JP2001010948A - 皮膚老化防止剤 - Google Patents
皮膚老化防止剤Info
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Abstract
分とする皮膚老化防止剤。 【効果】 皮膚の老化により生じるしわやたるみを改善
できる。
Description
て生じるしわ、たるみの形成やはりの減少などの外観変
化を防止又は改善できる皮膚老化防止剤に関する。
化の代表例としては、しわ、たるみの発生、はりの減少
などがある。かかるしわ、たるみの発生、はりの減少な
どの皮膚の形態的変化に対して、例えばコラーゲンを配
合した化粧料が用いられているが、充分なしわ発生等の
防止効果は得られていない。
の関連性が強いとされており、紫外線照射により生じた
皮膚の老化を光老化と称して、種々研究されている。し
かし、未だ紫外線吸収剤又は紫外線防禦剤に代わる化粧
料が開発されていないのが現状である。
はしわに代表される皮膚の老化によって生じる症状を防
止又は改善することのできる薬剤又は化粧料を提供する
ことにある。
細胞由来の中性エンドペプチダーゼを用いて、その活性
と皮膚の老化との関係を検討したところ、中性エンドペ
プチダーゼ活性を阻害すればしわ、たるみ等の皮膚の老
化によって生じる症状を防止できることを見出した。
ゼ阻害剤を有効成分とする皮膚老化防止剤を提供するも
のである。
ケファリンなどのオピオイドペプチドやサブスタンス
P、ブラジキニンなどの神経ペプチドを分解する酵素で
あり、この阻害剤はモルヒネ系物質の代替物質、すなわ
ち鎮痛剤として有用であることは知られているが、し
わ、たるみ等の皮膚の老化によって生じる症状を防止で
きることは知られていない。
ゼ阻害剤としては、真皮線維芽細胞由来の中性エンドペ
プチダーゼに対する阻害剤が好ましい。このような阻害
剤としては、例えば培養ヒト線維芽細胞から0.1%ト
リトンX−100/0.2Mトリス−塩酸緩衝液(pH
8.0)で抽出した酵素液を用い、塩化ナトリウム(3
00mM)を添加したMES緩衝液(100mM、pH6.
5)中でグルタリル−Ala−Ala−Phe−4−メ
トキシ−2−ナフチルアミンを基質とした酵素活性測定
系において1mMで50%以上の阻害活性を示す物質が挙
げられる。
しては、下記一般式(1)〜(7)で表される化合物が
挙げられる。
ミド誘導体又はその塩。
ルケニル基又はアラルキル基を示し;R2 は水素原子、
又は置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル若
しくはアラルキル基を示し;R3 は水素原子、アルキル
基又はアルケニル基を示すか、R4 と一緒になって隣接
する窒素原子とともに複素環を形成してもよい;R4 は
水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル、ア
ルケニル若しくはアラルキル基を示すか、R3 と一緒に
なって前記の複素環を形成してもよい;R5 は水酸基、
アルコキシ基、アルケニルオキシ基又はアミノ酸残基を
示し;nは0〜5の整数を示す〕
ム酸誘導体又はその塩(特開昭58−77852号)
よいフェニル基を示し、R6 は水素原子、アルキル基又
はメチルチオアルキル基を示し、Zはヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、アラルキルオキシ基、フェノキシ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示
す)
プロピオニルアミド誘導体又はその塩(特開昭60−1
366554号)。
し、R8 はアラルキル基又はヘテロアラルキル基を示
し、R9 はアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラル
キル基を示し、R10はヒドロキシ基、アルコキシ基、ア
ラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基、アミノ
基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示し、
mは1〜15の数を示す)
チルアミド誘導体又はその塩(特開昭61−50246
8号)。
カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基、カ
ルバモイル基又はN−置換カルバモイル基を示し、R11
及びR 12はアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
又はアラルキル基を示し、Yは置換基を有していてもよ
いアルキレン基を示す)
ム酸誘導体又はその塩(特開昭63−101353
号)。
し、R14及びR16は水素原子、アルキル基又はアラルキ
ル基を示し、R15はCONH又はNHCOを示し、R17
は水素原子又はアミノ基を示し、R18はヒドロキシ基、
アルコキシ基、アミノ基、N−置換アミノ基を示す)
類。
示すか、R20と一緒になって隣接する窒素原子とともに
複素環を形成してもよい;R20は水素原子、置換基を有
していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよ
いアラルキル基を示すか、R19と一緒になって前記の複
素環を形成してもよい;R21は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、又はアラルキル基を示し;lは0〜4の
