JP2000281683A - ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の精製法 - Google Patents
ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の精製法Info
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の、カ
ラムクロマトグラフィー以外の精製法を見出すこと。 【解決手段】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類を含む混合液をアルミナと接触させ該混合液中のミ
ルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類以外の成分
を吸着させた後、濾過によりアルミナとミルベマイシン
類及び／又はアベルメクチン類とを分離させることを特
徴とする、ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の精
製法を提供すること。
ラムクロマトグラフィー以外の精製法を見出すこと。 【解決手段】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類を含む混合液をアルミナと接触させ該混合液中のミ
ルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類以外の成分
を吸着させた後、濾過によりアルミナとミルベマイシン
類及び／又はアベルメクチン類とを分離させることを特
徴とする、ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の精
製法を提供すること。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ミルベマイシン類
及び／又はアベルメクチン類を含む混合液をアルミナと
接触させ該混合液中のミルベマイシン類及び／又はアベ
ルメクチン類以外の物質をアルミナに吸着させた後、濾
過によりアルミナとミルベマイシン類及び／又はアベル
メクチン類とを分離させることを特徴とする、ミルベマ
イシン類及び／又はアベルメクチン類の精製法に関す
る。
及び／又はアベルメクチン類を含む混合液をアルミナと
接触させ該混合液中のミルベマイシン類及び／又はアベ
ルメクチン類以外の物質をアルミナに吸着させた後、濾
過によりアルミナとミルベマイシン類及び／又はアベル
メクチン類とを分離させることを特徴とする、ミルベマ
イシン類及び／又はアベルメクチン類の精製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ミルベマイシン類及びアベルメクチン類
は、１６員環マクロライド類の一群であり、いずれも殺
虫、殺ダニ活性又は駆虫活性を有することが知られてい
る。
は、１６員環マクロライド類の一群であり、いずれも殺
虫、殺ダニ活性又は駆虫活性を有することが知られてい
る。
【０００３】ミルベマイシン類としては、例えば、ミル
ベマイシンＡ３（特開昭５５−１３１３９８号公報参
照）、ミルベマイシンＡ４（特開昭５５−１３１３９８
号公報参照）及びミルベマイシンＤ（特開昭５６−３２
４８１号公報参照）、ミルベマイシンα１１（特開平１
−１９３２７０号公報参照）、ミルベマイシンα１４
（特開平１−１９３２７０号公報参照）、５−オキソミ
ルベマイシンＡ３ ５−オキシム（特開昭５９−１０８
７８５号公報参照）、５−オキソミルベマイシンＡ４
５−オキシム（特開昭５９−１０８７８５号公報参
照）、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）−５−ケトミルベマイシンＡ３（特開平８−２５９
５７０号公報参照）、１３−（α−メトキシイミノフェ
ニルアセトキシ）−５−ケトミルベマイシンＡ４（特開
平８−２５９５７０号公報参照）、１３−（２−フェニ
ル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベ
マイシンＡ３（特開平５−２５５３４３号公報参照）及
び１３−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチ
オ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ４（特開平５−２５
５３４３号公報参照）等を挙げることができる。
ベマイシンＡ３（特開昭５５−１３１３９８号公報参
照）、ミルベマイシンＡ４（特開昭５５−１３１３９８
号公報参照）及びミルベマイシンＤ（特開昭５６−３２
４８１号公報参照）、ミルベマイシンα１１（特開平１
−１９３２７０号公報参照）、ミルベマイシンα１４
（特開平１−１９３２７０号公報参照）、５−オキソミ
ルベマイシンＡ３ ５−オキシム（特開昭５９−１０８
７８５号公報参照）、５−オキソミルベマイシンＡ４
５−オキシム（特開昭５９−１０８７８５号公報参
照）、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）−５−ケトミルベマイシンＡ３（特開平８−２５９
５７０号公報参照）、１３−（α−メトキシイミノフェ
ニルアセトキシ）−５−ケトミルベマイシンＡ４（特開
平８−２５９５７０号公報参照）、１３−（２−フェニ
ル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベ
マイシンＡ３（特開平５−２５５３４３号公報参照）及
び１３−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチ
オ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ４（特開平５−２５
５３４３号公報参照）等を挙げることができる。
【０００４】アベルメクチン類としては、例えば、アベ
ルメクチンＢ１ａ（特開昭５２−１５１１９７号公報参
照）、アベルメクチンＢ１ｂ（特開昭５２−１５１１９
７号公報参照）、イベルメクチン（２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ及び２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ｂの混合物：特開昭５４−６１１９８号
公報参照）、エマクチン（４’’−エピアミノ−４’’
−デオキシアベルメクチンＢ１ａ及び４’’−エピアミ
ノ−４’’−デオキシアベルメクチンＢ１ｂの混合物の
安息香酸塩：Journal of Organic Chemistry ５９巻
（１９９４年刊行）７７０４頁乃至７７０８頁参照）、
ドラメクチン（２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ
１ａと同義：特開昭６２−２９５９０号公報参照）をあ
げることができる。
ルメクチンＢ１ａ（特開昭５２−１５１１９７号公報参
照）、アベルメクチンＢ１ｂ（特開昭５２−１５１１９
７号公報参照）、イベルメクチン（２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ及び２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ｂの混合物：特開昭５４−６１１９８号
公報参照）、エマクチン（４’’−エピアミノ−４’’
−デオキシアベルメクチンＢ１ａ及び４’’−エピアミ
ノ−４’’−デオキシアベルメクチンＢ１ｂの混合物の
安息香酸塩：Journal of Organic Chemistry ５９巻
（１９９４年刊行）７７０４頁乃至７７０８頁参照）、
ドラメクチン（２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ
１ａと同義：特開昭６２−２９５９０号公報参照）をあ
げることができる。
【０００５】これらのミルベマイシン類及びアベルメク
チン類はいずれも、一般に微生物代謝産物又は微生物代
謝産物から何段階かの化学反応を経て合成される半合成
マクロライド化合物であり、通常不純物が多く含まれ
る。従って、これらの化合物を工業的に製造する場合に
は、工業的スケールでの実施に適した精製手段を選択す
る必要がある。その選択に際しては、操作性、経済性、
普遍性及び精製効率等が基準となる。
チン類はいずれも、一般に微生物代謝産物又は微生物代
謝産物から何段階かの化学反応を経て合成される半合成
マクロライド化合物であり、通常不純物が多く含まれ
る。従って、これらの化合物を工業的に製造する場合に
は、工業的スケールでの実施に適した精製手段を選択す
る必要がある。その選択に際しては、操作性、経済性、
普遍性及び精製効率等が基準となる。
【０００６】公知の精製手段の一つに結晶化法があり、
特表平９−５０２１６９号公報には、４’’−エピアミ
ノ−４’’−デオキシアベルメクチンＢ１ａと４’’−
エピアミノ−４’’−デオキシアベルメクチンＢ１ｂを
安息香酸塩として結晶化し、ついで濾過することによる
精製法が記載されている。しかし、同方法は中性化合物
には適用できず、４’’−エピアミノ−４’’−デオキ
