JP2000515521A - イヌの症状、特に呼吸器および消化器症状に対するポリヌクレオチドワクチン製剤 - Google Patents

イヌの症状、特に呼吸器および消化器症状に対するポリヌクレオチドワクチン製剤

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Abstract

(57)【要約】 各抗原結合価が、イヌの宿主細胞内でインビトロで発現可能なイヌ病原体の抗原結合価を含む遺伝子を組込んだプラスミドを含む、少なくとも2つのワクチン抗原結合価を含むイヌの疾病を治療するためのワクチン製剤。2つの抗原結合価はイヌジステンパーウイルスの抗原結合価とイヌパルボウイルスの抗原結合価で、プラスミドは、各抗原結合価に対して、イヌジステンパーウイルスのHAおよびFとイヌパルボウイルスの遺伝子VP2からなる群の中から選択される1つまたは複数の遺伝子を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 イヌの症状、特に呼吸器および消化器症状に対する ポリヌクレオチドワクチン製剤 本発明は多くの感染症、特に呼吸器および消化器の感染症に対するイヌの予防 接種用ワクチン製剤と、それに対応する予防接種方法に関するものである。 イヌの感染症は非常に多様化しており、野外の環境に応じて制御するのが難し いことが多い。 ワクチン、特にカレ病(CDVウイルス)、パルボウイルス(CPVウイルス)、コロナ ウイルス(CCVウイルス)、ケンネル咳(Kennel cough)、呼吸器コンプレックス(re spiratory complex)(PI2ウイルス)および狂犬病(ラブドウイルス)に対するワク チン等が存在する。これらのワクチンは一般に弱毒化株よりなる生ワクチンであ り、カレ病ワクチン、対イヌアデノウイルスワクチン、対パルボウイルスワクチ ンおよび対イヌコロナウイルスワクチンの場合がそうである。 狂犬病およびコロナウイルス用の不活性化ワクチンも提案されている。 これらのワクチンは個別に(すなわち一価のワクチン)販売されるか、組合せて (すなわち多価ワクチンとして)販売されている。 これまでに開発された多価ワクチンの組合せは各抗原結合価(valemce)の適合 性 合せた場合には、互いに異なる抗原であるという観点および配合自体の観点から 各ワクチンの抗原結合価の適合性を同時に保証する必要がある。さらに、このよ うな組合せのワクチンは保存の問題、特に免疫賦活剤の存在下での安全性の問題 もある。また、これらのワクチンは一般に非常に高価である。 さらに、保護の程度と保護期間が大きく変動し、しかも、野外の環境に対して 弱い。これは特に子犬の予防接種に当てはまり、母親の抗体が不活性化ワクチン さらには生ワクチンによる免疫化を妨げる。 従って、イヌ科、特に犬の予防接種を改善するのが望ましいが、高価または使 用が複雑なワクチンは経済的に不利である。 フロイント完全免疫賦活剤としてF融合抗原およびH赤血球凝集素の等価な抗原 の 精製製剤を用いたカレ病に対する予防接種の試みから、サブユニットワクチンに 関してF抗原がCDVウイルス(E.Norrby et al.,J.ofVirol.May 1986:536-541)に対 する防御にとって重要な免疫源を構成することが示唆された。 他の論文(P.de Vries et al.,J.gen.Virol.1988,69:2071-2083)には、CDV Fお よびHA蛋白質が免疫賦活薬コンプレックス(ISCOMS)法による予防接種に有利であ ることが示唆されている。 CDV F蛋白質の遺伝子を発現する組換えワクチンで免疫化したマウスはこのウ イルスの挑戦から防御される。 しかし、これらは実験結果であり、野外条件下での解釈は困難である。 パブロウイルスに関しては、バキュロウイルスの遺伝的組換えにより得られた CPVウイルスの主要なカプシド蛋白質VP2を含むサブユニットワクチンの試験によ ってCPVウイルスの挑戦から犬を免疫化して防御できることが示された。 イヌヘルペスウイルスCHVに関しては、サブユニットワクチンの成分としての 糖蛋白質の使用が研究されている。