JP2000504329A

JP2000504329A - ポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物

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Publication number: JP2000504329A
Application number: JP9527025A
Authority: JP
Inventors: マシオウィッツ，エディス; エス．ヤコブ，ジュレス
Original assignee: ブラウンユニバーシティリサーチファウンデーション
Priority date: 1996-01-26
Filing date: 1997-01-24
Publication date: 2000-04-11
Also published as: ES2279537T3; US5985312A; DE69736888D1; US6123965A; ATE344021T1; CA2244205A1; DE69736888T2; WO1997026864A3; EP0877603A2; WO1997026864A2; CA2244205C; EP0877603B1

Abstract

(57)【要約】薬物送達デバイスにおいて使用されるポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物が提供される。ポリマーの生体接着特性は、ポリマー中へ金属化合物を取り込ませて、ポリマーの組織表面（例えば、粘膜）へ接着する能力を増強することにより増強される。ポリマーの生体接着特性を増強する金属化合物は、水不溶性金属酸化物（カルシウム、鉄、銅、および亜鉛の酸化物を含む）のような、水不溶性金属化合物を含む。金属化合物は、広範囲のポリマー（タンパク質、多糖、および合成生体適合性ポリマーを含む）内に取り込まれ得る。１つの実施態様において、金属酸化物は、薬物または診断剤を含有する薬物送達デバイス（例えば、マイクロスフェア）を形成またはコーティングするために使用されるポリマー内に取り込まれ得る。金属酸化物は、粒子の微細な分散物の形態で、デバイスをコーティングまたは形成するポリマーの表面上に提供され得、これは粘膜へ結合するデバイスの能力を増強する。ポリマー（例えば、マイクロスフェアの形態にある）は、粘膜へ接着する改善された能力を有し、従って、任意の一定の範囲の粘膜表面（胃腸管、気道、排泄管、および生殖管の粘膜表面を含む）を介して薬物または診断剤を送達するために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】ポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物発明の背景本発明は、一般的には、ポリマー性薬物送達デバイスの分野に関する。薬物送達のための制御放出系は、しばしば、体の特定の部分に薬物を投与するために設計される。胃腸管を介する薬物送達の場合、薬物は、所望の作用部位を越えては運ばれず、そして局所的効果を発揮するかまたは血流を通過するための機会を有する前に排除されないことが重要である。薬物送達系が、適切な内蔵の内層(lining)に接着され得る場合、その内容物は、近接および接触の持続期間の関数として標的化組織に送達される。経口的に摂取される産物は、上皮表面または粘液のいずれかに接着し得る。生理活性物質の送達にとって、ポリマー性薬物送達デバイスを上皮または粘膜層に接着させることは、有利であり得る。胃腸管における生体接着は、２つの段階が行われる：（１）粘液基質への合成材料の接触点での粘弾性変形、および（２）接着合成材料と粘液または上皮細胞との間の結合の形成。一般的には、ポリマーの組織への接着は、（i）物理的または機械的結合、（ii）一次または共有化学結合、および／または（iii）二次化学結合（すなわち、イオン性）によって達成され得る。物理的または機械的結合は、粘液の隙間または粘膜の折り目(fold) 中の接着材料の沈着および包含から生じ得る。二次化学結合（生体接着特性に寄与する）は、分散的相互作用（すなわち、Van der Waals相互作用）およびより強力な特定の相互作用（水素結合を含む）からなる。水素結合の形成を主に担う親水性官能基は、水酸基またはカルボキシル基である。いくつかのマイクロスフェア処方物は、経口薬物送達の手段として提唱されている。これらの処方物は、一般に、カプセル化化合物を保護するため、および血流へ化合物を送達するために役立つ。腸溶性コーティング処方物は、経口的に投与される薬物を保護するため、ならびに放出を遅延させるために、長年にわたって幅広く用いられている。血流へ化合物を送達するため、ならびにカプセル化薬物を保護するために設計された他の処方物は、疎水性タンパク質（例えば、PCT/ US90/06430およびPCT/US90/06433に記載のゼイン；Steinerに対する米国特許第4 ,976,968号に記載の「プロテイノイド(proteinoid)」；またはUAB Research Fou ndation and Southern Research Instituteによる欧州特許第0 333 523に記載の合成ポリマー）から形成される。EPA 0 333 523は、ワクチンの経口投与における使用のための抗原を含む直径10ミクロン未満の微粒子を記載する。微粒子は、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(グリコリド)、ポリオルトエステル、ポリ (エステルアミド)、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物のようなポリマーから形成され、そして腸におけるパイアー斑を介して、主にサイズの関数として吸収される。 Ducheneら、Drug Dev．Ind．Pharm.，14，283-318(1988)は、薬物送達のための生体接着系の薬学的および医学的局面の総説である。ポリカーボフィル(polyc arbophil)およびアクリル酸ポリマーは、最良の接着特性を有するとして注目された。「生体接着」は、延長された時間に生物学的な組織に接着する材料の能力として規定される。生体接着は、胃内容排出(stomach emptying)および腸ぜん動から、および繊毛運動による置換から生じる不適当な滞留時間の問題に対する、明らかに１つの解答である。生じるのに十分な生体接着のために、密接な接触は、生体接着物とレセプター組織との間に存在しなければならず、生体接着物は、組織表面および／または粘液の隙間を貫通しなければならず、そして機械的、静電気的、または化学的結合が形成しなければならない。ポリマーの生体接着特性は、天然のポリマーおよび天然の周辺媒体の両方によって作用される。他は、生体接着ポリマーの使用を探索している。PCT WO93/21906は、生体接着マイクロスフェアを作製する方法、およびマイクロスフェアとインビボでの胃腸の管の選択されたセグメントとの間の生体接着力を測定する方法を開示する。Sm artら、J．Pharm．Pharmacol.，36:295-299(1984)は、粘膜の皿(dish)と接触するポリマーコートガラスプレートを用いる、粘膜への接着を試験する方法を報告した。種々のポリマー性材料（アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチル-セルロースナトリウム、ゼラチン、ペクチン、およびポリビニルピロリドンを含む）が、試験された。Gurneyら、Biomaterials，５:336-340(1984)は、接着が、物理的または機械的結合；二次化学結合;および／または一次、イオン性、または共有結合、によって影響され得ることを報告した。Parkら、「経口制御薬物送達への別のアプローチ：生体接着およびインサイチュ系」J.M．AndersonおよびS.W.K im編、「薬物送達における最近の進歩」Plenum Press，New York，1984，163〜1 83頁は、ムチン／上皮表面へのポリマーの接着性を決定するための、細胞における蛍光プローブの使用の研究を報告し、高い荷電密度を有するアニオン性ポリマーは、接着ポリマーとして好ましいと思われることを示した。 Mikosら、J．Colloid Interface Sci.，143:366-373(1991)およびLehrら、J.C ontrolled Rel．Soc.，13:51-62(1990)は、それぞれ、薬物送達における、ポリ酸無水物およびポリアクリル酸の生体接着特性の研究を報告した。Lehrらは、インビトロ系を用いてアクリル酸のコポリマーから形成された微粒子をスクリーニングし、コポリマー「ポリカルボフィル」が接着を増加することを測定した。 PCT WO95/33434およびWO91/14733は、義歯接着として有用なポリマー性組成物を開示する。WO95/33434の組成物としては、亜鉛、カルシウム、またはストロンチウム化合物と反応したアルキルビニルエーテルーマレイン酸コポリマーの水溶性ポリマー性塩が挙げられる。WO91/14733の組成物としては、水溶性塩およびアルカリ、ならびに酸化亜鉛との反応から形成される水溶性アミン置換ビニルポリマーのポリマー性塩が挙げられる。WO91/17733は、義歯接着における使用について以前に示唆した材料を開示する参考文献の一覧を提供する：記載されるほとんどのポリマーは水溶性であり、水不溶性の金属化合物は含まない。これらの材料は、水不溶性金属化合物および疎水性、生分解性ポリマーを含まない。WO95/334 34およびWO91/14733は、疎水性、生分解性ポリマーの使用は開示されておらず、任意の材料のマイクロスフェア使用も開示されてもない。これらの参考文献はまた、粘膜性膜へのポリマーの生体接着を増強する、金属化合物での任意のポリマー性デバイスのコーティングを開示していない。一般的には、胃腸（GI）の粘液は、Spiro．R．G.，Annual Review of Biochem istry，39:599-638(1970)；およびLabat-Robert，J.およびDecaeus，C.,Patholo gie et Biologie(Paris)，24:241(1979)に記載されるように、95％の水と、５％の電解質、脂質、タンパク質、および糖タンパク質からなる。