JP2000503646A

JP2000503646A - グアニジン誘導体

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Publication number: JP2000503646A
Application number: JP9-525069A
Authority: JP
Inventors: 敦司久野; 善一井上; 久実山▲崎▼
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1996-01-03
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 2000-03-28

Abstract

(57)【要約】式［式中、Ｒ¹は［ジ（低級）アルキルアミノ](低級）アルキル基、モルホリニル（低級）アルキル基、低級アルキルピペラジニル基または［低級アルキルピロリジニル](低級）アルキル基、Ｒ²はハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ³はハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表されるグアニジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩であって、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】グアニジン誘導体技術分野この発明は、新規グアニジン誘導体に関する。この発明の一つの目的は、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対して強力な阻害活性を有する新規で有用なグアニジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、該グアニジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩の、ヒトおよび動物における心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、動脈硬化、ショックなどの治療および／または予防のための医薬としての利用を提供することである。背景技術ＷＯ９４／２６７０９に記載されているように、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する阻害活性などの薬理活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が知られている。発明の開示この発明の目的グアニジン誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基、モルホリニル（低級）アルキル基、低級アルキルピペラジニル基または[低級アルキルピロリジニル］（低級）アルキル基、Ｒ²はハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ³はハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される。この発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の方法で製造することができる。製造法（１）（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記定義の通りである。）出発化合物は下記の製造法または以下の製造例または同様の方法によって製造することができる。製造法（Ａ）製造法（Ｂ）製造法（Ｃ）（上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ⁴は低級アルキル基、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ水素または低級アルキル基、ｘ¹およびｘ²はそれぞれ脱離基、をそれぞれ示す。）目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および具体例を次に詳細に説明する。「低級」なる語は、特記ない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を有する基を意味するために使用される。「［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル」、「モルホリニル（低級）アルキル」、「低級アルキルピペラジニル」、「[低級アルキルピロリジニル］（低級）アルキル」、「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」の好適な「（低級）アルキル基」および「（低級）アルキル部分」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを挙げることができる。好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」の好適な「ハロゲン」および「ハロゲン部分」としては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を挙げることができる。好適な「脱離基」としては、酸残基、上記の低級アルコキシなどを挙げることができる。好適な「酸残基」としては、上記のハロゲン、アシルオキシなどを挙げることができる。「アシルオキシ」の好適な「アシル部分」としては、脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル（たとえばトリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；シクロ（低級）アルキルカルボニル（たとえばシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）；など；芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルな] ）；などを挙げることができる。好適な「［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基」としては、［ジメチルアミノ］メチル、１−（または２−）［ジメチルアミノ］エチル、１−（または２−または３−）［ジメチルアミノ］プロピル、［ジエチルアミノ］メチル、１−（または２−）［ジエチルアミノ］エチル、１−（または２−または３ −）［ジエチルアミノ］プロピルなどを挙げることができる。好適な「［低級アルキルピロリジニル］（低級）アルキル基」としては、［１ −（または２−または３−または４−または５−）メチル−１−（または２−または３−）ピロリジニル］メチル、１−（または２−）［１−（または２−または３−または４−または５−）メチル−１−（または２−または３−）ピロリジニル］エチル、１−（または２−または３−）［１−（または２−または３−または４−または５−）メチル−１−（または２−または３−）ピロリジニル］プロピル、［１−（または２−または３−または４−または５−）エチル−１−（または２−または３−）ピロリジニル］メチル、１−（または２−）［１−（または２−または３−または４−または５−）エチル−１−（または２−または３ −）ピロリジニル］エチル、１−（または２−または３−）［１−（または２− または３−または４−または５−）エチル−１−（または２−または３−）ピロリジニル］プロピルなどを挙げることができる。好適な「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基」としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、１−（または２−）フルオロエチル、１−（または２−）クロロエチル、１ −（または２−）ブロモエチルなどを挙げることができる。目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。