JP2000159676A

JP2000159676A - 血管障害性脳浮腫予防および治療剤

Info

Publication number: JP2000159676A
Application number: JP34053998A
Authority: JP
Inventors: Hironori Murase; 博宣村瀬; Toshiichi Yoshikawa; 敏一吉川
Original assignee: CCI Corp
Current assignee: CCI Corp
Priority date: 1998-11-30
Filing date: 1998-11-30
Publication date: 2000-06-13

Abstract

(57)【要約】【課題】安全かつ少用量で患部に効果的に作用し、血
管障害性脳浮腫を予防、治療しうる新規な血管障害性脳
浮腫の予防および治療剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）【化１】［ただし、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一ま
たは異なる水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ⁵
は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を表
し、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基
または低級アシル基で置換されていてもよい単糖残基ま
たはオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数であり、お
よびｍは１〜６の整数である］で表されるクロマノール
配糖体を有効成分とする血管障害性脳浮腫予防および治
療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な血管障害性
脳浮腫予防および治療剤に関する。詳しくは、水溶性の
クロマノール配糖体を有効成分とする血管障害性脳浮腫
予防および治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】脳浮腫は、脳実質の細胞内および細胞外
腔、ときにはその両方に異常な水分量の貯留、増加をき
たす病態であり、頭蓋内圧亢進、脳ヘルニアを生じ、脳
幹機能障害へと至らしめる疾患である。脳浮腫を大別す
ると、脳血管の脳血液関門の障害に起因する血管障害性
脳浮腫、膿実質の細胞代謝障害に起因する細胞障害性脳
浮腫、髄液循環の髄圧上昇に起因する間質性浮腫等に分
類されるが、そのうち、血管障害性脳浮腫は、脳血液関
門の破綻により血管透過性亢進が高まり血漿蛋白と水分
が脳の細胞外腔に漏出するものであり、脳挫傷、脳出血
等の頭部外傷や脳腫瘍、脳膿瘍等により誘発される。脳
血液関門の血管透過性を亢進させるケミカルメディエー
ターとしては、ブラジキニン、セロトニン、ヒスタミ
ン、アラキドン酸、ロイコトリエン、活性酸素等が報告
されているが、中でも最近活性酸素の重要性が指摘され
ている（池田幸穂他「脳浮腫とフリーラジカル」、フリ
ーラジカルの臨床、第５巻１９９０年第１３３〜１４０
頁）。

【０００３】一方、本発明に用いられるクロマノール配
糖体は既知の化合物である（特開平７−１１８２８７号
公報）。該クロマノール配糖体は、代表的なビタミンＥ
であるα−トコフェロールのクロマン環の２位のフィチ
ル基をアルコールで置換しさらに糖を結合させて得られ
るものであり、高い水溶性と優れた抗酸化作用を有す
る。しかし、該クロマノール配糖体を血管障害性脳浮腫
の予防および治療に利用することは知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の有する問題点に鑑みなされたものであり、その目的と
するところは、副作用を伴うことなく少用量で効果的に
作用し血管障害性脳浮腫を予防し、または病態を改善も
しくは治癒しうる新規な血管障害性脳浮腫予防および治
療剤を提供することにある。

【０００５】本発明のさらに他の目的は、有効成分を高
濃度で含有する水性製剤とすることができる新規な血管
障害性脳浮腫予防および治療剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、血管障害
性脳浮腫の病理について鋭意研究を重ねた結果、前記ク
ロマノール配糖体が、血管障害性脳浮腫の病変を劇的に
予防および改善することを見出し本発明を完成した。

【０００７】即ち、本発明は、下記一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】［ただし、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および
Ｒ⁴は同一または異なる水素原子または低級アルキル基
を表し、Ｒ⁵は水素原子、低級アルキル基または低級ア
シル基を表し、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級
アルキル基または低級アシル基で置換されていてもよい
単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数
であり、およびｍは１〜６の整数である］で表されるク
ロマノール配糖体を有効成分とする血管障害性脳浮腫予
防および治療剤である。

