JP2000290289A - １―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法 - Google Patents
１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法Info
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- JP2000290289A JP2000290289A JP11094551A JP9455199A JP2000290289A JP 2000290289 A JP2000290289 A JP 2000290289A JP 11094551 A JP11094551 A JP 11094551A JP 9455199 A JP9455199 A JP 9455199A JP 2000290289 A JP2000290289 A JP 2000290289A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】従来の製造法での、反応収率が低い、分離困難
な副生物が生成する、環境上好ましくないなど問題を解
消した１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導
体の製造法を提供する。 【解決手段】下記一般式（１）（化１） で示される２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プ
ロトン性溶媒中でハロゲン化水素ガスと反応したのち、
アシルハライドもしくはチオニルハライドと反応させる
ことを特徴とする、下記一般式（２）（化２） で示される１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース
誘導体の製造方法。 【効果】１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘
導体を高純度で、安全かつ工業的に製造する方法を提供
する。
な副生物が生成する、環境上好ましくないなど問題を解
消した１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導
体の製造法を提供する。 【解決手段】下記一般式（１）（化１） で示される２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プ
ロトン性溶媒中でハロゲン化水素ガスと反応したのち、
アシルハライドもしくはチオニルハライドと反応させる
ことを特徴とする、下記一般式（２）（化２） で示される１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース
誘導体の製造方法。 【効果】１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘
導体を高純度で、安全かつ工業的に製造する方法を提供
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２’−デオキシヌ
クレオシド誘導体の原料として有用である１―ハロゲノ
−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法に関す
るものである。
クレオシド誘導体の原料として有用である１―ハロゲノ
−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノ
ース誘導体の製造法として、以下の方法が知られてい
る。 （１）３，５−ジアシル−２−デオキシ−１−メチルリ
ボフラノース誘導体を、アルコールの存在下において、
ハロゲン化アセチルと反応させる方法（特開平７−２２
４０８１号公報）。 （２）３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デ
オキシ−１−メチルリボフラノースを塩化水素ガスと反
応させる方法（Journal of Organic Chemistry,３４,
３８０６（１９６９））。 （３）３，５−ジアシル−２−デオキシ−１−メチルリ
ボフラノース誘導体を、酢酸溶媒中において、ハロゲン
化アセチルと反応させる方法（特開昭６２−１２７９０
号公報）。
ース誘導体の製造法として、以下の方法が知られてい
る。 （１）３，５−ジアシル−２−デオキシ−１−メチルリ
ボフラノース誘導体を、アルコールの存在下において、
ハロゲン化アセチルと反応させる方法（特開平７−２２
４０８１号公報）。 （２）３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デ
オキシ−１−メチルリボフラノースを塩化水素ガスと反
応させる方法（Journal of Organic Chemistry,３４,
３８０６（１９６９））。 （３）３，５−ジアシル−２−デオキシ−１−メチルリ
ボフラノース誘導体を、酢酸溶媒中において、ハロゲン
化アセチルと反応させる方法（特開昭６２−１２７９０
号公報）。
【０００３】上記の１―ハロゲノ−２−デオキシリボフ
ラノース誘導体の製造法のうち、（１）のアルコール存
在下においてハロゲン化アセチルと反応させる方法は、
リボースの保護基が脱離して副生物が生成する。この副
生物を目的物から分離し除去することは困難であり、目
的物の単離収率の低下と工数の増加を必要とし、工業的
製法として適さない。また（２）の塩化水素ガスを作用