Ｒ¹は［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基［より好ましくは［ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ］（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、さらに好ましくは２− （ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）エチルまたは３−（ジエチルアミノ）プロピル、最も好ましくは２−（ジメチルアミノ）エチルまたは２−（ジエチルアミノ）エチル］、モルホリニル（低級）アルキル基［より好ましくはモルホリニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、さらに好ましくは２−モルホリノエチルまたは３−モルホリノプロピル、最も好ましくは２−モルホリノエチル］、または［低級アルキルピロリジニル］（低級）アルキル基［より好ましくは［Ｃ₁−Ｃ₄アルキルピロリジニル］（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、最も好ましくは２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］、Ｒ²はハロゲン（より好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくは塩素）、低級アルキル基（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ基（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、Ｒ³はハロゲン（より好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくは塩素）、低級アルキル基（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）、低級アルコキシ基（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基［より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、さらに好ましくはトリハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチル］、である。目的化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。Ｒ¹は［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基［より好ましくは［ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ］（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは２−（ジメチルアミノ）エチルまたは２−（ジエチルアミノ）エチル］、Ｒ²はハロゲン（より好ましくは塩素）、Ｒ³はハロゲン（より好ましくは塩素）、である。この発明の目的化合物および出発化合物の製造方法を次に詳細に説明する。製造法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を、化合物（ＩＩＩ）またはそのイミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）をシリル化合物、たとえばビス（トリメチルシリル）ア七トアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド］、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどと反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のものを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ− ベンゾトリアゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパルギルエステル、２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチルエステル、２−トリフルオロメチルスルホニルアミノプロピルエステル、２−メチル− ２−トリフルオロメチルスルホニルアミノプロピルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ− クレジルチオエステル、ベンゾチアゾリルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ− ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じてそれらの中から任意に選択できる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中で行われる。またこれらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；低級アルキルハロ蟻酸塩［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩：水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ−低級アルキルハロピリジニウムハロゲン化物（たとえば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージドなど）とトリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）との組み合わせ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることができる。この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシドなど）などの存在下で行われてもよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加温下で行われる。製造法（Ａ）化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）またはその塩を、化合物（Ｖ）と反応させ、次いで生じた化合物を低級アルキル基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この反応は、製造例１に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｂ）化合物（ＶＩＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、化合物（ＶＩ）と反応させることによって製造することができる。この反応は、製造例４に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｃ）化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を化合物（ＩＸ）またはそのアミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることによって製造することができる。この反応は、前記の製造法（１）と同様に実施されるので、使用される試薬、ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（１）の記載を参照すればよい。目的化合物（Ｉ）には、１個または複数個の不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が１個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物もまたこの発明の範囲に含まれる。また目的化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまたこの発明の範囲に含まれる。さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。目的化合物（Ｉ）には、互変異性体も包含することを了解されたい。すなわち、式で表される基は、上式に代わって、その互変異性体の式でも表すこともできる。すなわち、前記の両方の基は平衡状態にあり、この互変異性は下記の平衡によって表すことができる。両方の互変異性体が、容易に相互に変換でき、その化合物自体の範疇と同じ範疇に含まれることは、当業者には明らかである。したがって、目的化合物（Ｉ）の両方の互変異性形態は明らかにこの発明の範囲に含まれる。この明細書において、これらの互変異性体の基を含む目的化合物は、それらの式の一方、すなわち、便宜上、式のみを用い]表される。製造法（１）および（Ａ）ないし（Ｃ）における目的化合物、出発化合物およびそれらの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。この発明の新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対して強力な阻害活性を有しており、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換の阻害剤として有用である。したがって、新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、去痰剤として使用でき、さらに、心血管疾患［たとえば高血圧、狭心症、心筋梗塞、心不全（たとえば鬱血性心不全、急性心不全、心肥大症など）、不整脈（たとえば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、ＰＴＣＡ後または血小板崩壊後の不整脈など）、ＰＴＣＡ後の再狭窄など］、脳血管疾患［たとえば虚血性発作、出血性発作など］、腎疾患［たとえば糖尿病性腎障害、虚血性急性腎不全など］、動脈硬化症、ショック［たとえば出血性ショック、エンドトキシンショックなど］などの治療および／または予防に使用でき、さらにまた、虚血性再灌流傷害、心筋保護、臓器移植の際の臓器保護、開心術などのための薬剤として使用できる。