【００１０】本発明はまた、前記クロマノール配糖体は
２−（α−Ｄ−グルコピラノシル）メチル−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−６−オールである前記
血管障害性脳浮腫予防および治療剤である。

【００１１】本発明はさらに、前記血管障害性脳浮腫は
外傷性脳浮腫である前記血管障害性脳浮腫予防および治
療剤である。

【００１２】本発明はまた、水性製剤である前記血管障
害性脳浮腫予防および治療剤である。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の血管障害性脳浮腫予防お
よび治療剤は、前記一般式（１）で表されるクロマノー
ル配糖体を有効成分とすることを特徴とするものであ
る。

【００１４】前記一般式（１）において、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の低級アルキル基としては、炭素
原子数が１〜８、好ましくは１〜６の低級アルキル基が
よく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等
が挙げられる。これらの中では、メチル基またはエチル
基が好ましい。また、Ｒ⁵の低級アシル基としては、炭
素原子数が１〜８、好ましくは１〜６の低級アシル基が
よく、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイ
ル基、オクタノイル等が挙げられる。これらの中では、
アセチル基、プロピオニル基またはブチリル基が好まし
い。また、Ｘの単糖残基としては、グルコース、ガラク
トース、フコース、キシロース、マンノース、ラムノー
ス、フルクトース、アラビノース、リキソース、リボー
ス、アロース、アルトロース、イドース、タロース、デ
オキシリボース、２−デオキシリボース、キノボース、
アベクオース等の糖残基が挙げられる。Ｘのオリゴ糖残
基としては、上記単糖が２〜４個結合したもの、例えば
マルトース、ラクトース、セロビオース、ラフィノー
ス、キシロビオース、スクロースの糖残基等が挙げられ
る。これらの中ではグルコース、ガラクトース、フコー
ス、キシロース、ラムノース、マンノース、フルクトー
ス等の単糖残基が好ましい。また、Ｘの糖残基中の水酸
基の水素原子は低級アルキル基、好ましくは炭素原子数
が１〜８の低級アルキル基、または低級アシル基、好ま
しくは炭素原子数が１〜１０の低級アシル基で置換され
ていてもよい。さらに、ｎは０〜６、好ましくは１〜４
の整数であり、ｍは１〜６、好ましくは１〜３の整数で
ある。一般式（１）で表されるクロマノール配糖体の好
ましい例としては、２−（α−Ｄ−グルコピラノシル）
メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−
オール、２−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メチル−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、
２−（β−Ｌ−フコピラノシル）メチル−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（α−Ｌ
−ラムノピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−オール、２−（β−Ｄ−キシロピ
ラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−６−オール、２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）
メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−
オール、２−（β−Ｄ−フルクトフラノシル）メチル−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、
２−（α−Ｄ−マンノピラノシル）メチル−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−６−オール等が挙げら
れる。

【００１５】本発明に用いられるクロマノール配糖体
は、例えば特開平７−１１８２８７号公報に記載の方法
により、下記一般式（２）：

【００１６】

【化３】

【００１７】（ただし、式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは前記と同義である）で表される２−
置換アルコール及びオリゴ糖類、可溶性澱粉、澱粉また
はシクロデキストリンを相当する糖転位作用を触媒する
酵素の存在下に反応させ、２−置換アルコールの２位の
水酸基に対して特異的に糖の特定の水酸基を結合させる
ことからなる酵素反応によって製造される（酵素法）。

【００１８】上記反応において原料として用いられる一
般式（２）で表される２−置換アルコール（以下、単に
「２−置換アルコール」という）は公知の物質であり、
例えば、特公平１−４３７５５号公報や特公平１−４９
１３５号公報等に開示された方法により得ることができ
る。また、例えば、一般式（２）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ ³
及びＲ⁴がメチル基、Ｒ⁵が水素原子であり、ｎが１で
ある２−置換アルコールは、トロロックスを水素化リチ
ウムアルミニウムの存在下においてジエチルエーテル中
で加熱還流処理すること等により容易に得ることができ
る。