させる方法は、原料を全て反応させることが困難であ
る。このため反応収率が低く、さらに原料を目的物から
分離することが困難であり、その精製によって目的物の
単離収率のさらなる低下と工数の増加を伴い、効率的な
工業的製法ではない。さらに（３）の酢酸溶媒中におい
てハロゲン化アセチルと反応させる方法は、多量の酸ハ
ロゲン化物を使用するため作業環境中に好ましくない酸
ハロゲン化物のミストが散乱する問題がある。
ラノース誘導体の製造法のうち、（１）のアルコール存
在下においてハロゲン化アセチルと反応させる方法は、
リボースの保護基が脱離して副生物が生成する。この副
生物を目的物から分離し除去することは困難であり、目
的物の単離収率の低下と工数の増加を必要とし、工業的
製法として適さない。また（２）の塩化水素ガスを作用
させる方法は、原料を全て反応させることが困難であ
る。このため反応収率が低く、さらに原料を目的物から
分離することが困難であり、その精製によって目的物の
単離収率のさらなる低下と工数の増加を伴い、効率的な
工業的製法ではない。さらに（３）の酢酸溶媒中におい
てハロゲン化アセチルと反応させる方法は、多量の酸ハ
ロゲン化物を使用するため作業環境中に好ましくない酸
ハロゲン化物のミストが散乱する問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、分離
が困難な副生物が生成すること、反応が未完結で分離困
難な原料が残存すること、作業環境上好ましくない多量
の酸ハロゲン化物を使用することなどの従来の問題点を
解消した１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘
導体の製造法を提供するものである。
が困難な副生物が生成すること、反応が未完結で分離困
難な原料が残存すること、作業環境上好ましくない多量
の酸ハロゲン化物を使用することなどの従来の問題点を
解消した１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘
導体の製造法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく、１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノー
ス誘導体を高収率かつ高純度で工業的に容易に製造でき
る方法について検討を重ねた。
解決すべく、１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノー
ス誘導体を高収率かつ高純度で工業的に容易に製造でき
る方法について検討を重ねた。
【０００６】この結果、２−デオキシリボフラノース誘
導体を、非プロトン性溶媒中においてハロゲン化水素ガ
スと反応させたのち、アシルハライドもしくはチオニル
ハライドと反応させることにより、驚くべきことに、反
応が定量的に進行するため、原料が残存することもな
く、原料由来の副生物の生成もなく、従って単離収率も
従来法に比較して格段に良く、高純度で安全かつ効率的
に、１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体
を製造できることを見出し、当該知見に基づき本発明を
完成したものである。
導体を、非プロトン性溶媒中においてハロゲン化水素ガ
スと反応させたのち、アシルハライドもしくはチオニル
ハライドと反応させることにより、驚くべきことに、反
応が定量的に進行するため、原料が残存することもな
く、原料由来の副生物の生成もなく、従って単離収率も
従来法に比較して格段に良く、高純度で安全かつ効率的
に、１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体
を製造できることを見出し、当該知見に基づき本発明を
完成したものである。
【０００７】すなわち本発明は、一般式（１）（化３）
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されて
いてもよい炭素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ2お
よびＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１から４のアルキル
基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置
換されていてもよいベンジル基、炭素数２から４の脂肪
族アシル基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン
原子で置換されていてもよい芳香族アシル基を表す。）
で示される２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プ
ロトン性溶媒中においてハロゲン化水素ガスと反応させ
たのち、アシルハライドもしくはチオニルハライドと反
応させることを特徴とする下記一般式（２）（化４）
いてもよい炭素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ2お
よびＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１から４のアルキル
基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置
換されていてもよいベンジル基、炭素数２から４の脂肪