この研究はFHVなどの他のヘルペスウイルス を用いる交雑応答を誘発するが、保護ワクチンの作製手段に関する結論を全く引 き出していない。 ライム病に関しては、OspAとOspBとの組合せによってマウスおよび犬の保護が 誘発され、OspA単独ではマウス、ハムスターおよび犬の保護が誘発される。 国際特許出願第WO-A-90 11092号、WO-A-93 19183号、WO-A-94 21797号およびW O-A-95 20660号では最近開発されたポリヌクレオチドワクチン技術を使用してい る。これらのワクチンはプラスミドに挿入された抗原を宿主細胞内で発現できる プラスミドを用いている。全ての投与経路(腹腔内経路、静脈内経路、筋肉内経 路、経皮的経路、皮内経路、粘膜経路など)が提案されている。また、各種の予 防接種手段を用いることもできる。例えばDNAを金の粒子の表面に堆積させ、投 射させて動物の皮膚に侵入させたり(Tang et al.,Nature,356.152-154,1992)、 液体ジェット注射装置を用いて皮膚、筋肉、脂肪組織および乳腺組織に形質移入 することができる(Furth et al.,Analytical Biochemistry,205,365-368,1992) 。 ポリヌクレオチドワクチンは裸のDNAでも、リボソームまたはカチオン脂質内 に配合されたDNA等でも使用できる。 しかし、従来のポリヌクレオチドの予防接種法ではこれらの疾病から犬を防御 するという結果は得られていない。また、イヌコロナウイルスCCVおよび呼吸器 コンプレックスの病原原因物質については依然としてよく知られていない。 狂犬病に関しては、SV40ウイルス初期プロモータ(Xiang et al.,Virology 199 ,1994:132-140)の制御下でG蛋白質の遺伝子を発現するポリヌクレオチドワクチ ンで処理したものは病原の挑戦からマウスを保護する。同様の結果はCMV IEプロ モータを用いても得られる。 本発明の目的は、多くの病原物質に対して犬に予防接種することができる多価 ワクチン製剤を提供することにある。 本発明の他の目的は、抗原結合価の相互適合性および安定性で要求される全て の基準を満たした状態で、異なる複数の抗原結合価を組合せたワクチン製剤を提 供することにある。 本発明の他の目的は、互いに異なる抗原結合価を同一媒体中で組合せることが 可能なワクチン製剤を提供することにある。 本発明の他の目的は、使用が容易で安価なワクチン製剤を提供することにある 。 本発明のさらに他の目的は、ワクチン効率を高めたり、必要なワクチン量を減 らすことができ、しかも安全性が良好な予防接種方法を提供することにある。 本発明の対象は、各抗原結合価がイヌの宿主細胞内でインビボで発現されるよ うにイヌの病原体の1つの抗原結合価の遺伝子を組込んだプラスミドを含む少な くとも2つのワクチンの抗原結合価からなるイヌの病原体に対するワクチン製剤 であって、抗原結合価がカレ病ウイルスCDVの抗原結合価およびイヌパルボウイ ルスCPVの抗原結合価で、プラスミドが各抗原結合価ごとにカレ病ウイルスのHA およびFとイヌパルボウイルスのVP2遺伝子よりなる群の中から選択される1つま たは複数の遺伝子を含むワクチン製剤にある。 カレ病ウイルスの抗原結合価ではプラスミドが同じプラスミドまたは異なるプ ラスミドに挿入されたHAおよびP遺伝子を含むのが好ましい。 本発明の多価ワクチンでは、1つまたは複数のプラスミドがSおよびM遺伝子よ りなる群の中から選択される1つまたは複数の遺伝子、好ましくはS遺伝子または SおよびM遺伝子を含むイヌコロナウイルスCCVの抗原結合価をさらに含むことが できる。遺伝子は異な るプラスミドに挿入するか、遺伝子を発現できるという点で同じプラスミド内に 一まとめることもできる。本発明の二価または三価のワクチンは呼吸器コンプレ ックスの予防に有効な抗原結合価すなわち少なくとも1つのHAおよびF遺伝子を含 む1つまたは複数のプラスミドを含むPI2抗原結合価をさらに含むことができる。 2つの遺伝子HAおよびFの双方が同時に使用可能であるのが好ましい。 