【００１９】上記反応において使用される糖転位作用を
触媒する酵素は、当該反応に用いる糖の種類によって以
下のように使い分けることが好ましい。（１）２−置換アルコールにα−結合でグルコース残基
を結合させる場合：（ａ）マルトースからマルトテトラオース位のマルトオ
リゴ糖に対してはα−グルコシダーゼ（α−ｇｌｕｃｏ
ｓｉｄａｓｅ，ＥＣ３．２．１．２０）を作用させるこ
とが望ましい。α−グルコシダーゼとしては、ほぼ全て
の起源由来のものを用いることができ、具体的には、東
洋紡績株式会社製のサッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａ
ｒｏｍｙｃｅｓｓｐ．）由来のα−グルコシダーゼ、
オリエンタル酵母工業株式会社製のサッカロマイセス
セロビイシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅ
ｖｉｓｉａｅ）由来のα−グルコシダーゼ、天野製薬株
式会社製のアスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓｎｉｇｅｒ）由来のα−グルコシダーゼ、和光
純薬工業株式会社製のサッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｓｅｓｓｐ．）由来のα−グルコシダー
ゼ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）製のベーカーイースト（Ｂ
ａｋｅｒｓｙｅａｓｔ）由来のα−グルコシダーゼ、
バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）由来のα−グルコシダ
ーゼ等が挙げられる。（ｂ）可溶性澱粉または澱粉に対しては４−α−グルカ
ノトランスフェラーゼ（４−α−Ｄ−ｇｌｕｃａｎｏｔ
ｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＥＣ２．４．１．２５）を作用
させることが望ましい。（２）２−置換アルコールにα−結合でグルコース残基
またはマルトオリゴ糖残基を結合させる場合：マルトオ
リゴ糖、可溶性澱粉、澱粉またはシクロデキストリン
（α、β、γ）などに対してはシクロデキストリングル
カノトランスフェラーゼ（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ
ｇｌｕｃａｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＥＣ２．４．
１．１９）を作用させることが望ましい。代表的な例と
しては、天野製薬株式会社製のバチルスマセランス
（Ｂａｃｉｌｌｕｓｍａｃｅｒａｎｓ）由来のシクロ
デキストリングルカノトランスフェラーゼ、株式会社林
原生物化学研究所製のバチルスステアロサーモフィラ
ス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ）由来のシクロデキストリングルカノトランス
フェラーゼ、その他にはバチルスメガテリウム（Ｂａ
ｃｃｉｌｌｕｓｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）、バチルス
サーキュランスＡＴＣＣ９９９５（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓｃｉｒｃｕｌａｎｓＡＴＣＣ９９９５）由来の
シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼなどが
挙げられる。（３）２−置換アルコールにβ−結合でグルコース残基
を結合させる場合：（ａ）セロビオース、カードランまたはラミナランなど
のβ−結合よりなるオリゴ糖に対してはβ−グルコシダ
ーゼ（β−ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ，ＥＣ３．２．１．
２１）を作用させることが望ましい。（ｂ）リン酸存在下のセロビオースに対してはセロビオ
ースホスホリラーゼ（ｃｅｌｌｏｂｉｏｓｅｐｈｏ
ｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ，ＥＣ２．４．１．２０）を作用
させることが望ましい。（４）２−置換アルコールにα−結合でガラクトース残
基を結合させる場合：（ａ）メリビオースまたはラフィノースなどに対しては
α−ガラクトシダーゼ（α−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓ
ｅ，ＥＣ３．２．１．２２）を作用させることが望まし
い。（５）２−置換アルコールにβ−結合でガラクトース残
基を結合させる場合：（ａ）ラクトースなどに対してはβ−ガラクトシダーゼ
（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ，ＥＣ３．２．１．
２３）を作用させることが望ましい。（ｂ）アラビノガラクタンなどに対してはエンド−１，
４−β−ガラクタナーゼ（Ｅｎｄｏ−１，４−β−ｇａ
ｌａｃｔａｎａｓｅ，ＥＣ３．２．１．８９）を作用さ
せることが望ましい。（６）２−置換アルコールにβ−結合でフラクトース残
基を結合させる場合：（ａ）ショ糖、ラフィノースまたはメリビオースなどに
対してはレバンシュークラーゼ（ｌｅｖａｎｓｕｃｒａ
ｓｅ，ＥＣ２．４．１．１０）を作用させることが望ま
しい。（ｂ）ショ糖に対してはβ−フルクトフラノシダーゼ
（β−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｉｄａｓｅ，ＥＣ
３．２．１．２６）を作用させることが望ましい。（ｃ）イヌリンなどに対してはイヌリンフルクトトラン
スフェラーゼ（ｉｎｕｌｉｎｆｒｕｃｔｏｔｒａｎｓ
ｆｅｒａｓｅ，ＥＣ２．４．１．９３）を作用させるこ
とが望ましい。