族アシル基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン
原子で置換されていてもよい芳香族アシル基を表す。）
で示される２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プ
ロトン性溶媒中においてハロゲン化水素ガスと反応させ
たのち、アシルハライドもしくはチオニルハライドと反
応させることを特徴とする下記一般式（２）（化４）
【００１０】
【化４】
【００１１】（式中、Ｒ2およびＲ3は一般式（１）の場
合と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示され
る１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の
製造方法を提供するものである。
合と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示され
る１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の
製造方法を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）においてＲ１の表す炭素数１から４のアル
キル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基礎
を例示することができ、好ましくはメチル基、エチル
基、イソプロピル基である。ハロゲン原子で置換された
炭素数１から４のアルキル基として、クロロメチル基、
ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル
基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−クロ
ロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１−ブロモエ
チル基、１，２−ジブロモエチル基、クロロイソプロピ
ル基、クロロブチル基、クロロイソブチル基、ブロモイ
ソプロピル基、ブロモブチル基、ブロモイソブチル基を
例示することができる。また、Ｒ２およびＲ３の示す炭
素数１から４のアルキル基として、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基礎を例示することができ、好ましく
はメチル基、エチル基、イソプロピル基である。
一般式（１）においてＲ１の表す炭素数１から４のアル
キル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基礎
を例示することができ、好ましくはメチル基、エチル
基、イソプロピル基である。ハロゲン原子で置換された
炭素数１から４のアルキル基として、クロロメチル基、
ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル
基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−クロ
ロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１−ブロモエ
チル基、１，２−ジブロモエチル基、クロロイソプロピ
ル基、クロロブチル基、クロロイソブチル基、ブロモイ
ソプロピル基、ブロモブチル基、ブロモイソブチル基を
例示することができる。また、Ｒ２およびＲ３の示す炭
素数１から４のアルキル基として、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基礎を例示することができ、好ましく
はメチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００１３】炭素数１から４のアルキル基で置換された
ベンジル基として、２−メチルベンジル基、３−メチル
ベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジ
ル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、
プロピルベンジル基、イソプロピルベンジル基、イソブ
チルベンジル基、ｔ−ブチルベンジル基を例示すること
ができる。ハロゲン原子で置換されたベンジル基とし
て、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４
−クロロベンジル基、２，３−ジクロロベンジル基、
２，４−ジクロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、
３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，３
−ジブロモベンジル基、２，４−ジブロモベンジル基を
例示することができる。
ベンジル基として、２−メチルベンジル基、３−メチル
ベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジ
ル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、
プロピルベンジル基、イソプロピルベンジル基、イソブ
チルベンジル基、ｔ−ブチルベンジル基を例示すること
ができる。ハロゲン原子で置換されたベンジル基とし
て、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４