しかし、後者の画分の組成は、非常に変化し得る。タンパク質（糖タンパク質のタンパク質コアを含む）は、概してこの画分の60〜80％を構成し得る。Horowitz，M.I.，「消化管のムコ多糖および糖タンパク質」Alimentary Canal(C．F．Code編) 1063-10 85頁(Washington:American Physiological Society，1967)。糖タンパク質は、代表的には、約2,000,000の分子量を有し、そしてL-フコースまたはシアル酸残基のいずれかで終結する、共有結合した炭水化物側鎖(約81.4〜74.4重量％)を有するタンパク質コア（約18.6〜25.6重量％）からなる。Spiro．R．G.，AnnualRe aview of Biochemistry，39:599-638(1970)；Scawen,M.およびAllen，A.,「ブタの胃の粘液由来の糖タンパク質の蛋白質分解酵素の働き」Biochemical Journal ，163:363-368(1977)；Horowitz，M．I.およびPigman，W.，The Glycoconjugate s 560頁(New York: Academic Press，Inc.，1977) ；ならびにPigman，W.および Gottschalk，A.，「下顎腺糖タンパク質」Glycoproteins: Their Composition， Structure and Function(A．Gottschalk編),434〜445頁（Amsterdam: Elsevier Publishing Company，Inc.，1966）。これらの糖タンパク質の組成物における種および配置の相違は、Horowitz，M．I.，「消化管のムコ多糖および糖タンパク質」Alimentary Canal(C．F．Code編）,1063〜1085頁（Washington: American P hysiological Society，1967）によって報告されている。胃の粘液層の厚さは、代表的には、ラットでは５〜200μ、およびヒトでは10 〜400μで変化することが示された。しかし、Spiro．R.G.，「糖タンパク質」An nual Review of Biochemistry，39:599-638(1970)；Labat-Robert，J.およびDec aeus，C.，Pathologie et Biologie(Paris)，24:241(1979);およびAllenら、「粘液糖タンパク質構造、ゲル形成、および胃腸粘液の機能」J.NugentおよびM.O' Connor編、Mucus and Mucosa，Ciba Foundation Symposium 109，Pitman，Londo n，1984，137頁に記載されるように、時折、ヒトでは、1000μの厚さにまで達し得る。粘膜性膜を介した、ポリマー性薬物送達デバイス（例えば、ポリマー性マイクロスフェア）からの薬学的薬剤の吸収を、制御するかまたは増大させる方法が必要である。鼻または胃腸の通過を介するデバイスの輸送を遅らせるための方法もまた、必要である。従って、本発明の目的は、ポリマー性薬物送達デバイス（例えば、マイクロスフェア、錠剤、カプセル、およびステント）の生体接着特性を改良するための方法を提供することである。本発明の別の目的は、マイクロスフェアのような薬物送達デバイスの、口および鼻の膜、ならびに胃腸管および生殖管の膜を含む粘膜性膜への接着を改良するための方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、粘膜性膜に結合する改良された能力（広範な種々の治療的適用における広範な薬物または診断剤を送達するのに用いられ得る）を有する、ポリマー性薬物送達デバイスを提供することである。発明の要旨薬物送達デバイスにおいて使用されるポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物が提供される。ポリマーの生体接着特性は、ポリマー中へ金属化合物を取り込ませて、組織表面（例えば、粘膜）へ接着するポリマーの能力を増強することにより増強される。ポリマーの生体接着特性を増強する金属化合物は、好ましくは、水不溶性金属酸化物および水酸化物（カルシウム、鉄、銅、および亜鉛の酸化物を含む）のような、水不溶性金属化合物である。金属化合物は、広範囲の親水性および疎水性ポリマー（タンパク質、多糖、および合成生体適合性ポリマーを含む）内に取り込まれ得る。１つの実施態様において、金属酸化物は、薬物または診断剤を含有する薬物送達デバイス（例えば、マイクロスフェア）を形成またはコーティングするために使用されるポリマー内に取り込まれ得る。金属化合物は、粒子の微細な分散物の形態で、デバイスをコーティングまたは形成するポリマーの表面上に提供され得、これはデバイスの粘膜へ結合する能力を増強する。ポリマー（例えば、マイクロスフェアの形態にある）は、粘膜へ接着する改善された能力を有し、従って、任意の一定の範囲の粘膜表面（胃腸管、気道、排泄管、および生殖管の粘膜表面を含む）を介して薬物または診断剤を送達するために使用され得る。図面の簡単な説明図１は、生理食塩水中およびFeOを含有するポリ(フマル酸)/ポリ(ラクチド-co -グリコシド)マイクロスフェア中のインスリンの投与後の、ラットにおける血液グルコースレベルを比較するグラフである。発明の詳細な説明ポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物が提供される。その中に取り込まれた金属化合物を有するポリマーが提供され、これは、粘膜のような組織表面へ接着する改善された能力を有する。ポリマー中に取り込まれた金属化合物は、例えば、水不溶性金属酸化物であり得る。１つの実施態様において、ポリマーは治療剤または診断剤を含有する薬物送達デバイス（例えば、ポリマー性マイクロスフェア）を形成するために使用され得る。通常は生体接着性でない広範囲の異なるポリマー中への金属化台物の取り込みは、粘膜のような組織表面へ接着するそれらの能力を劇的に改善する。金属化合物を取り込んでいるポリマーは、広範囲の薬物送達デバイス（例えば、ポリマー性マイクロスフェア）を形成するために使用され得、これは、治療剤および診断剤を身体中の粘膜（胃腸管、気道、および生殖管を含む）に送達するために使用され得る。金属化合物は、錠剤、浸透圧ポンプ、または粘膜と相互作用し得る任意のデバイスを形成またはコーティングするポリマー中に取り込まれ得る。金属化合物ポリマー中に取り込まれてその生体接着特性を改善し得る金属化合物としては、好ましい実施態様においては、水不溶性金属化合物（例えば、水不溶性金属酸化物および金属水酸化物）が挙げられ、これはポリマー中に取り込まれそしてポリマーと会合するようになり、それによりポリマーの生体接着性を改善し得る。本明細書中で定義される場合、水不溶性金属化合物は、水中の溶解度をほとんどまたは全く有しない（例えば、約0.0〜0.9mg/ml未満）金属化合物として定義される。水不溶性金属化合物（例えば、金属酸化物）は、以下の機構の１つにより取り込まれ得る：（ａ）金属化合物の包括(entrapment)を生じる物理的混合；（ｂ）金属化合物とポリマーとの間のイオン性相互作用；（ｃ）ポリマーの表面修飾（これは、表面上に曝露された金属化合物を生じる）；および（ｄ）流動層(flu idized bead)、パンコーティング、または当業者に公知の任意の類似方法のようなコーティング技術（これはデバイスの表面上に金属化合物富化層を生成する）。金属化合物を定義する好ましい特性としては以下が挙げられる：（ａ）酸性または塩基性水性環境（例えば、胃管腔において存在する環境）のような水性環境における実質的な不溶性；および（ｂ）水性環境のpHにおいてイオン化可能な表面電荷。金属化合物のイオン化についてのpKaは、異なるpH条件下でのポリマーの結合に影響し得る。表１は、特定のアクア金属イオンについての酸イオン化定数を示す。CRC Handbook of Food Additives（T.E．Furia編）1968，Cleveland，OH。水不溶性金属化合物は、カルシウム、鉄、銅、亜鉛、カドミウム、ジルコニウム、およびチタンを含む金属から誘導され得る。例えば、種々の水不溶性金属酸化物粉末（例えば、酸化第二鉄、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化銅、水酸化バリウム、酸化第二スズ、酸化アルミニウム、酸化ニッケル、酸化ジルコニウム、および酸化カドミウム）が、ポリマーの生体接着特性を改善するために使用され得る。酸化第二鉄、酸化銅、および酸化亜鉛のような水不溶性金属化合物の取り込みは、例えば、胃腸系において、組織表面（例えば、粘膜）へのポリマーの接着を大幅に改善し得る。従って、金属化合物を取り込んでいるポリマーは、薬物送達デバイスを形成またはコーティングして、その生体接着特性を改善するために使用され得る。１つの実施態様において、金属化合物は、水不溶性金属酸化物の微粒子分散物として提供され、これはポリマー全体に、または少なくとも、組織表面に接着されるべきポリマーの表面上に、取り込まれる。例えば、１つの実施態様において、水不溶性金属酸化物粒子は、薬物送達のために使用されるマイクロスフェアまたはマイクロカプセルを規定またはコーティングするポリマー中に取り込まれる。好ましい実施態様において、金属酸化物は、マイクロスフェアの表面上に微粒子分散物として存在する。金属化合物はまた、ポリマー性デバイスの内部層に取り込まれ得、そして「保護的」外部層の分解またはそうでなければ溶解の後にのみ曝露され得る。例えば、薬物および金属を含有するコア粒子は、胃液に曝露された場合に溶解するように設計された腸溶性コーティングで覆われ得る。次いで、金属化合物富化コアが曝露され、そしてGI粘膜への結合に利用可能になる。金属酸化物微粒子は、例えば、金属酸化物を乳鉢および乳棒の処理により微粉化して、例えば、10.0〜300 nmの大きさの範囲の粒子を生成することにより生成され得る。金属酸化物粒子は、例えば、マイクロカプセル形成の前に粒子をポリマーの溶液または分散物中に溶解または分散することにより、ポリマー中に取り込まれ得、次いで、以下に詳細に記載される手順の１つのようなマイクロカプセルを形成するための手順を使用して、マイクロカプセル形成の間にポリマー中に取り込まれ得る。