この発明のグアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩の有用性を示すために、グアニジン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。［１］試験化合物（ａ）［５−(２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩［２］細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する阻害活性［ｉ］試験方法Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ第１７３巻、７７７頁（１９８９年）に記載された方法と同様にして、試験を実施した。細胞調製：体重２５０ないし３００ｇの一匹の雄性ＳＤ系ラットの頭部を殴打して屠殺した。次いで胸腺を摘出して、氷冷ＮａＣｌ培地（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび２０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＡＤＳ）−−−ｐＨ７．３）に入れ、小片に切断し、ガラス製ホモジナイザーに移した。ゆるやかになでつけて細胞をほぐし、生じた懸濁液を６層の外科用ガーゼで濾過し、濾液を４℃にて１０００ｇで５分間遠心分離した。ペレットをＲＰＭＩ１６４０培地（ｐＨ７．３）中に室温で再懸濁し、最終細胞濃度（１ｘ１０⁷個／ｍｌ）に調整した。アッセイ：この方法は、プロピオン酸ナトリウムでインキューベートした細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性化に伴って生じる膨張を検出するものである。プロピオン酸は、膜を通って急速に浸透する。細胞内解離は細胞質を酸性化し、その結果、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体を活性化し、これにより、細胞外Ｎａ⁺を細胞質内Ｈ⁺と交換する。浸透水の吸収は細胞膨張として示された。コールターカウンター−チャネライザー（ＡＴ−ＩＩ）を用いて細胞の大きさと数を電気的に調べた。０．１ｍｌ胸腺細胞溶液を、ジメチルスルホキシド（ジメチルスルホキシドの最終濃度０．１％）に溶解した試験化合物を含む２０ｍｌプロピオン酸ナトリウム培地（１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコース、２０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）−−−ｐＨ６．８）中に懸濁した。Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体により誘発された細胞体積の増加は、４分間線形に保たれた。胸腺細胞添加後、１分ごとに膨張の経時変化を観測した。膨張率（Δ体積／分）を３ないし５倍濃度の試験化合物を用いて測定した。次いで、試験化合物の見掛けＫｉ値をラインウイーバー−バークプロットを用いて計算した。［３］試験結果目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、経口剤（たとえばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアロゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳剤など）、注射剤、坐剤、軟膏剤などの慣用の医薬組成物の形態で、通常、ヒトなどの哺乳類に投与できる。この発明の医薬組成物は、賦形剤（たとえば蔗糖、澱粉、マンニット、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、澱粉など）、崩壊剤（たとえば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル澱粉、ナトリウムグリコール澱粉、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、矯味矯臭剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁化剤（たとえばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（たとえば水など）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなど）などの、製薬目的に慣用的に使用される種々の有機または無機担体物質を含有してもよい。通常、有効成分を０．０１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位量を１日当たり１ないし４回投与すればよい。ただし、上記の投与量は、患者の年令、体重、状態または投与方法により、増減してもよい。以下の製造例及び実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示すものである。製造例１２，５−ジクロロヨードベンゼン（５０ｇ）とトリイソプロポキシボラン（４６．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の冷却（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６９Ｍ、１１９ｍｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸溶液（１８０ｍｌ）に注ぎ、10分間攪拌した。生成物をエーテル（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物に、ｎ−ヘキサン（６０ｍｌ）を加え、結晶を集め、ｎ−ヘキサンで洗浄後、乾燥して、２，５−ジクロロフェニル−ジヒドロキシボラン（２１．０ｇ）を得た。 mp： 219-220℃ IR（ヌジョール）： 1580，1155，1000，820 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 7.3-7.5（3H，m）製造例２下記の化合物を製造例１と同様にして得た。（１）２，５−ジメトキシフェニル−ジヒドロキシボラン mp： 96-98℃ IR（ヌジョール）： 1610，1585，1570，1215，730 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.70(3H，s)，3.77(3H，s)，6.88- 6.99(2H，m)，7.12-7.14(1H，m)，7.75(2H，s) （２）２，５−ジフルオロフェニル−ジヒドロキシボラン mp： 239-241℃ IR（ヌジョール）： 3300(br)，1620，1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 7.08-7.33(3H，m)，8.30(2H，brs) （３）５−クロロ−２−メチルフェニル−ジヒドロキシボラン mp： 184-186℃ IR（ヌジョール）： 1590，1400，1340 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.62(3H，s)，7.19(1H，d， J=8.2Hz)，7.30(1H，dd，J=8.2，2.4Hz)，7.79(1H，d，J=2.4Hz) （４）２−クロロ−５−メチルフェニル−ジヒドロキシボラン mp： 101−103℃ IR（ヌジョール）： 3270，1730，1630，1590，1340 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.26(3H，s)，7.13(1H，dd，J=8.0, 1.9Hz)，7.20(1H，d，J=1.9Hz)，7.22(1H，d，J=8.0Hz)，8.26 (2H，s) （５）２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル−ジヒドロキシボラン mp： 175-177℃ IR（ヌジョール）： 3350，1600，1580，1320 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 7.61(1H，d，J=8.2Hz)，7.68-7.74 （2H，m）（６）５−クロロ−２−メトキシフェニル−ジヒドロキシボラン mp： 145-147℃ IR（ヌジョール）： 3400，1590，1570，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.79(3H，s)，7.00(1H，d, J=8.7Hz)，7.38(1H，d，J=2.8Hz)，7.44(1H，d，J=8.7，2.8Hz)， 7.87(2H，s)製造例３２−クロロ−５−メトキシフェノール（３．