JP2001333785A - ＭｘＡタンパク質の多型遺伝子およびその使用 - Google Patents

ＭｘＡタンパク質の多型遺伝子およびその使用

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 インターフェロン療法の有効性を予測するた
めの有用な指標となり得る多型部位を有するポリヌクレ
オチドの提供。 【解決手段】 ＭｘＡ遺伝子プロモータ領域の多型遺伝
子由来のポリヌクレオチドを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、MxA遺伝子プロモ
ータ領域の多型遺伝子と、該多型遺伝子を用いてインタ
ーフェロン療法の対象となるべき個体におけるインター
フェロンの有効性を予測する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターフェロンは脊椎動物細胞が分泌
するタンパク質であり、抗ウイルス性作用、免疫調節作
用および細胞増殖抑制作用を有する。このため、インタ
ーフェロンはＣ型肝炎等の種々のウイルス感染症および
悪性腫瘍などの治療に広く使用されている。しかし、イ
ンターフェロンに対して感受性を示さない患者の存在が
知られるに至った。インターフェロン療法が効果を示さ
ない感染者にインターフェロン療法を継続することは、
患者に発熱や貧血などの副作用を引き起こすのみなら
ず、他の治療の開始を遅らせることになる。従って、イ
ンターフェロンの有効性を予め予測して、このような非
感受性の患者をインターフェロン療法から排除すること
が望まれている。
【０００３】一方、インフルエンザウイルスに抵抗性を
有するマウスから見出されたインターフェロン依存性タ
ンパク質、即ち、MxAタンパク質が知られており、ヒト
にもMxAタンパク質が見出されている。MxAタンパク質
は、インフルエンザウイルスに対する抵抗性に関与する
ことが知られていたが、最近、慢性C型肝炎ウイルス(以
下、HCVと称する)の感染者におけるMxA mRNA及びMxAタ
ンパク質の発現レベルが、インターフェロン療法に対す
る感染者の応答と関連があることが報告された。この事
実は、MxA遺伝子が、インターフェロン療法の有効性を
治療前に予測するための有用な指標となり得ることを示
唆するものである。
【０００４】そこで、本発明者らは、HCV感染者のイン
ターフェロン療法に対する応答性に関与しているMxA遺
伝子プロモータ領域の多型遺伝子の存在を調べた。その
結果、特定の多型遺伝子を有する患者のみが、インター
フェロンに対して感受性を有し、インターフェロン療法
が有効であることが分かった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記事情に鑑み、本発
明の第一の課題は、患者に対するインターフェロン療法
の有効性を予測するために有用な、MxA遺伝子プロモー
タ領域の多型遺伝子を提供することである。
【０００６】本発明の第二の課題は、上記のMxA遺伝子
プロモータ領域の多型遺伝子を用いて、患者に対するイ
ンターフェロンの有用性を予測する方法を提供すること
である。
【０００７】本発明の第三の課題は、上記MxA遺伝子プ
ロモータ領域の多型遺伝子のうち、インターフェロン感
受性の原因である多型遺伝子を用いて、インターフェロ
ンに対して非感受性の患者をインターフェロン感受性に
するための遺伝子治療、およびそのために有用なベクタ
ーを提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記の課題は、以下に述
べる本発明によって達成される。
【０００９】本発明の第一の側面に従えば、下記の配列
からなる群から選択される、インターフェロン療法の有
効性を予測するためのポリヌクレオチドが提供される： (at) 下記配列表の配列番号１に示されるポリヌクレオ
チド、(bt) 前記(at)に示されるポリヌクレオチド中の4
55位を除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置
換、又は付加された修飾ポリヌクレオチド、(ct) 配列
番号１の441〜455位に示される配列を含むポリヌクレオ
チド、(dt) 配列番号１の449〜459位に示される配列を
含むポリヌクレオチド、(et) それらの相補鎖。
【００１０】本発明の第二の側面に従えば、下記の配列
からなる群から選択される、インターフェロン療法の有
効性を予測するためのポリヌクレオチドが提供される： (ag) 下記配列表の配列番号２に示されるポリヌクレオ
チド、(bg) 前記(ag)に示されるポリヌクレオチド中の4
55位を除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置
換、又は付加された修飾ポリヌクレオチド、(cg) 配列
番号２の441〜455位に示される配列を含むポリヌクレオ
チド、(dg) 配列番号２の449〜459位に示される配列を
含むポリヌクレオチド、(eg) それらの相補鎖。
【００１１】本発明の第三の側面に従えば、下記の配列
からなる群から選択される、インターフェロン療法の有
効性を予測するためのポリヌクレオチドが提供される： (aa) 下記配列表の配列番号３に示されるポリヌクレオ
チド、(ba) 前記(aa)に示されるポリヌクレオチド中の4
55位を除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置
換、又は付加された修飾ポリヌクレオチド、(ca) 配列
番号３の441〜455位に示される配列を含むポリヌクレオ
チド、(da) 配列番号３の449〜459位に示される配列を
含むポリヌクレオチド、(ea) それらの相補鎖。
【００１２】本発明の第四の側面に従えば、下記の配列
からなる群から選択される、インターフェロン療法の有
効性を予測するためのポリヌクレオチドが提供される： (ac) 下記配列表の配列番号４に示されるポリヌクレオ
チド、(bc) 前記(ac)に示されるポリヌクレオチド中の4
55位を除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置
換、又は付加された修飾ポリヌクレオチド、(cc) 配列
番号４の441〜455位に示される配列を含むポリヌクレオ
チド、(dc) 配列番号４の449〜459位に示される配列を
含むポリヌクレオチド、(ec) それらの相補鎖。
【００１３】本発明の第五の側面に従えば、インターフ
ェロンを投与すべき個体に対して、インターフェロン療
法の有効性を予測する方法であって、 １）少なくとも１つのインターフェロン応答配列を含む
ポリヌクレオチドを含有する試料を前記個体から採取す
る工程と、 ２）少なくとも１つの前記インターフェロン応答配列に
ついて、3’末端から２番目に位置するヌクレオチドを
決定する工程とを具備した方法が提供される。
【００１４】この方法において、前記ヌクレオチドがチ
ミンであれば、前記個体に対してインターフェロン療法
が有効であると予測することができる。また、前記ヌク
レオチドがグアニン、アデニンまたはシトシンであれ
ば、前記個体に対してインターフェロン療法が有効でな
い可能性が高いと予測することができる。
【００１５】本発明の第六の側面に従えば、インターフ
ェロンを投与すべき個体に対してインターフェロン療法
が有効であるかどうかを予測するための試験薬であっ
て、請求項１〜４の何れか１項に記載のポリヌクレオチ
ドを含有することを特徴とする試験薬が提供される。
【００１６】本発明の第七の側面に従えば、MxA遺伝子
プロモータ領域の多型遺伝子を検出するためのプローブ
であって、請求項１〜４の何れか１項に記載のポリヌク
レオチドからなるプローブが提供される。
【００１７】本発明の第八の側面に従えば、インターフ
ェロンの有効性を予測するための、上記ポリヌクレオチ