−クロロベンジル基、２，３−ジクロロベンジル基、
２，４−ジクロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、
３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，３
−ジブロモベンジル基、２，４−ジブロモベンジル基を
例示することができる。
【００１４】炭素数２から４の脂肪族アシル基としては
アセチル基、プロピオニル基を例示することができる。
芳香族アシル基としてはベンゾイル基、トルオイル基、
４−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、２
−クロロベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ブロモ
ベンゾイル基を例示することができる。炭素数１から４
のアルキル基で置換された芳香族アシル基として、２−
メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、２−エ
チルベンゾイル基、２−エチルベンゾイル基、４−エチ
ルベンゾイル基、プロピルベンゾイル基、イソプロピル
ベンゾイル基、ブチルベンゾイル基、ｔ−ブチルベンゾ
イル基を例示することができる。ハロゲン原子で置換さ
れた芳香族アシル基として、２−クロルベンゾイル基、
３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、
２，３−ジクロロベンゾイル基、２，４−ジクロロベン
ゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾ
イル基、４−ブロモベンゾイル基、２，３−ジブロモベ
ンゾイル基、２，４−ジブロモベンゾイル基を例示する
ことができる。
アセチル基、プロピオニル基を例示することができる。
芳香族アシル基としてはベンゾイル基、トルオイル基、
４−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、２
−クロロベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ブロモ
ベンゾイル基を例示することができる。炭素数１から４
のアルキル基で置換された芳香族アシル基として、２−
メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、２−エ
チルベンゾイル基、２−エチルベンゾイル基、４−エチ
ルベンゾイル基、プロピルベンゾイル基、イソプロピル
ベンゾイル基、ブチルベンゾイル基、ｔ−ブチルベンゾ
イル基を例示することができる。ハロゲン原子で置換さ
れた芳香族アシル基として、２−クロルベンゾイル基、
３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、
２，３−ジクロロベンゾイル基、２，４−ジクロロベン
ゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾ
イル基、４−ブロモベンゾイル基、２，３−ジブロモベ
ンゾイル基、２，４−ジブロモベンゾイル基を例示する
ことができる。
【００１５】本発明で使用するハロゲン化水素ガスとし
ては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、ヨウ化水素ガスな
どが使用可能であり、水分含有量が少ないものほど好ま
しい。ハロゲン化水素の使用量は、出発物質である２−
デオキシリボフラノース誘導体１モルに対して１モルか
ら１０モルを用いることが好ましい。
ては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、ヨウ化水素ガスな
どが使用可能であり、水分含有量が少ないものほど好ま
しい。ハロゲン化水素の使用量は、出発物質である２−
デオキシリボフラノース誘導体１モルに対して１モルか
ら１０モルを用いることが好ましい。
【００１６】アシルハライドもしくはチオニルハライド
としては、上記で使用したハロゲン化水素ガスと同じ種
類のハロゲンを含むものを使用する。この条件を満たす
ものであれば、脂肪族アシルハライド、芳香族アシルハ
ライド、チオニルハライドともに使用可能であるが、反
応後の除去のしやすさから脂肪族アシルハライドが好ま
しい。より具体的には、ハロゲン化水素として塩化水素
ガスを用いた場合には塩化アセチル、塩化プロピオニ
ル、塩化チオニルなどが好ましい。また臭化水素ガスを
用いた場合には、臭化アセチル、臭化プロピオニル、臭
化チオニルが好ましい。またヨウ化水素ガスを用いた場
合には、ヨウ化アセチル、ヨウ化プロピオニル、ヨウ化
チオニルが好ましい。アシルハライドもしくはチオニル
ハライドの使用量は、出発物質である２−デオキシリボ
フラノース誘導体１モルに対して０．５モルから１モル
が好ましく、さらには０．８モルから０．９９モル用い
ることが好ましい。
としては、上記で使用したハロゲン化水素ガスと同じ種
類のハロゲンを含むものを使用する。この条件を満たす
ものであれば、脂肪族アシルハライド、芳香族アシルハ
ライド、チオニルハライドともに使用可能であるが、反
応後の除去のしやすさから脂肪族アシルハライドが好ま
しい。より具体的には、ハロゲン化水素として塩化水素
ガスを用いた場合には塩化アセチル、塩化プロピオニ
ル、塩化チオニルなどが好ましい。また臭化水素ガスを
用いた場合には、臭化アセチル、臭化プロピオニル、臭