本発明における他の有利な抗原結合価、すなわち本発明のワクチンと組合せる ことができる抗原結合価は、ヘルペスウイルスCHV、ライム病ウイルス、狂犬病 ウイルスよりなる群の中から選択される1つまたは複数の抗原結合価であり、プ ラスミドは、各抗原結合価ごとに、CHVウイルスのgBおよびgD遺伝子、B．burgdo rferi(ライム病)のOspA、OspBおよびp100遺伝子、狂犬病ウイルスのG遺伝子より なる群の中から選択される1つまたは複数の遺伝子である。 ヘルペスウイルスでの2つの遺伝子gBおよびgDは2つの別個のプラスミドまたは 単一のプラスミド内で組合されるのが好ましい。ライム病に関してはOspA遺伝子 が好ましい。 カレ病およびパルボウイルスの抗原結合価を含む本発明のワクチンは好ましく はコロナウイルスの抗原結合価か、あまり好ましくはないが呼吸器コンプレック スか、これら2つの抗原結合価を他の抗原結合価として含む。コロナウイルス、 呼吸器コンプレックス、ヘルペスウイルス、ライム病および狂犬病の抗原結合価 を1つまたは複数または全て含む任意の組合せと、上記2つのカレ病およびパルボ ウイルスの抗原結合価との組合せが可能であることは理解できよう。 本発明で「抗原結合価(valence)」とは、問題の病原体ウイルスに対する保護を 提供する少なくとも1つの抗原を意味し、この抗原結合価は問題の病原体の1つま たは複数の株の天然または修飾された遺伝子をサブ抗原結合価として含むことが できる。 病原体の遺伝子とは、完全な遺伝子だけでなく、保護反応を誘発する能力を保 持する断片も含めた変化した塩基配列を意味する。 遺伝子の概念には実施例に詳細に記載した塩基配列と均等なもの、すなわち、 異なる配列で同じ蛋白質をコードする配列が包まれる。さらに、交雑保護または 株または株群に特異的な保護を提供する問題の病原体の他の株の塩基配列も含ま れる。遺伝子の概念にはさらに、宿主動物による生体内の発現を容易にするため に修飾された同じ 蛋白質をコードする塩基配列も含まれる。 異なる抗原結合価は本発明のワクチン配合物中に治療有効量で含まれる。 本発明のワクチン製剤は投与に適した媒体中に、好ましくは筋肉内径路によっ て0.1・5ml、好ましくは0.5・2mlの投与量で提供可能であるのが好ましい。 投与量は一般に、プラスミド型1個当り10ng・1ｍｇ、好ましくは100ng・500μｇ 、さらに好ましくは1μｇ・250μｇである。 裸のプラスミドを予防接種媒体、一般に生理食塩水(0.9％NaCl)、超純水、TE バッファーなどに単に入れたものを使用するのが好ましい。当然、従来法に記載 の全ての型のポリヌクレオチドワクチンが使用できる。 各プラスミドは、各プラスミドの制御下で宿主細胞に挿入された遺伝子を確実 に発現することができる。これは、一般に強い真核生物プロモータ、特にヒトま たはネズミに由来のサイトメガロウイルスの初期プロモータCMV-IEプロモータ、 あるいは由来の異なるCMV-IEプロモータ、例えばラット、ブタまたはモルモット 由来のプロモータである。 より一般的には、プロモータはウイルス由来または細胞由来のプロモータにす ることができる。CMV-IE以外のウイルスプロモータとしては、SV40ウイルスの初 期または後期プロモータまたはラウス肉腫ウイルスLTRプロモータを挙げること ができる。遺伝子が得られたウイルスのプロモータ、例えば遺伝子固有のプロモ ータにすることもできる。 細胞プロモータとしては、細胞骨格遺伝子のプロモータ、例えばデスミンプロ モータ(Bolmont et al.,Journal of Submicroscopic Cytology and Pathology,1 990,22,117-122;and Zhenlin et al.,Gene,1989,78,243-254)またはアクチンプ ロモータを挙げることがきる。 複数の遺伝子が同じプラスミド内に存在する場合は、これらは同じ転写ユニッ トまたは異なる2つのユニット内に存在することができる。 本発明の異なるワクチン抗原結合価の組合せは、好ましくは各抗原結合価の抗 原を発現するポリヌクレオチドプラスミドを混合して得ることができるが、同じ プラスミドによって発現される複数の抗原結合価の抗原を発現させることもでき る。 本発明のさらに他の対象は、有効量の上記ワクチン製剤の投与を含む犬の予防 接種方法にある。