ドの使用が提供される。
【００１８】本発明の第九の側面に従えば、上記ポリヌ
クレオチド(at)〜(et)の何れかを含むことを特徴とす
る、インターフェロン非感受性の個体にインターフェロ
ン感受性を与えるためのベクターが提供される。
【００１９】本発明の第十の側面に従えば、インターフ
ェロン非感受性の個体にインターフェロン感受性を与え
るための方法であって、インターフェロン非感受性の個
体に対して、本発明によるポリヌクレオチドを導入する
ことを含む方法が提供される。
【００２０】本発明の第十一の側面に従えば、インター
フェロン非感受性の個体にインターフェロン感受性を与
えるための医薬の製造における、上記ポリヌクレオチド
(at)〜(ec)の何れかの使用が提供される。
【００２１】本発明の第十二の側面に従えば、上記ポリ
ヌクレオチド(at)〜(ec)の何れかが導入された非ヒトト
ランスジェニック動物が提供される。
【００２２】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】配列番号１、配列番号２、配列番号３、及
び配列番号４のポリヌクレオチドは、インターフェロン
依存性タンパク質であるヒトＭｘＡ遺伝子のプロモータ
ー領域を包含するポリヌクレオチドであり、本発明者ら
によって、これらのポリヌクレオチドの４５５位に存在
する一塩基多型(single nucleotide polymorphism)（以
下、ＳＮＰと称する）がインターフェロン療法の効果に
対する応答性に関与していることが初めて見出された。
【００２４】各々のポリヌクレオチドの441〜456位に
は、インターフェロン応答配列（interferon-stimulate
d response element）（以下、ＩＳＲＥと称する）が存
在している。
【００２５】配列番号１の441〜456位のＩＳＲＥの塩基
配列は、「GGTTTCGTTTCTG CTC」（配列番号５）であ
り、ＩＳＲＥの１５番目（配列番号１の455位に相当す
る。配列番号１における455位は、転写開始部位を+1と
する通常の表記によれば、-88位に相当する）がチミン
である。
【００２６】配列番号２の441〜456位のISREの塩基配列
は、「GGTTTCGTTTCTGCGC」（配列番号６）であり、ＩＳ
ＲＥの１５番目（配列番号２の455位に相当する。配列
番号２における455位は、転写開始部位を+1とする通常
の表記によれば、-88位に相当する）がグアニンであ
る。
【００２７】また、配列番号３の441〜456位のＩＳＲＥ
の塩基配列は、「GGTTTCGTTTCTGCAC」（配列番号７）で
あり、ＩＳＲＥの１５番目（配列番号３の455位に相当
する。配列番号３における455位は、転写開始部位を+1
とする通常の表記によれば、-88位に相当する）はアデ
ニンである。
【００２８】配列番号４の３の441〜456位のＩＳＲＥの
塩基配列は、「GGTTTCGTTTCTGCCC」（配列番号８）であ
り、ＩＳＲＥの１５番目（配列番号４の455位に相当す
る。配列番号４における455位は、転写開始部位を+1と
する通常の表記によれば、-88位に相当する）はシトシ
ンである。
【００２９】以下、本明細書を通じて、配列番号１、配
列番号２、配列番号３及び配列番号４の455位をＳＮＰ
部位(SNP site)と称する。
【００３０】これらのＩＳＲＥのＳＮＰ部位以外の領域
は各配列ともに共通である。これらのＩＳＲＥの１５番
目のヌクレオチドがチミンであるＩＳＲＥ（配列番号
５）を有するＨＣＶ感染者は、インターフェロン療法が
有効であるのに対して、１５番目のヌクレオチドがチミ
ンであるＩＳＲＥ（配列番号５）を持たないＨＣＶ感染
者は、インターフェロン療法が有効でないことが本発明
者らにより疫学的に実証された。
【００３１】つまり、実施例に詳述されているように、
455位のヌクレオチドがグアニンである配列番号１のポ
リヌクレオチドをホモ接合で有する（以下、G/Gホモと
略記する） HCV感染者は、455位のヌクレオチドがチミ
ンである配列番号１のポリヌクレオチドと、455位のヌ
クレオチドがグアニンである配列番号１のプロモーター
領域をヘテロ接合で有する (以下、G/Tヘテロと略記す
る)HCV感染者、又は配列番号１のポリヌクレオチドをホ
モ接合で有する（以下、T/Tホモと略記する）HCV感染者
と比べて、インターフェロン療法が有効でないことが実
証された。
【００３２】あるいは、455位のヌクレオチドがチミン
でないMxA遺伝子のプロモーター領域をホモ接合で有す
るHCV感染者(以下、non-T/non-Tホモと略記する)は、T/
non-Tヘテロ又はT/TホモのHCV感染者と比べて、インタ
ーフェロン療法が有効でないことが示された。non-T/no
n-Tホモの組み合わせとしては、G/G、G/A、G/C、A/A、A
/C、C/Cがある。T/non-Tの組み合わせとしては、T/G、T
/A、T/Cがある。
【００３３】従って、インターフェロン療法の実施に先
立って、例えばHCV感染者が有するヒトMxA遺伝子のプロ
モーター領域を包含するポリヌクレオチドのＩＳＲＥに
おけるＳＮＰ部位のヌクレオチドを決定することによっ
て、該HCV感染者に対して、インターフェロン療法の有
効性を検知することができる。
【００３４】上記の発見に基づき、本発明によればイン
ターフェロン療法の有効性を予測するためのポリヌクレ
オチドが提供される。また、インターフェロンを投与す
べき個体に対して、インターフェロン療法が有効である
かどうかを予測する方法が提供される。また、被験者が
上記何れのSNPを有しているかを検出するための、本発
明によるポリヌクレオチドのプローブとしての使用が提
供される。
【００３５】また、インターフェロン非感受性の個体に
インターフェロン感受性を与えるための遺伝子療法が提
供される。
【００３６】更に、実験動物として有用な、上記ヌクレ
オチドを含む非ヒトトランスジェニック動物が提供され
る。
【００３７】以下、本発明の夫々の側面について個別的
に説明する。
【００３８】＜インターフェロン療法の有効性を予測す
るためのポリヌクレオチド＞本明細書において、「ポリ
ヌクレオチド」とは、２以上のヌクレオシドがリン酸エ
ステル結合で結合されてなる物質を意味する。「ヌクレ
オシド」には、デオキシリボヌクレオシド及びリボヌク
レオシドが含まれるが、これらに限定されない。また、
さらに本発明において「ポリヌクレオチド」とは、ペプ
チド核酸、モルホリノ核酸、メチルフォスフォネート核
酸、Ｓ-オリゴ核酸などの人工合成核酸も指称するもの
とする。
【００３９】なお、本明細書において、「プロモーター
領域」とは、TATAボックス等の転写開始反応に直接関与
する領域のみを指すのではなく、該領域の近傍又は遠隔
に存在して転写開始反応の効率に影響を与える調節配列
を含む配列も指称するものとする。従って、「プロモー
ター領域」なる語には、転写開始反応に関与する配列の
み、調節配列のみ、及びその両者が連結された配列が含
まれることに留意しなければならない。
【００４０】また、「ISRE」とは、インターフェロン
α、β、γ、またはωの刺激によって誘導される遺伝子
の転写調節領域に存在する約12〜15のヌクレオチドから
なる塩基配列を意味する。
【００４１】本発明のポリヌクレオチドには、以下の
（ａ）〜（ｅ）が含まれる。
【００４２】（ａ）配列番号１、２、３、４のいずれか
に示されるポリヌクレオチド。
【００４３】（ｂ）前記（ａ）に示されるポリヌクレオ
チドにおいて、455位を除く１もしくは数個のヌクレオ
チドが欠失、置換、又は付加された修飾ポリヌクレオチ
ド。
【００４４】欠失の例としては、128位、133位、152
位、508位、及び543位の欠失、置換の例としては330位
の置換（G→T）、542位の置換(C→G)、付加の例として
は501位への付加（C）を挙げることができる。
