JP2001158748A - IgE産生抑制剤 - Google Patents
IgE産生抑制剤Info
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Abstract
剤を提供する。 【解決手段】 ラクトフェリン類を有効成分として含有
するIgE産生抑制剤であり、ラクトフェリン類が、哺
乳類のラクトフェリン、ラクトフェリン亜鉛、ラクトフ
ェリン鉄、ラクトフェリン銅、ラクトフェリンマンガ
ン、及びアポラクトフェリンからなる群より選択された
化合物、又はこれらの2種以上の混合物であることを望
ましい態様としている。
Description
(immunoglobulin)の一種であるIgEの産生抑制剤に
関するものである。詳しくは、本発明は、ラクトフェリ
ン類を有効成分として含有するIgE産生抑制剤に関す
る。
するIgE産生抑制剤としては、トリプスタチン関連化
合物である合成ペプチドからなる新規IgE産生抑制物
質(特開平6−239887号公報。以下、従来技術1
と記載する。)、遺伝子工学的手法により製造される高
親和性免疫グロブリンE受容体α鎖又はその可溶性断片
からなるIgE産生抑制剤(特開平7−118168号
公報。以下、従来技術2と記載する。)等が知られてい
る。
れている天然の分子量約80,000の鉄結合性糖蛋白
質であり、大腸菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌、
ブドウ球菌等の有害微生物に対して抗菌作用を示すこと
が知られている[ジャーナル・オブ・ペディアトリクス
(Journal of Pediatrics)、第94巻、第1ページ、1
979年、及びジャーナル・オブ・デイリー・サイエン
ス(Journal of DairyScience)、第67巻、第60ペー
ジ、1984年]。
リンの効果も報告されており、ザグルスキ(Zagulski)
らは、ラットを用い、致死量の大腸菌を投与する24時
間前にラクトフェリンを静脈内に投与した群及び無投与
群について生存率を比較し、ラクトフェリンに感染防御
作用があることを立証している[ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・エクスペリメンタル・パソロジー(Brit
ish Journal of Experimental Pathology )、第70
巻、第697ページ、1989年]。更に、ウィルス感
染実験においてもラクトフェリンに感染防御効果がある
ことは知られている[キャンサー・リサーチ(Cancer R
esearch)、第47巻、第4184ページ、1987
年]。これらの感染動物で認められた効果は、ラクトフ
ェリンのin vitro(試験管内)で認められた抗菌作用に
起因するものではなく、ラクトフェリンが宿主の免疫力
を賦活したことに起因するものと考えられている。
に免疫賦活作用があると理解されている。このラクトフ
ェリンの免疫賦活作用を抗癌に応用した例として、ベザ
ウルト(Bezault)らは、癌モデルマウスにラクトフェリ
ンを腹腔内投与し、ラクトフェリンが癌の成長を抑制す
る効果を有することを確認しているが、このラクトフェ
リンの抗癌作用は、その免疫賦活作用の観点からナチュ
ラル・キラー細胞の活性化作用によるものと考えられて
いる[キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第5
4巻、第2310ページ、1994年]。
進作用があることが知られており[アグリカルチュラル
・アンド・バイオロジカル・ケミストリー(Agricultur
al and Biological Chemistry)、第54巻、第1087
ページ、1990年]、無血清培地における抗体産生促
進に関する技術(特開平2−257892号公報)も開
示されている。
G及びIgMクラスの抗体産生を促進する免疫賦活剤
(特開平7−179355号公報)、ラクトフェリン由
来のペプチドからなる免疫促進剤(特表平7−5077
63号公報)等が知られている。
制作用、具体的にはIgE等の抗体の産生抑制作用を有
することは知られておらず、文献にも記載されていな
い。
かなとおり、従来技術1は、合成ペプチドであり、従来