この予防接種方法はワクチン製剤の1回または数回の投与を含 み、これらの 投与は短時間で連続的な投与および／または間隔の長い連続的な投与にすること ができる。 本発明のワクチン製剤は、この予防接種方法では、ポリヌクレオチドを予防接 種するために従来法で提案された投与経路とは異なる投与経路で周知の投与方法 を用いて投与することができる。筋肉内径路が好ましい。 免疫系に対する抗原の存在効率は組織に応じて変わる。特に呼吸樹の粘膜は病 原体の侵入に対してバリヤの役目をし、局所免疫を支持するリンパ組織と組合わ される。粘膜、特に頬側粘膜、咽頭粘膜および気管支部分の粘膜との接触による ワクチンの投与は呼吸器および消化器症状に対する予防接種において重要なこと は確かである。 粘膜経路の投与は本発明の投与形態の一つであり、本発明のワクチン製剤およ び予防接種法は特にnebulizationすなわち噴霧または飲料水を用いた投与に適し ている。 本発明のさらに他の対象は、上記ウイルスに由来する1つまたは複数の遺伝子 をコードする1つまたは複数のプラスミドを含む一価のワクチン製剤にある。こ れら製剤は一価であるという特性の他の遺伝子の選択、組合せ、プラスミドの組 成、投与量、投与回数などに関する特性は上記のものを有することができる。 一価のワクチン製剤は(i)多価ワクチン製剤の調製、(ii)実際の症状に対して 個々に、(iii)他の症状に対する他の型のワクチン(生または不活性化全ワクチン 、組換えワクチン、サブユニットワクチン)と組合せて、または(iv)以下のよう なワクチンのためのブースターとして用いることもできる。 本発明のさらに他の対象は、特に全生ワクチン、不活性化全ワクチン、サブユ ニットワクチン、組換えワクチンより成る群の中から選択された従来型の一般的 な初期ワクチン(一価または多価)であって、交雑保護をするプラスミドまたは抗 原によってコードされた抗原を有する(すなわち含むまたは発現可能な)初期ワク チンを用いて最初に予防接種する動物に予防接種するためのイヌ用ワクチンの製 造における本発明の1つまたは複数のプラスミドの使用にある。 ポリヌクレオチドワクチンが強力なブースター効果を有し、免疫応答を増幅さ せ、持続性のある免疫が得られる点は注目すべきである。 一般に、初期予防接種用ワクチンは種々の獣医学用ワクチンメーカーから入手 可能 な市販のワクチンの中から選択することができる。 本発明のさらに他の対象は、本発明のワクチン製剤を用いて初期予防接種およ びブースターを行う予防接種法にある。 本発明方法の好ましい第1実施例では、有効量の一般的なワクチン、特に不活 性化ワクチン、生ワクチン、弱毒または組換えワクチン型またはサブユニットワ クチンを動物に投与して初期予防接種をした後、好ましくは2・6週間後に、本発 明の多価または一価のワクチンを投与する。 本発明のさらに他の対象は、ブースタ一用の本発明のワクチン製剤と、初期予 防接種用ワクチンとを組み合わせた予防接種キットにある。本発明はさらに初期 予防接種用ブースターとしてのこの製剤の使用を示す指示書が添付された本発明 のワクチン製剤に関するものである。 本発明はさらに、上記説明で明らかなワクチン製剤の調製方法すなわち抗原結 合価とその混合物の調製方法に関するものである。 以下、添付図面を参照した下記実施例によって本発明をさらに詳細に説明する 。 図1:プラスミドpVR 1012 図2:プラスミドpAB 044 図3:プラスミドpAB 036 図4:プラスミドpAB 024 図5:プラスミドpAB 021 図6:プラスミドpAB 022 図7:プラスミドpAB 037 図8:プラスミドpAB 038 図9:プラスミドpAB 017 図10:プラスミドpAB 041 実施例1 ウイルスの培養 ウイルスは適当な細胞系で細胞変性効果が得られるまで培養する。各ウイルス に使用される細胞系は当業者に周知なものである。要点は用いるウイルスに対し て敏感な細胞をイーグルの最小必須培地(ＭＥＭ培地)または他の適当な媒体で培 養し、感染効率1で各ウイルス株を接種する。 次いで、感染した細胞を37℃で細胞変性効果が全体に現れるのに要する時間だ けインキュベートする(平均36時間)。