【００４５】付加による修飾ポリヌクレオチドの他の例
としては、前記配列番号１、２、３、４のポリヌクレオ
チド又は前記ポリヌクレオチドの断片に、プロモータ
ー、エンハンサー、上流活性化配列、サイレンサー、上
流抑制配列、アテニュエーター、ポリAテール、核移行
シグナル、Kozak配列、ISRE、薬物耐性因子、シグナル
ペプチドの遺伝子、膜貫通領域の遺伝子、ルシフェリ
ン、緑色蛍光タンパク質、フィコシアニン、西洋ワサビ
ペルオキシダーゼを含むマーカータンパク質の遺伝子、
インターフェロン応答性タンパク質の遺伝子、非インタ
ーフェロン応答性タンパク質の遺伝子からなる群から選
択される少なくとも１つのポリヌクレオチドが連結され
てなるポリヌクレオチドが挙げられる。
【００４６】また、配列番号１、２、３、４に示される
前記ポリヌクレオチドの塩基配列のうち、インターフェ
ロン療法の有効性に関与しているのは455位に位置する
ＳＮＰ部位に存在する１個のヌクレオチドなので、本発
明のポリヌクレオチドは、前記455位のSNP部位を含むポ
リヌクレオチドの断片であってよい。このポリヌクレオ
チドは、１１ヌクレオチド以上３０ヌクレオチド以下で
あることが望ましい。ポリヌクレオチド断片の長さが過
度に長いと、１個のヌクレオチドの相違を識別すること
が困難になる。一方、基体にポリヌクレオチドの長さが
過度に短いと試料中に含まれるポリヌクレオチドの塩基
配列の決定が困難になる。
【００４７】特に好適なポリヌクレオチドとしては、下
記の（ｃ）〜（ｅ）が挙げられる。
【００４８】（ｃ）前記455位のSNP部位を含む配列番号
１、配列番号２、配列番号３、配列番号４のポリヌクレ
オチドの断片であって、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４の４４１〜４５６位に相当する配列
番号５，配列番号６，配列番号７，配列番号８で示され
る配列を有するポリヌクレオチド（すなわち前記ISRE）
を含む断片。
【００４９】（ｄ）前記４５５位のSNP部位を含む配列
番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４のポリヌ
クレオチドの断片であって、配列番号１乃至配列番号４
の449〜459位に相当する配列番号９、１０、１１、１２
のポリヌクレオチドを含む断片。特に（ｄ）は前記SNP
をほぼ中心とし、前後同等の長さの塩基配列を含むもの
であるため、高精度で塩基配列の決定が行われる。更に
精度の高い検出を行うためには、望ましくは配列番号１
ないし配列番号４の447〜461位に相当するポリヌクレオ
チドを含む断片が好ましい。
【００５０】さらに、本発明の好適なポリヌクレオチド
としては （ｅ）前記（ａ）〜（ｄ）に示されるポリヌクレオチド
の相補鎖であってもよい。
【００５１】前記配列番号５，配列番号６，配列番号
７，配列番号８で示される配列（すなわち前記ISRE）の
相補鎖は、配列番号１３，１４、１５、１６で表される
配列である。
【００５２】前記配列番号９，配列番号１０，配列番号
１１，配列番号１２で示される配列の相補鎖は、それぞ
れ配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番
号２０で示される配列である。
【００５３】＜インターフェロン療法が有効であるかど
うかを予測する方法＞本発明によれば、インターフェロ
ン療法の実施に先立って、あるHCV感染者の前記SNPのヌ
クレオチドを決定することによって、該HCV感染者に対
して、インターフェロン療法が有効であるかどうかを予
測することができる。これまでは、ある個体に対してイ
ンターフェロン療法が有効であるかどうかを事前に判断
することはできなかったので、かかる予測が可能になっ
た意義は極めて大きい。
【００５４】それ故、本発明は、インターフェロンを投
与すべきHCVに感染した個体に対して、インターフェロ
ン療法が有効であるかどうかを予測する方法であって、 １）配列番号１のポリヌクレオチド、又は441〜456位の
塩基配列を有する該ポリヌクレオチドの断片を含有する
試料を前記個体から採取する工程と、 ２）上流側に位置する前記ISREについて、3’末端から
２番目に位置するヌクレオチドを決定する工程と、 ３）前記ヌクレオチドがチミンであれば、前記個体に対
してインターフェロン療法が有効であると予測する工程
とを備えた方法を提供する。
【００５５】また、本発明は、該方法の工程３）に代え
て、前記ヌクレオチドがグアニン、アデニンまたはシト
シンであれば、前記個体に対してインターフェロン療法
が有効でない可能性が高いと予測する工程を具備する方
法を提供する。
【００５６】さらに、インターフェロン療法の適応症は
Ｃ型肝炎に限られないので、本発明は、インターフェロ
ンを投与すべき個体に対して、インターフェロン療法が
有効であるかどうかを予測する方法であって、 １）少なくとも１つのインターフェロン応答配列を含む
ポリヌクレオチドを含有する試料を前記個体から採取す
る工程と、 ２）少なくとも１つの前記インターフェロン応答配列に
ついて、3’末端から２番目に位置するヌクレオチドを
決定する工程と、 ３）前記ポリヌクレオチドがチミンであれば、前記個体
に対してインターフェロン療法が有効であると予測する
工程とを備えた方法を提供する。
【００５７】また、本発明は、該方法の工程３）に代え
て、前記ヌクレオチドがグアニン、アデニンまたはシト
シンであれば、前記個体に対してインターフェロン療法
が有効でない可能性が高いと予測する工程を具備する方
法を提供する。
【００５８】本方法を適用すべき個体は、インターフェ
ロン療法が有効である疾患、好ましくはインターフェロ
ンα、βまたはωが有効である疾患に罹患した患者であ
り得る。また、前記個体は、健康な者であってもよい。
インターフェロンα、βまたはωが有効である疾患に
は、Ｃ型肝炎の他に、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、皮膚
悪性黒色腫、Ｂ型肝炎、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー
細胞白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性硬化性全脳炎、
ウイルス性脳炎、免疫抑制患者の全身性帯状疱疹及び水
痘、上咽頭未分化癌、聴力低下を伴うウイルス性内耳感
染症、ヘルペス性角膜炎、偏平コンジローマ、尖圭コン
ジローマ、アデノウイルス及びヘルペスウイルス感染に
よる結膜炎、性器ヘルペス、口唇ヘルペス、子宮頸癌、
癌性胸水症、角化棘細胞腫、基底細胞癌、δ型慢性活動
性肝炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】本発明の方法を実施するためには、まず、
本方法を適用すべき個体から、インターフェロン応答配
列を含むポリヌクレオチドを含有する試料を採取する。
本発明の方法の対象となる「個体」は、ヒト、イヌ、ネ
コ、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、及びサルを含む任意の
哺乳動物であり得るが、ヒトが最も好適な個体である。
【００６０】「インターフェロン応答配列を含むポリヌ
クレオチド」は、インターフェロン応答性タンパク質を
コードする遺伝子の上流に存在する制御配列（プロモー
ター領域など）を含むポリヌクレオチドであり得るが、
これに限定されない。最も好ましくは、「インターフェ
ロン応答配列を含むポリヌクレオチド」は、配列番号１
〜４のポリヌクレオチド、又はそれらの441〜456位のポ
リヌクレオチドを含む該ポリヌクレオチドの断片であ
る。
【００６１】ポリヌクレオチドは体内に広く含まれてい
るので、個体から採取した任意の試料が、「インターフ
ェロン応答配列を含むポリヌクレオチドを含有する試