シアベルメクチンＢ１ａと４’’−エピアミノ−４’’
−デオキシアベルメクチンＢ１ｂを除いたミルベマイシ
ン類及びアベルメクチン類の精製手段としての普遍性を
欠く。
特表平９−５０２１６９号公報には、４’’−エピアミ
ノ−４’’−デオキシアベルメクチンＢ１ａと４’’−
エピアミノ−４’’−デオキシアベルメクチンＢ１ｂを
安息香酸塩として結晶化し、ついで濾過することによる
精製法が記載されている。しかし、同方法は中性化合物
には適用できず、４’’−エピアミノ−４’’−デオキ
シアベルメクチンＢ１ａと４’’−エピアミノ−４’’
−デオキシアベルメクチンＢ１ｂを除いたミルベマイシ
ン類及びアベルメクチン類の精製手段としての普遍性を
欠く。
【０００７】また、公知の精製手段の一つに誘導体化法
があり、特開平８−５３４５６号公報には、モキシデク
チンを５−０−ｐ−ニトロベンゾエートに誘導化後、メ
タノール中で再結晶化させることにより純度が改善され
たエステル体を取得し、最後にエステルを加水分解する
ことによって、工業的に許容される純度でモキシデクチ
ンを精製できることが記載されている。しかし、この方
法では誘導体化、その後の再結晶化、その後の脱誘導体
化及びその後の再々結晶化が必要であり、多くの工程と
多量の溶媒を要する。従って、操作性及び経済性の観点
から工業的スケールでの実施には必ずしも適さない。
があり、特開平８−５３４５６号公報には、モキシデク
チンを５−０−ｐ−ニトロベンゾエートに誘導化後、メ
タノール中で再結晶化させることにより純度が改善され
たエステル体を取得し、最後にエステルを加水分解する
ことによって、工業的に許容される純度でモキシデクチ
ンを精製できることが記載されている。しかし、この方
法では誘導体化、その後の再結晶化、その後の脱誘導体
化及びその後の再々結晶化が必要であり、多くの工程と
多量の溶媒を要する。従って、操作性及び経済性の観点
から工業的スケールでの実施には必ずしも適さない。
【０００８】さらに、公知の精製手段の一つに液―液分
配法があり、特開平１０−１４９６号公報には、アベル
メクチンＢ１ａを微生物培養液から液−液分配により精
製する方法が記載されている。しかし、同方法は、第一
に、一般に精製効率が悪く、仮に精製効率が優れていた
としても操作が煩雑である。同方法は、第二に、大量の
溶媒を必要とする。従って、精製効率、操作性及び経済
性の観点から工業的スケールでの実施には必ずしも適さ
ない。
配法があり、特開平１０−１４９６号公報には、アベル
メクチンＢ１ａを微生物培養液から液−液分配により精
製する方法が記載されている。しかし、同方法は、第一
に、一般に精製効率が悪く、仮に精製効率が優れていた
としても操作が煩雑である。同方法は、第二に、大量の
溶媒を必要とする。従って、精製効率、操作性及び経済
性の観点から工業的スケールでの実施には必ずしも適さ
ない。
【０００９】また、公知の精製手段の一つにカラムクロ
マトグラフィーがあり、特開昭６２−２２６９８３号公
報には、抗生物質Ｓ５４１をアルミナカラムに吸着さ
せ、溶出して回収する方法が開示されている。しかし、
同方法は、基質（被精製試料）に比して非常に多量の担
体（分画用の樹脂、この場合はアルミナ）と非常に大量
の溶媒を必要とする。従って、操作性及び経済性の観点
から工業的スケールでの実施には必ずしも適さない。
マトグラフィーがあり、特開昭６２−２２６９８３号公
報には、抗生物質Ｓ５４１をアルミナカラムに吸着さ
せ、溶出して回収する方法が開示されている。しかし、
同方法は、基質（被精製試料）に比して非常に多量の担
体（分画用の樹脂、この場合はアルミナ）と非常に大量
の溶媒を必要とする。従って、操作性及び経済性の観点
から工業的スケールでの実施には必ずしも適さない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、カラ
ムクロマトグラフィー等の煩雑な精製方法を用いずに、
ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類を含む混
合液から簡便且つ効率よく不純物を除去することを可能
にする、ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類
の普遍的な精製方法を提供することにある。
ムクロマトグラフィー等の煩雑な精製方法を用いずに、
ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類を含む混
合液から簡便且つ効率よく不純物を除去することを可能
にする、ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類
の普遍的な精製方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
の解決のため鋭意努力を重ねた結果、ミルベマイシン類
及び／又はアベルメクチン類を含む混合液をアルミナと
接触させ濾過操作を行うことにより、簡便且つ効率よく
該混合液中の不純物を除去できることを見出し、本発明
を完成した。本発明は、（１） ミルベマイシン類及び
／又はアベルメクチン類を含む混合液をアルミナと接触
させ該混合液中のミルベマイシン類及び／又はアベルメ
クチン類以外の物質をアルミナに吸着させた後、濾過に
よりアルミナとミルベマイシン類及び／又はアベルメク
チン類とを分離させることを特徴とする、ミルベマイシ
ン類及び／又はアベルメクチン類の精製法、（２）ミル
ベマイシン類及び／又はアベルメクチン類が、ミルベマ
イシンＡ３，ミルベマイシンＡ４，ミルベマイシンＤ、
ミルベマイシンα１１、ミルベマイシンα１４、５−オ
キソミルベマイシンＡ３ ５−オキシム，５−オキソミ
ルベマイシンＡ４ ５−オキシム，１３−（２−フェニ
ル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベ
マイシンＡ３、１３−（２−フェニル−２−（２−ピリ
ミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ４、１３
−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマ
イシンＡ３、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセ
トキシ）ミルベマイシンＡ４、アベルメクチンＢ１ａ，
アベルメクチンＢ１ｂ、イベルメクチン、エマメクチン
又はドラメクチンから選択される物質の一つ又は二つ以
上である、（１）記載の精製法、（３）ミルベマイシン
類及び／又はアベルメクチン類が、ミルベマイシンＡ
３，ミルベマイシンＡ４，ミルベマイシンＤ、ミルベマ
イシンα１１、ミルベマイシンα１４、５−オキソミル
ベマイシンＡ３ ５−オキシム，５−オキソミルベマイ
シンＡ４ ５−オキシム，１３−（２−フェニル−２−
（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシン
Ａ３、１３−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニル
チオ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ４、１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３又は１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ４から選択される物質の一つ又は
二つ以上である、（１）又は（２）記載の精製法、
（４）ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類
が、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ３及び／又は１３−（α−メトキシイ
ミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４である、
（１）乃至（３）のいずれかひとつに記載の精製法、に
関する。
の解決のため鋭意努力を重ねた結果、ミルベマイシン類
及び／又はアベルメクチン類を含む混合液をアルミナと
接触させ濾過操作を行うことにより、簡便且つ効率よく
該混合液中の不純物を除去できることを見出し、本発明
を完成した。本発明は、（１） ミルベマイシン類及び
／又はアベルメクチン類を含む混合液をアルミナと接触
させ該混合液中のミルベマイシン類及び／又はアベルメ
クチン類以外の物質をアルミナに吸着させた後、濾過に
よりアルミナとミルベマイシン類及び／又はアベルメク
チン類とを分離させることを特徴とする、ミルベマイシ
ン類及び／又はアベルメクチン類の精製法、（２）ミル
ベマイシン類及び／又はアベルメクチン類が、ミルベマ
イシンＡ３，ミルベマイシンＡ４，ミルベマイシンＤ、
ミルベマイシンα１１、ミルベマイシンα１４、５−オ
キソミルベマイシンＡ３ ５−オキシム，５−オキソミ
ルベマイシンＡ４ ５−オキシム，１３−（２−フェニ
ル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベ
マイシンＡ３、１３−（２−フェニル−２−（２−ピリ
ミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ４、１３
−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマ
イシンＡ３、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセ
トキシ）ミルベマイシンＡ４、アベルメクチンＢ１ａ，
アベルメクチンＢ１ｂ、イベルメクチン、エマメクチン
又はドラメクチンから選択される物質の一つ又は二つ以
上である、（１）記載の精製法、（３）ミルベマイシン
類及び／又はアベルメクチン類が、ミルベマイシンＡ
３，ミルベマイシンＡ４，ミルベマイシンＤ、ミルベマ
イシンα１１、ミルベマイシンα１４、５−オキソミル
ベマイシンＡ３ ５−オキシム，５−オキソミルベマイ
シンＡ４ ５−オキシム，１３−（２−フェニル−２−
（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシン
Ａ３、１３−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニル
チオ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ４、１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３又は１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ４から選択される物質の一つ又は
二つ以上である、（１）又は（２）記載の精製法、
（４）ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類
が、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ３及び／又は１３−（α−メトキシイ
ミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４である、
（１）乃至（３）のいずれかひとつに記載の精製法、に
関する。
【００１２】本発明におけるミルベマイシン類及び／又
はアベルメクチン類とは、ミルベマイシンＡ３，ミルベ
マイシンＡ４，ミルベマイシンＤ、ミルベマイシンα１
１、ミルベマイシンα１４、５−オキソミルベマイシン
Ａ３ ５−オキシム，５−オキソミルベマイシンＡ４
５−オキシム，１３−（２−フェニル−２−（２−ピリ
ミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ３、１３
−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセ
トキシ）ミルベマイシンＡ４、１３−（α−メトキシイ
ミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３、１３−
（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイ
シンＡ４、アベルメクチンＢ１ａ，アベルメクチンＢ１
ｂ、イベルメクチン、エマメクチン又はドラメクチンか
ら選択される物質の一つ又は二つ以上をいい、好適に
は、ミルベマイシンＡ３，ミルベマイシンＡ４，ミルベ
マイシンＤ、ミルベマイシンα１１、ミルベマイシンα
１４、５−オキソミルベマイシンＡ３ ５−オキシム，
５−オキソミルベマイシンＡ４ ５−オキシム，１３−
（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセト
キシ）ミルベマイシンＡ３、１３−（２−フェニル−２
−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシ
ンＡ４、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ３又は１３−（α−メトキシイミ
ノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４から選択さ
れる物質の一つ又は二つ以上をいい、さらに好適には、
１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３及び／又は１３−（α−メトキシイミノ
フェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４をいう。
はアベルメクチン類とは、ミルベマイシンＡ３，ミルベ
マイシンＡ４，ミルベマイシンＤ、ミルベマイシンα１
１、ミルベマイシンα１４、５−オキソミルベマイシン
Ａ３ ５−オキシム，５−オキソミルベマイシンＡ４
５−オキシム，１３−（２−フェニル−２−（２−ピリ
ミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシンＡ３、１３
−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセ
トキシ）ミルベマイシンＡ４、１３−（α−メトキシイ
ミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３、１３−
（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイ
シンＡ４、アベルメクチンＢ１ａ，アベルメクチンＢ１
ｂ、イベルメクチン、エマメクチン又はドラメクチンか
ら選択される物質の一つ又は二つ以上をいい、好適に
は、ミルベマイシンＡ３，ミルベマイシンＡ４，ミルベ
マイシンＤ、ミルベマイシンα１１、ミルベマイシンα
１４、５−オキソミルベマイシンＡ３ ５−オキシム，
５−オキソミルベマイシンＡ４ ５−オキシム，１３−
（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチオ）アセト
キシ）ミルベマイシンＡ３、１３−（２−フェニル−２
−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマイシ
ンＡ４、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ３又は１３−（α−メトキシイミ
ノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４から選択さ
れる物質の一つ又は二つ以上をいい、さらに好適には、
１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３及び／又は１３−（α−メトキシイミノ
フェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４をいう。
【００１３】これらの化合物は、前記したようにいずれ
も殺虫、殺ダニ活性又は駆虫活性を有することが知られ
ている。
も殺虫、殺ダニ活性又は駆虫活性を有することが知られ
ている。
【００１４】本発明におけるアルミナとは、酸化アルミ
ニウムを主成分とする粉末であり、酸性、中性及び塩基
性それぞれのアルミナが知られているが、通常入手可能
なものであれば特に限定はない。
ニウムを主成分とする粉末であり、酸性、中性及び塩基
性それぞれのアルミナが知られているが、通常入手可能
なものであれば特に限定はない。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の方法を実施するにあたり
使用される溶媒としては、物質をある程度溶解するもの
で、精製工程に影響を与えないものであれば特に限定さ
れない。このような溶媒として、例えば、ヘキサン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンのよ
うな炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンのような
ハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、アセト
ン、シクロへキサノンのようなケトン類、酢酸エチルの
ようなエステル類、メタノール、エタノールのようなア
ルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類、アセトニトリルのようなニトリル類及び水並びにこ
れらの溶媒の混合物等が挙げられ、好適には、クロロホ
ルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類やア
セトン、シクロへキサノンのようなケトン類、酢酸エチ
ルのようなエステル類、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類及び水並びにこれらの溶媒の混合物等、
さらに好適には、クロロホルム、塩化メチレンのような
ハロゲン化炭化水素類やメタノール、エタノールのよう
なアルコール類及び水並びにこれらの溶媒の混合物が挙
げられる。
使用される溶媒としては、物質をある程度溶解するもの
で、精製工程に影響を与えないものであれば特に限定さ