実施例2 細菌の培養 ボレリア属burgdorferi株を適当な培地で当業者に周知な条件に従って培養す る。これらの条件および培地は特にA.Barbour(J.Biol.Med.1984,57,71-75)が開 示している。細菌のDNAの抽出はW.Simpson et al.(Infect.Immun.1990,58,847-8 53)が開示した条件に従って行った。サムブルック(Sambrook)達の(Molecular Cl oning:A Laboratory Manual.第2版、Cold Spring Harbor Laboratory.Cold Spri ng Harbor New York.1989)に記載の標準的手法を用いることもできる。実施例3 ウイルスゲノムDNAの抽出 培養後、上澄みと溶解した細胞を回収し、ウイルス懸濁液全体を＋4℃で10分 間、1000gで遠心分離して細胞片を除去する。次いで、ウイルス粒子を回収し、 ＋4℃で1時間、400,000gで超遠心分離する。このペレットを最小量のバッファー (10mM Tris、1mM EDTA)に取り、硫酸ドデシルナトリウム(SDS)(最終濃度0.5％) の存在下、プロテイナーゼK(最終濃度100μｇ／ml)で37℃で2時間処理する。次 いで、ウイルスDNAをフェノール／クロロホルム混合液を用いて抽出し、これを2 容量の無水エタノールを用いて沈殿させる。・20℃で一晩放置した後、DNAを＋4 ℃で15分間、10,000gで遠心分離する。DNAペレットを乾燥させ、次いで最小量の 滅菌した超純水に取る。次いで制限酵素で処理することができる。実施例4 ウイルスゲノムRNAの単離 RNAウイルスを当業者に周知な方法で精製した。各ウイルスのゲノムウイルスR NAを、次いで、P.Chromczynski and N.Sacchi(Anal.Biochem.,1987.162,156-159 )が開示している「チオシアン酸グアニジウム／フェノール・クロロホルム」抽出方 法を用いて単離した。実施例5 分子生物学的方法 全てのプラスミドの作製はサムブルック(Sambrook)達のMolecular Cloning:A Laboratory Manual.第2版、Cold Spring Harbor Laboratory.Cold Spring Harbo r New York.1989)に記載の分子生物学の標準的手法で行った。本発明で使用した 全ての制限酵素断片はジェネクリーン(Geneclean)キット(BIO 101 Inc.La Jolla ,CA)を用いて単離した。実施例6 RT・PCR 方法 特異的なオリゴヌクレオチド(増幅した断片のクローニングを容易にするため に5'末端に制限部位を有する)を合成し、増幅すべき遺伝子のコード領域(特定の 実施例参照)を完全にカバーした。逆転写(RT)反応およびポリメラーゼ連鎖反応( PCR)を標準的手法(Sambrook J.et al.,1989)に従って行った。各RT・PCR反応は一 対の特定の増幅器を用いて行い、鋳型として抽出したゲノムRNAを用いる。増幅 した相補DNAをフェノール／クロロホルム／イソアミルアルコール(25:24:1)で抽 出し、次いで制限酵素で処理した。実施例7 プラスミドpVR1012 プラスミドpVR1012(図1)はサンディエゴ、カナダ、米国のバイカル社(Vical I nc.,)で得られた。この作製方法はJ.Hartikka達.(Human Gene Therapy,1996,7,1 205-1217)が開示している。実施例8 プラスミド pAB044(CDV HA 遺伝子)の作製 実施例6の方法によるRT・PCR反応を、実施例4の方法に従って調製したカレ病ウ イルス(CDV)(Onderstepoort株)のゲノムRNA(M.Sidhu et al.,Virology,1993,193 ,66-72)と、下記オリゴヌクレオチドとを用いて行い、CDV HA糖蛋白質をコード する遺伝子をPstI‐BamHI断片の形で単離した。 精製後、1835bpのRT・PCR生成物をPstIとBamHIで処理して1817bpのPstI‐BamHI 断片を単離した。