料」となり得る。好ましい試料は、血液である。
【００６２】個体から試料を採取した後、通常は、該試
料からポリヌクレオチドを抽出する操作を行う。生体成
分からポリヌクレオチドを抽出する方法としては、例え
ばフェノール抽出、エタノール沈澱の他、任意の抽出方
法を使用し得る。mRNAを抽出する場合には、オリゴdTカ
ラムにかけてもよい。
【００６３】ポリヌクレオチドの量が少ないときには、
必要に応じてポリヌクレオチドを増幅する操作を行って
もよい。増幅操作は、例えば、逆転写ポリメラーゼ反応
(RT-PCR)を含むポリメラーゼ連鎖反応（以下PCRと略記
する）によって行い得る。
【００６４】必要に応じて、抽出操作及び／又は増幅操
作を行った後には、少なくとも１つのインターフェロン
応答配列の3’末端から２番目のヌクレオチドの種類を
決定する。
【００６５】ヌクレオチドの種類を決定するには、最も
一般的には、決定すべきヌクレオチドを含むインターフ
ェロン応答配列を挟むプライマー対を用いて、インター
フェロン応答配列を増幅した後、又は増幅せずに、該イ
ンターフェロン応答配列の塩基配列を決定すればよい。
【００６６】決定すべきヌクレオチドが、制限酵素の認
識部位の中に存在している場合には、制限酵素断片長多
型法を用いてもよい。例えば、上記MxA遺伝子のプロモ
ーター領域の多型を決定する場合、455位のヌクレオチ
ドがグアニンである配列番号３のISREは、塩基配列GCGC
を特異的に認識して切断し得る制限酵素HhaIによって切
断されるのに対して、455位のヌクレオチドがグアニン
でない場合は、HhaIによって切断されない。従って、配
列番号１の455位のヌクレオチドを同定する場合には、H
haIを用いたRFLP法を使用し得る。
【００６７】その他、多型を決定する方法としては、PC
R-SSP(PCR-specific sequence primers)法、ドットプロ
ット法とPCRを組み合わせたPCR-SSO（PCR-sequence spe
cific oligonucleotide）法、及びPCR-SSCP法等の周知
の方法を使用することもできるが、これらに限定されな
い。
【００６８】なお、ドットブロット法とは、配列が既知
のプローブ核酸鎖を用いて、試料中に含まれる特定の配
列をもった核酸鎖を検出する一つの方法である。この方
法では、例えば基板上の有機薄膜に一本鎖核酸の試料を
固定化し、次に蛍光物質等で標識した一本鎖のプローブ
核酸鎖の溶液をこの薄膜上の試料に接触させる。試料が
プローブ核酸鎖と相補的な配列を有していれば、プロー
ブ核酸鎖とハイブリダイズして二本鎖を形成するので、
基板上に固定される。したがって、洗浄により未反応の
核酸鎖を除去した後、プローブに付された標識を検出す
ることにより、プローブに対して相補的な配列を有する
試料核酸鎖を検出することができる。従って、本発明
は、MxAタンパク質の多型遺伝子の検出における、本発
明によるポリヌクレオチドのプローブとしての使用をも
含むものである。また、請求項１〜４の何れか１項に記
載のポリヌクレオチドを含有することを特徴とする、イ
ンターフェロンを投与すべき個体に対してインターフェ
ロン療法が有効であるかどうかを予測するための試験薬
もまた、本発明に含まれる。
【００６９】上記のような方法によって、インターフェ
ロン応答配列の3’末端から２番目のヌクレオチドの種
類を決定し、該ヌクレオチドがチミンであれば、インタ
ーフェロン療法が有効であると予測できる。あるいは、
このような方法によって、該ヌクレオチドがグアニン、
アデニンまたはシトシンであれば、前記個体に対してイ
ンターフェロン療法が有効でない可能性が高いと予測で
きる。
【００７０】＜遺伝子治療＞上記のように、個体に対し
てインターフェロン療法が有効であるためには、その個
体が、下記の配列からなる群から選択されるポリヌクレ
オチドを有する必要がある。
【００７１】(at) 下記配列表の配列番号１に示される
ポリヌクレオチド、(bt) 前記(at)に示されるポリヌク
レオチド中の455位を除く１もしくは数個のヌクレオチ
ドが欠失、置換、又は付加された修飾ポリヌクレオチ
ド、(ct) 配列番号１の441〜455位に示される配列を含
むポリヌクレオチド、(dt) 配列番号１の449〜459位に
示される配列を含むポリヌクレオチド、(et) それらの
相補鎖従って、上記ヌクレオチド(at)〜(et)は、インタ
ーフェロン療法が有効でない個体に対して、これらポリ
ヌクレオチドを導入することにより、該個体をインター
フェロン感受性にし、インターフェロン療法を有効にす
るための遺伝子治療に使用することができる。
【００７２】即ち、本発明には、インターフェロン非感
受性の個体にインターフェロン感受性を与えるための方
法であって、インターフェロン非感受性の個体に対し
て、上記ポリヌクレオチド(at)〜(et)の何れかを導入す
ることを含む方法が含まれる。また、請求項１に記載の
ポリヌクレオチドを含む、インターフェロン非感受性の
個体にインターフェロン感受性を与えるためのベクター
が含まれる。更に、インターフェロン非感受性の個体に
インターフェロン感受性を与えるための医薬の製造にお
ける、請求項１に記載のポリヌクレオチドの使用が含ま
れる。
【００７３】更に、上記本発明のベクターは、これを適
切な宿主に形質転換して発現させることにより、インタ
ーフェロン感受性を与えるタンパク質を製造するために
も使用することができる。
【００７４】＜トランスジェニック動物＞本発明のポリ
ヌクレオチドを使用すれば、常法により、非ヒトトラン
スジェニック動物を作製することができる。この非ヒト
トランスジェニック動物は、インターフェロンの機能を
研究にするための実験動物として有用である。
【００７５】
【実施例】以下、実施例によって、本発明をさらに詳細
に説明する。
【００７６】実施例１ 本実施例では、MxA遺伝子のプロモーター領域の-88位
（配列番号１の塩基配列では、455位に相当する）のヌ
クレオチドがチミンである遺伝子(以下MxA(T)と表記す
る)をヘテロ又はホモ接合で有するHCV感染者は、該ヌク
レオチドがグアニンである遺伝子(以下MxA(G)と表記す
る)をホモ接合で有するHCV感染者に比べて、インターフ
ェロン療法に対する応答性がよいことを実証した。
【００７７】＜被験者＞組織学的に慢性C型肝炎である
と証明され、インターフェロン療法を行っている115人
の患者と、抗HCV陰性の健康な者42人が本研究に参加し
た。これらの者は、全員日本人であり、互いに血縁関係
はない。
【００７８】115人の患者のうち、52人の患者は、イン
ターフェロン療法終了後の少なくとも６月の追跡期間
中、血清アラニンアミノトランスフェラーゼのレベルが
正常な範囲にあり、且つHCVのRNAが常に陰性である持続
的応答者(以下、SRと表記する)であり、63人の患者は、
ALTレベルに関わらず、追跡期間中に、HCVのRNAが陽性
のままであり、又はC型肝炎を再発した非応答者(以下、
NRと表記する)であった。全ての患者には、総用量300万
ユニットを超えるインターフェロンα及び／又はβを投
与した。
【００７９】＜MxA遺伝子分析＞患者と健康な対照から
採取したPBMCから核酸を抽出した。該核酸をPCRに供
し、MxA遺伝子のプロモーター領域を包含する599ヌクレ
オチドのDNAを増幅した。
【００８０】PCRの概略は、以下のとおりである。
【００８１】0.05μgの核酸をTaq-Gold(パーキンエルマ
ー)、配列番号５のオリゴヌクレオチドプライマー＃MXA
F01(フォワードプライマー、-569〜-540位)、及び配列
番号６のオリゴヌクレオチドプライマー#MXAF02(リバー
スプライマー、+30〜+1位)と混合した後(-569〜-540位
は、配列番号１の塩基配列の47〜76位に相当する)、［9
5℃10分］、［95℃10秒、68℃60秒］×55、［72℃7分］