れない。このような溶媒として、例えば、ヘキサン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンのよ
うな炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンのような
ハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、アセト
ン、シクロへキサノンのようなケトン類、酢酸エチルの
ようなエステル類、メタノール、エタノールのようなア
ルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類、アセトニトリルのようなニトリル類及び水並びにこ
れらの溶媒の混合物等が挙げられ、好適には、クロロホ
ルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類やア
セトン、シクロへキサノンのようなケトン類、酢酸エチ
ルのようなエステル類、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類及び水並びにこれらの溶媒の混合物等、
さらに好適には、クロロホルム、塩化メチレンのような
ハロゲン化炭化水素類やメタノール、エタノールのよう
なアルコール類及び水並びにこれらの溶媒の混合物が挙
げられる。
【００１６】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類の溶液をアルミナと接触させる時間は、特に限定は
ないが、通常１５分乃至２日間であり、好適には３０分
乃至３時間である。
ン類の溶液をアルミナと接触させる時間は、特に限定は
ないが、通常１５分乃至２日間であり、好適には３０分
乃至３時間である。
【００１７】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類の溶液をアルミナと接触させる温度の範囲は、通
常、下限は０℃乃至２０℃、上限は、５０℃乃至８０℃
であり、好適な範囲は、２０℃乃至５０℃である。
ン類の溶液をアルミナと接触させる温度の範囲は、通
常、下限は０℃乃至２０℃、上限は、５０℃乃至８０℃
であり、好適な範囲は、２０℃乃至５０℃である。
【００１８】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類の溶液を接触させるアルミナの量は、ミルベマイシ
ン類又はアベルメクチン類の純度や使用するアルミナの
性質に依存するが、これらの物質に対する重量比の範囲
は、通常、下限は０．２倍量乃至１倍量、上限は５倍量
乃至１０倍量であり、好適な範囲は、１倍量乃至５倍量
である。
ン類の溶液を接触させるアルミナの量は、ミルベマイシ
ン類又はアベルメクチン類の純度や使用するアルミナの
性質に依存するが、これらの物質に対する重量比の範囲
は、通常、下限は０．２倍量乃至１倍量、上限は５倍量
乃至１０倍量であり、好適な範囲は、１倍量乃至５倍量
である。
【００１９】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類の混合液をアルミナに接触させ該混合液中のミルベ
マイシン類及び／又はアベルメクチン類以外の成分を吸
着させた後、常法に従いアルミナとミルベマイシン類及
び／又はアベルメクチン類とを分離し、純度の増したミ
ルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類を得ること
ができる。アルミナとミルベマイシン類及び／又はアベ
ルメクチン類とを分離する方法は、通常使用される方法
であれば特に限定されないが、例えば、濾過及び遠心分
離等であり、好適には濾過である。濾過法としては、通
常アルミナとミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類とを分離する方法であれば特に限定されないが、例
えば、吸引濾過及び遠心濾過等であり、好適には吸引濾
過である。吸引濾過には、通常吸引濾過に使用する器具
等であれば特に限定されないが、例えば、ブフナーロー
ト、グラスロート又は桐山ロートなどの吸引濾過用器
具、セライト等の濾過助剤、濾紙及び／又は濾布などの
濾過材等を組合わせて使用することができ、好適には桐
山ロート、セライト及び濾紙を組み合わせて使用する。
濾紙としては、通常アルミナを濾過できるものであれば
特に限定されないが、例えば、桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保
留粒子５ミクロン）等を使用することができる。
ン類の混合液をアルミナに接触させ該混合液中のミルベ
マイシン類及び／又はアベルメクチン類以外の成分を吸
着させた後、常法に従いアルミナとミルベマイシン類及
び／又はアベルメクチン類とを分離し、純度の増したミ
ルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類を得ること
ができる。アルミナとミルベマイシン類及び／又はアベ
ルメクチン類とを分離する方法は、通常使用される方法
であれば特に限定されないが、例えば、濾過及び遠心分
離等であり、好適には濾過である。濾過法としては、通
常アルミナとミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類とを分離する方法であれば特に限定されないが、例
えば、吸引濾過及び遠心濾過等であり、好適には吸引濾
過である。吸引濾過には、通常吸引濾過に使用する器具
等であれば特に限定されないが、例えば、ブフナーロー
ト、グラスロート又は桐山ロートなどの吸引濾過用器
具、セライト等の濾過助剤、濾紙及び／又は濾布などの
濾過材等を組合わせて使用することができ、好適には桐
山ロート、セライト及び濾紙を組み合わせて使用する。
濾紙としては、通常アルミナを濾過できるものであれば
特に限定されないが、例えば、桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保
留粒子５ミクロン）等を使用することができる。
【００２０】アルミナとミルベマイシン類及び／又はア
ベルメクチン類との分離により得られる純度の増したミ
ルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類は、常法に
従い濃縮することができる。濃縮法は、通常ミルベマイ
シン類及び／又はアベルメクチン類を濃縮する方法であ
れば特に限定されないが、例えば、風乾、常圧濃縮、減
圧濃縮及び蒸留等であり、好適には減圧濃縮である。減
圧濃縮は、ポンプ、ロータリーエバポレータ、該エバポ
レータ用フラスコ及び水浴式恒温槽等を組合わせて行う
ことができ、目的物を該フラスコ中に乾固された状態で
得ることができる。
ベルメクチン類との分離により得られる純度の増したミ
ルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類は、常法に
従い濃縮することができる。濃縮法は、通常ミルベマイ
シン類及び／又はアベルメクチン類を濃縮する方法であ
れば特に限定されないが、例えば、風乾、常圧濃縮、減
圧濃縮及び蒸留等であり、好適には減圧濃縮である。減
圧濃縮は、ポンプ、ロータリーエバポレータ、該エバポ
レータ用フラスコ及び水浴式恒温槽等を組合わせて行う
ことができ、目的物を該フラスコ中に乾固された状態で
得ることができる。
【００２１】さらに必要に応じて、本発明の精製法を繰
り返すか、さらに、本発明の方法に分画、再結晶、液−
液分配及び／又は誘導体化などの方法を組み合わせて更
にミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類の純度
を上昇させることも可能である。
り返すか、さらに、本発明の方法に分画、再結晶、液−
液分配及び／又は誘導体化などの方法を組み合わせて更
にミルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類の純度
を上昇させることも可能である。
【００２２】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類の純度は、高速液体クロマトグラフィーを用いた定
量分析により決定することができる。
ン類の純度は、高速液体クロマトグラフィーを用いた定
量分析により決定することができる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されない。 実施例１．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度６９．７％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを２５ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐
山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸
引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃
縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１
３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベ
マイシンＡ４の混合物４．９ｇ（回収率９８．０％、純
度８１．９％）を得た。該混合物全量を塩化メチレン５
０ｍｌに溶解し、アルミナ２４．５ｇを加えた。３５℃
で３０分間攪拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾
紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用
いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた
減圧濃縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ４の混合物４．７ｇ（回収率９５．９
％、純度８５．５％）を得た。 実施例２．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．９ｇ（混
合比３０：７０、純度７３．２４％）を塩化メチレン５
０ｍｌに溶解し、アルミナを２４．５ｇ加えた。４０℃
で３０分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾
紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用
いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた
減圧濃縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ４の混合物４．６ｇ（回収率９３．９
％、純度８１．２％）を得た。該混合物全量を塩化メチ
レン５０ｍｌに溶解し、活性炭０．４６ｇを加えた。４
０℃で３０分間攪拌したのち桐山ロート、セライト及び
濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を
用いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用い
た減圧濃縮により濃縮乾固することにより１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ４の混合物４．４ｇ（回収率９５．７
％、純度８４．０％）を得た。 実施例３．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度７３．４％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを２５ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山
ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引
濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮
により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキシ
イミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３
−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマ
イシンＡ４の混合物４．５２ｇ（回収率９０．４％、純
度９０．０％）を得た。 実施例４．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度７３．４％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを１０ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐
山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸
引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃
縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１
３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベ
マイシンＡ４の混合物４．７８ｇ（回収率９５．５％、
純度８９．７％）を得た。 実施例５．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度５７．９％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを２５ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐
山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸
引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃
縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１
３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベ
マイシンＡ４の混合物４．７８ｇ（回収率９７．０％、
純度７０．１％）を得た。該混合物全量を塩化メチレン
５０ｍｌに溶解し、アルミナ２３．９ｇを加えた。３５
℃で３０分間攪拌したのち、桐山ロート、セライト及び
濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を
用いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用い
た減圧濃縮により濃縮乾固することにより、１３−（α
−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシン
Ａ３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．４ｇ（回収率８
９．０％、純度７９．８％）を得た。 参考例１．シリカゲルを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度５７．９％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、シリカゲルＣ−１００（和光純薬工業
（株）製）１９５ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌し
たのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎ
ｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、
得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮により濃
縮乾固することにより、１３−（α−メトキシイミノフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
４の混合物４．４ｇ（回収率６０．３％、純度６４．９
％）を得た。該混合物全量を塩化メチレン７０００ｍｌ
に溶解し、さらにシリカゲルＣ−１００（和光純薬工業
（社）製）２２ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌した
のち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎ
ｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、
得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮により濃
縮乾固することにより、１３−（α−メトキシイミノフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
４の混合物４．４ｇ（回収率１９．０％、純度５３．８
％）を得た。 参考例２．シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーによる精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．６２ｇ
（混合比３０：７０、純度５７．９％）を、シリカゲル
Ｃ−１００（和光純薬工業（株）製）１７５ｇを用いて
下記の通り精製した；該シリカゲルをｎ−ヘキサンに懸
濁し、カラムに充填した。該カラムをｎ−ヘキサンで平
衡化したのち、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ該カ
ラムに添加した。ｎ−ヘキサン４００ｍｌで該カラムを