０ｇ）、２，６−ルチジン（２．６４ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．３５６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の混合物に、ビス（トリフルオロメタンスルホン酸）無水物（３．８２ｍｌ）を−３０℃で１０分間かけて滴下した。混合物を−３０℃で３０分間攪拌し、次に室温まで加温した。２時間後、反応混合物に水を加え、２層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、２−クロロ−５−メトキシ−１−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゼン（４．９９ｇ、９０．８％）を得た。 IR（ニート）： 1600，1580，1490，1220，1140 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.83(3H，s)，7.14(1H，dd，J=8.9, 2.9Hz)，7.20(1H，d，J=2.9Hz)，7.68(1H，d，J=8.9Hz)製造例４２，５−ジクロロフェニル−ジヒドロキシボラン（９．３５ｇ）、５−メトキシカルボニル−３−ヨード安息香酸（１０ｇ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７３ｇ）の水（２００ｍｌ）中の混合物を４０ ℃で４時間攪拌した。不溶物を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、水(１５０ｍｌ）に懸濁し、６Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整した。この混合物を、酢酸エチル（１２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物で２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留結晶をｎ−ヘキサンで洗浄して、３−メトキシカルボニル−５−（２，５−ジクロロフェニル）安息香酸（５．３６ｇ、５０．４％）を得た。 mp： 222-224℃ IR（ヌジョール）： 1730，1710，1600，1140，1100，1040 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.92(3H，s)，7.5-7.7(3H，m)，8.22 (2H，s)，8.53(1H，s)，13.53(1H，s) （+）APCI 質量分析： 325[M+H]⁺，327[M+H]⁺ 製造例５下記の化合物を製造例４と同様にして得た。５−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸 mp： 212-214℃ IR（ヌジョール）： 1730，1690，1500，1265，1040，720 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，3.91 (3H，s)，6.95(1H，d，J=3.0Hz)，6.99(1H，dd，J=8.7Hz，3.0Hz)， 7.10(1H，d，J=8.7Hz)，8.22-8.27(2H，m)，8.43-8.46(1H，m)， 13.40（1H，br）（+）APCI 質量分析： 317[M+H]⁺ 製造例６３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（２ｇ）、２，５−ジクロロフェニル− ジヒドロキシボラン（１．２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ）とトリエチルアミン（１．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気中１００℃で３時間加熱した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物に溶解した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を留去し、残留物を、クロロホルムとメタノール（２０：１）の混合物で溶離するシリカゲル（１００ｍｌ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、５−（２，５ −ジクロロフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチルを得た。 mp： 104-105℃ IR（ヌジョール）： 3250，1730，1640，1160，730 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.18(6H，s)，2.42(2H，t， J=6.8Hz)，3.40(2H，dt，J=6.8，5.5Hz)，3.92(3H，s)，7.55(1H， dd，J=8.4，2.6Hz)，7.64(1H，d，J=2.6Hz)，7.66(1H，d， J=8.4Hz)，8.14(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.18(1H，dd，J=1.6， 1.6Hz)，8.50(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.70(1H，t，J=5.5Hz) （+）APCI 質量分析： 395[M+H]⁺，397[M+H]⁺ 製造例７下記の化合物を製造例６と同様にして得た。（１）５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 164-165℃ IR（ヌジヨール）： 3300，1730，1660，1530，1260 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.83(6H，s)，3.28-3.38(2H，m)， 3.67-3.79(2H，m)，3.93(3H，s)，7.31-7.52(2H，m)，7.64-7.74 (1H，m)，8.29(1H，s)，8.43(1H，s)，8.51(1H，s)，9.26(1H， t，J=5.3Hz)，10.45(1H，br s) （+）APCI 質量分析： 363[M+H]⁺ （２）５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 170-173℃ IR（ヌジョール）： 1730，164０，1540，1260 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.21(3H，s)，2.82(6H，s)，3.25- 3.37(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.91(3H，s)，7.37-7.45(3H， m)，8.04(1H，dd，J=1.5，1.5Hz)，8.18(1H，dd，J=1.5，1.5Hz)， 8.50(1H，dd，J=1.5，1.5Hz)，9.13(1H，t，J=5.3Hz)，10.25(1H， br s) （+）APCI 質量分析： 375[M+H]⁺，377[M+H]⁺ （３）５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 135-137℃ IR（ヌジョール）： 3250，1720，166０，1530，1270 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.37(3H，s)，2.82(6H，s)，3.25- 3.37(2H，m)，3.64-3.77(2H，m)，3.92(3H，s)，7.29(1H，dd， J=8.1，1.7Hz)，7.39(1H，d，J=1.7Hz)，7.50(1H，d，J=8.1Hz)， 8.15(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.26(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.52 (1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，9.14(1H，t，J=5.5Hz)，10.41(1H，br s) （+）APCI 質量分析： 375[M+H]⁺，377[M+H]⁺ （４）５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［（２− ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 190-192℃ IR（ヌジョール）： 1730，1650，1540，1260 