【００２０】上記反応における反応条件は、使用するク
ロマノール配糖体や酵素の種類によって異なるが、例え
ば、一般式（１）中のｍが１であるクロマノール配糖体
をα−グルコシダーゼを用いて合成する場合には、２−
置換アルコールを糖溶液に溶解させることが望ましい。
そのためには有機溶媒の添加が望ましく、例えば、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メ
タノール、エタノール、アセトン、及びアセトニトリル
などが挙げられ、α−グルコシダーゼの転移活性を高め
る点を考慮すると、ジメチルスルホキシドやＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドが好ましく使用される。有機溶媒の
添加濃度は、１〜５０（ｖ／ｖ）％であり、反応効率を
考えると５〜３５（ｖ／ｖ）％であることが好ましい。

【００２１】２−置換アルコールの濃度は、反応液中に
おいて飽和濃度若しくはそれに近い濃度にすることが望
ましい。用いる糖の種類はマルトースからマルトテトラ
オース位の低分子のものが良く、好ましくはマルトース
である。糖の濃度は１〜７０（ｗ／ｖ）％、好ましくは
３０〜６０（ｗ／ｖ）％である。ｐＨは４．５〜７．
５、好ましくは５．０〜６．５である。反応温度は１０
〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃である。反応時間は
１〜４０時間、好ましくは２〜２４時間である。但し、
これらの条件は使用する酵素量等により影響をうけるこ
とはいうまでもない。反応終了後、反応液をＸＡＤ（オ
ルガノ株式会社）を担体として用いたカラムクロマトグ
ラフィーで処理することにより、目的とするクロマノー
ル配糖体が高純度で得られる。

【００２２】また、例えば、一般式（１）中のｍが１で
あるクロマノール配糖体をシクロデキストリングルカノ
トランスフェラーゼを用いて合成する場合の反応条件と
しては、２−置換アルコールを糖溶液に溶解させること
が望ましい。そのためには有機溶媒の添加が望ましく、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、エタノール、アセトン及びアセトニト
リルなどが挙げられる。添加する有機溶媒の濃度は１〜
５０（ｖ／ｖ）％、好ましくは反応効率を考えると５〜
３５（ｖ／ｖ）％である。２−置換アルコールの濃度は
反応液中において、飽和濃度もしくはそれに近い高い濃
度にすることが望ましい。

【００２３】上記反応において用いられる糖の種類とし
ては、マルトトリオース以上の重合度を持つマルトオリ
ゴ糖、可溶性澱粉、澱粉およびシクロデキストリン
（α、β、γ）などが好ましく挙げられる。糖の濃度は
１〜７０（ｗ／ｖ）％、好ましくは５〜５０（ｗ／ｖ）
％である。ｐＨは４．５〜８．５、好ましくは５．０〜
７．５である。反応温度は１０〜７０℃、好ましくは３
０〜６０℃である。反応時間は１〜６０時間、好ましく
は２〜５０時間である。但し、これらの条件は使用する
酵素量により影響を受ける。このような反応により得ら
れたクロマノール配糖体はｍの数が１から８位の混合物
となる。そこで、この混合物をグルコアミラーゼ（ＥＣ
３．２．１．３）を用いて処理することによって、一般
式（１）中のｍが１であるクロマノール配糖体だけを得
ることができる。この際の反応温度は２０〜７０℃、好
ましくは３０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜４０
時間、好ましくは１〜２４時間である。但し、これらの
条件は使用する酵素の量により影響を受ける。次に、上
記グルコアミラーゼ処理後の液を、ＸＡＤ（オルガノ株
式会社）を担体として用いたカラムクロマトグラフィー
処理することにより、一般式（１）中のｍが１であるク
ロマノール配糖体が高純度で得られる。