技術2は、遺伝子工学的手法により製造されることか
ら、製造工程が繁雑で、天然物に比較して安全性試験を
慎重に行う必要がある等の問題点を有していた。
来技術の有する前記問題点を解決し得る天然物を有効成
分とするIgE産生抑制剤を開発することを目的として
鋭意研究を行った。その結果、驚くべきことに、免疫賦
活作用が知られていたラクトフェリン類に、これとは全
く逆の作用である免疫抑制作用の一種であるIgE産生
抑制作用という有益な作用があることを見出し、本発明
を完成した。
されたものであり、安全性の高い天然物からなるIgE
産生抑制剤を提供することを目的としている。
明は、ラクトフェリン類を有効成分として含有するIg
E産生抑制剤であり、ラクトフェリン類が、哺乳類のラ
クトフェリン、ラクトフェリン亜鉛、ラクトフェリン
鉄、ラクトフェリン銅、ラクトフェリンマンガン、及び
アポラクトフェリンからなる群より選択された化合物、
又はこれらの2種以上の混合物であることを望ましい態
様としてもいる。
する。
るラクトフェリン類は、ヒト、ウシ等の哺乳類の乳汁か
ら分離したラクトフェリン、このラクトフェリンを化学
的に処理したラクトフェリン亜鉛、ラクトフェリン鉄、
ラクトフェリン銅、ラクトフェリンマンガン、及びアポ
ラクトフェリンからなる群からより選択された化合物、
又はこれらの2種以上の混合物であり、公知の方法によ
り調製することができる。
記載の方法等により調製されたラクトフェリン、例えば
特開昭62−249931号公報記載の方法等により調
製されたアポラクトフェリン、例えば特許第25641
85号公報記載の方法等により調製されたラクトフェリ
ン亜鉛、ラクトフェリン銅、及びラクトフェリンマンガ
ンを、それぞれ使用することができるが、より簡便に
は、市販のラクトフェリン(例えば、森永乳業社製
等。)を使用することができる。
体的な一例は、次のとおりである。
製)をカラムに充填し、塩酸を通液し、水洗し、イオン
交換体を平衡化し、4℃に冷却したpH6.9の脱脂牛
乳をカラムに通液し、透過液を回収し、再度同様にカラ
ムに通液する。次いで、蒸留水をカラムに通液し、次い
で食塩水を通液し、イオン交換体に吸着している塩基性
蛋白質の溶出液を得る。
ムを添加し、蛋白質を沈殿させ、遠心分離して沈殿を回
収し、飽和度80%の硫酸アンモニウム溶液で洗浄し、
脱イオン水を添加して溶解し、得られた溶液を限外濾過
膜モジュール(例えば、旭化成社製のSLP0053
等。)を用いて限外濾過し、のち水を添加し、同装置を
用いてダイアフィルトレーションを行い、脱塩し、凍結
乾燥し、粉末状ウシ・ラクトフェリンを得る。
の純度を、電気泳動法により測定した結果、95%(重
量。以下、特に断りのない限り同じ。)以上の純度を有
している。尚、凍結乾燥前の各精製工程におけるラクト
フェリン含有液を本発明に使用できることは、いうまで
もない。
って摂取した場合の安全性が高く、牛乳等の食品中に含
有され、日常的に摂取されており、毒性を示さず、長期
間連続的に摂取しても副作用がほとんど認められない。
従って、経口等の投与方法により適宜使用することが可
能であり、公知の方法により錠剤、カプセル剤、トロ−
チ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤、軟膏等に加工するこ
とも可能である。また、ラクトフェリン類を有効成分と
して食品中に含有させ、IgE産生抑制剤の一態様とし
て、IgE産生抑制の機能を有する食品として加工する
ことも可能である。
るラクトフェリン類の投与量は、年齢、症状等により異
なるが、IgE産生抑制の効果を発揮させるためには、
少なくとも30mg/kg体重/日の割合で投与するこ
とが必要である。
E産生抑制の効果を発揮させるために必要な有効成分で
あるラクトフェリン類の配合量は、IgE産生抑制剤中
の配合量として、1g当たり少なくとも1mg含有され
ていることが必要である。
する。
フェリン類の有効投与量を調べるために行った。
(大塚製薬社製)に300mg/mlの濃度で溶解した
溶液を使用し、空試験には、生理食塩水(大塚製薬社
製)を使用した。
本チャールスリバー社から購入)50匹を、無作為に1
試験群10匹に分けて使用した。
2.5μgを使用し、これをアジュバントである水酸化
アルミニウム(和光純薬社製)1mgに吸着させ、前記