マイクロスフェアの表面上の金属酸化物粒子の取り込みは、粘膜またはその他の組織表面に結合するマイクロスフェアの能力を有利に増強し、そしてマイクロスフェアの薬物送達特性を改善する。有利なことに、ポリマーの生体接着特性を改善するようにポリマーに取り込まれる金属化合物は、FDAにより食品添加物または医薬品添加物のいずれかとしてすでに承認されている金属化合物（例えば、酸化亜鉛）であり得る。いかなる理論にも限定されないが、それによって金属化合物が接着を促進する機構は、金属粒子の表面上の部分的にイオン化された二価または三価カチオンの、組織表面上の負に荷電した分子（例えば、シアル酸を含む粘液において見出される糖物質(g lycosubstance)）へのイオン性相互作用を含む可能性がある。組織結合金属化合物の広範なポリマーへの取り込みは、ポリマーの組織表面（粘膜表面を包含する）への生体接着を有意に増大させる。金属化合物含有ポリマーは、非粘膜組織および物質（腸間膜、結合組織、および脂肪組織を包含する）に能動的に結合する（実施例７を参照のこと）。好ましい実施態様では、水不溶性金属化合物は、ポリマー中に取り込まれて、胃腸管、呼吸管、排泄管および生殖管を通じて存在する粘膜へのポリマーの接着を増強し得る。水不溶性金属化合物を取り込むポリマーは、粘膜に強く結合する。従って、水不溶性金属化合物を取り込むポリマーは、体内での特定の粘膜を介する薬物の送達のためのポリマー性薬物送達デバイスを形成するために用いられ得る。好ましい実施態様では、胃腸管粘膜を介する治療剤または診断剤の送達のためのポリマー性マイクロスフェアのような薬物送達デバイスを形成またはコーティングするために用いられる、水不溶性金属酸化物を取り込むポリマーが提供される。腸管粘膜は、吸収性かつムチン分泌性細胞の上皮細胞の連続シートから形成される。粘膜に重層しているのは、不連続な保護コーティングである粘液であり、この粘液は、95％より多くの水、ならびに電解質、タンパク質、脂質および糖タンパク質からなる。糖タンパク質は、粘液のゲル様特性を担う。これらの糖タンパク質は、シアル酸基またはL-フコース基のいずれかで終結する炭水化物鎖が共有結合したタンパク質コアからなる。粘膜糖タンパク質は、微生物および寄生動物を腸壁上に樹立させるように実際に発達している炭水化物結合リガンドの「ダミーレセプター」として作用する。粘液の一機能は、これらのリガンドと関連した効果のない因子とを遮断し、そしてそれにより粘膜を保護することである。いかなる理論にも限定されないが、金属化合物を取り込むポリマーの増強された結合は、ポリマーの表面上における部分的にイオン化された金属化合物（例えば、二価または三価カチオン）の存在に起因すると考えられる。この化合物は、例えば、粘膜表面上におけるシアル酸基およびL-フコース基のような負に荷電された糖物質とのイオン結合誘引を介して相互作用する。一般に、金属化合物における多価イオン（例えば、二価または三価カチオン）は、負に荷電したムチン鎖に対して最も強い親和性を有する。ポリマー金属化合物は、広範な異なるポリマー中に取り込まれて、ポリマーが組織に結合する能力を改善し得る。例えば、水不溶性金属化合物（例えば、水不溶性金属酸化物）は、ポリマー性マイクロスフェアのような薬物送達デバイスを形成またはコーティングするために用いられるポリマー中に取り込まれ得る。金属化合物が取り込まれ得る、用いられ得る適切なポリマーには、溶解性ポリマーおよび水不溶性ポリマー、ならびに生分解性ポリマーおよび非生分解性ポリマーが包含され、これらには、ヒドロゲル、熱可塑性物質、ならびに天然および合成ポリマーのホモポリマー、コポリマーおよびブレンドが包含される。用いられ得る代表的なポリマーには、親水性ポリマー（例えば、カルボキシル基を含むポリマー）が包含され、これには、ポリアクリル酸が含まれる。生体浸食性ポリマー（ポリ無水物、ポリ(ヒドロキシ酸)およびポリエステル、ならびにそれらのブレンドおよびコポリマーを含む）もまた用いられ得る。用いられ得る代表的な生体浸食性ポリ(ヒドロキシ酸)およびそれらのコポリマーには、ポリ( 乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸) 、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ラクチド-co-カプロラクトン)、およびポリ(ラクチド-co-グリコリド)が包含される。不安定性結合を含むポリマー（例えば、ポリ無水物およびポリオルトエステル）は、必要に応じて、加水分解反応性が減少した改変形態で用いられ得る。正に荷電したヒドロゲル（例えば、キトサン）および熱可塑性ポリマー（例えば、ポリスチレン）もまた用いられ得る。また用いられ得る代表的な天然ポリマーには、タンパク質（例えば、ゼイン、改変型ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンまたはコラーゲン）および多糖（例えば、デキストラン、ポリヒアルロン酸およびアルギン酸）が包含される。代表的な合成ポリマーには、ポリホスファゼン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアクリルアミド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそれらのコポリマーが包含される。セルロースもまた用いられ得る。本明細書中で定義されるように、用語「セルロース」とは、天然に存在するセルロースおよび合成セルロースを包含する。例えば、アルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースおよびニトロセルロースが挙げられる。例示のセルロースには、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、およびセルローススルフェートナトリウム塩が包含される。アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーまたはそれらのエステルおよびコポリマーが用いられ得る。用いられ得る代表的なポリマーには、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ( イソブチルアクリレート)、およびポリ(オクタデシルアクリレート)が包含される。用いられ得る他のポリマーには、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）；ポリアリールアルキレン（例えば、ポリスチレン）；ポリ（アルキレングリコール）（例えば、ポリ(エチレングリコール)）；ポリ(アルキレンオキシド)（例えば、ポリ(エチレンオキシド)）；およびポリ(アルキレンテレフタレート)（例えば、ポリ(エチレンテレフタレート)が包含される。さらに、ポリビニルポリマーが用いられ得る。例えば、本明細書中に定義されるポリビニルポリマーには、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステルおよびポリビニルハライドが包含される。例示のポリビニルポリマーには、ポリ(ビニルアセテート)、ポリビニルフェノールおよびポリビニルピロリドンが包含される。温度または剪断力または他の物理的力の関数として粘度を変化させるポリマーもまた、用いられ得る。ポリ(オキシアルキレン)ポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)（PEO-PPO）またはポリ(エチレンオキシド)−ポリ(ブチレンオキシド)（PEO-PBO）コポリマー）、ならびにこれらのポリマーとポリ(α-ヒドロキシ酸)のようなポリマー（ポリ(α -ヒドロキシ酸)は、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、およびポリバレロラクトンを包含するが、これらに限定されない）とのコポリマーおよびブレンドは、合成され得るか、または市販により得られ得る。例えば、ポリオキシアルキレンコポリマーは、米国特許第3,829,506号；第3,535,307号、第3,036118号；第2,979,578号；第2,677,700号；および第2,675,619号に記載されている。ポリオキシアルキレンコポリマーは、例えば、BASFにより、Pluronics^TMの商標で販売されている。これらの材料は、室温以下で粘稠性の溶液として適用され、これは、より高い体温で凝固する。この挙動を伴う他の材料は、当該分野で公知であり、そして本明細書中に記載のように利用され得る。これらには、Klucel^TM （ヒドロキシプロピルセルロース）、および精製コンニャク(konjac)グルコマンナンゴムが包含される。高温で液体であるが体温で凝固またはゲル化するポリマー溶液もまた、利用され得る。種々の熱可逆性ポリマーが公知であり、これらには、天然ゲル形成材料（例えば、アガロース、寒天、フルセララン(furcellaran)、β−カラギーナン、β-1,3-グルカン(例えば、カルドラン(curdlan))、ゼラチン、または化合物含有ポリオキシアルキレン(上記)）が包含される。特定の例には、Dunnらの米国特許第4,938,763号に記載のインビボ使用のための熱硬化性生分解性ポリマーが包含される。これらのポリマーは、Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO；Polysciences，W arrenton，PA；Aldrich，Milwaukee，WI；Fluka，Ronkonkoma，NY；およびBioRa d，Richmond，CAのような供給源から得られ得るか、またはこれらまたは他の供給者から得られたモノマーから、標準的な技術を用いて合成され得る。ポリマー性マイクロスフェアの形成広範なポリマーが、マイクロスフェアを形成するために用いられ得る。ここで、マイクロスフェアのポリマー表面は、その中に、マイクロスフェアの生体接着特性（例えば、マイクロスフェアが粘膜に接着する能力）を増強する金属化合物を取り込んでいる。