【００２４】一般式（１）中のｍが２であるクロマノー
ル配糖体を得る場合には、上記と同様の条件下で、シク
ロデキストリングルカノトランスフェラーゼによって得
られる一般式（１）におけるｍが１から８位の混合物の
形態を有するクロマノール配糖体にβ−アミラーゼ（Ｅ
Ｃ３．２．１．２）を作用させることにより、一般式
（１）におけるｍが１または２であるクロマノール配糖
体のみが得られる。この時の反応温度は２０〜７０℃、
好ましくは３０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜４
０時間、好ましくは１〜２４時間である。但し、これら
の条件は使用する酵素量により影響を受ける。β−アミ
ラーゼ処理後の液は、ＸＡＤ（オルガノ株式会社）を担
体として用いたカラムクロマトグラフィー処理により、
一般式（１）におけるｍが２であるクロマノール配糖体
が高純度で得られると同時に、一般式（１）におけるｍ
が１であるクロマノール配糖体も得られる。

【００２５】一般式（１）におけるｍが３以上であるク
ロマノール配糖体を得る場合には、上記と同様の条件下
で、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼに
よって得られる一般式（１）におけるｍが１から８位の
混合物の形態を有するクロマノール配糖体を、ＨＰＬＣ
を用いた分取クロマトグラフィーなどで処理することに
より、高純度のクロマノール配糖体が各ｍ毎に得ること
ができる。

【００２６】上記実施態様では２−置換アルコールにグ
ルコース残基やマルトオリゴ糖残基を糖残基として結合
させる場合の態様を記載したが、ガラクトース残基、β
−グルコース残基、マンノース残基、フルクトース残基
等を糖残基として２−置換アルコールに結合させること
による態様も本発明では好ましく使用できる。このよう
な態様においては、上記糖転位作用を触媒する酵素の項
において説明した適切な酵素をそれぞれ使用する以外は
上記実施態様と同様の操作を行うことによって、目的と
するクロマノール配糖体が高純度で得られる（特開平９
−２４９６８８号公報、特願平９−１７６１７４号）。

【００２７】一方、本発明に用いられるクロマノール配
糖体は、特願平１０−７５５９９号公報に記載の方法に
より、前記２−置換アルコールの６位の水酸基を保護基
で保護したもの（以下「糖受容体」という）とアノマー
位に脱離基を導入し他の水酸基を保護基で保護した糖の
誘導体（以下、「糖供与体」という）とを縮合反応させ
ることによっても製造できる（有機合成法）。

【００２８】上記反応において使用される糖受容体の６
位の水酸基を保護する保護基としては、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ビバロイル基、クロロアセチル基、レブリ
ノイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基、トリメチルシリル基およびトリチル基等
が挙げられ、特にアセチル基およびベンゾイル基が好ま
しい。

【００２９】上記反応において使用される糖供与体のア
ノマー位に導入される脱離基としては、塩素、臭素やフ
ッ素等のハロゲン原子、チオメチル基、チオエチル基や
チオフェニル基等の硫黄化合物およびトリクロロアセト
イミド基などが挙げられ、特に臭素、塩素、チオメチル
基、チオエチル基、チオフェニル基およびトリクロロア
セトイミド基が好ましい。また、アノマー位以外の水酸
基を保護する保護基としては、アセチル基、ベンゾイル
基、ピバロイル基、クロロアセチル基及びレブリノイル
基等のアシル系保護基、およびベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、アリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル
基及びトリチル基等のエーテル系保護基が挙げられ、中
でもアシル系保護基、特にアセチル基が好ましい。