化チオニルが好ましい。またヨウ化水素ガスを用いた場
合には、ヨウ化アセチル、ヨウ化プロピオニル、ヨウ化
チオニルが好ましい。アシルハライドもしくはチオニル
ハライドの使用量は、出発物質である２−デオキシリボ
フラノース誘導体１モルに対して０．５モルから１モル
が好ましく、さらには０．８モルから０．９９モル用い
ることが好ましい。
【００１７】本反応に使用する非プロトン性溶媒は、本
反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することができ
る。具体的には、ヘキサン、シクロヘキサン、およびト
ルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、臭化イソプロピル、ｎ−
ブチルクロライド、およびクロロベンゼンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサ
ンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、
およびメチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどのエステル類を、使用することが
できる。これらの溶媒は、単独で使用することができる
と共に、適当な比率で混合して用いることもできる。非
プロトン性溶媒の使用量は、出発物質である２−デオキ
シリボフラノース誘導体の反応前の濃度が１０重量％か
ら２０重量％となるようにすることが好ましい。
反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することができ
る。具体的には、ヘキサン、シクロヘキサン、およびト
ルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、臭化イソプロピル、ｎ−
ブチルクロライド、およびクロロベンゼンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサ
ンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、
およびメチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどのエステル類を、使用することが
できる。これらの溶媒は、単独で使用することができる
と共に、適当な比率で混合して用いることもできる。非
プロトン性溶媒の使用量は、出発物質である２−デオキ
シリボフラノース誘導体の反応前の濃度が１０重量％か
ら２０重量％となるようにすることが好ましい。
【００１８】反応はハロゲン化水素ガスの装入工程とア
シルハライドもしくはチオニルハライドによる反応の連
続した工程からなる。ハロゲン化水素ガスの装入工程で
は、反応温度は０℃から３０℃が好ましい。装入に要す
る時間は０．５時間から１０時間が好ましく、更には
０．５時間から３時間が好ましい。ハロゲン化水素ガス
装入後の熟成反応は、反応温度は０℃から３０℃が好ま
しく、反応時間は０．１時間から１８時間が好ましく、
更には０．５時間から２時間が好ましい。
シルハライドもしくはチオニルハライドによる反応の連
続した工程からなる。ハロゲン化水素ガスの装入工程で
は、反応温度は０℃から３０℃が好ましい。装入に要す
る時間は０．５時間から１０時間が好ましく、更には
０．５時間から３時間が好ましい。ハロゲン化水素ガス
装入後の熟成反応は、反応温度は０℃から３０℃が好ま
しく、反応時間は０．１時間から１８時間が好ましく、
更には０．５時間から２時間が好ましい。
【００１９】続く第二段階のアシルハライドもしくはチ
オニルハライドによる反応は、反応温度は０℃から３０
℃が好ましい。装入に要する時間は通常０．１時間から
５時間であり、更には０．５時間から３時間が好まし
い。アシルハライドもしくはチオニルハライド装入後の
熟成反応は、反応温度は０℃から３０℃が好ましく、反
応時間は０．５時間から５時間が好ましく、更には０．
５時間から２時間が好ましい。
オニルハライドによる反応は、反応温度は０℃から３０
℃が好ましい。装入に要する時間は通常０．１時間から
５時間であり、更には０．５時間から３時間が好まし
い。アシルハライドもしくはチオニルハライド装入後の
熟成反応は、反応温度は０℃から３０℃が好ましく、反
応時間は０．５時間から５時間が好ましく、更には０．
５時間から２時間が好ましい。
【００２０】上記反応によって目的物の１―ハロゲノ−
２−デオキシリボフラノース誘導体が生成し、結晶とし
て析出する。この結晶を濾過により分離し、乾燥するこ
とにより単離することができる。また溶媒を減圧下除去
して単離することもできるが、これらの方法に限定され
るものではない。以上の操作によって得られた１―ハロ
ゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体はそのまま次
反応に使用することも可能であるが、再結晶などにより
生成することもできる。
２−デオキシリボフラノース誘導体が生成し、結晶とし
て析出する。この結晶を濾過により分離し、乾燥するこ
とにより単離することができる。また溶媒を減圧下除去
して単離することもできるが、これらの方法に限定され
るものではない。以上の操作によって得られた１―ハロ
ゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体はそのまま次
反応に使用することも可能であるが、再結晶などにより