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.82(6H，s)，3.25-3.37(2H，m)， 3.64-3.78(2H，m)，3.92(3H，s)，7.85-7.95(3H，m)，8.21(1H， dd，J=1.6，1.6Hz)，8.32(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.56(1H，dd， J=1.6，1.6Hz)，9.21(1H，t，J=5.4Hz)，10.49(1H，br s) （+）APCI 質量分析： 429[M+H]⁺，431[M+H]⁺ （５）５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 196-198Ｃ IR（ヌジョール）： 3250，1720，1650，1520，1250 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.82(6H，s)，3.25-3.35(2H，m)， 3.65-3.75(2H，m)，3.80(3H，s)，3.91(3H，s)，7.20(1H，d， J=8.6Hz)，7.47(1H，dd，J=8.6，2.6Hz)，7.51(1H，d，J=2.6Hz)， 8.22(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.28(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.46 (1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，9.13(1H，t，J=5.4Hz)，10.43(1H，br s) （+）APCI 質量分析： 391[M+H]⁺，393[M+H]⁺ （６）５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル IR（薄層）： 3250，1720，1035 cm-¹ NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.19(6H，s)，2.44(2H，t， J=6.8Hz)，3.3-3.5(2H，m)，3.91(3H，s)，7.05-7.25(3H，m)， 7.98(1H，s)，8.09(1H，s)，8.45(1H，s)，8.72(1H，t， J=5.4Hz)製造例８２−クロロ−５−メトキシ−１−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゼン（０．３０ｇ）、３，５−ジメトキシカルボニルフェニルジヒドロキシボラン（０．３２ｇ）、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気中１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、炭酸カリウム溶液、塩酸溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、５−（２−クロロ−５ −メトキシフェニル）イソフタル酸ジメチルを得た。 mp： 152−154℃ IR（ヌジョール）： 1720，1590，1300，1240 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.81(3H，s)，3.92(6H，s)，7.02- 7.10(2H，m)，7.49-7.54(1H，m)，8.22(2H，d，J=1.6Hz)，8.51 (1H，dd，J=1.6，1.6Hz) （+）APCI 質量分析： 335[M+H]⁺，337[M+H]⁺ 製造例９５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）イソフタル酸ジメチル（１．２０ｇ）と水酸化カリウム（０．２３ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）と１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を４８時間環流した。真空中で混合物から溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えた。２層を分離し、水層を塩酸溶液で酸性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸（０．９６ｇ、８３．５％）を得た。 mp： 214-216℃ IR（ヌジョール）： 1720，1690，1590，1220 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.82(3H，s)，3.92(1H，s)，7.02- 7.07(2H，m)，7.52(1H，d，J=9.2Hz)，8.18(1H，dd，J=1.6， 1.6Hz)，8.21(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.51(1H，dd，J=1.6， 1.6Hz)，13.45(1H，br s) （+）APCI 質量分析： 321[M+H]⁺ 製造例１０３−メトキシカルボニル−５−（２，５−ジクロロフェニル）安息香酸（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２２３ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５３３ｇ）を氷冷下にて加え、この溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物に溶解し、攪拌しながら６Ｎ炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、クロロホルムとメタノールの混合物(２０：１）で溶離するシリカゲル（１００ｍｌ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去した。残留物をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のわずかに過剰の４Ｎ塩化水素を加えて、５−（２，５−ジクロロフェニル） −３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩（０．４３ｇ）を得た。 mp： 213-216℃ IR（ヌジョール）： 1730，1655，1520，1260，1235，1095 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.82(6H，s)，3.29(2H，t， J=5.7Hz)，3.69(2H，t，d，J=5.7Hz，5.2Hz)，3.92(3H，s)，7.56 (1H，dd，J=8.6，2.3Hz)，7.66(1H，d，J=8.6Hz)，7.68(1H，d, J=2.3Hz)，8.18(1H，s)，8.29(1H，s)，8.54(1H，s)，9.20(1H， t，J=5.2Hz)，10.52(1H，s) （+）APCI 質量分析： 395[M+H]⁺，397[M+H]⁺ 製造例１１下記の化合物を製造例１０と同様にして得た。（１）５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１ −イルカルバモイル）安息香酸メチル mp：220-222℃（分解） IR（ヌジョール）： 3200，1720，1640，1330，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.19(3H，s)，2.35-2.50(4H，m)， 2.89(4H，t，J=4.6Hz)，3.91(3H，s)，7.56(1H，dd，J=8.8， 2.2Hz)，7.65(1H，d，J=2.2Hz)，7.67(1H，d，J=8.8Hz)，8.10 (1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.13(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.42(1H， dd，J=1.6，1.6Hz)，9.69(1H，s) （+）APCI 質量分析： 422[M+H]⁺，424[M+H]⁺ （２）５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル IR（ニート）： 3300，1720，1650，1540，1260 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 0.97(6H，t，J=7.1Hz)，2.45-2.65 (6H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.92(3H，s)，7.56(1H，dd，J=8.5， 2.6Hz)，7.65(1H，d，J=2.6Hz)，7.67(1H，d，J=8.5Hz)，8.14 (1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.17(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.49(1H， dd，J=1.6，1.6Hz)，8.71(1H，t，J=5.5Hz) （+）APCI 質量分析： 423[M+H]⁺，425[M+H]⁺ （３）５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（３−ジエチルアミノプロピル）カルバモイル］安息香酸メチル IR（ニート）： 3300(br)，1720，1650，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 0.95(6H，t，J=7.1Hz)，1.62-1.78 (2H，m)，2.42-2.58(6H，m)，3.27-3.40(2H，m)，3.92(3H，s)， 7.55(1H，dd，J=8.6，2.6Hz)，7.64(1H，d，J=2.6Hz)，7.67(1H， d，J=8.6Hz)，8.14(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.18(1H，dd，J=1.6， 1.6Hz)，8.49(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.85(1H，t，J=5.2Hz) （+）APCI 質量分析： 437[M+H]⁺，439[M+H]⁺ （４）５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（３−モルホリノプロピル）カルバモイル］安息香酸メチル mp： 101-103℃ IR（ヌジョール）： 3250，1720，1630，1550，1260，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.65-1.80(2H，m)，2.30-2.42(6H， m)，3.28-3.42(2H，m)，3.56(4H，ｔ，J=4.5Hz)，3.92(3H，s)， 7.55(1H，dd，J=8.5，2.5Hz)，7.64(1H，d，J=2.5Hz)，7.67(1H， d，J=8.5Hz)，8.14(1H，dd，J=1.5，1.5Hz)，8.18(1H，dd，J=1.5， 1.5Hz)，8.50(1H，dd，J=1.5，1.5Hz)，8.78(1H，t，J=5.4Hz) （+）APCI 質量分析： 451[M+H]⁺，453[M+H]⁺ （５）５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル］安息香酸メチル mp： 97-100℃ IR（ヌジョール）： 3250，1720，1630，1530，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.38-1.72(4H，m)，1.82-2.20(4H， m)，2.23(3H，s)，2.90-3.02(1H，m)，3.30-3.43(2H，m)，3.92 (3H，s)，7.56(1H，dd，J=8.6，2.6Hz)，7.65(1H，d，J=2.6Hz)， 7.67(1H，d，J=8.6Hz)，8.14(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.17(1H， dd，J=1.6，1.6Hz)，8.49(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.82(1H，t， J=5.4Hz) （+）APCI 質量分析： 435[M+H]⁺，437[M+H]⁺ （６）５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 140-142℃ IR（ヌジョール）： 3250，1710，1650，1590，1550，1270 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.82(6H，s)，3.28-3.38(2H，m)， 3.62-3.75(2H，m)，3.84(3H，s)，3.92(3H，s)，7.05(1H，dd， J=8.8，3.0Hz)，7.13(1H，d，J=3.0Hz)，7.51(1H，d，J=8.8Hz)， 8.16(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.30(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.52 (1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，9.22(1H，t，J=5.4Hz)，10.53(1H，br s) （+）APCI 質量分析： 391[M+H]⁺，393[M+H]⁺ （７）５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−モルホリノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル IR（薄層）： 1720，1655，910，755 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.35-2.50(4H，m)，2.5-2.6(2H，m)， 3.35-3.50(2H，m)，3.5-3.65(4H，m)，3.92(3H，s)，7.56(1H， dd，J=8.4，2.7Hz)，7.65(1H，d，J=2.7Hz)，7.67(1H，d， J=8.4Hz)，8.14(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.18(1H，dd，J=1.6， 1.6Hz)，8.49(1H，dd， J=1.6，1.6Hz)，8.73(1H，t，J=5.5Hz) （+）APCI 質量分析： 437[M+H]⁺，439[M+H]⁺ （８）５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−[(３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］安息香酸メチル IR（薄層）：3275，1720，1100，1040，880，810 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.14(6H，s)，1.55-1.75(2H，m)， 2.27(2H，t，J=7.0Hz)，3.25-3.35(2H，m)，3.91(3H，s)，7.56 (1H，dd，J=8.3，2.7Hz)，7.66(1H，s)8.14(1H，dd，J=2.0， 2.0Hz)，8.16(1H，dd，J=2.0，2.0Hz)，8.49(1H，dd，J=2.0， 2.0Hz)，8.83(1H，t，J=5.6Hz) （+）APCI 質量分析： 409[M+H]⁺，411[M+H]⁺ （９）５−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 175-177℃ IR（ヌジョール）： 3250，1710，1650，1595，1040，715 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.81(3H，s)，2.84(3H，s)，3.25- 3.40(2H，m)，3.60-3.80(2H，m)，3.73(3H，s)，3.79(3H，s)， 3.91(3H，s)，6.95-7.15(3H，m)，8.22(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)， 8.30(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，8.44(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)9.15 (1H，t，J=5.4Hz)，10.45(1H，br s) （+）APCI 質量分析： 387[M+H]⁺ 実施例１グアニジン塩酸塩（０．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．７６ｍｌ、メタノール中２８％）を窒素雰囲気下にて加えた。室温で１５分間攪拌後、反応混合物に５−（２，５ージクロロフェニル）−３−［（2−ジメチルアミノエチル）カルバモイル」安息香酸メチル塩酸塩（０．３６ｇ）を加えた。室温で４時間攪拌後、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物に溶解した。水層を酢酸エチル（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物でさらに抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のわずかに過剰の４Ｎ塩酸塩を加えて、［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジンニ塩酸塩を得た。 