α-L-フコピラ ノース 標題化合物(0.19g)は、中間体２０から中間体６の調製方法として概略を記載 した方法により調製した。 質量分析 ｍ／ｚ７８２(Ｍ＋ＮＨ4)中間体２２ 7-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタ レン-1-オン 7-ヒドロキシテトラロン(0.20g)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.19g )およびイミダゾール(0.20g)のＤＭＦ(10ml)溶液を室温で18時間攪拌した。混合 物をEtOAcと水の間で相分離させた。水層をEtOAc(3×20ml)にて抽出し、有機層 を合わせ、これを水(30ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、真空下で濃縮した 。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル：石油1:10)にて精製して標題 化合物を無色の油として得た(0.33g)。 した方法により調製した。 質量分析 ｍ／ｚ２７７(Ｍ＋ＮＨ4)中間体２３ 7-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナ フトール 標題化合物(0.24g)は、中間体２２から上記の中間体４の調製方法を用いて調 製した。 質量分析 ｍ／ｚ２７８(Ｍ+)中間体２４ 1-[7-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1( R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-0-ベンジル-α-Ｌ-フコピラノース 中間体２２から上記の中間体６の調製方法を用いて調製した。 質量分析 ｍ／ｚ７１２(Ｍ＋ＮＨ4)中間体２５ 1-[7-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1( R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-0-アセチル-α-Ｌ-フコピラノース 5％Pd-C(300mg)を中間体２４(0.91g)のエタノール(10ml)溶液に添加した。懸 濁液を水素雰囲気下で５時間攪拌し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下 で濃縮し、残渣をピリジン(5ml)に溶解させた。無水酢酸(5ml)およびＤＭＡＰ(1 0mg)を添加し、溶液を室温で24時間攪拌した。水(20m1)を添加し、混合物を酢酸 エチル(3×20ml)にて抽出した。合わせた有機層(20ml)を硫酸水素カリウム(10％ 20ml)、飽和重炭酸ナトリウム(20ml)および水(10ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4) させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:石油 1: 1)にて精製し、標題化合物を黄色油として得た(0.72g)。 質量分析 ｍ／ｚ５６８(Ｍ＋ＮＨ4)中間体２６ 1-[7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ -1(R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-0-アセチル-α-Ｌ-フコピラノース 中間体２５(0.72g)のＴＨＦ(25ml)溶液を０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ(1M,3ml )を添加し、0℃で30分間攪拌しつづけた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を ジクロロメタン(10ml)に溶解し、-20℃に冷却した。2,6-ルイチジン(0.22g),Ｄ ＭＡＰ(27mg)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.06g)を添加し、混 合物を-20℃にて24時間攪拌した。水(20ml)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（3× 20ml)にて抽出した。抽出物を合わせ、これを硫酸水素カリウム(30ml)、重炭酸 ナトリウム(25ml)および水(20ml)にて洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、真空下で濃 縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:石油 1:1)にて精製し、 標題化合物を橙色油として得た(0.54g)。 質量分析 ｍ／ｚ５８６(Ｍ＋ＮＨ4)中間体２７ 1-[7-[3'-ベンジルオキシカルボニル-2,2'-ジメチル-1'-ブチニル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-2,3,4-トリ-0-アセチル-α-Ｌ-フコ ピラノース 標題化合物(0.09g)は、中間体２６から中問体１２の調製方法として上記の方 法により得た。 質量分析 ｍ／ｚ６３８(Ｍ＋ＮＨ4)実施例１ 1-[7-((S)-N-1-カルボキシエチルアミノカルボニル)-1,2,3,4-テトラ ヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フコピラノース 5％Pd-C(240mg)を中間体８(240mg)のエタノール(5m1)溶液に添加した。懸濁液 を水素雰囲気下で６時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真 空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール)にて精製し 、標題化合物を白色固体として得た(0.12g)。 質量分析 ｍ／ｚ４３２(Ｍ＋Ｎａ) ＩＲ Ｖmax(ＫＢｒ)3404cm-1，1728cm-1，1636cm-1 以下の化合物は実施例１の方法を用いて、それぞれ中間体９、７、１７、２１ 、１０および１１を用いて調製した。実施例２ 1-[7-((R)-N-1-カルボキシエチルアミノカルボニル)-1,2,3,4-テトラ ヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フコピラノース 質量分析 ｍ／ｚ４３２(Ｍ＋Ｎａ) TLC Rf＝0.35[MeOH:EtOAc(1:1)]実施例３ 1-[7-カルボキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フ コピラノース 質量分析 ｍ／ｚ３６１(Ｍ＋Ｎａ) TLC Rf＝0.1[EtOAc:MeOH(5:1)]実施例４ 1-[7-（カルボキシプロピル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチ ル]-α-L-フコピラノース 質量分析 ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｎａ) 実施例５ 1-[7-[3-カルボキシ-2,2-ジメチル-1-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒド ロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フコピラノース 質量分析 ｍ／ｚ４２６(Ｍ＋Ｎａ) ＩＲ Ｖmax（ＫＢｒ）3433cm-1，1701cm-1 実施例６ 1-[7-[(N-カルボキシメチル)アミノカルボニル]-1,2,3,4-テトラヒド ロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フコピラノース ＩＲ Ｖmax(ＫＢｒ)3406，1727，1638cm-1 質量分析 ｍ／ｚ４１８(Ｍ＋Ｎａ)実施例７ 1-[7-[[2-(S)-カルボキシピロリジン-1-イル]カルボニル]-1,2,3,4- テトラヒドロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フコピラノース TLC Rf＝0.1[1:1 EtOAc:MeOH] 質量分析 ｍ／ｚ４５８(Ｍ＋Ｎａ)実施例８ 1-[7-[3-カルボキシ-2,2-ジメチル-1-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒド ロ-1(R,S)-ナフチル]-α-L-フコピラノース ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.6gNa 2ml/MeOH 100mlの溶液)を室 温で攪拌中の中間体２７(0.12g)のメタノール(2ml)溶液へ添加した。