洗浄したのち、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（混合比１０：１）５５０ｍｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルの混合溶媒（混合比７：１）４００ｍｌ、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比５：１）６００ｍ
ｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比４：
１）１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶
媒（混合比３：１）１２００ｍｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混合溶媒（混合比２：１）２２５０ｍｌ及びｎ
−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：１）１
０００ｍｌの順に溶出しエバポレータを用いた減圧濃縮
により濃縮乾固した。その結果、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルの混合溶媒（混合比１：１）で溶出された画分中
に、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．３９
ｇ（回収率９５．０％、純度７９．９％）を得た。
説明するが、本発明はこれらに限定されない。 実施例１．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度６９．７％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを２５ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐
山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸
引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃
縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１
３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベ
マイシンＡ４の混合物４．９ｇ（回収率９８．０％、純
度８１．９％）を得た。該混合物全量を塩化メチレン５
０ｍｌに溶解し、アルミナ２４．５ｇを加えた。３５℃
で３０分間攪拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾
紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用
いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた
減圧濃縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ４の混合物４．７ｇ（回収率９５．９
％、純度８５．５％）を得た。 実施例２．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．９ｇ（混
合比３０：７０、純度７３．２４％）を塩化メチレン５
０ｍｌに溶解し、アルミナを２４．５ｇ加えた。４０℃
で３０分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾
紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用
いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた
減圧濃縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ４の混合物４．６ｇ（回収率９３．９
％、純度８１．２％）を得た。該混合物全量を塩化メチ
レン５０ｍｌに溶解し、活性炭０．４６ｇを加えた。４
０℃で３０分間攪拌したのち桐山ロート、セライト及び
濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を
用いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用い
た減圧濃縮により濃縮乾固することにより１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ４の混合物４．４ｇ（回収率９５．７
％、純度８４．０％）を得た。 実施例３．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度７３．４％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを２５ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山
ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引
濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮
により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキシ
イミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３
−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマ
イシンＡ４の混合物４．５２ｇ（回収率９０．４％、純
度９０．０％）を得た。 実施例４．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度７３．４％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを１０ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐
山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸
引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃
縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１
３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベ
マイシンＡ４の混合物４．７８ｇ（回収率９５．５％、
純度８９．７％）を得た。 実施例５．アルミナを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度５７．９％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、アルミナを２５ｇ加えた。３５℃で３０
分間撹拌したのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐
山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸
引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃
縮により濃縮乾固することにより、１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１
３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベ
マイシンＡ４の混合物４．７８ｇ（回収率９７．０％、
純度７０．１％）を得た。該混合物全量を塩化メチレン
５０ｍｌに溶解し、アルミナ２３．９ｇを加えた。３５
℃で３０分間攪拌したのち、桐山ロート、セライト及び
濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒子５ミクロン））を
用いて吸引濾過し、得られた濾液をエバポレータを用い
た減圧濃縮により濃縮乾固することにより、１３−（α
−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシン
Ａ３と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．４ｇ（回収率８
９．０％、純度７９．８％）を得た。 参考例１．シリカゲルを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度５７．９％）を塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、シリカゲルＣ−１００（和光純薬工業
（株）製）１９５ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌し
たのち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎ
ｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、
得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮により濃
縮乾固することにより、１３−（α−メトキシイミノフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
４の混合物４．４ｇ（回収率６０．３％、純度６４．９
％）を得た。該混合物全量を塩化メチレン７０００ｍｌ
に溶解し、さらにシリカゲルＣ−１００（和光純薬工業
（社）製）２２ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌した
のち、桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎ
ｏ．４（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、
得られた濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮により濃
縮乾固することにより、１３−（α−メトキシイミノフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３−（α−
メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
４の混合物４．４ｇ（回収率１９．０％、純度５３．８
％）を得た。 参考例２．シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーによる精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．６２ｇ
（混合比３０：７０、純度５７．９％）を、シリカゲル
Ｃ−１００（和光純薬工業（株）製）１７５ｇを用いて
下記の通り精製した；該シリカゲルをｎ−ヘキサンに懸
濁し、カラムに充填した。該カラムをｎ−ヘキサンで平
衡化したのち、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ該カ
ラムに添加した。ｎ−ヘキサン４００ｍｌで該カラムを
洗浄したのち、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（混合比１０：１）５５０ｍｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルの混合溶媒（混合比７：１）４００ｍｌ、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比５：１）６００ｍ
ｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比４：
１）１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶
媒（混合比３：１）１２００ｍｌ、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混合溶媒（混合比２：１）２２５０ｍｌ及びｎ
−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：１）１
０００ｍｌの順に溶出しエバポレータを用いた減圧濃縮
により濃縮乾固した。その結果、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルの混合溶媒（混合比１：１）で溶出された画分中
に、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）
ミルベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物４．３９
ｇ（回収率９５．０％、純度７９．９％）を得た。
【００２４】参考例２を実施例５と比較すると、アルミ
ナをバッチ法で用いた場合（以下、「アルミナバッチ
法」と記す。）に達成された純度の上昇（５７．９％→
７９．８％）は、シリカゲルをカラム法で用いた場合に
達成された純度の上昇（５７．９％→７９．９％）に匹
敵した。 参考例３．シリカゲルを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度５７．９％）を、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混合物（混合比１：１）５０ｍｌに溶解
し、シリカゲルＣ−１００（和光純薬工業（株）製）２
５ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌したのち、桐山ロ
ート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒
子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、１３−（α−メ
トキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３
と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミ
ルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（回収率８３．７
％、純度６１．８％）を得た。該混合物全量を、ｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルの混合物（混合比１：１）５０ｍｌ
に溶解し、シリカゲルＣ−１００（和光純薬工業（株）
製）２５ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌したのち、
桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４
（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、得られ
た濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮により濃縮乾固
することにより、１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混
合物５．０ｇ（回収率７２．７％、純度６５．０％）を
得た。
ナをバッチ法で用いた場合（以下、「アルミナバッチ
法」と記す。）に達成された純度の上昇（５７．９％→
７９．８％）は、シリカゲルをカラム法で用いた場合に
達成された純度の上昇（５７．９％→７９．９％）に匹
敵した。 参考例３．シリカゲルを用いた濾過による精製 １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミル
ベマイシンＡ３と１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（混
合比３０：７０、純度５７．９％）を、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混合物（混合比１：１）５０ｍｌに溶解
し、シリカゲルＣ−１００（和光純薬工業（株）製）２
５ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌したのち、桐山ロ
ート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４（保留粒
子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、１３−（α−メ
トキシイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ３
と１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）ミ
ルベマイシンＡ４の混合物５．０ｇ（回収率８３．７
％、純度６１．８％）を得た。該混合物全量を、ｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルの混合物（混合比１：１）５０ｍｌ
に溶解し、シリカゲルＣ−１００（和光純薬工業（株）
製）２５ｇを加えた。３０℃で３０分間攪拌したのち、
桐山ロート、セライト及び濾紙（桐山ろ紙 Ｎｏ．４
（保留粒子５ミクロン））を用いて吸引濾過し、得られ
た濾液をエバポレータを用いた減圧濃縮により濃縮乾固
することにより、１３−（α−メトキシイミノフェニル
アセトキシ）ミルベマイシンＡ３と１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４の混
合物５．０ｇ（回収率７２．７％、純度６５．０％）を
得た。
【００２５】参考例３を実施例５と比較すると、アルミ
ナバッチ法によって達成された純度の上昇（５７．９％
→７９．８％）は、シリカゲルをバッチ法で用いた場合
に達成された純度の上昇（５７．９％→６５．０％）を
はるかに凌ぐ。
ナバッチ法によって達成された純度の上昇（５７．９％
→７９．８％）は、シリカゲルをバッチ法で用いた場合