各試験動物の腹腔内に投与した。投与後3日間放置し、
試料を、試料中の有効成分であるラクトフェリンの投与
量が、試験群毎に、0mg/kg体重/日(空試験)、
20mg/kg体重/日、30mg/kg体重/日、1
00mg/kg体重/日、又は300mg/kg体重/
日の量で、1日1回、経口ゾンデ使用して強制的に3日
間連続して投与し、4日間放置し、再び試料を3日間連
続して投与し、1日間放置し、のちマウスの心臓より採
血し、血清サンプルを得た。
LISA法により測定した。
クローナル抗体R35−92(ファーミンジェン社製)
溶液を96ウェルマイクロプレート(ヌンク社製)に添
加して、一晩4℃で吸着させ、次いでウシ血清アルブミ
ン(シグマ社製)を使用してブロッキング処理を行い、
血清サンプルを添加して反応させ、二次抗体としてビオ
チン標識抗マウスIgEモノクローナル抗体R35−1
18(ファーミンジェン社製)溶液を添加して反応さ
せ、ペルオキシダーゼ標識アビジンD(ベクター・ラボ
ラトリー社製)を添加して反応させ、発色用緩衝液であ
るパーオキシダーゼ基質溶液(キルケガード・ペリー・
ラボラトリー社製)を添加して発色させ、血清中の総I
gEの405nmの吸光度を測定し、図1に示す検量線
に基づいてIgE量を求め、各試験群10匹の平均値を
算出し、試験群毎の血清中の総IgE量を試験した。
りに標準IgE(ファーミンジェン社製)を使用して前
記と同一の方法により予め作成した。
明らかなとおり、ラクトフェリンは、少なくとも30m
g/kg体重/日の割合で投与することにより顕著なI
gE産生抑制の効果を示した。この試験結果から、ラク
トフェリンの有効投与量は少なくとも30mg/kg体
重/日の割合であることが認められた。
験を行ったが、ほぼ同様の結果が得られた。
抗原によって誘導されるIgE産生抑制の効果を調べる
ために行った。
(大塚製薬社製)に300mg/mlの濃度に溶解した
ものを使用した。
ノロジー(European Journal of Immunology)、第27
巻、第3427乃至3437ページ、1997年]によ
り次のとおり試験した。
マウス(日本チャールスリバー社から購入)40匹を、
無作為に1試験群10匹に分けて使用した。
%を含む特殊精製飼料(オリエンタル酵母工業社製)
を、前記試験動物に給餌した。給餌開始4日目から、試
料中の有効成分であるラクトフェリンを300mg/k
g体重の投与量に調整し、1週間当たりの投与回数を試
験群毎に、1週間に0回、1回、3回、又は5回(具体
的には、週1回は、月曜日のみに投与し、週3回は、月
曜日、火曜日、及び水曜日にそれぞれ投与し、週5回
は、月曜日、火曜日、水曜日、木曜日、及び金曜日にそ
れぞれ投与した。)経口ゾンデを使用して強制的に計3
週間投与し、4日間放置し、のちマウスの心臓より採血
し、血清サンプルを得た。
は、前記伊藤らの方法により次のとおり測定した。
(pH8.2)に10μg/mlの濃度で溶解したウシ
カゼイン(ナカライテスク社製)溶液を96ウェルマイ
クロプレートに50μl添加し、一晩4℃で吸着させ
た。次いでウシ血清アルブミン(シグマ社製)を使用し
てブロッキング処理を行い、血清サンプルを添加して反
応させ、パーオキシダーゼ標識抗マウスIgE(Fc)
抗ヤギ抗体(ノルディック・イミュノロジー社製)を添
加して反応させ、発色用緩衝液であるパーオキシダーゼ
基質溶液(キルケガード・ペリー・ラボラトリー社製)
を添加して発色させ、血清中のカゼイン特異的IgEの
405nmの吸光度を測定し、前記図1に示す検量線に
基づいてIgE量を求め、各試験群10匹の平均値を算
出し、試験群毎の血清中のカゼイン特異的IgE量を試
験した。
明らかなとおり、1週間当たりの投与回数に拘らず、ラ
クトフェリン類投与群において、食物由来の蛋白質抗原
により誘導されるIgE産生を抑制する効果が認めら
れ、特に週3回以上の投与によりその抑制が顕著に認め
られた。この試験結果から、ラクトフェリン投与により
総IgE量のみならず、食物由来の蛋白質抗原により発
生する特異的なIgEの産生をも抑制し得ることが判明
した。
験を行ったが、ほぼ同様の結果が得られた。
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