整数を示す〕
類。
ル基又はアラルキル基を示す)
基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、メチルチオアル
キル基等のアルキル部分の炭素数は1〜6が好ましい。
アラルキル基としては、フェニル−C1-6アルキル基が
好ましい。ヘテロアラルキル基としては、ヘテロアリー
ル−C1-6アルキル基が好ましく、特にピリジル−C1 -6
アルキル基、ピリミジニル−C1-6アルキル基、プリル
−C1-6アルキル基等が好ましい。アルキレン基として
は炭素数1〜8のアルキレン基が好ましい。アリール基
としてはフェニル基、ナフチル基が好ましい。アラルキ
ルオキシ基としてはフェニル−C1-6アルキル基が好ま
しい。ヘテロアラルキルオキシ基としてはヘテロアリー
ル−C1-6アルキルオキシ基が好ましく、ピリジル−C
1-6アルキルオキシ基、ピリミジニル−C1-6アルキルオ
キシ基、プリン−C1-6アルキルオキシ基が特に好まし
い。アルケニル基としては炭素数2〜6のものが好まし
い。アルキル基、アラルキル基、フェニル基等の置換基
としては、カルボキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基
等が挙げられる。また、R3 とR4 又はR19とR20が一
緒になって形成する複素環としてはピロリジン環、ピペ
リジン環等が挙げられる。
ド誘導体、並びに一般式(6)及び(7)のジペプチド
類が特に好ましい。
ルキル基又はアルケニル基としては炭素数1〜8のも
の、特に炭素数1〜4のもの、さらに炭素数1〜4のア
ルキル基が好ましい。このうち、メチル基、エチル基、
n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソ
ブチル基又はt−ブチル基が特に好ましい。アラルキル
基としては、フェニルアルキル基、ビフェニルアルキル
基、ナフチルアルキル基が挙げられるが、このうち、フ
ェニル−C1-6アルキル基、ビフェニル−C1-6アルキル
基が好ましく、ベンジル基がさらに好ましい。R1 とし
ては、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、フェニル
−C1-6アルキル基又はビフェニル−C1-6アルキル基が
特に好ましい。R3 としては、水素原子が最も好まし
い。
1〜12の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアル
ケニル基又はアラルキル基が好ましい。このうち、水素
原子又は炭素数3〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル
若しくはアルケニル基がより好ましく、中でも、水素原
子、n−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、
tert−ブチル基が特に好ましい。アラルキル基とし
ては、フェニルアルキル基、ナフチルアルキル基が挙げ
られるが、このうち、フェニル−C1-6アルキル基が好
ましく、ベンジル基、フェネチル基がさらに好ましい。
環としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられ
るが、ピロリジン環が好ましい。
オキシ基としては、炭素数1〜8、特に炭素数1〜4の
アルコキシ又はアルケニルオキシ基、さらに炭素数1〜
4のアルコキシ基が好ましい。またアミノ酸残基として
は、必須アミノ酸の残基が挙げられる。ここで当該アミ
ノ酸のアミノ基と一般式(1)中のカルボニル基はアミ
ド結合している。R5 としては、水酸基又は炭素数1〜
4のアルコキシ基が好ましく、水酸基、メトキシ基、エ
トキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ
基、n−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、t−ブ
チルオキシ基が特に好ましい。nは、0又は1が最も好
ましい。
好ましい。R20としては、水素原子、メチル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、t−ブチル基、ベンジル基、
フェネチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル
基が好ましい。R21としては、水素原子、メチル基、エ
チル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基、イソブチル基、t−ブチル基、ベンジル基が好まし
い。nは0、1又は2が好ましい。
く、R23は水素原子又はメチル基が好ましい。
は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩、
アミノ酸塩、酸付加塩等が挙げられる。好ましくはアル
カリ金属塩又はアミノ酸塩である。なお、一般式(1)
〜(7)の化合物は光学活性を有していてもよく、立体
配置はR、Sのいずれでも、ラセミ体でもよい。また、
本化合物は水和物の形態であってもよい。
い化合物としては、次のようなものを例示できる。
次式のようなNakanoらの方法(Chem. Lett., 505-8(199
0))により合成することができる。
ステル(3)を脱水縮合剤の存在下で反応させる。必要
に応じて水酸化ナトリウムなどの塩基を反応させて目的