この断片を予めPstIとBamHIで処理したベクターpVR1012(実施 例7)に導入してプラスミドpAB044(6676bp)(図2)を得た。実施例9 プラスミド pAB036(CDV F遺伝子)の作製 実施例6の方法によるRT・PCR反応を、実施例4の方法に従って調製したカレ病 ウイルス(CDV)(Onderstepoort株)のゲノムRNA(R.Driellen,Genbank Sequence ac cessionNo.=X65509)と、下記オリゴヌクレオチドとを用いて行い、CDV F糖蛋白 質をコードする遺伝子をNotI−BamHI断片の形で単離した。 精製後、2018bpのRT・PCR生成物をNotIとBamHIで処理して2000bpのNotI‐BamHI 断片を単離した。この断片を予めNotIとBamHIで処理したベクターpVR1012(実施 例7)に導入してプラスミド pAB036(6893bp)(図3)を得た。実施例10 プラスミド pAB024(イヌパルボウイルス VP2 遺伝子)の作製 PCR反応を実施例3の方法に従って調製したイヌパルボウイルス(CPV)(CPV-b株) のゲノムDNA(C.Parrish Genbank Sequence accession No.=M19296)と、下記オリ ゴヌクレオチドとを用いて行い、VP2カプシド蛋白質(CPV VP2)をコードする遺伝 子をSalI-BamHI断片の形で単離した。 精製後、1773bpのPCR生成物をSalIとBamHIで処理して1760bpのSalI-BamHI断片 を単離した。この断片を予めSalIとBamHIで処理したベクターpVR1012(実施例7) に導入してプラスミド pAB024(6629bp)(図４)を得た。実施例11 プラスミド pAB021(CCV S遺伝子)の作製 実施例6の方法によるRT・PCR反応を、実施例4の方法に従って調製したイヌコロ ナウイルス(CCV)のゲノムRNA(B.Horsburgh et al.,J Gen Virol.,1992,73,2849- 2862)と、下記オリゴヌクレオチドとを用いて行い、CCV S糖蛋白質をコードする 遺伝子を含む4374bp断片をSalI−BamHI断片の形で増幅した。 精製後、RT・PCR生成物をSalIとBamHIで処理して4361bpのSalI‐BamHI断片を得 た。 この断片を予めSalIとBamHIで処理したベクターpVR1012(実施例7)に導入して プラスミドpAB021(9230bp)(図5)を得た。実施例12 プラスミド pAB022(CCV M遺伝子)の作製 実施例6の方法によるRT・PCR反応を、実施例4の方法に従って調製したイヌコロ ナウイルス(CCV)のゲノムRNA(B.Horsburgh et al.,J Gen Virol.,1992,73,2849- 2862)と、下記オリゴヌクレオチドとを用いて行い、M糖蛋白質(CCV M)をコード する遺伝子をPstI‐ BamHI断片の形で単離した。 精製後、809bpのRTP・CR生成物をPstIとBamHIで処理して792bpのPstI−BamHI断 片を単離した。この断片を予めPstIとBamHIで処理したベクターpVR1012(実施例7 )に導入してプラスミドpAB022(5651bp)(図6)を得た。実施例13 プラスミド pAB037(CHV gB遺伝子)の作製 PCR反応を実施例3の方法に従って調製したイヌヘルペスウイルス(CHV)(Carmic hael株)のゲノムDNA(K.Limbach et al.,J.Gen.Virol.,1994,75,2029-2039)と、 下記オリゴヌクレオチドとを用いて行い、CHVウイルスのgB糖蛋白質をコードす る遺伝子をPstI-XbaI断片の形で単離した。 精製後、2667bpのPCR生成物をPstIとXbaIで処理して2648bpのPstI-XbaI断片を 単離した。この断片を予めPstI-XbaIで処理したベクターpVR1012(実施例7)に導 入してプラスミドpAB037(7523bp)(図7)を得た。