生成することもできる。
【００２１】
【実施例】以下において、実施例と比較例を挙げて本発
明を説明する。
明を説明する。
【００２２】実施例１ 窒素置換した３００ｍＬのガラス製反応器に、２０重量
％３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキ
シ−１−メチルリボフラノースのジイソプロピルエーテ
ル溶液１００ｇ（４８．６ミリモル）を仕込み、氷冷下
で攪拌しながら、乾燥塩化水素ガス１８ｇを１時間かけ
て３℃から１３℃にて吹き込み、さらに室温（２０℃）
にて０．５時間攪拌した。この溶液を、室温（２０℃）
にて攪拌しながら、塩化アセチル３．３ｍＬ（４６ミリ
モル、０．９５等量）を５分間で滴下装入し、さらに室
温にて反応液を１時間攪拌した。この段階で原料はすべ
て消費され反応は定量的であった。析出した結晶を濾過
し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物
を減圧下４０℃にて４時間乾燥して、１−クロロ−３，
５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシリボ
フラノース１７．７ｇを得た（単離収率８５％）。生成
物を高速液体クロマトグラフ法（逆相カラム、溶離液：
水／アセトニトリル、検出波長：２５４ｎｍ）で分析し
た結果、目的物は９６面積％であり、未反応の原料は見
出されなかった。また、高速液体クロマトグラフ法から
求めた４−クロロ安息香酸の含量は０重量％であり、保
護基由来の副生物が含まれていなかった。 融点１２２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、σ（ｐｐ
ｍ））２．７〜２．９（２Ｈ，ｍ）、４．５〜４．７
（２Ｈ，ｍ）、４．７〜４．９（１Ｈ，ｍ）、５．５〜
５．６（１Ｈ，ｍ）、６．５（１Ｈ，ｄ）、７．４〜
７．５（４Ｈ，ｍ）、７．９〜８．０（４Ｈ，ｍ）。
％３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキ
シ−１−メチルリボフラノースのジイソプロピルエーテ
ル溶液１００ｇ（４８．６ミリモル）を仕込み、氷冷下
で攪拌しながら、乾燥塩化水素ガス１８ｇを１時間かけ
て３℃から１３℃にて吹き込み、さらに室温（２０℃）
にて０．５時間攪拌した。この溶液を、室温（２０℃）
にて攪拌しながら、塩化アセチル３．３ｍＬ（４６ミリ
モル、０．９５等量）を５分間で滴下装入し、さらに室
温にて反応液を１時間攪拌した。この段階で原料はすべ
て消費され反応は定量的であった。析出した結晶を濾過
し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物
を減圧下４０℃にて４時間乾燥して、１−クロロ−３，
５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシリボ
フラノース１７．７ｇを得た（単離収率８５％）。生成
物を高速液体クロマトグラフ法（逆相カラム、溶離液：
水／アセトニトリル、検出波長：２５４ｎｍ）で分析し
た結果、目的物は９６面積％であり、未反応の原料は見
出されなかった。また、高速液体クロマトグラフ法から
求めた４−クロロ安息香酸の含量は０重量％であり、保
護基由来の副生物が含まれていなかった。 融点１２２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、σ（ｐｐ
ｍ））２．７〜２．９（２Ｈ，ｍ）、４．５〜４．７
（２Ｈ，ｍ）、４．７〜４．９（１Ｈ，ｍ）、５．５〜
５．６（１Ｈ，ｍ）、６．５（１Ｈ，ｄ）、７．４〜
７．５（４Ｈ，ｍ）、７．９〜８．０（４Ｈ，ｍ）。
【００２３】比較例１ 従来法（１）の方法を追試した。結果を以下に示す。窒
素置換した３００ｍＬのガラス製反応器に、３，５−ビ
ス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−１−メチ
ルリボフラノース１０ｇ（２５ミリモル）と乾燥シクロ
ヘキサン１０ｍＬを装入し、窒素微加圧下に攪拌しなが
ら室温にて塩化アセチル６．４ｇ（８１ミリモル）を約
５分間で滴下装入後、続いて無水メタノール０．９６ｍ
Ｌを加えた。得られた溶液を２０℃にて４時間攪拌し反
応した。反応混合物から減圧下低沸点物質を溜去し、こ
の中に室温にて乾燥シクロヘキサン１１ｍＬを加え溶解
したのち、氷冷下で２時間攪拌した。析出した結晶を濾
過し、少量のシクロヘキサンで洗浄した。次に生成物を
減圧下４０℃にて４時間乾燥して、１−クロロ−３，５
−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシリボフ
ラノース８．５ｇを得た。生成物を高速液体クロマトグ
ラフ法（実施例と同一条件）で分析した結果９０面積％
であり、未反応の原料は見出されなった。また高速液体
クロマトグラフ法にて副生物を定量した結果、４−クロ
ロ安息香酸の含量は１２重量％含まれており、目的物の
収率は７３％であった。以上示したように、従来法
（１）の方法では、原料の保護基に由来する４−クロロ
安息香酸が副生し、副生物と目的物の分離が困難であっ
た。
素置換した３００ｍＬのガラス製反応器に、３，５−ビ
ス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−１−メチ
ルリボフラノース１０ｇ（２５ミリモル）と乾燥シクロ
ヘキサン１０ｍＬを装入し、窒素微加圧下に攪拌しなが