溶液を1時 間攪拌し、水(15ml)を添加し、燐酸水素カリウムをｐＨが７になるまで添加した 。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH1 :1)にて精製して、白色固体の標題化合物を得た(38mg)。 質量分析 ｍ／ｚ４２７(Ｍ＋Ｎａ) アッセイ 薬物の存在下または非存在下にてＨＵＶＥＣをＴＮＦαにて刺激した４時間後 、細胞を洗浄し、蛍光色素で標識したHL-60細胞をＨＵＶＥＣへ添加し、30分間3 7℃に保持した。常に薬物の存在または非存在下の条件を保った。インキュベー ション終了時に、ＨＵＶＥＣを3度洗浄して非接着HL-60細胞を除いた。蛍光光度 分析測定をマルチプルリーダー(サイトフルオロ2350，ミリポア社)を用いて行っ た。 これとは別に、96穴プレートを２μｇ/mlの組換えE-セレクチン溶液にて被覆 し、そして１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミンのＰＢＳ溶液にてブロックした。各 ウエルをＰＢＳで洗浄し、これを吸い取って乾燥させた。HL-60細胞を無血清培 地へ再分散させ、薬物の存在下または非存在下の各ウエルに最終濃度が4×106/m lとなるよう加えた。プレートを１時間、37℃にて５％ＣＯ2雰囲気下にてインキ ュベートし、次いで非付着細胞をカルシウムおよびマグネシウムを含有するＰＢ Ｓにて洗浄して除いた。新たな培地を全てのウエルに添加し、ウエルあたりの付 着細胞を、比色定量分析法によって定量した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 27/00 27/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マーフィー，ポール・ビンセント アイルランド、ダブリン４、ベルフィール ド、デパートメント・オブ・ケミストリ ー、ユニバーシティ・カレッジ・ダブリン (72)発明者 モンタナ，ジョン・ゲイリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 マナラック，デイビッド・トーマス イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 以下の式 （式中、ＲはＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＣＯ2Ｒ2、テトラゾリルまたは ＮＨＳＯ2ＣＦ3である、 Ｒ1はフコースまたはマンノースである、 Ｘは結合、Ｃ1-6アルキル、ＹＣ1-6アルキル、Ｙヘテロシクロアルキル、Ｙが間 に存在するＣ2-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルである、 ＹはＯ、ＮＲ3、Ｓ(Ｏ)0-2、ＣＯ、ＣＯＮＲ3、ＮＲ3ＣＯ、ＳＯ2ＮＲ3、または ＮＲ3ＳＯ2である、 Ｒ2はＣ1-6アルキルまたはベンジルである、および Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルである） で示される化合物または医薬上許容される上記化合物の塩、エステル、アミドま たはプロドラッグ。 ２． ＹがＣＯＮＲ3、ＣＯ、ＳＯ2ＮＲ3、ＳＯまたはＳＯ2である、請求項１ 記載の化合物。 ３． Ｘが結合、Ｃ1-6アルキル、ＹＣ1-6アルキル、Ｙが間に存在するＣ2-6 アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルである、請求項１または2記 載の化合物。 ４． Ｘが結合、Ｃ1-6アルキル、ＹＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたは Ｃ2-6アルキニルである、請求項３記載の化合物。 ５． Ｒ1がフコースである、前記各項いずれかに記載の化合物。 ６． Ｒ1がフコースである、請求項３または４記載の化合物。 ７． 以下の群： 1-[7-((S)-N-1-(カルボキシエチルアミノカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- 1-ナフチル]-α-L-フコピラノース、 1-[7-((R)-N-1-(カルボキシエチルアミノカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- 1-ナフチル]-α-L-フコピラノース、 1-[7-カルボキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル]-α-L-フコピラノース、 1-[7-(3-カルボキシプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル]-α-L-フコ ピラノース、 1-[7-(3-カルボキシ-2,2-ジメチル-1-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフ チル]-α-L-フコピラノース、 1-[7-[(N-カルボキシメチル)アミノカルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナ フチル]-α-L-フコピラノース、 l-[7-[[2-(S)-カルボキピロリジン-1-イル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒド ロ-1-ナフチル]-α-L-フコピラノース、および 1-[7-[3-カルボキシ-2,2-ジメチル-1-ブチニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナ フチル]-α-L-フコピラノース からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ８． 前記各項いずれかに記載の化合物と、担体もしくは希釈剤を含有する、 治療用途のための医薬組成物。 ９． 細胞接着に特徴付けられる疾患を治療するための医薬品の製造のための 、請求項1から７いずれかに記載の化合物の使用。 １０． 疾患がエイズ、炎症性腸炎、乾癬、リューマチ性関節炎または再灌流傷 害である、請求項９記載の使用。 １１． 疾患が敗血症ショック、外傷性ショック、多臓器不全、虚血性再灌流傷 害、脊椎虚血、直腸、肝臓または板状筋梗塞、脳手術、心臓手術、選択的血管形 成術、全身性ループスエリスマトーシス、多発性硬化症、,髄膜炎、脳炎、乾癬 、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、遅延型過敏性反応、ブドウ膜炎 、アレルギー性鼻炎、眼の炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎または骨関節炎であ る、請求項９記載の使用。 １２． 疾患が喘息である、請求項９記載の使用。
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GB (1) GB9618520D0 (ja)
WO (1) WO1998009977A1 (ja)
ZA (1) ZA978015B (ja)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5183010B2 (ja) 2002-05-16 2013-04-17 グリコミメティクス， インコーポレイテッド セレクチンによって媒介される機能を阻害するための化合物および方法