好ましくは、ポリマーの生体接着特性を増強する金属化合物（例えば、水不溶性金属酸化物）は、マイクロスフェアを形成する前にポリマー中に取り込まれる。本明細書中で用いられるように、用語「マイクロスフェア」は、外壁とは異なる材料のコアを有する微粒子およびマイクロカプセルを包含する。一般的に、マイクロスフェアは、ナノメートル範囲から約５mmまでの直径を有する。マイクロスフェアは、金属化合物（例えば、水不溶性金属酸化物）を取り込む生体接着性ポリマーから全体的になり得るか、または金属化合物を取り込む生体接着性ポリマーの外部コーティングのみを有し得る。１つの実施態様では、ポリ乳酸マイクロスフェアは、溶媒エバポレーション、ホットメルトマイクロカプセル化、および噴霧乾燥を包含する方法を用いて製造され得る。ビス-カルボキシフェノキシプロパンおよびセバシン酸またはポリ(フマル-co-セバシン)でなるポリ無水物は、ホットメルトマイクロカプセル化により調製され得る。ポリスチレンマイクロスフエアは、溶媒エバポレーシヨンにより調製され得る。ヒドロゲルマイクロスフェアは、1993年11月11日に公開された PCT WO93/21906に開示されたような、リザーバーから微滴形成デバイスを通じた撹拌イオン浴へのポリマー溶液（例えば、アルギネート、キトサン、アルギネート／ポリエチレンイミン(PEI)およびカルボキシメチルセルロース(CMC)）のドリッピングにより調製され得る。１つ以上の金属化合物が、形成前または後のいずれかにポリマーマイクロスフェアに取り込まれ得る。例えば、水不溶性金属酸化物のような水不溶性金属化合物が、金属酸化物の微細に粉砕した粒子の溶液または分散液中での分散、あるいは下記の方法のような方法によるマイクロスフェアの形成前のポリマーでの分散を組み合わせることによって、マイクロスフェア中に取り込まれ得る。あるいは、金属化合物は、マイクロスフェアの形成後に、例えば、金属化合物の溶液または分散液中へのマイクロスフェアの分散、および続くエバポレーションもしくは濾過による溶媒の除去によってポリマー中に取り込まれ得る。金属化合物は、例えば、イオン性相互作用によってポリマーに取り込まれ得る。金属化合物がマイクロカプセルの表面に取り込まれて、金属化合物が組織表面（例えば、粘膜表面）へのマイクロカプセルの生体接着を促進することを可能にすること、または、外層の分解、溶解、もしくは膨潤が金属化合物への曝露に対して経時的に生じ得ることだけが必要である。Ａ．溶媒エバポレーション溶媒エバポレーション技術を使用するマイクロスフェアの形成方法が、E．Mat hiowitzら、J．Scanning Microscopy 4:329（1990）；L.R．Beckら、Fertil．St eril.，31：545（1979）；およびS．Benitaら、J．Pharm．Sci.，73:1721（1984 ）に記載されている。ポリマーを、例えば塩化メチレンのような、揮発性の有機溶媒に溶解する。取り込まれるべき基質を溶液に添加し、そして混合物を、ポリ（ビニルアルコール）のような界面活性剤を含む水溶液中に懸濁する。得られたエマルジョンを、ほとんどの有機溶媒が蒸発するまで撹拌して、固体のマイクロスフェアを残す。異なるサイズ（１〜1000ミクロン）および形態を有するマイクロスフェアを、この方法によって得ることができる。この方法は、ポリエステルおよびポリスチレンのような比較的安定なポリマーについて有用である。しかし、ポリ無水物のような不安定なポリマーは、水の存在のために製造工程の間に分解し得る。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の方法のいくつかがより有用である。Ｂ．ホットメルト(hot melt)マイクロカプセル化マイクロスフェアは、ポリエステルおよびポリ無水物のようなポリマーから、 Mathiowitzら、Reactive Polymers，6:275（1987）に記載されるようなホットメルトマイクロカプセル化法を使用して形成され得る。この方法において、３〜75 ,000ダルトンの分子量を有するポリマーの使用が好ましい。この方法において、ポリマーは最初に融解され、次いで、ふるいにかけられて50ミクロン未満にされた取り込まれるべき基質の固体の粒子と混合される。混合物は、非混和性の溶媒（シリコンオイルのような）に連続的に撹拌しながら懸濁され、ポリマーの融点を超える５℃に加熱される。一旦、エマルジョンが安定化されると、ポリマー粒子が固化するまで冷却される。生じたマイクロスフェアは、石油エーテルでのデカンテーションによって洗浄して、流動しない(free-flowing)粉末を生じる。１〜1000ミクロンの間のサイズを有するマイクロスフェアが、この方法を用いて得られる。Ｃ．溶媒抽出この技術は、ポリ無水物について主に設計され、そして例えば、PCT WO93/219 06（1993年11月11日に公開された）に記載されている。この方法において、取り込まれるべき基質は、塩化メチレンのような揮発性の有機溶媒中で、選択されたポリマーの溶液に分散または溶解される。この混合物は、有機油（例えば、シリコンオイル）中で撹拌することによって懸濁されてエマルジョンを形成する。１〜300ミクロンの間の範囲にあるマイクロスフェアが、この手順によって得られ得る。Ｄ．スプレー乾燥スプレー乾燥技術を使用してマイクロスフェアを形成する方法が、U.S.S.N 08 /467,811（1995年８月７日提出）に記載されている。この方法において、ポリマーは塩化メチレンのような有機溶媒に溶解される。取り込まれるべき基質の既知の量が、ポリマー溶液中に懸濁される（不溶性薬剤）か、または共溶解（可溶性薬剤）される。次いで、溶液または分解液をスプレー乾燥する。１〜10ミクロンの間の範囲のマイクロスフェアが得られる。この方法は、腸管の画像化のためのマイクロスフェアを調製するために有用である。金属化合物に加えて、この方法を使用することによって、気体のような診断用画像化薬剤がマイクロスフェア中に取り込まれ得る。Ｅ．転相マイクロスフェアは、転相法を使用してポリマーから合成され得る。ここでポリマーは、良溶媒中に溶解され、取り込まれるべき基質（例えば、薬物）の微細な粒子は、ポリマー溶液中に混合されるかまたは溶解され、そして混合物は、ポリマーについて強力な貧溶媒(non-solvent)に注がれて、好ましい条件下でポリマーマイクロスフェアが自発的に生成される。ここで、ポリマーが粒子上にコーティングされているか、または粒子がポリマー中に分散されているかのいずれかである。この方法を使用して、例えば、約100ナノメーターから約10ミクロンを含む、広範な範囲のサイズでマイクロ粒子を生成し得る。使用され得る例示的なポリマーとして、ポリビニルフェノールおよびポリ乳酸が挙げられる。取り込まれるべき基質として、例えば、蛍光色素のような画像化剤、またはタンパク質もしくは核酸のような生物学的に活性な分子が挙げられる。Ｆ．タンパク質のマイクロカプセル化タンパク質のマイクロスフェアは、Mathiowitzらの米国特許第5,271,961号に記載されるように、貧溶媒中での相分離、続く溶媒除去によって形成され得る。使用され得るタンパク質として、ゼインのようなプロラミンが挙げられる。さらに、タンパク質の混合物、またはタンパク質とポリ乳酸のような生体侵食性材料ポリマー性材料の混合物が使用され得る。１つの実施態様において、プロラミン溶液および取り込まれるべき基質が、プロリン溶媒との制限された混和性の第２の液体と接触され、そして混合物は激しく撹拌されて分散物を形成する。次いで、プロラミン溶媒が除去されて、架橋または熱変性されていない安定なプロラミンマイクロスフェアが生成される。使用され得る他のプロラミンとして、グリアジン、ホルデイン、およびカフィリン(kafirin)が挙げられる。マイクロスフェアに取り込まれ得る基質として、さらに、金属化合物、医薬、殺虫剤、栄養剤、および画像化剤が挙げられる。Ｇ．マイクロスフェアの低温キャスティング制御されて放出されるマイクロスフェアの非常に低温でのキャスティングのための方法が、Gombotzらの米国特許第5,019,400号に記載されている。この方法において、ポリマーは、取り込まれるべき溶解または分散された基質とともに溶媒中に溶解され、そして混合物は、液体の貧溶媒を含む容器中に、ポリマーの小滴を凍結させるポリマー−基質溶液の凝固点より低い温度で噴霧される。小滴およびポリマーの貧溶媒が温められ、小滴中の溶媒が溶け、そして貧溶媒中に抽出されてマイクロスフェアの硬化を生じる。金属化合物に加えて、タンパク質、短鎖ペプチド、多糖、核酸、脂質、ステロイド、ならびに有機薬物および無機薬物などの生物学的薬剤が、マイクロスフェアに取り込まれ得る。マイクロスフェアを形成するために使用され得るポリマーとして、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリカーボネート、ポリアミド、およびポリ無水物が挙げられるが、これらに限定されない。この方法によって生成されるマイクロスフェアは、一般に５〜1000マイクロメーターの範囲であり、好ましくは、約30〜50マイクロメータの間である。Ｈ．二重壁(double-walled)マイクロカプセル複数壁のポリマー性マイクロスフェアを調製する方法が、U.S.S.N．第08/478, 103号（1995年７月７日に提出された）に記載されている。１つの実施態様において、２つの親水性ポリマーが、水溶液中に溶解される。取り込まれるべき基質は、ポリマー溶液中に分散されるかまたは溶解され、そして混合物は連続相中に懸濁される。次いで、溶媒はゆっくりとエバポレートされて、１つのポリマーと第２のポリマーの外層とによって形成される内部の核を有するマイクロスフェアが生成される。連続相は、有機オイル、揮発性の有機溶媒、またはポリマーの第１の混合物と可溶性ではない第３のポリマーを含む水溶液（これは、そして混合物が撹拌されるにつれて最初の２つのポリマーの相分離を引き起こす）のいずれかであり得る。多層ポリマー性薬物、タンパク質、または細胞送達デバイスが、２つ以上の親水性ポリマーからこの方法を使用して調製され得る。任意の２つ以上の異なる生分解性ポリマーもしくは非分解性ポリマー、それらの相図で示されるように特定の濃度で互いに可溶ではない水溶性ポリマーが、使用され得る。