【００３０】これらの糖供与体は、周知の方法により糖
の全ての水酸基へ保護基を導入し、次いでアノマー位を
脱離基に置換することにより容易に調製することができ
る。

【００３１】上記糖受容体と糖供与体の縮合反応につい
て示せば、まず、糖受容体と糖供与体を非極性溶媒に溶
解する。糖受容体と糖供与体の仕込量は、糖受容体に対
する糖供与体のモル比が１．０〜１．５、好ましくは
１．１〜１．３がよい。非極性溶媒としては、塩化メチ
レン、ベンゼン等が挙げられる。

【００３２】次に、無水条件下で活性化剤の存在下で糖
供与体及び糖受容体の縮合反応を行う。活性化剤として
は、三フッ化ホウ酸・エーテル錯体、過塩素酸銀、トリ
フルオロメタンスルホン酸銀、臭化水銀、シアン化水
銀、Ｎ−ヨードコハク酸イミド−トリフルオロメタンス
ルホン酸、ジメチルメチルチオスルホニウムトリフラー
ト、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、特に、臭素
を糖誘導体の脱離基として使用した場合には過塩素酸銀
等の重金属塩を使用することが好ましい。反応温度は５
〜３０℃、好ましくは１０〜２５℃がよく、反応時間は
１２〜４８時間、好ましくは２０〜３０時間がよい。

【００３３】次いで得られた反応物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー等で精製し、保護基を水酸化ナトリ
ウムおよびメタノール性塩酸等で脱保護することによ
り、２−（β−Ｌ−フコピラノシル）メチル−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（α
−Ｌ−ラムノピラノシル）メチル−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−６−オール、２−（β−Ｄ−キシ
ロピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチル
クロマン−６−オール等を得ることができる（特願平１
０−７５５９９号）。

【００３４】上記酵素法または有機合成法により得られ
たクロマノール配糖体は、一般的に、極めて高い水溶性
（約１００ｇ／１００ｍｌ）を有し、かつ油溶性にも富
む（オクタノール／水系分配係数＞３）両親媒性分子で
ある。いいかえると、本発明によるクロマノール配糖体
は、高い脂質親和性を備えた水溶性ビタミンＥであると
いうことができる。したがって、本発明によるクロマノ
ール配糖体は、従来の水に不溶性あるいは貧溶性のビタ
ミンＥ誘導体とは異なり、水に溶解して使用しても高い
脂質親和性を保つので、細胞膜を透過しさらに細胞内に
も入ることができ、生体内の抗酸化防御系を補強し、血
管障害性脳浮腫の患部における活性酸素およびフリーラ
ジカルを効果的に抑制、調節して血管障害性脳浮腫を予
防し、または血管障害性脳浮腫の病態を飛躍的に改善す
る。また、上記反応により得られたクロマノール配糖体
は、熱安定性およびｐＨ安定性に関してもトコフェロー
ル、トロロックスまたは２−置換アルコールに比べて著
しく向上するものである。

【００３５】本発明の血管障害性脳浮腫の予防および治
療剤は、前記クロマノール配糖体を製薬上許容される担
体と配合したまたは製薬上許容される溶剤に溶解もしく
は懸濁した組成物として、経口的または非経口的に患者
に投与できる。

【００３６】本剤を経口投与用とする場合には、前記ク
ロマノール配糖体を適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは
天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セル
ロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカ
ルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、
デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の
崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填
剤または希釈剤等と適宜混合して、錠剤、散剤（粉
末）、丸剤、および顆粒剤等の固型製剤にすることがで
きる。また、硬質または軟質のゼラチンカプセル等を用
いてカプセル剤としてもよい。これらの固型製剤には、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネー
ト、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレー
トコポリマー等の被覆用基剤を用いて腸溶性被覆を施し
てもよい。さらに、前記クロマノール配糖体を、精製水
等の一般的に用いられる不活性希釈剤に溶解して、必要
に応じて、この溶液に浸潤剤、乳化剤、分散助剤、界面
活性剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加す
ることにより、シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤
とすることもできる。