のサイクル条件で、反応させた。PCR産物を直接解読す
ることによって、157の試料のうち12個を配列決定し
た。
【００８２】配列決定により、増幅した領域中のSNP部
位を同定した後、対立遺伝子のヌクレオチドを識別可能
に検出するためのRFLPシステムを構築した。全患者の59
9ヌクレオチドのPCR産物をHhaI(GCG↓C)で消化し、アガ
ロースゲル中で電気泳動して、482ヌクレオチドのバン
ド及び533ヌクレオチドバンドの何れか又は両者が生成
するか否かを調べた。
【００８３】＜統計分析＞イエーツの補正を行って、又
は行わずに、フィッシャーの正確な確率テストによって
グループデータを比較した。p<0.05を統計学的に有意と
見做した。
【００８４】＜結果＞12のサンプルの配列決定を行うこ
とによって、MxA遺伝子のプロモーター領域中に、多型
部位が同定された。該プロモーター領域の-88位には、S
NPが存在し(GとT)、該SNPは、図１に示されているISRE
に類似する領域中に含まれていた。
【００８５】続くHhaIによるRFLPでは、全157サンプル
について、MxA遺伝子の遺伝子型を決定した。該アッセ
イでは、多型部位にグアニンを有する試料は、電気泳動
ゲルに482ヌクレオチドのバントを示した。これに対し
て、グアニンがチミンに置換されると、HhaIが認識する
制限部位が消失するので、533ヌクレオチドのバンドを
示した。多型部位がグアニンであるプロモーター領域と
多型部位がチミンであるプロモーター領域をヘテロ接合
で有する場合には、482ヌクレオチドのバンドと533ヌク
レオチドのバンドが共に検出される（図２参照）。
【００８６】表１に示されているように、NR群では、患
者の62%が、前記多型部位がグアニンであるプロモータ
ー領域をホモ接合で有していたが(G・Gホモ)、SR群で
は、患者の31%がG・Gホモであった(p=0.0009；SR vs N
R)。反対に、NR群では、患者の35%が、前記多型部位が
グアニンであるプロモーター領域と前記多型部位がチミ
ンであるプロモーター領域をヘテロ接合で有していたが
(G・Tヘテロ)、SR群では、患者の60%が、G・Tヘテロで
あった(p=0.0082；SR vs.NR)。T・Tホモの患者は、それ
ぞれ、NR群で3.2%、SR群で10%であった(p=0.2956；SR v
s NR)。
【００８７】前記多型部位がグアニンであるプロモータ
ー領域を有する対立遺伝子の頻度は、SR群では0.606で
あったのに対して、NR群では0.794であった(p=0.0018；
SR vsNR)。
【００８８】
【表１】
【００８９】さらに、NR群に比べてSR群ではG・Gホモの
個体が有意に少ないという上記の結果は、患者が感染し
たHCVの遺伝子型に依存しないことも明らかとなった。
【００９０】
【表２】
【００９１】表２から明らかなように、遺伝子型が1bで
あるHCVに感染した患者群（HCV 1b群）と遺伝子型が2a
又は2bであるHCVに感染した患者群（HCV 2a/2b群）で
は、共にNR群は62%がG・Gホモの個体であるのに対し
て、SR群は、それぞれ28%及び32%がG・Gホモの個体であ
った。表２に示した結果から、患者が感染したHCVの遺
伝子型にかかわらず、SR群ではG・Gホモの個体が有意に
少ないことが明らかとなった（HCV 1b群；p=0.0321、HC
V 2a/2b群；p=0.0318）。
【００９２】以上、本実施例によって、前記多型部位が
チミンであるMxAプロモーター領域をヘテロ接合又はホ
モ接合で有しているHCV感染者は、感染したHCVの遺伝子
型によらず、インターフェロン療法に高い応答性を示す
ことが実証された。
【００９３】また、本実施例は、前記多型部位がグアニ
ンでないMxAプロモーター領域をヘテロ接合又はホモ接
合で有しているHCV感染者は、インターフェロン療法に
高い応答性を示すことも示唆している。
【００９４】さらに、前記多型部位はISRE中に存在する
ので、これらのことは、C型肝炎以外の疾患についても
当てはまるといえる。
【００９５】実施例２：実施例１で明らかになったよう
に、MxAプロモーターのSNPがT型であるHCV感染者はイン
ターフェロン投与による肝炎の治療効果が高い。一方、
そのSNPがG型である場合には治療効果が低い。この理由
として、ISREの機能を果たすための塩基配列であるT型
はインターフェロンの刺激に正しく応答するが、G型は
その配列と１塩基だけ異なるために、インターフェロン
の刺激に応答せずMxA蛋白質の生成量が低いためと解釈
される。
【００９６】このような状況から考えるとMxAプロモー
ターのSNPがC型並びにA型のHCV肝炎の患者も、G型と同
様にインターフェロンにMxAプロモーターは応答せず、
その治療効果は低いと推定される。
【００９７】これらの事を証明するために、MxAプロモ
ーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を有するプラスミ
ドを構築し、これをヒト細胞（HeLa細胞、並びに卵巣癌
細胞）にトランスフェクションした。そして、４種類の
SNP（T型、G型、A型、C型）を有するMxAプロモーターの
夫々について、これらがインターフェロンに応答した結
果として産生されるルシフェラーゼ活性を調べた。
【００９８】その結果を図３〜図６に示す。図３は、イ
ンターフェロンαを用いてHela細胞内で誘導した例、図
４は、インターフェロンαを用いて卵巣癌細胞内で誘導
した例、図５は、インターフェロンβを用いてHela細胞
内で誘導した例、図６は、インターフェロンβを用いて
卵巣癌細胞内で誘導した例である。また、これらの図に
おいて、＋はインターフェロンを添加した場合のルシフ
ェラーゼ活性を示し、−はインターフェロンを添加しな
いときのルシフェラーゼ活性を示している。これらの結
果は何れも３回の実験の平均値であり、その標準偏差を
バーで表示した。
【００９９】図から明らかなように、何れの場合もT型
のMxAプロモーターが最も高い値を示し、A型とC型のSNP
を有するHCV肝炎の患者はG型の場合と同様に、インター
フェロンa並びにインターフェロンbに対する応答が低
い。従って、インターフェロンによる治療効果が低い事
が予測される。
【０１００】実施例３ 本実施例では、MxA遺伝子を導入した胚性幹細胞(以下、
ES細胞と表記する)によるMxAタンパク質の生成について
説明する。
【０１０１】MxA遺伝子のプロモーター領域の-88の塩基
がTの遺伝子(MxA(T))およびGの遺伝子(MxA(G))を含む領
域をプライマー#MXAF01（配列番号５）、#MXAR02（配列
番号６）を使ってPCR法によって増幅した。
【０１０２】次に増幅産物をリン酸カルシウム法でそれ
ぞれES細胞にトランスフェクトした。反応条件は全て既
報の条件に従った。これらの細胞にIFN-αを作用させMx
Aタンパク質の産生量をノーザンブロットで比較した。
【０１０３】その結果、MxA(G)遺伝子を導入した細胞で
は、遺伝子を導入していない細胞と比較して約1.2倍量
のMxAタンパク質の生成が確認できた。一方MxA(T)遺伝
子を導入した細胞では、コントロール細胞の約2.5倍、M
xA(G)遺伝子を導入した細胞と比較して約2倍のMxAタン
パク質量を示すことが分った。
【０１０４】本実施例によって、ES細胞中にMxA(T)遺伝
子を導入することにより、MxAタンパク質を多量に生成
し得ることが明らかとなった。
【０１０５】本実施例の結果から、MxA(T)遺伝子を導入
したES細胞を用いることにより、インターフェロンが有
効な疾病に対する遺伝子治療の可能性が示唆された。
【０１０６】また、MxA遺伝子を導入したES細胞を利用
すればキメラ動物を作成し得る。さらに、キメラ動物を
交配すればトランスジェニック動物を得ることもでき
る。