多層マイクロカプセルは、一様な大きさを示すポリマーの層を有し、そして金属化合物に加えて、薬物もしくは細胞のような生物学的に活性な薬剤、または色素のような診断剤を含む広範な基質を取り込み得る。第１のポリマー、および第２のポリマーの均質なコーティング、ならびに少なくとも１つのポリマーに取り込まれる基質から作製される、ポリマー性の核を含有するマイクロスフェアは、米国特許第4,861,627号に記載されるように作製され得る。Ｉ．ヒドロゲルマイクロスフェアアルギネートのようなゲル型ポリマーから作製されたマイクロスフェアは、従来のイオンゼラチン技術により産生される。ポリマーは、最初に水溶液に溶解され、取り込まれるべき物質と混合され、次いで微小滴形成デバイスから押し出される。これは、いくつかの場合には小滴を打ち切るために窒素ガスの流れを用いる。ゆっくり攪拌したイオン硬化浴を押出しデバイスの下に置いて、形成される微小滴を受け止める。マイクロスフェアは、ゲル化が生じるに十分な時間のために、浴中で20〜30分の間インキュベートされる。マイクロスフェアの粒子サイズは、種々のサイズ押出し機を用いることにより、あるいは窒素ガスまたはポリマー溶液流速のいずれかを変化することにより制御される。キトサンマイクロスフェアは、ポリマーを酸性溶媒に溶解し、そしてトリポリホスフェートとポリマーとを架橋させることにより調製され得る。カルボキシメチルセルロース(CMC)マイクロスフェアは、ポリマーを酸溶液に溶解し、そしてリードイオンでマイクロスフェアを沈殿させることにより調製され得る。アルギネート／ポリエチレンイミド(PEI)は、アルギネートマイクロスフェアにおけるカルボキシル基の量を減少するために調製され得る。これらの系の利点は、異なる化学物質の使用によりそれらの表面特性をさらに改変し得る能力である。負に荷電したポリマー（例えば、アルギネート、CMC）の場合、異なる分子量の正に荷電したリガンド（例えば、ポリリジン、ポリエチレンイミン）がイオン的に結合され得る。治療剤および診断剤ポリマーの生体接着特性を改善する金属化合物を取り込んだポリマーは、薬物送達デバイス（例えば、広い範囲の治療剤および診断剤の任意のものを含むマイクロスフェアまたは錠剤）を形成またはコーティングするために使用され得る。薬物送達デバイスは、例えば、経口、経腸、経鼻、経膣投与により投与され得る。１つの実施態様において、水不溶性金属化合物が、ポリマー全体に分散されているか、またはマイクロスフェア中の１つ以上の範囲に分散されているかのいずれかの薬物を含む生体接着性マイクロスフェアを形成するために、使用され得る。広い範囲の材料の任意のものが標準的技術を用いてマイクロスフェアに取り込まれ得、これは、有機化合物、無機化合物、タンパク質、多糖類、およびDNAのような核酸を含む。有用なタンパク質の例は、インスリンのようなホルモン、ソマトメチン、トランスフォーミング増殖因子、および他の成長因子を含む成長ホルモン、経口ワクチンのための抗原、ラクターゼまたはリパーゼのような酵素、およびパンクレアチンのような消化補助剤が挙げられる。金属化合物および診断剤または治療剤を取り込んでいるポリマーはまた、当該分野で入手可能な方法を用いて錠剤としても処方され得る。ポリマーへの金属化合物の取り込みは、粘膜に結合する能力を増大させる。従って、ポリマーへの金属化合物の取り込みは、消化管の全体、呼吸器、排泄および生殖管を含む哺乳動物粘膜へのポリマーの接着を増強し得、従ってポリマーに取り込まれた薬物の送達を増強し得る。従って、薬物送達系は、事前に選択した薬物または診断剤の消化管、膣または呼吸器送達のために使用され得る。例えば、マイクロスフェアの形態のポリマーは、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば、粘膜（例えば、鼻、口、腸、または膣）への懸濁物または軟膏として）中で投与され得る。例えば経口または局所的投与のための薬学的に受容可能なキャリアーは公知であり、ポリマー性材料との適合性に基づいて決定される。他のキャリアーは、Metamucil^TMのようなバルク薬が挙げられる。膣の内層または直腸のような他の粘膜を裏打ちされた開口部への適用のためのマイクロスフェアまたは他の薬物送達デバイスに取り込まれ得る治療剤または診断剤は、精液酸(spermacide)、酵母またはトリコモナス処置物および抗痔核処置物を含む。金属化合物含有ポリマーは、消化管送達および膣送達系を含む任意の粘膜接着送達系において使用され得る。例えば、金属化合物を取り込んでいるポリマーは、避妊薬またはホルモンの送達に用いられる膣リングの接着を改善するため、または浸透圧ポンプの持続時間を改善するために使用され得る。マイクロスフェアはまた、腫瘍細胞への化学療法薬の接着および送達のために処方され得る。生体接着性を促進する金属化合物を取り込んでいるマイクロスフェアのようなポリマー性材料は、腸疾患の処置に用いる広い範囲の薬物（例えば、スルホンアミド（例えば、サルファサラジン）およびグリココルチコイド（例えば、ベータメタゾン））の経口投与のために有用である。他の有用な薬物の例は、Marion P harmaceuticalsからのCarafate^TMのような潰瘍処置物、L-D0PAのような神経伝達物質、Searle PharmaceuticalsからのMetolazoneのような抗高血圧剤または塩類利尿剤、Lederle PharmaceuticalsからのAcetazolamideのような炭素脱水酵素インヒビター、グリブリドのようなインスリン様薬物、スルホニルウレアクラスの血液グルコース低下薬物、Brown PharmaceuticalsからのAndroid ＦおよびICN P harmaceuticalsからのTestred（メチルテストステロン）のような合成ホルモン、ならびにメベンゾール（Vermox^TM，Jannsen Pharmaceuticals）のような抗寄生剤、および線維芽細胞増殖因子（「FGF」）、血小板由来増殖因子（「PDGF」）、表皮増殖因子（「EGF」）、ならびに組織増殖因子-β（「TGF-β」）のような増殖因子が挙げられる。生体接着性を増強するための金属化合物およびスルファサラジンのような薬物を取り込んでいるポリマー性マイクロスフェアは、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）の処置のために特に有用である。潰瘍性大腸炎では炎症は大腸に制限されるが、一方クローン病では炎症性病変は口から直腸まで消化管の全体で見出され得る。スルファサラジンは、これらの疾患の処置のために使用される薬物の１つである。スルファサラジンは、腸内の細菌によって抗生物質であるスルファピリジンに、そして抗炎症剤である５-アミノサリチル酸に切断される。５-アミノサリチル酸は活性な薬物であり、そしてこれは局所的に必要とされる。ポリマー性薬物送達系は、薬物を延長した時間腸管中に保持することにより、治療を改善し得る。クローン病については、５-アミノサリチル酸の上部腸管での保持は非常に重要である。なぜなら、細菌はスルファサラジンを大腸で切断し、そして上部腸管における炎症を処置するための通常の方法は、５- アミノサリチル酸の局所投与によるからである。ポリマー性マイクロスフェアはまた、経口ワクチンとして使用され得る。ワクチンとして使用するための抗原を取り込んでいるマイクロスフェアは、消化管内で異なる保持時間を有するように作製され得る。他の因子の中でも、異なる保持時間は、１つ以上の型(IgG，IgM、IgA、IgEなど)の抗体の産生を刺激し得る。マイクロスフェアのサイズは、単独またはポリマー組成物を含む他の因子と組み合わせて、マイクロスフェアの取り込みを最適化するために選択され得る。本明細書中に使用する用語「マイクロスフェア」は、５mm（5000ミクロン）またはより小さい単位の直径を有するポリマー性粒子またはカプセルとして定義され、１mm未満、マイクロメートルスケールの、または、例えば、１μm未満、ナノメートルスケールの直径（例えば、100〜1000ナノメートル）を有する粒子またはカプセルを含む。１つの実施態様において、約10ミクロン未満の直径を有するマイクロスフェアが使用され得る。増強された取り込みは、ポリマー性マイクロスフェアが金属酸化物と共にロードされ、そして３μより小さく作製された場合に達成される。１つの実施態様において、約２〜５ミクロンの間の直径を有するマイクロスフェアが、腸関連リンパ系組織、特にリンパ球およびへ食作用性細胞への取り込みを増強するために使用され得る。さらに、直径が約２ミクロン未満のマイクロスフェア、または必要に応じて１ミクロン未満のマイクロスフェアが、非リンパ性細胞および非食作用性細胞による取り込みを増強するために使用され得る。取り込みを減少させるために、10ミクロンより大きい直径を有するマイクロスフェアが、例えば、マイクロスフェア中の薬物または診断剤の消化管への送達を増強するために使用され得る。金属化合物含有ポリマーはまた、造影における使用のための放射線不透過性材料の経口または静脈内投与のためのマイクロスフェアをコーティングまたは形成するために使用され得る。造影のための好ましい方法において、バリウムのような放射線不透過性材料は、その中に取り込まれた金属化合物を有するポリマーでコーティングされる。他の放射線不透過性材料の例は、ガスまたはガス放射化合物が挙げられる。他の放射活性材料または磁性材料が放射線不透過性材料の代わりに、または放射線不透過性材料に加えて使用され得る。金属化合物を取り込んでいるポリマーはまた、バルーン血管形成に次いで、血管の再狭窄を予防するために血管周囲処置として使用するデバイスを形成またはコーティングするために使用され得る。E．Edelmanら、Proc．Natl．Acad．Sci. ,USA 30: 1513-1517(1993)により記載されるように、金属化合物を含むデバイスは、損傷した血管壁の外側に移植され得、そしてその生体接着特性はデバイスを移植部位に保持するためおよび血管壁へ抗増殖または血栓溶解薬物を送達するために使用され得る。水不溶性金属化合物を取り込んでいるポリマーはまた、抗不整脈剤の制御された放出のための適用において使用され得る。R．Levyら、J．Pharm．Sci.，83:15 6-1643(1994)は、不整脈を予防するための薬物を送達するために、心臓に結合した非生体接着性ポリマー性移植物の使用を記載している。