【００３７】また、本発明の血管障害性脳浮腫の予防お
よび治療剤を非経口投与用とする場合には、前記クロマ
ノール配糖体を精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝
液、生理的食塩水、リンガー溶液、ロック溶液等の生理
的塩類溶液、エタノール、グリセリン及び慣用される界
面活性剤等と適当に組み合わせた滅菌された水溶液、非
水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョンとし
て、好ましくは注射用注入用または噴霧用滅菌水溶液と
して、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、腸内、気管支内
等に投与される。この際、液状製剤は、生理学的なｐ
Ｈ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好
ましい。さらに、本発明の血管障害性脳浮腫の予防およ
び治療剤は、ペレットによる埋め込み、または坐薬用基
剤を用いた坐薬として投与されることも可能である。

【００３８】上述したうち、好ましい製剤や投与形態等
は、担当の医師によって選択される。

【００３９】本発明の血管障害性脳浮腫の予防および治
療剤に含まれるクロマノール配糖体の濃度は、投与形
態、疾病の種類や重篤度や目的とする投与量などによっ
て様々であるが、一般的には、原料の全重量に対して
０．１〜１００重量％、好ましくは１〜９０重量％であ
る。特に、本発明の製剤が経口投与される場合には、原
料の全重量に対して１〜１００重量％、好ましくは５〜
９０重量％であり、非経口投与される場合には、原料の
全容量に対して０．１〜９０容量％、好ましくは１〜８
０容量％であることが好ましい。この際、クロマノール
配糖体の濃度が前記上限値を超えると過剰な投与量に見
合った病態改善効果が得られず、前記下限値未満である
と病態改善効果が十分に期待できずいずれも好ましくな
い。

【００４０】本発明の血管障害性脳浮腫の予防および治
療剤の上記投与量は、患者の年齢、体重及び症状、目的
とする投与形態や方法、治療効果、および処置期間等に
よって異なり、正確な量は医師により決定されるもので
あるが、通常、本剤が経口投与される場合には、クロマ
ノール配糖体の投与量換算で、０．１〜１００００ｍｇ
／ｋｇ体重／日の投与量の範囲であり、１日１〜３回に
分けて投与される。この際、１日当たりの経口投与量が
多い場合には、１回に複数個の錠剤等の製剤を投与して
もよい。また、本発明の血管障害性脳浮腫の予防および
治療剤を非経口投与する場合には、クロマノール配糖体
の投与量換算で、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／
日の投与量になるように１日１〜３回に分けて投与され
る。

【００４１】本発明の血管障害性脳浮腫の予防および治
療剤は、脳挫傷、脳出血、急性硬膜下血腫、急性頭蓋内
血腫等の頭部外傷や脳腫瘍、脳膿瘍、錫、鉛、ヒ素中
毒、細菌性髄膜炎等により誘発される血管障害性脳浮腫
の予防および治療に利用することができる。

【００４２】

【実施例】次に本発明の血管障害性脳浮腫予防および治
療剤の薬理効果を、ラットの脳凍結損傷モデルを用いた
薬理試験によりさらに詳細に説明する。脳凍結損傷モデルによる病変抑制効果クロマノール配糖体として、特開平７−１１８２８７号
公報の実施例１に記載の方法で製造した下記式（３）で
示される２−（α−Ｄ−グルコピラノシル）メチル−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール
（ＴＭＧ）を用いた。

【００４３】

【化４】

【００４４】Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重２５０〜
３００ｇ）をコントロール群４匹、ＴＭＧ投与群８匹と
して使用した。４％抱水クロラール３６０ｍｇ／ｋｇの
腹腔内投与による麻酔下で頭皮を正中切開し、右頭頂部
にｂｕｒｒｈｏｌｅを開けた。次いでドライアイスで
冷却した直径３ｍｍの金属製ｐｒｏｂｅを右頭頂部硬膜
上より６０秒間密着させることにより脳凍結損傷モデル
を作製した。ＴＭＧ投与群はＴＭＧを生理食塩水に溶か
し、損傷作製直前に静脈より４０ｍｇ／ｋｇ注入した。
コントロール群は生理食塩水のみを同様に注入した。