【０１０７】実施例４： ES細胞への遺伝子導入 ES細胞はES/LIF培地で培養した後、エレクトロポレーシ
ョンで遺伝子の導入を行った。エレクトロポレーション
の条件を以下に示した。
【０１０８】＜液組成＞：20mmol/L-HEPES(pH7.3)、137
mmol/L-NaCl、5mmol/L-KCl、0.7mmol/L-Na2HPO4、6mmol
/L-グルコース、0.1mmol/L-2-メルカプトエタノール ＜条件＞：450v、250μF、10min、室温、4mmキュベット エレクトロポレーションの後、細胞をES/LIF培地に移
し、既報に従い200μg/Lのアミノグリコシドホスホトラ
ンスフェラーゼ(G418)と2μmol/Lのガンシクロビル(GAN
C)を用いて、遺伝子が導入された細胞を選択した。得ら
れた細胞からDNAの抽出を行いサザンハイブリダイゼー
ションで目的断片が導入されていることを確認した。
【０１０９】本実施例により、エレクトロポレーション
を用いて、ES細胞に遺伝子を導入し得ることが明らかと
なった。
【０１１０】実施例５ 本実施例では、ベクターへのMxA遺伝子の導入について
説明する。
【０１１１】MxA遺伝子のプロモーター領域の-88の塩基
がチミンである遺伝子(MxA(T))およびグアニンである遺
伝子(MxA(G))を含む領域をプライマー#MXAF01(配列番号
５)、#MXAR02（配列番号６）を使ってPCR法によって増
幅した。次に増幅産物をpNTKベクターに従い導入した
（図７）。反応条件は全て既報の条件に従った。ベクタ
ーは制限酵素で直鎖に切断した後、細胞への導入に用い
た。
【０１１２】MxA遺伝子が導入されたベクターを用いれ
ば、標的細胞にMxA遺伝子を導入して、インターフェロ
ンに対する応答性を改善せしめることができる。
【０１１３】実施例６ 本実施例では、MxA遺伝子を導入したES細胞でのMxAタン
パク質生成を説明する。
【０１１４】MxA(T)あるいはMxA(G)遺伝子を導入したこ
れらの細胞にIFN-αを作用させMxAタンパク質の産生量
を比較した。ノーザンブロッティングで比較を行った結
果、MxA(G)遺伝子を導入した細胞では、何も作用させて
いない細胞と比較して約1.5倍のMxAタンパク質生成が確
認できた。一方MxA(T)遺伝子を導入した細胞では、コン
トロール細胞の約4.5倍、MxA(G)遺伝子を導入した細胞
と比較して約3倍の値を示すことが分った。
【０１１５】以上の結果から、MxA(T)遺伝子を導入した
ES細胞を用いることで、インターフェロンが有効な疾病
に対する遺伝子治療を実施し得る可能性が示唆された。
【０１１６】
【発明の効果】本発明のポリヌクレオチドを用いれば、
ある個体に対して、インターフェロン療法が有効である
か否かを予測することができる。
【０１１７】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> KABUSHIKI KAISHA TOSHIBA <120> Single nucleotide polymorphism in the promoter region of MxA gene and use thereof <130> A000001162 <140> <141> <160> 22 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 581 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgagccaga ctccagggag gcctagaagt gggcaagggg aaacgggaaa ggaggaagat 60 ggtatgggtg tgcctggtta ggggtgggag tgctggacgg agttcgggac aagaggggct 120 ctgcagccat tggcacacaa tgcctgggag tccctgctgg tgctgggatc atcccagtga 180 gccctgggag ggaactgaag acccccaatt accaatgcat ctgttttcaa aaccgacggg 240 gggaaggaca tgcctaggtt caaggatacg tgcaggcttg gatgactccg ggccattagg 300 gagcctccgg agcaccttga tcctcagacg ggcctgatga aacgagcatc tgattcagca 360 ggcctgggtt cgggcccgag aacctgcgtc tcccgcgagt tcccgcgagg caagtgctgm 420 aggtgcgggg ccaggagcta ggtttcgttt ctgctcccgg agccgccctc agcacagggt 480 ctgtgagttt catttcttcg ccggcgcggg gcggggctgg gcgcggggtg aaagaggcga 540 accgagagcg gaggccgcac tccagcactg cgcagggacc g 581 <210> 2 <211> 581 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgagccaga ctccagggag gcctagaagt gggcaagggg aaacgggaaa ggaggaagat 60 ggtatgggtg tgcctggtta ggggtgggag tgctggacgg agttcgggac aagaggggct 120 ctgcagccat tggcacacaa tgcctgggag tccctgctgg tgctgggatc atcccagtga 180 gccctgggag ggaactgaag acccccaatt accaatgcat ctgttttcaa aaccgacggg 240 gggaaggaca tgcctaggtt caaggatacg tgcaggcttg gatgactccg ggccattagg 300 gagcctccgg agcaccttga tcctcagacg ggcctgatga aacgagcatc tgattcagca 360 ggcctgggtt cgggcccgag aacctgcgtc tcccgcgagt tcccgcgagg caagtgctgm 420 aggtgcgggg ccaggagcta ggtttcgttt ctgcgcccgg agccgccctc agcacagggt 480 ctgtgagttt catttcttcg ccggcgcggg gcggggctgg gcgcggggtg aaagaggcga 540 accgagagcg gaggccgcac tccagcactg cgcagggacc g 581 <210> 3 <211> 581 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgagccaga ctccagggag gcctagaagt gggcaagggg aaacgggaaa ggaggaagat 60 ggtatgggtg tgcctggtta ggggtgggag tgctggacgg agttcgggac aagaggggct 120 ctgcagccat tggcacacaa tgcctgggag tccctgctgg tgctgggatc atcccagtga 180 gccctgggag ggaactgaag acccccaatt accaatgcat ctgttttcaa aaccgacggg 240 gggaaggaca tgcctaggtt caaggatacg tgcaggcttg gatgactccg ggccattagg 300 gagcctccgg agcaccttga tcctcagacg ggcctgatga aacgagcatc tgattcagca 360 ggcctgggtt cgggcccgag