mp： 224-227℃ IR（ヌジョール）： 3275，1710，1640，1230，1120，870 cm^-1 NMR(DMSO-d₆，δ）：2.83(6H，s)，3.25-3.45(2H，m)， 3.70(2H，td，J=5.7，5.2Hz)，7.55(1H，dd，J=8.6，2.3Hz)，7.67 (1H，d，J=8.6Hz)，7.78(1H，d，J=2.3Hz)，8.32(1H，s)，8.41 (1H，s)，8.70(1H，s)，8.6-8.9(4H，s)，9.18(1H，t，J=5.2Hz)， 10.41(1H，br s)，12.38(1H，s) （+）APCI 質量分析： 422[M+H]⁺，424[M+H]⁺ 実施例２下記の化合物を実施例１と同様にして得た。（１）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メチルピペラジン− １−イルカルバモイル）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 239-241℃ IR（ヌジヨール）： 3150，1710，1670，1260 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.78(3H，s)，3.10-3.50(8H，m)， 7.57(1H，dd，J=8.6，2.4Hz)，7.68(1H，d，J=8.6Hz)，7.75(1H， d，J=2.4Hz)，8.20(1H，s)，8.36(1H，s)，8.62(1H，s)，8.72 (4H，s)，10.09(1H，s)，10.89(1H，br s)，12.36(1H，s) （+）APCI 質量分析： 449[M+H]⁺，451[M+H]⁺ （２）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 230-232℃ IR（ヌジョール）： 3300，1710，1690，1660，1540，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.24(6H，t，J=7.1Hz)，3.15-3.38 (6H，m)，3.68-3.80(2H，m)，7.58(1H，dd，J=8.6，2.5Hz)，7.69 (1H，d，J=8.6Hz)，7.77(1H，d，J=2.5Hz)，8.31(1H，s)，8.39 (1H，s)，8.68(1H，s)，8.70(4H，s)，9.19(1H，t，J=5.4Hz)， 10.31(1H，br s)，12.29(1H，s) （+）APCI 質量分析： 450[M+H]⁺，452[M+H]⁺ （３）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（３−モルホリノプロピル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 203-205℃ IR（ヌジョール）： 3300，1700，1650，1250 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.95-2.13(2H，m)，2.97-3.30(4H， m)，3.38-3.50(4H，m)，3.70-3.87(2H，m)，3.90-4.03(2H，m)， 7.57(1H，dd，J=8.6，2.5Hz)，7.69(1H，ｄ，J=8.6Hz)，7.75(1H， d，J=2.5Hz)，8.24(1H，s)，8.33(1H，s)，8.70(1H，s)，8.70 (4H，s)，8.95(1H，t，J=5.4Hz)，10.90(1H，br s)，12.33(1H， s) （+）APCI 質量分析： 478[M+H]⁺，480[M+H]⁺ （４）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp：210-213℃ IR（ヌジョール）： 3300，171０，1640，1530，1260，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： l.62-2.10(4H，m)，2.15-2.43(4H， m)，2.78(3H，s)，2.95-3.17(1H，m)，3.33-3.62(4H，m)，7.57 (1H，dd，J=8.6，2.5Hz)，7.69(1H，d，J=8.6Hz)，7.74(1H，d， J=2.5Hz)，8.24(1H，s)，8.33(1H，s)，8.70(1H，s)，8.71(4H， s)，8.92(1H，ｔ，J=5.4Hz)，10.60(1H，br s)，12.36(1H，s) （+）APCI 質量分析： 462[M+H]⁺，464[M+H]⁺ （５）［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 213-215℃ IR（ヌジョール）： 3400（br），1720，1650，1580，154０， 1260 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ)： 2.84(6H，s)，3.28-3.40(2H，m)， 3.65-3.78(2H，m)，7.32-7.53(2H，m)，7.79-7.88(1H，m)，8.44 (1H，s)，8.54(1H，s)，8.65(1H，s)，8.76(4H，s)，9.24(1H， t，J=5.2Hz)，10.37(1H，br s)，12.44(1H，s) （+）APCI 質量分析： 390[M+H]⁺ （６）［５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 219-221℃ IR（ヌジョール）： 3300，1710，1700，1640，1550，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.27(3H，s)，2.83(6H，s)，3.27− 3.39(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，7.38-7.50(3H，m)，8.22(1H， s)，8.37(1H，s)，8.63(1H，s)，8.78(4H，s)，9.17(1H，t， J=5.3Hz)，10.41(1H，br s)，12.33(1H，s) （+）APCI 質量分析： 402[M+H]⁺，404[M+H]⁺ （７）［５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 167-169℃ IR（ヌジョール）： 3300，1710，1690，1550，1260，1230 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.37(3H，s)，2.84(6H，s)，3.28− 3.38(2H，m)，3.63-3.77(2H，m)，7.29(1H，dd，J=8.1，1.9Hz)， 7.50(1H，d，J=8.1Hz)，7.51(1H，ｄ，J=1.9Hz)，8.29(1H，s)， 8.36(1H，s)，8.69(1H，s)，8.75(4H，s)，9.12(1H，t， J=5.4Hz)，10.37(1H，br s)，12.30(1H，s) （+）APCI 質量分析： 402[M+H]⁺，404[M+H]⁺ （８）［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［（２ −ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 170-172℃ IR（ヌジョール）： 330０，1720，1640，1570，1320 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.84(6H，s)，3.28-3.38(2H，m)， 3.65-3.75(2H，m)，7.84-7.94(2H，m)，8.01(1H，s)，8.34(1H， s)，8.44(1H，s)，8.72(1H，s)，8.73(4H，s)，9.14(1H，t， J=5.4Hz)，10.31(1H，br s)，12.36(1H，s) （+）APCI 質量分析： 456[M+H]⁺，458[M+H]⁺ （９）［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 195-197℃ IR（ヌジョール）： 3250，1700，1640，1240 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.84(6H，s)，3.27-3.37(2H，m)， 3.65-3.75(2H，m)，3.81(3H，s)，7.21(1H，d，J=8.8Hz)，7.48 (1H，dd，J=8.8，2.6Hz)，7.63(1H，d，J=2，6Hz)，8.32(1H，s)， 8.41(1H，s)，8.61(1H，s)，8.76(4H，s)，9.12(1H，t， J=5.3Hz)，10.42(1H，br