実施例14 プラスミド pAB038(CHV gD 遺伝子)の作製 PCR反応を実施例3の方法に従って調製したイヌヘルペスウイルス(CHV)(Carmic hael株)のゲノムDNA(K.Limbach et al.,J.Gen.Virol.，1994,75,2029-2039)と、 下記オリゴヌクレオチドとを用いて行い、CHVウイルスのgD糖蛋白質をコードす る遺伝 子をPstI-NotI断片の形で単離した。 精製後、1072bpのPCR生成物をPstIとNotIで処理して1049bpのPstI-NotI断片を 単離した。この断片を予めPstIとNotIで処理したベクターpVR1012(実施例7)に導 入してプラスミド pAB038(5930bp)(図8)を得た。実施例15 プラスミド pAB017(ボレリア属burgdorferi ospA 遺伝子)の作製 PCR反応を実施例2の方法に従って調製したボレリア属burgdorferi(B31株)のゲ ノムDNA(S.Bergstrom et al.,Mol.Microbiol.1989,3,479-486)と、下記オリゴヌ クレオチドとを用いて行い、OspA膜蛋白質をコードする遺伝子をSalI-BamHI断片 の形で単離した。 精製後、842bpのPCR生成物をSalIとBamHIで処理して829bpのSalI-BamHI断片を 単離した。この断片を予めSalIとBamHIで処理したベクターpVR1012(実施例7)に 導入してプラスミド pAB017(5698bp)(図9)を得た。実施例16 プラスミド pAB041(狂犬病ウイルスＧ遺伝子)の作製 実施例6の方法によるRT・PCR反応を、実施例4の方法に従って調製した狂犬病ウ イルス(ERA株)のゲノムRNA(A.Anilionis et al,Nature,1981,294,275-278)と、 下記オリゴヌクレオチドとを用いて行い、狂犬病ウイルスG糖蛋白質をコードす る遺伝子を含む1589bp断片を増幅した。 精製後、RT・PCR生成物をPstIとBamHI断片で処理して1578bpのPstI-BamHI断片 を得た。この断片を予めPstIとBamHIで処理したベクターpVR1012(実施例7)に導 入してプラスミド pAB041(6437bp)(図10)を得た。実施例17 プラスミドの調製と精製 動物の予防接種用のプラスミドを調製するためには、主にスーパーコイル状の 精製したプラスミドの懸濁液が得られる任意の方法を用いることができる。これ らの方法は当業者に周知である。特に、アルカリ法の後に臭化エチジウムの存在 下、塩化セシウム勾配で連続2回の超遠心分離を行うサムブルック(Sambrook)達 の(Molecular Cloning:A Laboratory Manual.第2版、Cold Spring Harbor Labor atory.Cold Spring Harbor New York.1989)に記載の方法を挙げることができる 。参考文献としては、予防接種に使用可能なプラスミドの工業規模の製造方法を 記載した特許出願PCT WO 95/21250号およびPCT WO 96/02658号も挙げることがで きる。ワクチンを製造するためには(実施例18参照)、精製したプラスミドを再懸 濁して貯蔵可能な高濃度(＞2mg／ml)の溶液を得る。このために、プラスミドを 超純水またはTEバッファー(10mM Tris-HCl、1mM EDTA,pH8.0)に再懸濁する。実施例18 組合されるワクチンの製造 組合されるワクチンの製造に必要な各種プラスミドをそれぞれの濃厚溶液(実 施例16)から混合する。この混合液を各プラスミドの最終濃度が各プラスミドの 有効量に対応するように調製する。ワクチンの最終濃度を調節するのに使用でき る溶液は、0.9％NaCl溶液、またはPBSバッファーにすることができる。 特殊配合物、例えばリポソーム、カチオン脂質もワクチンの製造に使用できる。実施例19 イヌの予防接種 プラスミド1個当り10、50または250μｇの投与量でイヌに予防接種する。 注射は注射針を用いる筋肉内経路によって行うことができる。この場合、ワク チンは1または2mlの量投与される。注射は注射針を用いる皮内経路によって行う ことができる。この場合、ワクチンは0.1mlで10箇所、または0.05mlで20箇所の 合計1mlの量で投与される。