aacctgcgtc tcccgcgagt tcccgcgagg caagtgctgm 420 aggtgcgggg ccaggagcta ggtttcgttt ctgcacccgg agccgccctc agcacagggt 480 ctgtgagttt catttcttcg ccggcgcggg gcggggctgg gcgcggggtg aaagaggcga 540 accgagagcg gaggccgcac tccagcactg cgcagggacc g 581 <210> 4 <211> 581 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 atgagccaga ctccagggag gcctagaagt gggcaagggg aaacgggaaa ggaggaagat 60 ggtatgggtg tgcctggtta ggggtgggag tgctggacgg agttcgggac aagaggggct 120 ctgcagccat tggcacacaa tgcctgggag tccctgctgg tgctgggatc atcccagtga 180 gccctgggag ggaactgaag acccccaatt accaatgcat ctgttttcaa aaccgacggg 240 gggaaggaca tgcctaggtt caaggatacg tgcaggcttg gatgactccg ggccattagg 300 gagcctccgg agcaccttga tcctcagacg ggcctgatga aacgagcatc tgattcagca 360 ggcctgggtt cgggcccgag aacctgcgtc tcccgcgagt tcccgcgagg caagtgctgm 420 aggtgcgggg ccaggagcta ggtttcgttt ctgcccccgg agccgccctc agcacagggt 480 ctgtgagttt catttcttcg ccggcgcggg gcggggctgg gcgcggggtg aaagaggcga 540 accgagagcg gaggccgcac tccagcactg cgcagggacc g 581 <210> 5 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ggtttcgttt ctgctc 16 <210> 6 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 ggtttcgttt ctgcgc 16 <210> 7 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ggtttcgttt ctgcac 16 <210> 8 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 ggtttcgttt ctgccc 16 <210> 9 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ttctgctcccg 10 <210> 10 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 ttctgcgcccg 10 <210> 11 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 ttctgcacccg 10 <210> 12 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 ttctgcccccg 10 <210> 13 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 gagcag aaacgaaacc 16 <210> 14 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 gcgcag aaacgaaacc 16 <210> 15 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 gtgcag aaacgaaacc 16 <210> 16 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 gggcag aaacgaaacc 16 <210> 17 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 cgggagcagaa 10 <210> 18 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 cgggcgcagaa 10 <210> 19 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 cgggtgcagaa 10 <210> 20 <211> 10 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 cgggggcagaa 10 <210> 21 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 21 acacacccgt ttccaccctg gagaggccag 30 <210> 22 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 22 tgcgcagtgc tggagtgcgg cctccgctct 30
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、MxA遺伝子のプロモーター領域の塩基
配列を示す図である。
【図２】図２は、HhaIを用いたRFLPの電気泳動写真であ
る。
【図３】図３は、４種類のSNP（T型、G型、A型、C型）
を有するMxAプロモーターの夫々について、Hela細胞内
におけるインターフェロンαに対する応答性を、該プロ
モータの支配下にあるルシフェラーゼ活性を指標として
比較した結果を示すグラフである。
【図４】図４は、４種類のSNP（T型、G型、A型、C型）
を有するMxAプロモーターの夫々について、卵巣癌細胞
内におけるインターフェロンαに対する応答性を、該プ
ロモータの支配下にあるルシフェラーゼ活性を指標とし
て比較した結果を示すグラフである。
【図５】図５は、４種類のSNP（T型、G型、A型、C型）
を有するMxAプロモーターの夫々について、Hela細胞内
におけるインターフェロンβに対する応答性を、該プロ
モータの支配下にあるルシフェラーゼ活性を指標として
比較した結果を示すグラフである。
【図６】図６は、４種類のSNP（T型、G型、A型、C型）
を有するMxAプロモーターの夫々について、卵巣癌細胞
内におけるインターフェロンβに対する応答性を、該プ
ロモータの支配下にあるルシフェラーゼ活性を指標とし
て比較した結果を示すグラフである。
【図７】図７は、遺伝子を導入したPtnkベクターの構造
を模式的に示した図。
【符号の説明】
１：TK遺伝子、2：pTNKベクター、3：M+又はM-遺伝子、
4：neo遺伝子、5：制限サイト
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/00 27/02 27/02 27/16 27/16 31/12 31/12 31/20 31/20 31/22 31/22 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 1/70 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 1/70 5/00 Ｂ (72)発明者 太田 裕彦 東京都港区芝浦一丁目１番１号 株式会社 東芝本社事務所内 (72)発明者 橋本 幸二 神奈川県川崎市幸区小向東芝町１番地 株 式会社東芝研究開発センター内