に達成された純度の上昇（５７．９％→６５．０％）を
はるかに凌ぐ。
【００２６】
【発明の効果】本発明により、ミルベマイシン類及びア
ベルメクチン類の精製が、従来法に比較してより経済的
且つ簡便に行うことが可能になった。
ベルメクチン類の精製が、従来法に比較してより経済的
且つ簡便に行うことが可能になった。
フロントページの続き (72)発明者 佐藤 一雄 滋賀県野洲郡野洲町野洲1041 三共株式会 社内 Ｆターム(参考） 4B064 AE59 AF41 CA04 CE09 DA12 4C071 AA04 AA07 BB03 BB05 CC14 EE05 FF17 GG01 HH05 LL02 4H011 AC01 AC04 BB21
Claims (4)
- 【請求項１】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類を含む混合液をアルミナと接触させ該混合液中のミ
ルベマイシン類及び／又はアベルメクチン類以外の物質
をアルミナに吸着させた後、濾過によりアルミナとミル
ベマイシン類及び／又はアベルメクチン類とを分離させ
ることを特徴とする、ミルベマイシン類及び／又はアベ
ルメクチン類の精製法。 - 【請求項２】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類が、ミルベマイシンＡ３，ミルベマイシンＡ４，ミ
ルベマイシンＤ、ミルベマイシンα１１、ミルベマイシ
ンα１４、５−オキソミルベマイシンＡ３ ５−オキシ
ム，５−オキソミルベマイシンＡ４ ５−オキシム，１
３−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチオ）ア
セトキシ）ミルベマイシンＡ３、１３−（２−フェニル
−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマ
イシンＡ４、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセ
トキシ）ミルベマイシンＡ３、１３−（α−メトキシイ
ミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４、アベル
メクチンＢ１ａ，アベルメクチンＢ１ｂ、イベルメクチ
ン、エマメクチン又はドラメクチンから選択される物質
の一つ又は二つ以上である、請求項１記載の精製法。 - 【請求項３】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類が、ミルベマイシンＡ３，ミルベマイシンＡ４，ミ
ルベマイシンＤ、ミルベマイシンα１１、ミルベマイシ
ンα１４、５−オキソミルベマイシンＡ３ ５−オキシ
ム，５−オキソミルベマイシンＡ４ ５−オキシム，１
３−（２−フェニル−２−（２−ピリミジニルチオ）ア
セトキシ）ミルベマイシンＡ３、１３−（２−フェニル
−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトキシ）ミルベマ
イシンＡ４、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセ
トキシ）ミルベマイシンＡ３又は１３−（α−メトキシ
イミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４から選
択される物質の一つ又は二つ以上である、請求項１又は
２記載の精製法。 - 【請求項４】ミルベマイシン類及び／又はアベルメクチ
ン類が、１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ３及び／又は１３−（α−メトキ
シイミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４であ
る、請求項１乃至３のいずれかひとつに記載の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08530899A JP4314337B2 (ja) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08530899A JP4314337B2 (ja) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000281683A true JP2000281683A (ja) | 2000-10-10 |
| JP4314337B2 JP4314337B2 (ja) | 2009-08-12 |
Family
ID=13854982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08530899A Expired - Lifetime JP4314337B2 (ja) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の精製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4314337B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN104557967A (zh) * | 2014-12-24 | 2015-04-29 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种高纯度米尔贝霉素的生产方法 |
| EP2886640A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-24 | Riga Technical University | Process for isolation of milbemycins A3 and A4 |
| CN105440049A (zh) * | 2014-08-27 | 2016-03-30 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种制备高纯度米尔贝肟的方法 |
| CN106083883A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-11-09 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种米尔贝霉素肟粗品的纯化方法 |
| WO2018006792A1 (zh) * | 2016-07-06 | 2018-01-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 米尔贝a3肟晶型a及其制备方法 |
| CN108976270A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-12-11 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度多拉菌素的制备方法 |
| CN109651465A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-04-19 | 北大方正集团有限公司 | 一种多拉菌素的纯化工艺 |
-
1999
- 1999-03-29 JP JP08530899A patent/JP4314337B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP2886640A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-24 | Riga Technical University | Process for isolation of milbemycins A3 and A4 |
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| WO2018006792A1 (zh) * | 2016-07-06 | 2018-01-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 米尔贝a3肟晶型a及其制备方法 |
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| CN108976270A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-12-11 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度多拉菌素的制备方法 |
| CN109651465A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-04-19 | 北大方正集团有限公司 | 一种多拉菌素的纯化工艺 |
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|---|---|
| JP4314337B2 (ja) | 2009-08-12 |
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