水不溶性金属酸化物を取り込んでいるポリマーは、心膜嚢に結合した後に、増殖因子または他の生物活性薬物を部位特異的様式で心臓に送達するために使用され得る。アルギネートマイクロスフェアを用いる生物活性薬物の心臓への送達は、K．Haradaら、J．Clin ．Invest.，94:623-630(1994)により記載されている。薬物送達デバイス任意の広範な種々の異なるポリマー性薬物送達デバイスの生体接着は、水不溶性金属化合物のポリマーへの組込みによって増強され得る。１つの実施態様において、水不溶性金属化合物を組み込んだポリマーを使用して、マイクロスフェア送達デバイスを形成するか、または既に存在するマイクロスフェアをコーティングする。フィルム、コーティング、および他のデバイスもまた、水不溶性金属化合物を組み込んだポリマーから形成され、デバイスの生体接着を改善し得る。例えば、水溶性金属化合物を組み込んだポリマーのポリマー性コーティングは、μ mサイズのマイクロスフェアから浸透圧ポンプのようなmmサイズのポンプまでの範囲の制御放出薬物送達デバイス上に、または膣リングのような送達デバイス上にコーティングされ得る。従って、デバイスの生体接着性は、改善され得、そしてそれゆえ薬物送達適用におけるそれらの有効性が増強され得る。フィルムおよびコーティングは、当該分野で利用可能な方法（例えば、フィルムキャスティング、押出、融溶キャスティング、プレス、モールディング、およびパンコーティングのようなコーティング技術を含む）を用いて形成され得る。１つの実施態様において、例えば、金属化合物は、大きな錠剤のコーティングのための流動層によって適用されるコーティング中に組み込まれ得る。生体接着性薬物送達デバイスの利点は、増大した生体利用可能性、消化酵素または他の加水分解プロセスによる不活化からの不安定な薬物の保護、および減少された用量レジメンに起因する増大した患者の服薬率を含む。有利なことに、FDA認可の酸化亜鉛のような金属化合物が用いられ得る。生体接着を増加するために、金属化合物は、デバイスの表面上に存在し、しかしなおポリマーに捕捉されているべきである。さらに、金属化合物のローディングは、デバイスの構造的完全性を破壊することなしに生体接着を増大させるのに十分でなければならない。本発明は、以下の非限定的実施例からさらに理解される。実施例１：水不溶性金属酸化物の組込みによるポリマー生体接着特性の増強ポリマーの生体接着特性の増強における金属酸化物の有効性を、定量的インビトロ外転腸嚢(everted intestinal sac)バイオアッセイ（これは、ポリマーの腸粘膜への接着の基準を提供する）を用いて試験した。Ａ．マイクロスフェアの調製ポリ(カプロラクトン(caprylactone))（PCL）マイクロスフェアを、溶媒エバポレーション技術によって作製した。塩化メチレン中にPCL（ME=76kDa）の10％溶液を調製した。コントロールPCLマイクロスフェアを、ポリマー溶液を0.2％（ w/v）ポリビニルアルコール水溶液中で撹拌することによって調製した。マイクロスフェアを１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、蒸留水で洗浄し、凍結させ、そして凍結乾燥させた。FeO、Cu0、およびNiOを、乳鉢と乳棒の処理によって微細化して、100〜300nmの範囲のサイズの粒子を作製した。金属酸化物ロードマイクロスフェアを作製するために、PVA浴中に加える前に金属酸化物粉末を混合およびプローブ超音波処理によってポリマー溶液に分散させ、そして残りのプロセスをコントロールマイクロスフェアについて記載のように行った。Hitachi S2700顕微鏡を用いたマイクロスフェアの走査型電子顕微鏡（「SEM」）観察によって、酸化第二鉄および酸化ニッケルマイクロスフェアが、マイクロスフェアの表面に最も露出した粒子（クラスターまたは個々の粒子として現れる）を有することが示された。ポリ(アクリロニトリル-ビニルクロライド)（PAN-PVC）マイクロスフェアを、酸化第二鉄（60％w/w）を含むおよび含まないアセトン中のポリマーの1.5％（w/ v）溶液を噴霧乾燥することによって調製した。得られるマイクロスフェアは、１〜20μの範囲のサイズを有していた。SEMは、マイクロスフェアが、スフェアの表面にクラスターとして露出した非常に高密度の酸化第二鉄、およびかなりの表面生地を有することを示した。Ｂ．生体接着特性のインビトロアッセイポリマー性マイクロスフェアの生体接着特性の増強における金属酸化物の有効性を、定量的インビトロ外転腸嚢バイオアッセイ（これは、ポリマーの腸粘膜への接着の基準を提供する）を用いて試験した。アッセイにおいて、ラット由来の腸を生理食塩水で洗浄し、外転させ、そして形成して長さ３cmの液体充填嚢にした。この嚢を、５mlの生理学的生理食塩水中に60mgアリコートの金属酸化物処理マイクロスフェアまたは金属酸化物とともに、37℃で30分間回転撹拌しながらインキュベートした。30分間のインキュベーションの後、未結合のビーズの量を凍結乾燥の後に重量測定によって測定し、そして腸粘膜に結合したビーズの百分率を計算するために用いた。このように、「結合％」パラメーターをマイクロスフェア生体接着の指標として決定した。表２は、金属酸化物処理ポリマー性PCLおよびPAN-PVCマイクロスフェアの生体接着特性のインビトロアッセイの結果を示す。ポリカプロラクトンおよびポリアクリロニトリル-ビニルクロライドマイクロスフェアは、一般に、例えばポリ乳酸スフェア（これは、かなりの生体接着特性を有する）に比較して限定された生体接着特性を有する。表２に示す結果は、非生体接着性ポリマー（例えば、ポリカプロラクトン）で作製されたマイクロスフェア中の酸化第二鉄（13％ w/w）のさらに相対的に低いローディングが、生体接着特性を非常に改善し得ることを示す。表２：ポリマーの生体接着材料初期用量結合（mg）結合％標準誤差（mg）ポリカプロラクトンスフェア 57.7 5.0 8.7 1.1 （コントロール）ポリカプロラクトンスフェア＋ 59.8 17.1 28.6 6.4 13％ FeO(w/w) ポリカプロラクトンスフェア＋ 63.3 18.5 29.1 11.1 23％ FeO(w/w) FeO粉末 63.5 18.6 29.6 4.0 ポリカプロラクトンスフェア＋ 61.4 9.1 14.9 0.2 9.1％ CuO(w/w) ポリカプロラクトンスフェア＋ 64.5 7.9 12.2 5.2 9.1％ NiO(w/w) ポリアクリロニトリルビニルク 54.1 3.9 7.3 1.9 ロライドスフェア（コントロール）ポリアクリロニトリルビニルク 61.0 16.4 26.8 3.0 ロライドスフェア＋60％ FeO(w /w) ポリ乳酸（134K）スフェア（コ 60.4 16.9 28.0 9.9 ントロール）ポリ乳酸（134K）スフェア（コ 60.5 20.2 33.3 1.6 ントロール）表２に示すように、酸化第二鉄ロードポリカプロラクトンマイクロスフェアについて生体接着の３倍の増加が得られ（鉄ロードスフェアについて29％結合対コントロールスフェアにつて９％）、そして酸化第二銅および酸化ニッケルロードマイクロスフェアについて生体接着の1.5倍増加が得られた（酸化第二銅および酸化ニッケルについてそれぞれ15％および12％結合対コントロールについて９％）。カプセル化されていない微細化FeO粉末は、FeOとともにロードされたポリマースフェアと同じ生体接着(29％)を有した。酸化第二鉄ロードPAN-PVCマイクロスフェアについて生体接着の４倍の増加が得られた（鉄ロードスフェアについて 27％結合対コントロールスフェアについて７％）。実施例２：酸化第二鉄ロードゼインマイクロスフェアゼイン（プロラミン）マイクロスフェアを、コーン油浴中の乳濁化したアルコール性のゼイン溶液の熱硬化によって調製した。スフェアをコントロールとしてまたは酸化第二鉄ローディング（54.5％w/w）でのいずれかで調製し、そして石油エーテルで洗浄し、残渣の油を除去し、そして風乾した。得られるマイクロスフェアは、１〜30μの範囲のサイズであった。スフェアを実施例１で記載したラット外転腸嚢バイオアッセイを用いて試験し、そしてその結果は、酸化第二鉄が生体接着を２倍増大させることを示した（酸化第二鉄ロードスフェアについて48 ％対コントロールスフェアについて28％）。SEMは、ゼインロードスフェアが、、コントロールスフェアの平滑な表面の形態に比較して鉄クラスターの非常に高い密度を有したことを示した。実施例３：酸化第二鉄ロードポリ(フマル-co-セバシン)酸マイクロスフェアポリ(フマル-co-セバシン)酸20:80（P(FA:SA) 20:80，６kDa）（プレポリマーの溶融縮合を用いて合成されたポリ無水物）を、熱溶融技術を用いてマイクロスフェアに形成した。ポリマーを80℃で溶融し、酸化第二鉄粉末と混合して12％(w /w) ローディングを作製し、そして撹拌しながら90℃に加熱したシリコンオイルに分散した。得られたオイル中の溶融したポリマーのエマルジョンを、系を周囲温度まで冷却することによって硬化し、そして固体のスフェアを濾過によって回収し、そして石油エーテルで洗浄してオイルを除去した。スフェアを篩にかけて 106〜500μの範囲のサイズにし、そして実施例１に記載のラット外転腸嚢バイオアッセイを用いて試験した。結果は、44％のスフェアの初期用量が小腸に接着したことを示した。SEMは、酸化第二鉄がスフェア全体に均一に分布し、そして酸化第二鉄が表面に高濃度で存在することを示した。実施例４：酸化第二鉄ロードポリスチレンマイクロスフェア 40％の酸化第二鉄（w/w）を含有するポリスチレン（２KDa）マイクロスフェアを、溶媒エバポレーションによって10〜300μのサイズ範囲に調製した。マイクロスフェアを、実施例１に記載のラット外転腸嚢バイオアッセイを用いて試験し、これは、マイクロスフェアの初期用量の38％が小腸に結合したことを示した。実施例５：酸化第二鉄ロードポリカプロラクトンコートガラスビーズインビボ研究ガラスビーズ（212〜300μm）を、酸化第二鉄を含有するポリカプロラクトン( PCL)の「薄い」（10〜50μm）コーティングで、「浸漬転相」法を用いてコーティングした。