ら室温にて塩化アセチル６．４ｇ（８１ミリモル）を約
５分間で滴下装入後、続いて無水メタノール０．９６ｍ
Ｌを加えた。得られた溶液を２０℃にて４時間攪拌し反
応した。反応混合物から減圧下低沸点物質を溜去し、こ
の中に室温にて乾燥シクロヘキサン１１ｍＬを加え溶解
したのち、氷冷下で２時間攪拌した。析出した結晶を濾
過し、少量のシクロヘキサンで洗浄した。次に生成物を
減圧下４０℃にて４時間乾燥して、１−クロロ−３，５
−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシリボフ
ラノース８．５ｇを得た。生成物を高速液体クロマトグ
ラフ法（実施例と同一条件）で分析した結果９０面積％
であり、未反応の原料は見出されなった。また高速液体
クロマトグラフ法にて副生物を定量した結果、４−クロ
ロ安息香酸の含量は１２重量％含まれており、目的物の
収率は７３％であった。以上示したように、従来法
（１）の方法では、原料の保護基に由来する４−クロロ
安息香酸が副生し、副生物と目的物の分離が困難であっ
た。
【００２４】比較例２ 従来法（２）の方法を追試した結果を、以下に示す。窒
素置換した３００ｍＬのガラス反応器に、２０重量％
３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ
−１−メチルリボフラノースのジイソプロピルエーテル
溶液１００ｇ（４８．６ミリモル）を仕込み、氷冷下で
攪拌しながら乾燥塩化水素ガス３６ｇを３時間かけて３
℃から１３℃にて吹き込み、さらに室温（２０℃）にて
３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。生成物を４０℃にて４時
間減圧乾燥して、１−クロロ−３，５−ビス（４−クロ
ロベンゾイル）−２−デオキシリボフラノース１６．２
ｇを得た。得られた生成物を、高速液体クロマトグラフ
法（実施例と同一条件）で分析した結果８６面積％であ
り、未反応の原料が１２面積％であった。また高速液体
クロマトグラフ法にて副生物を定量した結果、４−クロ
ロ安息香酸の含量は０重量％であった。以上から目的物
の収率は７４％であり、生成物には原料が残存している
ことが判った。以上示したように、従来法（２）による
方法では、原料が残存し、このため反応収率が低く、生
成物からの原料の分離は困難であった。
素置換した３００ｍＬのガラス反応器に、２０重量％
３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ
−１−メチルリボフラノースのジイソプロピルエーテル
溶液１００ｇ（４８．６ミリモル）を仕込み、氷冷下で
攪拌しながら乾燥塩化水素ガス３６ｇを３時間かけて３
℃から１３℃にて吹き込み、さらに室温（２０℃）にて
３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。生成物を４０℃にて４時
間減圧乾燥して、１−クロロ−３，５−ビス（４−クロ
ロベンゾイル）−２−デオキシリボフラノース１６．２
ｇを得た。得られた生成物を、高速液体クロマトグラフ
法（実施例と同一条件）で分析した結果８６面積％であ
り、未反応の原料が１２面積％であった。また高速液体
クロマトグラフ法にて副生物を定量した結果、４−クロ
ロ安息香酸の含量は０重量％であった。以上から目的物
の収率は７４％であり、生成物には原料が残存している
ことが判った。以上示したように、従来法（２）による
方法では、原料が残存し、このため反応収率が低く、生
成物からの原料の分離は困難であった。
【００２５】
【発明の効果】以上述べたよう、従来知られている１―
ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方
法では、分離困難な原料由来のアシル化合物が副生した
り、反応が完結しないため収率が低く、さらに残存する
原料は目的物から分離が困難であるという、問題が存在
していた。しかしながら本発明によれば、２−デオキシ
リボフラノース誘導体を、非プロトン性溶媒中でハロゲ
ン化水素ガスと反応させたのち、アシルハライドと反応
する方法によって、驚くべきことに反応は定量的にな
り、分離困難な副生物も生じずに１―ハロゲノ−２−デ
オキシリボフラノース誘導体を高純度、安全かつ工業的
に製造することができる。さらに本方法では、製造に際
し高価な触媒や取り扱いに危険の伴う原料を必要としな
い。
ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方
法では、分離困難な原料由来のアシル化合物が副生した
り、反応が完結しないため収率が低く、さらに残存する
原料は目的物から分離が困難であるという、問題が存在
していた。しかしながら本発明によれば、２−デオキシ
リボフラノース誘導体を、非プロトン性溶媒中でハロゲ
ン化水素ガスと反応させたのち、アシルハライドと反応
する方法によって、驚くべきことに反応は定量的にな
り、分離困難な副生物も生じずに１―ハロゲノ−２−デ
オキシリボフラノース誘導体を高純度、安全かつ工業的
に製造することができる。さらに本方法では、製造に際
し高価な触媒や取り扱いに危険の伴う原料を必要としな
い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浅野 保 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 深澤 信幸 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 BB05 CC02 DD02 HH03 HH04 JJ03