物を得る。又、一般式(1)で表される化合物は次式の
Katsuki らの方法(Bull. Chem.Soc. Jpn., 49, 3287-3
290(1976))によっても合成することができる。
アミノ酸エステル(3)を塩基の存在下で反応させる。
必要に応じてハロゲン化アルキルによるアルキル化反応
や水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解反応を行
ない目的物を得る 。
としては、Phe−Gly、Phe−β−Ala、Ph
e−Phe、Phe−Leu、Phe−Ala、Phe
−Asp等が挙げられる。これらは、例えばK.Ien
aga,K.Higashihara and H.K
imura,Chem.Pharm.Bull.,3
5,1249−1254(1987)に記載の方法によ
り合成できる。また一般式(7)で表されるジペプチド
類としてはAsp−Phe−OMe(アスパルテー
ム)、Asp−Phe等が挙げられる。これら一般式
(6)及び(7)の化合物は市販品を用いることもでき
る。
より生じる形態的変化、例えばしわ、たるみの形成やは
りの減少に対して防止又は改善作用を有するが、特にし
わ形成防止又は改善作用に優れている。
は皮膚外用剤、経口剤などが挙げられるが、皮膚外用剤
とすることが好ましい。皮膚外用剤とする場合の植物抽
出物の配合量は、皮膚老化防止・改善の観点から、蒸発
残分として0.00001〜10重量%(以下、単に%
で示す)、特に0.0001〜5%とするのが好まし
い。
出物以外に紫外線吸収剤、紫外線防禦剤、コラーゲン、
保湿剤、抗炎症剤、抗酸化剤等の成分を配合できるが、
皮膚老化防止・改善の観点から、特に紫外線吸収剤及び
/又は紫外線防禦剤を配合することが好ましい。
系、パラアミノ安息香酸系、p−メトキシ桂皮酸系(p
−メトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル等)又はサリチル
酸系紫外線吸収剤が挙げられる。紫外線防禦剤として
は、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。紫外線吸収
剤、紫外線防禦剤等は、皮膚老化防止・改善の観点か
ら、本発明の皮膚老化防止・改善剤中に0.001〜9
9%、特に0.001〜50%配合することが好まし
い。
しては、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、溶液、パ
ック、ファンデーション等が挙げられ、これらの剤型と
するにあたって各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、防腐
剤、酸化防止剤、溶剤、アルコール、キレート剤、増粘
剤、色素、香料、水等を配合できる。
ol)及びトリエチルアミン23.27g(228mmol)
をクロロホルム50mLに溶解し、氷冷で5℃まで冷却し
た。そのままの温度でエチルマロン酸クロリド10.0
0g(57mmol)を滴下し、滴下終了後、薄層クロマト
グラフィーで原料消失を確認した後、5%リン酸水溶液
を加えて反応を終了した。有機層を蒸留水及び飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た。次いで溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒で溶
出した。溶媒を留去して化合物1 9.40g(収率7
6%)を得た。 NMR(DMSO-d6)δ:2.48-2.51(m,6H), 3.30(d,2H,J=9Hz),
3.85(d,2H,J=6Hz),4.02-4.20(m,4H), 8.49(t,1H,J=5H
z).
ドロフラン50mLに溶解した。これを、水素化ナトリウ
ム1.10g(27.6mmol)のテトラヒドロフラン3
0mLに懸濁した溶液中に加え、50℃に加熱した。さら
にベンジルブロミド3.74g(21.9mmol)をゆっ
くりと滴下しそのままの温度で3時間攪拌した後、反応
を終了した。冷却後、反応溶液に5%リン酸水溶液を加
え、酢酸エチル300mLで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し、残
留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
n−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を留去して化合
物2 3.89g(収率55%)を得た。 NMR(DMSO-d6)δ:1.16(t,1H,J=7Hz), 2.93-3.19(m,2H),
3.71(t,1H,J=7Hz),3.80(d,2H,J=6Hz), 4.06(q,4H,J=7H
z), 7.13-7.29(m,5H), 8.61(t,1H,J=6Hz).
mLに溶解した。水素化カリウム1.20g(21.5mm
ol)を水10mLに溶解したものを加え、室温で2時間攪
拌し反応を終了した。メタノールを減圧留去した後、5
%リン酸水溶液を加え、生成する結晶をろ過した。結晶
を水洗し減圧乾燥し、化合物2 2.17g(収率88
%)を得た。 NMR(DMSO-d6)δ:2.90(m,2H), 3.59(t,1H,J=7Hz), 3.74
(d,2H,J=6Hz),7.12-7.32(m,5H), 8.37(t,1H,J=6Hz), 1
2.49(br.s,2H).