より製造した。 ラクトフェリン(森永乳業社製) 40.0(%) ラクチュロース(森永乳業社製) 40.0 エリスリトール(日研化学社製) 8.5 マルチトール(東和化成工業社製) 8.0 ステビア(日本製紙社製) 0.1 グリセリン脂肪酸エステル(理研ビタミン社製) 3.0 ヨーグルトフレーバー(長谷川香料社製) 0.4
リトール、マルチトール、ステビア、グリセリン脂肪酸
エステル、及びヨーグルトフレーバーを均一に混合し、
常法により打錠機(畑鐵工所社製。型式HT12SS)
を使用し、20,000Paの圧力で打錠し、錠剤を製
造した。
制剤を製造した。 アポラクトフェリン(森永乳業社製) 1.00(%) カルボキシメチルセルロ−スカルシウム(第一工業製薬社製) 0.20 クエン酸ナトリウム(和光純薬社製) 0.18 クエン酸(和光純薬社製) 0.22 果糖・ブドウ糖液糖(大塚製薬社製) 19.83 精製水(大塚製薬社製) 78.57
より製造した。 ラクトフェリン(森永乳業社製) 5.0(%) トウモロコシ澱粉(王子コーンスターチ社製) 57.5 結晶セルロース(和光純薬社製) 37.5
剤を製造した。
方法により製造した。 ラクトフェリン(ミライ社製) 30.0(%) 乳糖(和光純薬社製) 30.0 トウモロコシ澱粉(日清製粉社製) 20.0 結晶セルロース(和光純薬社製) 20.0
自動カプセル充填機(Cesere Pedini 社製。プレス式)
を使用し、カプセル(日本エランコ社製。1号ゼラチン
カプセル)に充填し、カプセル剤を製造した。
により製造した。 ラクトフェリン(森永乳業社製) 2.0(%) カロボキシビニルポリマー (カーボポール940。グッドリッチ社製) 0.5 水酸化ナトリウム(和光純薬社製) 0.5 注射用蒸留水(和光純薬社製) 97.0
カロボキシビニルポリマー水溶液25重量部に対して、
予め2%の濃度で注射用蒸留水に溶解した水酸化ナトリ
ウム水溶液25重量部を撹拌しながら徐々に添加し、ゲ
ルを形成させ、これに注射用蒸留水に溶解したラクトフ
ェリンを添加し、注射用蒸留水を添加し、全量を100
重量部として軟膏剤を製造した。
ラクトフェリン類を有効成分として含有するIgE産生
抑制剤に係るものであり、本発明により奏される効果は
次のとおりである。 (1)IgEの産生を抑制することができる。 (2)食物由来の蛋白質抗原によって誘導される特異的
なIgEの産生を抑制することができる。 (3)副作用が少ないので、長期間投与することができ
る。 (4)経口投与が可能であり、従来の注射剤等に比較し
て、簡便で汎用性が高い。 (5)牛乳等の比較的安価な原料から得られ、大量生産
が可能である。
度の検量線である。
Claims (2)
- 【請求項1】 ラクトフェリン類を有効成分として含有
するIgE産生抑制剤。 - 【請求項2】 ラクトフェリン類が、哺乳類のラクトフ
ェリン、ラクトフェリン亜鉛、ラクトフェリン鉄、ラク
トフェリン銅、ラクトフェリンマンガン、及びアポラク
トフェリンからなる群より選択された化合物、又はこれ
らの2種以上の混合物である請求項1に記載のIgE産
生抑制剤。
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JP34186799A JP4767382B2 (ja) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | IgE産生抑制剤 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010209043A (ja) * | 2009-03-12 | 2010-09-24 | Kuroisutaazu :Kk | 皮膚外用剤 |
-
1999
- 1999-12-01 JP JP34186799A patent/JP4767382B2/ja not_active Expired - Fee Related
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JP2010209043A (ja) * | 2009-03-12 | 2010-09-24 | Kuroisutaazu :Kk | 皮膚外用剤 |
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