【００４５】脳浮腫の評価は乾燥重量法を用い、脳含水
量の変化を測定した。損傷から６時間後４％抱水クロラ
ール３６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与による麻酔下におい
て断頭した。そして各大脳半球をすばやく採取し、湿重
量を測定した。次いで乾燥器で１００℃、４８時間乾燥
させ脳重量を測定し、乾燥前の重量との差を水分量とし
て求めた。そして、乾燥前の脳重量に対する水分量の比
（脳含水割合）を求めた。

【００４６】

【表１】

【００４７】表１より明らかなように、コントロール群
に比べＴＭＧ投与群は脳浮腫の発生を有意に抑制した。急性毒性試験本発明の血管障害性脳浮腫予防および治療剤について急
性毒性試験を行い、その安全性を確認した。４〜５週令
のＩＣＲ系マウスを１群３匹として用い、クロマノール
配糖体として上記と同じＴＭＧを５％アラビアゴム液に
懸濁した後、ＴＭＧ換算で５００ｍｇ／ｋｇを経口投与
して１週間観察した。この際、対照群として５％アラビ
アゴム液を０．３ｍｌ経口投与した。その結果、いずれ
の投与群においてもマウスの死亡例は認められなかっ
た。製剤例１ＴＭＧ１００ｇ、乳糖８００ｇおよびトウモロコシデン
プン１００ｇをブレンダーで混合して散剤を得た。製剤例２ＴＭＧ１００ｇ、乳糖４５０ｇおよび低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液３５０ｇを加えて混
練した。これを押出し造粒機を用いて造粒、乾燥して顆
粒剤を得た。製剤例３ＴＭＧ１００ｇ、乳糖５５０ｇ、トウモロコシデンプン
２１５ｇ、結晶セルロース１３０ｇおよびステアリン酸
マグネシウム５ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で
打錠して錠剤を得た。製剤例４ＴＭＧ１０ｇ、乳糖１１０ｇ、トウモロコシデンプン５
８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇをＶ型混合機
を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充
填してカプセル剤を得た。製剤例５ＴＭＧ２００ｍｇおよびグルコース１００ｍｇを精製水
２ｍｌに溶解した後濾過し、濾液を２ｍｌアンプルに分
注、封入した後滅菌して注射剤を得た。

【００４８】

【発明の効果】上述したように、本発明の血管障害性脳
浮腫予防および治療剤は、クロマノール配糖体を有効成
分とするので、生体内の抗酸化防御系を補強し、血管障
害性脳浮腫の患部における活性酸素およびフリーラジカ
ルを効果的に抑制、調節して、血管障害性脳浮腫におけ
る病変を顕著に抑制し、病態を飛躍的に改善することが
できる。

【００４９】また、本発明は、高い水溶性を有するクロ
マノール配糖体を有効成分とするので、固形製剤として
用いるほか、有効成分を高濃度で含有する水性製剤とす
ることができ、少用量で患部に効果的に作用し、血管障
害性脳浮腫を予防、治療することができるとともに、副
作用を伴わないので極めて安全に使用することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C057 BB02 BB03 BB04 DD01 JJ55 4C086 AA01 AA02 EA04 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】［ただし、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一ま
たは異なる水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ⁵
は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を表
し、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基
または低級アシル基で置換されていてもよい単糖残基ま
たはオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数であり、お
よびｍは１〜６の整数である］で表されるクロマノール
配糖体を有効成分とする血管障害性脳浮腫予防および治
療剤。
【請求項２】前記クロマノール配糖体は２−（α−Ｄ
−グルコピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−オールである請求項１記載の血管
障害性脳浮腫予防および治療剤。
【請求項３】前記血管障害性脳浮腫は外傷性脳浮腫で
ある請求項１〜３記載の血管障害性脳浮腫予防および治
療剤。
【請求項４】水性製剤である請求項１〜３記載の血管
障害性脳浮腫予防および治療剤。