簡単に述べれば、微細化した酸化第二鉄を16.7％（w/wポリマー）のローディングで含む５mlの塩化メチレン（w/v，MW=76kDa）の20％PCL溶液中に、300mgのビーズを10秒間浸し、そして続いてポリマー溶液を排出した。ビーズを20mlの石油エーテル（（塩化メチレンに混和性の）ポリマー溶液についての貧溶媒）中でリンスし、振盪および30秒間の浴超音波処理によって簡単に撹拌し、排液し、そして風乾した。塩化メチレンは、粘性のポリマー溶液をガラススフェアに接着させたままにし、そして貧溶媒（石油エーテル）に侵入するので、PCL は、「転相」の機構によってガラススフェア上の連続的なコーティングとして沈澱する。 200mgのコーティングされたビーズを1.5mlの生理食塩水中に再懸濁し、胃管によって、Metofane（Methoxyflurane，Pitman-Moore，Mundelein，ILによって製造された）で軽度に麻酔した400gの絶食させていないラットに与えた。この動物を2.5時間後に屠殺し、そして全GI管を切除し、そして検査した。ほぼ90％の初期用量が、胃の内容物と混合して胃に局在した。内容物を取り除いた後、多くのスフェアが胃の粘膜の内側に密接に接触しており、そして金属酸化物を含むポリマーコーティングが無傷のままであったことを観察した。スフェアの隔離された群を、空腸内に、ほとんどが粘膜および腸の内容物に埋もれた凝集体として、しかしそれでもなお粘膜に近い位置に見出された。回腸に遠い下部GI管には、スフェアは見出されなかった。実施例６：酸化第二鉄ロードゼインマイクロスフェアスフェアインビボ研究 400gの絶食させていないラットをMetofaneで麻酔し、そして1.0mlの生理食塩水中に懸濁した55％酸化第二鉄（w/w）を含有する100mgのゼインマイクロスフェアを胃管によって与えた。動物を22時間後に屠殺しそして全GI管を切除し、そして検査した。粒子がGI管の全長にわたって粘膜および腸内容物中に埋もれていることが観察された。多くのスフェアが粘膜上皮と密接に接触していた。組織学的検査によって、スフェアが絨毛の先端の細胞と接触していることが明らかになった。実施例７：ブタ大動脈の切片へのマイクロスフェアのインビトロ接着ブタ大動脈の小切片（1.5cm×1.5mm）を細く切り開き、そして異なるポリマーまたは金属酸化物を含有するコーティングを含む50〜60mgのマイクロスフェアサンプルとともにインキュベートした。サンプルを実施例１および実施例５に記載の方法を用いて作製した。アッセイの結果を、以下の表３に示す。表３：マイクロスフェアの接着サンプル初回量、mg 結合、mg ％結合 10％ PCL 76kDa-溶媒エバポレーション 60.6 5.7 9.4 （金属なし） 10％ PCL 76kDa-溶媒エバポレーション 56.6 8.3 14.7 w/13％ FeO(w/w) 20％ PCL w/16.7％ CuO(w/w)でコーティングした 49.2 46.7 94.9 ガラスビーズ(500〜600μ) 60％ Fe0(w/w)を有するスプレードライされたPAN 57.1 21.4 37.5 -PVC(0.1〜20μ) 試験した全ての製剤の中で、60％FeO(w/w)を含有するスプレードライされたPA N-PVCのみが、血管の管腔表面への接着性を示し、そして接着の程度は最小であった。金属添加(metal-loaded)マイクロスフェアの接着は主に、血管、結合組織、腸間膜、および大動脈の外側に付着した脂肪組織の外膜への接着であった。PC Lマイクロスフェアの初回量の９％が血管へ接着した。FeOのスフェアへの添加（ 13％w/w）は、接着を初回量の15パーセントまで増加させた。PCLマイクロスフェア中の20％CuOの包含は生体接着を有意に向上させず、そしてSEM分析はスフェアの表面上にCuO粒子が存在しなかったことを示した。スフェアの表面上のCuO量を増加させるために、ガラスマイクロスフェアを17％(w/w)のCuOを含有するPCLコーティングでコーティングし、そして結合がスフェアの初回量の95％まで増加した。60％FeO(w/w)を有するスプレードライされたPAN-PVCは38％の結合を示し、そしてマイクロスフェアの表面は非常に粗かった。実施例８：経口で与えた後のGI粘膜による酸化第二鉄を添加したマイクロスフェアの取り込みの透過型電子顕微鏡的(TEM)可視化酸化第二鉄を含有するポリスチレン(PS)マイクロスフェアを、溶媒エバポレーションにより調製した。簡潔には、微粉化された酸化第二鉄の30％添加物(loadi ng)（w/ポリマー重量）を含有する塩化メチレン（w/v、MW=２kDa）中の20％PS溶液を、0.5％ポリ(ビニルアルコール)（PVA、MW=30〜70kDa）の1Lの撹拌溶液に注ぎ、そしてVirtis Rotor-剪断撹拌器（平らな刃のアセンブリを用いて20K rpm）とプローブ超音波処理との組み合わせを使用して分散させて、10μmより小さなマイクロスフェアを作製した。粒子を蒸留水で「洗浄」して、PVAを除去し、そして遠心分離により収集した。１mlの生理食塩水中の約50mgのマイクロスフェアを、Metofane麻酔された(800 mg(gm))絶食していない(unfasted)ラットヘ胃管により与えた。動物を１時間後に屠殺し、そして小腸の部分を取り出し、そしてTEMのために調製した。エポキシ包埋(expoxy-embedded)組織の薄い切片(80〜90nm)をダイアモンドの刀部でミクロトーム化(microtomed)し、そしてPhilips EM 410 TEMを用いて、100kVの加速電圧での酢酸ウラニル-クエン酸鉛染色を伴っておよび伴わずに試験した。鉄添加微小粒子を、間腔および吸収粘膜の両方における小腸の全体にわたって観察した。微繊毛と密接に接触した多くのマイクロスフェアが見られたが、驚いたことに多くのスフェアが腸管の吸収細胞の内側で観察され、そして隣接する細胞の接合部の間に浸透していた。吸収細胞の細胞質で観察されたスフェアは30nm と300nmとの間の範囲であり、そして以下に分布していた：(1)時折ピノサイトーシスの小胞において観察される微繊毛の繊維網の下；(2)小胞体(ER)およびゴルジ装置の膜状の側面(profile)内に局在化された核上領域の全体にわたる；(3)核のレベルでの外膜付近。スフェアは、細胞の底部の核の真下の細胞質において観察されなかった。単一の吸収細胞のTEM顕微鏡写真（これは切片の平面を表す）において少なくとも100〜200のスフェアを可視化することは珍しいことではない。さらに、より大きなマイクロスフェア（１μmを超える）がしばしば、腸管の絨毛の内部を覆う杯状細胞の内で観察される。このスフェアは、ムチンの液滴（「満たされた」杯状細胞について）の内側またはそうでなければ分泌物を分泌し終えた杯状細胞（「空の」杯状細胞）の細胞質のいずれかに存在する。実施例９：転相により作製されるナノ粒子におけるインスリン送達ナノ粒子を、転相プロセスにより作製した。フマル酸をFlsher Chemicalから購入し、そして95％エタノール中の５％溶液から１回再結晶した。フマル酸を、無水酢酸（250mLあたり20g）中で約3.5時間還流することにより重合させた。還流後、過剰の無水酢酸を真空下でエバポレーションにより除去し、そして４℃で一晩保存した。必要であれば、濾過を介して過剰の酢酸水溶液を除去し、そして濃縮物(retentate)を加熱しながらトルエン中に溶解することにより精製した。次いで、得られた溶液を温めながら濾過し、そして濃縮物を処分した。この濾液を４℃で一晩結晶化し、次いでエーテルで２回洗浄していくらかの残存するトルエンを除去した。フマル酸ポリマーの沈殿を濾過により収集し、真空下で乾燥し、そして琥珀色の密封したガラス瓶中で-20 ℃で保管した。引き続いて、0.1gの重合したフマル酸および0.2gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)（PLGA、50:50）を、10mLの塩化メチレン中に溶解した。0.022gの微粉化されたFeOをポリマー溶液に添加した。 20mgの亜鉛-インスリン(U.S．Biochemicals)を、1.0mlの100mM Tris(pH10.0) に添加し、0.25mlの0.3N HClを添加してインスリンを溶解させてpH5.5の溶液を生じ、そしてさらなる0.75mlの脱イオン水をこの溶液に添加して清澄に維持した。最終インスリン濃度10mg/mLであった。50μlの10％ ZnSO₄を0.5mLのインスリン溶液に添加して、結晶の形成を引き起こした。次いで、亜鉛-インスリン懸濁液をポリマー溶液に添加し、そして最も高い設定でVirtis-剪断してエマルジョンの形成を引き起こした。このエマルジョンを、1Lの超音波処理された石油エーテルの浴に急速に滴下し、そして15分間そのままにした。ナノスフェアを、真空濾過により収集し、風乾し、液体窒素で凍結し、そして24時間凍結乾燥した。得られたP(FA)/PLGAマイクロスフェア中のFeOはまた、Tranmission Electron Microscopic(「TEM」)可視化のための高密度電子トレーサーを提供する。 P(FA)/PLGAナノスフェアの使用によって、インスリン放出が３日間を超えて延長することを可能にする。1.6％インスリン(w/w)を添加されたナノスフェアのインビトロ放出研究は、60％のインスリンが２時間以内に放出され、そして95％が 72時間以内に放出されることを示した。カプセル化されたインスリンが、製造プロセシングにより失活しないことを保証するために、PBS中の25mgのナノスフェアを、２匹の絶食した300gのラットにI.P.注射し、そしてラットの尾静脈からの血液サンプルを、注射後1.5、４、および６時間に試験した。平均空腹時血液グルコースレベルは87±0.5mg/dLであった。1.5時間後のレベルは48±2mg/dLに減少し、４時間後のレベルは８±0.5mg/dLであり、そして６時間後のレベルは38± 14mg/dLに増加した。インビボ研究 10％w/w FeOを添加したナノ粒子の投与後のインスリンの送達をラットモデルで研究した。５匹の300gの絶食させたラットをMetofaneで麻酔し、そして胃管により以下の製剤を与えた：ラット１およびラット２：0.5mL生理食塩水ラット３：24I.U.インスリン／0.5mL生理食塩水（非結晶の懸濁液）ラット４およびラット５：20I.U.