JP2006502986A (ja) * 2002-07-03 2006-01-26 グリコミメティクス， インコーポレイテッド 新脈管形成に関与する医学的状態の診断および治療のための組成物および方法
US20040219158A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Glycomimetics, Inc. Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria
EP1685145A2 (en) * 2003-11-19 2006-08-02 GlycoMimetics, Inc. Glycomimetic antagonists for both e- and p-selectins
US7361644B2 (en) * 2003-11-19 2008-04-22 Glycomimetics, Inc. Specific antagonist for both E- and P-selectins
WO2006127906A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional compounds for selectin inhibition
ES2375979T3 (es) * 2005-08-09 2012-03-07 Glycomimetics, Inc. Inhibidores glicomiméticos de la lectina pa-il, lectina pa-iil o ambas lectinas de pseudomonas.
DK2264043T3 (da) 2005-09-02 2018-01-29 Glycomimetics Inc Heterobifunktionelle pan-selektin-inhibitorer
US20090176717A1 (en) * 2006-06-01 2009-07-09 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
CA2666103C (en) 2006-10-12 2014-02-18 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines
EP2117561A1 (en) * 2007-02-09 2009-11-18 GlycoMimetics, Inc. Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines
US8039442B2 (en) 2007-07-18 2011-10-18 Glycomimetics, Inc. Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith
US8895510B2 (en) 2008-04-08 2014-11-25 Glycomimetics, Inc. Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity
WO2009152245A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Glycomimetics, Inc. Treatment of cancers of the blood using selected glycomimetic compounds
AU2010241807B2 (en) * 2009-05-01 2014-08-14 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
KR102055958B1 (ko) 2011-12-22 2019-12-13 글리코미메틱스, 인크. E-셀렉틴 길항제 화합물, 조성물, 및 이용 방법
US9867841B2 (en) 2012-12-07 2018-01-16 Glycomimetics, Inc. Compounds, compositions and methods using E-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells
JP6689854B2 (ja) 2014-12-03 2020-04-28 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンおよびｃｘｃｒ４ケモカイン受容体のヘテロ二官能性阻害剤
CA3009836A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins
WO2017151708A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Glycomimetics, Inc. Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin
EP3497131B1 (en) 2016-08-08 2022-03-09 GlycoMimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4.
KR102607640B1 (ko) 2016-10-07 2023-11-28 글리코미메틱스, 인크. 매우 강력한 다량체성 e-셀렉틴 길항물질
US11197877B2 (en) 2017-03-15 2021-12-14 Glycomimetics. Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivauves as E-selectin antagonists
EP3717013A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 GlycoMimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
AU2018395417B2 (en) 2017-12-29 2023-07-13 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
CA3091454A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
USD936390S1 (en) * 2021-04-23 2021-11-23 Qingdao Jinxiang Tongzhen Textile Co., Ltd. Wedge pillow set
USD936391S1 (en) * 2021-04-26 2021-11-23 Qingdao Jinxiang Tongzhen Textile Co., Ltd. Wedge pillow set

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639734A (en) * 1994-12-20 1997-06-17 Esko; Jeffrey D. Disaccharide inflammation inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE217006T1 (de) 2002-05-15
DE69712351T2 (de) 2002-11-07
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DE69712351D1 (de) 2002-06-06
AU707160B2 (en) 1999-07-01
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ZA978015B (en) 1998-09-07
AU4128297A (en) 1998-03-26
GB9618520D0 (en) 1996-10-16
EP0931086A1 (en) 1999-07-28
US6133240A (en) 2000-10-17
WO1998009977A1 (en) 1998-03-12

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