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式（１）（化１） 【化１】 （式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよい炭
素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれ
ぞれ独立に、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１か
ら４のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていても
よいベンジル基、炭素数２から４の脂肪族アシル基、炭
素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置換され
ていてもよい芳香族アシル基を表す。）で示される２−
デオキシリボフラノース誘導体を、非プロトン性溶媒中
においてハロゲン化水素ガスと反応させたのち、アシル
ハライドもしくはチオニルハライドと反応させることを
特徴とする下記一般式（２）（化２） 【化２】 （式中、Ｒ2およびＲ3は一般式（１）の場合と同義であ
り、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１―ハロゲ
ノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法。 - 【請求項２】Ｒ1がハロゲン原子で置換されていてもよ
い炭素数１から３のアルキル基、Ｒ2およびＲ3がそれぞ
れ独立に炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子
で置換されていてもよい芳香族アシル基である請求項１
に記載の１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09455199A JP4067226B2 (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | １―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09455199A JP4067226B2 (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | １―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000290289A true JP2000290289A (ja) | 2000-10-17 |
| JP4067226B2 JP4067226B2 (ja) | 2008-03-26 |
Family
ID=14113462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09455199A Expired - Fee Related JP4067226B2 (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | １―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4067226B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7582748B2 (en) | 2003-03-20 | 2009-09-01 | Microbiologica Quimica E Farmaceutical Ltd. | Methods of manufacture of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| JP2013166782A (ja) * | 2006-10-17 | 2013-08-29 | Anadys Pharmaceuticals Inc | ５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、調製方法 |
-
1999
- 1999-04-01 JP JP09455199A patent/JP4067226B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7582748B2 (en) | 2003-03-20 | 2009-09-01 | Microbiologica Quimica E Farmaceutical Ltd. | Methods of manufacture of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| JP2013166782A (ja) * | 2006-10-17 | 2013-08-29 | Anadys Pharmaceuticals Inc | ５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、調製方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4067226B2 (ja) | 2008-03-26 |
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