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の配列からなる群から選択される、
    インターフェロン療法の有効性を予測するためのポリヌ
    クレオチド： (at) 下記配列表の配列番号１に示されるポリヌクレオ
    チド、 (bt) 前記(at)に示されるポリヌクレオチド中の455位を
    除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置換、又は
    付加された修飾ポリヌクレオチド、 (ct) 配列番号１の441〜455位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (dt) 配列番号１の449〜459位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (et) それらの相補鎖
  2. 【請求項２】 下記の配列からなる群から選択される、
    インターフェロン療法の有効性を予測するためのポリヌ
    クレオチド： (ag) 下記配列表の配列番号２に示されるポリヌクレオ
    チド、 (bg) 前記(ag)に示されるポリヌクレオチド中の455位を
    除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置換、又は
    付加された修飾ポリヌクレオチド、 (cg) 配列番号２の441〜455位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (dg) 配列番号２の449〜459位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (eg) それらの相補鎖
  3. 【請求項３】 下記の配列からなる群から選択される、
    インターフェロン療法の有効性を予測するためのポリヌ
    クレオチド： (aa) 下記配列表の配列番号３に示されるポリヌクレオ
    チド、 (ba) 前記(aa)に示されるポリヌクレオチド中の455位を
    除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置換、又は
    付加された修飾ポリヌクレオチド、 (ca) 配列番号３の441〜455位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (da) 配列番号３の449〜459位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (ea) それらの相補鎖
  4. 【請求項４】 下記の配列からなる群から選択される、
    インターフェロン療法の有効性を予測するためのポリヌ
    クレオチド： (ac) 下記配列表の配列番号４に示されるポリヌクレオ
    チド、 (bc) 前記(ac)に示されるポリヌクレオチド中の455位を
    除く１もしくは数個のヌクレオチドが欠失、置換、又は
    付加された修飾ポリヌクレオチド、 (cc) 配列番号４の441〜455位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (dc) 配列番号４の449〜459位に示される配列を含むポ
    リヌクレオチド、 (ec) それらの相補鎖
  5. 【請求項５】 請求項１〜４の何れか１項に記載のポリ
    ヌクレオチドであって、更に、該ポリヌクレオチドに連
    結されたプロモーター、エンハンサー、上流活性化配
    列、サイレンサー、上流抑制配列、アテニュエーター、
    ポリAテール、核移行シグナル、Kozak配列、ISRE、薬物
    耐性因子、シグナルペプチドの遺伝子、膜貫通領域の遺
    伝子、マーカータンパク質の遺伝子、インターフェロン
    応答性タンパク質の遺伝子、非インターフェロン応答性
    タンパク質の遺伝子からなる群から選択される少なくと
    も１つの追加のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチ
    ド。
  6. 【請求項６】 インターフェロンを投与すべき個体に対
    して、インターフェロン療法の有効性を予測する方法で
    あって、 １）少なくとも１つのインターフェロン応答配列を含む
    ポリヌクレオチドを含有する試料を前記個体から採取す
    る工程と、 ２）少なくとも１つの前記インターフェロン応答配列に
    ついて、3’末端から２番目に位置するヌクレオチドを
    決定する工程とをしなえたことを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の方法であって、更に、 ３）前記ヌクレオチドがチミンであれば、前記個体に対
    してインターフェロン療法が有効であると予測する工程
    を備えたことを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 請求項６に記載の方法であって、更に、 ３‘）前記ヌクレオチドがグアニン、アデニンまたはシ
    トシンであれば、前記個体に対してインターフェロン療
    法が有効でない可能性が高いと予測する工程を備えたこ
    とを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 前記個体がＣ型肝炎ウイルスに感染した
    個体であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 少なくとも１つのインターフェロン応
    答配列を含む前記ポリヌクレオチドが請求項１〜４の何
    れか１項に記載のポリヌクレオチドであることを特徴と
    する請求項６〜９の何れか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 インターフェロンを投与すべき個体に
    対して、インターフェロン療法が有効であるかどうかを
    予測するための試験薬であって、請求項１〜４の何れか
    １項に記載のポリヌクレオチドを含有することを特徴と
    する試験薬。
  12. 【請求項１２】 MxA遺伝子プロモータ領域の多型を検
    出するためのプローブであって、請求項１〜４の何れか
    １項に記載のポリヌクレオチドからなるプローブ。
  13. 【請求項１３】 インターフェロン療法の有効性を予測
    するための、請求項１〜５の何れか１項に記載のポリヌ
    クレオチドの使用。
  14. 【請求項１４】 インターフェロン非感受性の個体にイ
    ンターフェロン感受性を与えるための方法であって、 インターフェロン非感受性の個体に対して、請求項１に
    記載のポリヌクレオチドを導入することを含む方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載のポリヌクレオチドを
    含む、インターフェロン非感受性の個体にインターフェ
    ロン感受性を与えるためのベクター。
  16. 【請求項１６】 インターフェロン非感受性の個体にイ
    ンターフェロン感受性を与えるための医薬の製造におけ
    る、請求項１に記載のポリヌクレオチドの使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜４の何れか１項に記載のポ
    リヌクレオチドが導入された非ヒトトランスジェニック
    動物。
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