皮内注射は剪毛後の皮膚(一般に胸部の脇)または比 較的毛のない解剖学的部分、例えば大腿の内側表面の位置で行う。皮内注射には 液体ジェット注射装置を使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/245 Ａ６１Ｋ 39/245 Ａ６１Ｐ 31/00 １７１ Ａ６１Ｐ 31/00 １７１ 31/14 31/14 31/16 31/16 // Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1．各抗原結合価が、イヌの宿主細胞内でインビボで発現されるようにイヌの病 原体の１つの抗原結合価の遺伝子を組込んだプラスミドを含む少なくとも2つの ワクチンの抗原結合価からなるイヌの病原体に対するワクチン製剤であって、抗 原結合価はカレ病ウイルスCDVの抗原結合価およびイヌパルボウイルスCPVの抗原 結合価であり、プラスミドは、各抗原結合価ごとに、カレ病ウイルスのHAおよび FとイヌパルボウイルスのVP2遺伝子よりなる群の中から選択される1つまたは複 数の遺伝子を含むワクチン製剤。 2．カレ病ウイルスの抗原結合価がプラスミドが同じプラスミドまたは異なるプ ラスミドに挿入されたHAおよびF遺伝子を含む請求項1に記載のワクチン製剤。 3．イヌコロナウイルスCCVの抗原結合価を含み、1つまたは複数のプラスミドがS およびM遺伝子よりなる群の中から選択される1つまたは複数の遺伝子を含む請求 項1に記載のワクチン製剤。 4．S遺伝子またはSおよびM遺伝子を含む請求項3に記載のワクチン製剤。 5．少なくとも1つのHAおよびF遺伝子を含む1つまたは複数のプラスミドを含むPI 2抗原結合価をさらに含む呼吸器コンプレックスの予防に有効な請求項1・4のいず れか一項に記載のワクチン製剤。 6．呼吸器コンプレックスの抗原結合価の２つの遺伝子HAおよびFを含む請求項5 に記載のワクチン製剤。 7．ヘルペスウイルスCHV、ライム病ウイルス、狂犬病ウイルスよりなる群の中か ら選択される1つまたは複数の抗原結合価を含み、プラスミドが各抗原結合価ご とにCHVウイルスのgBおよびgD遺伝子、B.burgdorferiのOspA、OspBおよびp100遺 伝子、狂犬病ウイルス のG遺伝子よりなる群の中から選択される1つまたは複数の遺伝子を含む請求項1・ 6のいずれか一項に記載のワクチン製剤。 8．2つの別個のプラスミドまたは単一のプラスミド内で2つの遺伝子gBおよびgD と組合されたヘルペスウイルスを含む請求項7に記載のワクチン製剤。 9．OspA遺伝子を含むライム病用の請求項8に記載のワクチン製剤。 10．各プラスミドを10ng・1ｍｇ、好ましくは100ng・500μｇ、さらに好ましくは1 μｇ・250μｇ含む請求項1・9のいずれか一項に記載のワクチン製剤。 11．全生ワクチン、不活性化全ワクチン、サブユニットワクチン、組換えワクチ ンより成る群の中から選択された初期ワクチンであって、交雑保護を提供するプ ラスミドまたは抗原によってコードされた抗原を有する初期ワクチンを用いて最 初に予防接種した動物に予防接種するための犬用ワクチンの製造における請求項 1・10のいずれか一項に記載の1つまたは複数のプラスミドの使用。 12．請求項1・10のいずれか一項に記載のワクチン製剤と、全生ワクチン、不活 性化全ワクチン、サブユニットワクチン、組換えワクチンより成る群の中から選 択される交雑保護を提供するポリヌクレオチドワクチンまたは抗原をコードする 抗原を有するイヌ用初期ワクチンとを組み合わせた、最初の予防接種における初 期ワクチン投与用またはワクチン製剤を用いるブースター用の予防接種キット。 13．全生ワクチン、不活性化全ワクチン、サブユニットワクチン、組換えワクチ ンより成る群の中から選択される交雑保護を提供するポリヌクレオチドワクチン または抗原によってコードされる抗原を有する犬用の初期ワクチン用ブースター として使用できることを記載した指示書が添付された請求項1・10のいずれか一 項に記載のワクチン製剤。
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