s)，12.30(1H，s) （+）APCI 質量分析： 418[M+H]⁺，420[M+H]⁺ （１０）［５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 235-237℃ IR（ヌジョール）： 3300，1710，1660，1600，1530，1240 cm^-1 NMR(DMSO-d₆，δ）：2.83(6H，s)，3.27-3.40(2H，m)， 3.64-3.77(2H，m)，3.86(3H，s)，7.05(1H，dd，J=8.8，3.0Hz)， 7.24(1H，d，J=3.0Hz)，7.52(1H，d，J=8.8Hz)，8.33(1H，s)， 8.40(1H，s)，8.67(1H，s)，8.76(4H，s)，9.16(1H，t， J=5.3Hz)，10.44(1H，br s)，12.40(1H，s) （+）APCI 質量分析： 418[M+H]⁺，420[M+H]⁺ （１１）［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 160-163℃ IR（ヌジョール）： 1715，1645，1240，720 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.24(3H，s)，2.32(3H，s)，2.82 (6H，s)，3.2-3.5(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)， 8.18(1H，s)，8.30(1H，s)，8.63(1H，s)，8.79(4H，s)，9.12 (1H，t，J=5.2Hz)，10.45(1H，br s)，12.27(1H，s) （+）APCI 質量分析： 382[M+H]⁺ （１２）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 248-249℃（分解） IR（ヌジョール）： 3300，1690，1645，1100，745 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.0-3.65(6H，m)，3.65-4.1(6H，m)， 7.57(1H，dd，J=8.6，2.4Hz)，7.67(1H，d，J=8.6Hz)，7.77(1H， d，J=2.4Hz)，8.33(1H，s)，8.39(1H，s)，8.55-8.90(5H，br s)， 9.18(1H，t，J=5.5Hz)，11.02(1H，br)，12.31(1H，s) （+）APCI 質量分析： 464[M+H]⁺，466[M+H]⁺ （１３）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 159℃（分解） IR（ヌジョール）： 3260，1710，1625，1230，720 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.85-2.10(2H，m)，2.75(3H，s)， 2.76(3H，s)，3.10-3.30(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，7.57(IH， dd，J=8.6，2.4Hz)，7.67(1H，d，J=8.6Hz)，7.75(1H，d, J=2.4Hz)，8.25(1H，s)，8.35(1H，s)，8.72(1H，s)，8.75(4H， s)，8.95(1H，t，J=5.2Hz)，10.46(1H，br)，12.41(1H，s) （+）APCI 質量分析： 436[M+H]⁺，438[M+H]⁺ （１４）［５−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 187-189℃ IR（ヌジョール）： 1710，1685，1220，1010，800，720 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.83(6H，s)，3.35-3.50(2H，m)， 3.6-3.8(2H，m)，3.73(3H，s)，3.80(3H，s)，6.9-7.2(3H，m)， 8.33(1H，s)，8.40(1H，s)，8.58(1H，s)，8.74(4H，s)，9.09 (1H，t，J=5.2Hz)，10.32(1H，br)，12.27(1H，s) （+）APCI 質量分析： 414[M+H]⁺ （１５）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（３−ジエチルアミノプロピル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 231-233℃ IR（ヌジョール）： 3300(br)，1700，1650，1520，1250 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.22(6H，t，J=7.2Hz)，1.90-2.08 (2H，m)，3.05-3.22(6H，m)，3.35-3.50(2H，m)，7.57(1H，dd， J=8.6，2.4Hz)，7.68(1H，d，J=8.6Hz)，7.76(1H，d，J=2.4Hz)， 8.26(1H，s)，8.36(1H，s)，8.72(1H，s)，8.75(4H，s)，8.97 (1H，t，J=5.3Hz)，10.41(1H，br s)，12.42(1H，s) （+）APCI 質量分析： 464[M+H]⁺，466[M+H]⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/166 Ａ６１Ｋ 31/165 ６０１ 31/40 31/40 31/495 31/495 31/5375 31/535 ６０５Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 295/12 295/12 Ｚ 295/22 295/22 Ａ

Claims

【特許請求の範囲】１.式［式中、Ｒ¹は［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基、モルホリニル（低級）アルキル基、低級アルキルピペラジニル基または［低級アルキルピロリジニル］（低級）アルキル基、Ｒ²はハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ³はハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩。２．Ｒ¹が［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基、モルホリニル（低級）アルキル基または［低級アルキルピロリジニル］（低級）アルキル基、Ｒ²がハロゲン、Ｒ³がハロゲン、である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基、Ｒ²がハロゲン、Ｒ³がハロゲン、である請求項２に記載の化合物。４．（１）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジンおよび（２）［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジンからなる群より選ばれる請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。５．式［式中、Ｒ¹は［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）アルキル基、モルホリニル（低級）アルキル基、低級アルキルピペラジニル基または［低級アルキルピロリジニル］（低級）アルキル基、Ｒ²はハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ³はハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩の製造法であって、式［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記定義の通りである。］で表される化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を、式で表される化合物またはそのイミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることを特徴とする前記製造法。６．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する阻害剤としての用途。８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、動脈硬化またはショックの予防または治療方法。９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を医薬として許容される担体と混合することからなる医薬組成物の製造方法。