インスリンおよび10％w/wFeOを含有する50mg のP(FA)/PLGAナノスフェア尾静脈からの血液サンプルを、最初のベースラインとして採取し、それに続いてグルコース負荷（５mLの５％滅菌グルコース溶液からなる）の皮下注射の次に耐糖能について試験した。Tutwilerら、Diabetes、27:856-867(1978)。負荷後１、３、４、および５時間において、血液サンプルを再度採取し、血漿グルコースレベルを、Trlnderグルコースアッセイを使用して505nmで分光光度的に測定した。空腹時血液グルコースベースラインレベルに対して標準化された経時的なグルコースレベルを図１に示す。陰性コントロールであるラット１およびラット２は、グルコース負荷に対して予想された応答を示した。血液グルコースレベルは、35％および31％まで上昇し、次いでベースラインへと下降し始めた。経口でインスリン溶液を受けたラット番号３は、血清グルコースレベルのより大きい増加（３時間までで62％）を示し、次いでこれもまたベースラインヘ戻った。これは、カプセル化されていないインスリンの非常に限定されたいくつかのバイオアベイラビリティーを示す。ラット５は、３時間までで血糖が４％しか増加せず、次いで、グルコースレベルは、ベースライン以下に下降した。ラット４は、非常に高い空腹時グルコースレベルを有し、そして非常に不安定な測定血液レベルもまた有し、そして５時間後に死亡した。インスリン添加ナノスフェアを与えたラットは、ナノスフェアを与えていないラットよりもより良好にグルコース負荷を制御し得るようであった（約30％の増加に対して３時間で４％の増加）。従って、これは、カプセル化されたインスリンの取り込みおよび活性を意味する。さらに、５時間で、インスリンスフェアを与えたラットのみが、有意にベースラインの空腹時レベル以下である血液グルコースレベルを示した。５時間後に採取したラット４からの組織サンプルの光学顕微鏡的試験は、インスリン添加ナノスフェアの広範な分布を示した。スフェアが多数観察され、これは、小腸内の粘膜上皮、バイエル板(「PP」)、粘膜固有層、乳び管、腸壁の血管、ならびに脾臓および組織サンプル中を横断(traverse)する。本発明の改変および変更は、前述の詳細な説明より当業者に明らかである。このような改変および変更は、以下の請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。

Claims

【特許請求の範囲】１．線形、疎水性、生分解性ポリマーの生体接着性を改善するための方法であって、該ポリマー中に水不溶性金属化合物を取り込ませ、これにより粘膜へ接着する該ポリマーの能力を増強する工程を包含する、方法。２．前記金属化合物が、イオン相互作用により前記ポリマーと結合される、請求項１に記載の方法。３．前記金属化合物が、カルシウム、鉄、銅、亜鉛、ジルコニウム、およびチタンからなる群より選択される金属から誘導される、請求項１に記載の方法。４．前記金属化合物が、水不溶性金属酸化物および水不溶性金属水酸化物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。５．前記ポリマーがマイクロスフェアの形態である、請求項１に記載の方法であって、該マイクロスフェアの形成の間に、該ポリマー中に水不溶性金属化合物を取り込ませ、これにより粘膜へ接着する該マイクロスフェアの能力を増強することにより、該マイクロスフェアの生体接着性を改善する工程を包含する、方法。６．前記金属化合物が、前記マイクロスフェアの少なくとも表面上で、金属酸化物粒子の微細な分散物の形態である、請求項５に記載の方法。７．前記金属酸化物が、酸化第二鉄、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化銅、酸化第二スズ、酸化アルミニウム、酸化ニッケル、および酸化ジルコニウムからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。８．前記金属化合物を取り込んでいる前記ポリマーが、異なる材料から形成されたマイクロスフェアの表面上にコーティングされる、請求項５に記載の方法。９．前記ポリマーがタンパク質および多糖からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。１０．前記ポリマーが、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアリアルキレン(polyaryalkykene)、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルポリマー、ポリホスファゼン、ポリアクリルアミド、ポリシロキサン、ポリウレタン、セルロース、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシ酸)、ならびにこれらのブレンドおよびコポリマーからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。１１．前記マイクロスフェアがさらに治療剤または診断剤を含む、請求項５に記載の方法。１２．前記診断剤が、気体、気体発生剤、および放射線不透過性化合物からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。１３．前記ポリマーが、治療剤を含有する薬物送達デバイスを規定またはコーティングする、請求項１に記載の方法。１４．前記ポリマーが、外科的移植デバイスを規定またはコーティングする、請求項１に記載の方法。１５．前記マイクロスフェアが約１０ミクロン以上の直径を有する、請求項１に記載の方法。１６．前記マイクロスフェアが約２〜５ミクロンの間の直径を有する、請求項１に記載の方法。１７．前記マイクロスフェアが約２ミクロン未満の直径を有する、請求項１に記載の方法。１８．前記マイクロスフェアが約１ミクロン未満の直径を有する、請求項１に記載の方法。１９．患者へ治療剤または診断剤を送達するための方法であって、該患者の粘膜に、薬学的に受容可能なキャリア中で、マイクロスフェア内の該治療剤または診断剤を投与する工程であって、該マイクロスフェアの表面が、そこに取り込まれた、該粘膜への該ポリマーの接着を改善する水不溶性金属化合物を有するポリマーを含む、工程を包含する、方法。２０．前記マイクロスフェアが、経鼻投与、経膣投与、直腸投与、および経口投与からなる群より選択される経路により投与される、請求項１９に記載の方法。２１．前記マイクロスフェア内の薬剤を、胃腸粘膜、気道粘膜、排泄管粘膜、および生殖管粘膜からなる群より選択される粘膜に投与する工程を包含する、請求項１９に記載の方法。２２．前記マイクロスフェアが約１０ミクロン以上の直径を有する、請求項１９に記載の方法。２３．前記マイクロスフェアが約２〜５ミクロンの間の直径を有する、請求項１９に記載の方法。２４．前記マイクロスフェアが約２ミクロン未満の直径を有する、請求項１９に記載の方法。２５．前記マイクロスフェアが約１ミクロン未満の直径を有する、請求項１９に記載の方法。２６．粘膜への該ポリマーの接着を改善する水不溶性金属化合物を取り込んでいる、線形、疎水性、生分解性ポリマーを含む組成物。２７．前記金属化合物が、イオン相互作用により前記ポリマーと結合されている、請求項２６に記載の組成物。２８．前記金属化合物が、カルシウム、鉄、銅、亜鉛、ジルコニウム、およびチタンからなる群より選択される金属から誘導される、請求項２６に記載の組成物。２９．前記金属化合物が水不溶性金属酸化物である、請求項２６に記載の組成物。３０．前記ポリマーがマイクロスフェアの形態である、請求項２６に記載の組成物。３１．前記金属化合物が、前記マイクロスフェアの少なくとも表面上で、金属酸化物粒子の微細な分散物の形態である、請求項３０に記載の組成物。３２．前記金属酸化物が、酸化第二鉄、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化銅、酸化第二スズ、酸化アルミニウム、酸化ニッケル、および酸化ジルコニウムからなる群より選択される、請求項３１に記載の組成物。３３．前記金属化合物を取り込んでいる前記ポリマーが、異なる材料から形成されたマイクロスフェアの表面上にコーティングされている、請求項３０に記載の組成物。３４．前記ポリマーがタンパク質および多糖からなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。３５．前記ポリマーが、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルポリマー、ポリホスファゼン、ポリアクリルアミド、ポリシロキサン、ポリウレタン、セルロース、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシ酸)、ならびにこれらのブレンドおよびコポリマーからなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。３６．前記マイクロスフェアがさらに治療剤または診断剤を含む、請求項３０に記載の組成物。３７．前記診断剤が、気体、気体発生剤、および放射線不透過性化合物からなる群より選択される、請求項３６に記載の組成物。３８．前記ポリマーが、治療剤を含有する薬物送達デバイスを規定またはコーティングする、請求項２６に記載の組成物。３９．前記マイクロスフェアが約１０ミクロン以上の直径を有する、請求項３０に記載の組成物。４０．前記マイクロスフェアが約２〜５ミクロンの間の直径を有する、請求項３０に記載の組成物。４１．前記マイクロスフェアが約２ミクロン未満の直径を有する、請求項３０に記載の組成物。４２．前記マイクロスフェアが約１ミクロン未満の直径を有する、請求項３０に記載の組成物。４３．ポリマーマイクロスフェアの生体接着性を改善するための方法であって、該マイクロスフェアの形成の間に、該ポリマー中に金属酸化物を、粘膜へ接着する該マイクロスフェアの能力を増強するに効果的な量で取り込ませる工程を包含する、方法。４４．前記金属酸化物が、前記マイクロスフェアの少なくとも表面上で、粒子の微細な分散物の形態である、請求項４３に記載の方法。４５．前記マイクロスフェアが約０．５ミリメートル未満の直径を有する、請求項４３に記載の方法。