示すアミノ酸エステル、ハロゲン化アルキルを用い、合
成例1〜3の方法に順じて合成した。
試験 大日本製薬社より市販されている正常ヒト線維芽細胞は
10%牛胎児血清を含むDME培地で継体培養し、本試
験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからは
がした細胞は、リン酸緩衝生理食塩水中に浮遊させ、低
速の遠心分離器を使って細胞を集め、同生理食塩水で3
回洗浄した。細胞は、0.1%トリトンX−100/
0.2M トリス−塩酸緩衝液(pH8.0)に浮遊さ
せ、超音波破砕し、酵素液とした。酵素活性測定は、塩
化ナトリウム(300mM)を添加したMES緩衝液(1
00mM、pH6.5)100μLに酵素液2μL、当該化
合物溶液1μL、酵素活性測定の基質として20mMグル
タリル−Ala−Ala−Phe−4−メトキシ−2−
ナフチルアミン1μLを添加し、37℃で1時間反応さ
せ、最終濃度0.4μMとなるようホスホラミドンを添
加して反応を停止した。最終濃度20mUのアミノペプ
チダーゼMを添加し、37℃で15分間反応させ、生成
した4−メトキシ−2−ナフチルアミン量は蛍光分光光
度計で励起波長340nm、蛍光波長425nmにて蛍光強
度を測定し、当該化合物の酵素活性阻害率を求めた。結
果を表2に示す。
抑制試験 ヘアレスマウス(HR/ICR ,実験開始時6週齢)の背部
に、健康線用ランプ(東芝製、SE20)で、1回の照射量
を1MED以下に調節してUV−B照射し、直後に被験
化合物を含む80%エタノール溶液(被験体)を100
μLを塗布した。この作業を20週間にわたって行なっ
た。照射エネルギー量はUV−Radiometer(TOKYOOPTIC
AL社製、UVR-305/365D)を用いて測定した。また、コン
トロールとして80%エタノールのみを塗布したものを
同様に試験した。試験終了後、形成されたしわの度数を
肉眼により下記の基準(しわスコア)で評価した。結果
を表3に示す。
阻害剤である一般式(1)〜(7)の化合物は、顕著な
しわ形成抑制作用を有し、優れた皮膚老化防止効果を示
した。
験 3週齢のSD系雄性ラットの両足底を4群に分け、被験
物質(80%エタノール溶液)塗布群、溶媒(80%エ
タノール)塗布群、無処理群とした。UV−B(1ME
D以下)照射後、被験物質又は溶媒を1足当たり10μ
Lを塗布した。この作業を、隔日、週3回、6週間にわ
たって行なった。皮膚の弾力性測定はキュートメーター
SES575(クレージュ・カザカ社製)を用い、50
0mbで3秒間吸引後、解放し、その後3秒間の計6秒間
の変位を測定した。測定は1足当たり5回行ない、Ue
値及びUf値を求めた。弾性繊維の直線性の解析はSE
M写真の画像解析を用いたImokawa らの方法(J. Inves
t. Dermatol., 105, 254-258(1995))によった。すなわ
ち、走査型電子顕微鏡(SEM)用試料は、試験終了
後、ラット足底をメルコックス(大日本インキ(株))
にて還流固定後、ギ酸消化を行ないSEMに供した。各
試料ごとに採取1000倍のSEM写真からそれぞれ代
表的な10枚を抽出し、拡大コピーをした後、均等に1
6分割した。各領域で任意の弾性繊維を一本抽出し、透
明フィルム上に一定太さの線(8ピクセル幅)でトーレ
スした。この弾性繊維をトーレスした線の占める面積を
A、トーレスが囲まれる最小面積の長方形の縦長をB、
横長をCとして弾性繊維の直線性はA/(B×C)で表
わされる。例えば、弾性繊維のトーレスが直線であれば
直線性は1となる。結果を表4に示す。
阻害剤である一般式(1)〜(7)の化合物はUV−B
による皮膚の弾力性低下及びその原因となる弾性繊維の
3次元構造の変性を強く予防する効果を示し、皮膚のは
りを保持できる。
造した。 (重量%) 化合物2、Phe−β−Ala又はアスパルテーム 0.2 ステアリン酸 2.0 セタノール 4.0 スクワレン 8.0 ワセリン 5.0 硬化パーム油 4.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート (20E.O.) 1.4 親油性モノステアリン酸グリセリン 2.4 ブチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 L−アルギニン10.0重量%水酸化カリウム 0.2 香料 0.1 精製水 バランス 合計 100.0
い製造した。 (重量%) 化合物3、Phe−β−Ala又はアスパルテーム 3.0 ポリビニルアルコール 20.0 グリセリン 5.0 エタノール 16.0 香料 0.1 色素 0.1 精製水 バランス 合計 100.0
わやたるみ等の皮膚の老化により生じる症状を予防又は
改善できる。
Claims (4)
- 【請求項1】 中性エンドペプチダーゼ阻害剤を有効成
分とする皮膚老化防止剤。 - 【請求項2】 皮膚のしわ、たるみの形成又ははりの減
少の予防・改善剤である請求項1記載の皮膚老化防止
剤。 - 【請求項3】 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、真皮
線維芽細胞由来の中性エンドペプチダーゼに対する阻害
剤である請求項1又は2記載の皮膚老化防止剤。 - 【請求項4】 外用剤である請求項1〜3のいずれか1
項記載の皮膚老化防止剤。
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