JP2000093503A - 医療用インプラントをコ―トする方法 - Google Patents

医療用インプラントをコ―トする方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】移植可能なデバイスを、カーボネーテッドカル
シウムフォスフェートの薄い、密度の高い、及び生活性
な層でコートする簡易な方法を提供する。 【解決手段】インプラントが、その中にガス状の弱酸が
通過させられているところの、マグネシウム、カルシウ
ムおよびフォスフェートイオンの水性溶液中に沈めら
れ、該溶液が脱ガスされ、そして、コーティングが該イ
ンプラント上に沈積することが可能とされる、医療用イ
ンプラントをコートする方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炭酸で飽和された
（カーボネーテッド）カルシウムフォスフェートフィル
ムでインプラント材料をコートする方法に関する。より
特には、水性の過飽和石灰化溶液のｐHを下げるために
及び生理学的温度における二酸化炭素ガスの自然な放出
の間にカーボネートを含有するカルシウムフォスフェー
ト層をインプラントに析出させるために二酸化炭素ガス
−弱酸−を利用することに関する。さらに、本発明は医
療用インプラント、例えば整形外科および歯科プロテア
ーゼ等、のバイオコンパティビリティおよび骨結合特性
（bone-bonding properties）を改良するための新しい
コーティング方法を記載する。
【０００２】
【発明の背景】カルシウムフォスフェートは、骨、軟
骨、歯のエナメル質および象牙質のような硬い組織の主
な成分である。自然に生成する骨の無機質は、水酸化燐
灰石（ヒドロキシアパタイト）構造を有する、サブミク
ロンの、あまり結晶化されていないカーボネーテッドカ
ルシウムフォスフェート結晶である。しかし、合成され
た且つ理想的化学量論量の水酸化燐灰石 Ca１０（P
O４）６（OH）２ (Ca/Pの比1.67を有する)と、骨の
無機質の組成および結晶化度は、顕著に異なる。骨の無
機質は、主としてカルシウムイオン、フォスフェートイ
オン、炭酸イオン、および水酸基イオンの複雑な混合物
からなり、以下の式で表し得る。 Ca８．３（PO４）４．３（HPO４，CO３）１．７（OH，C
O３）０．３・ｘH２O
【０００３】金属インプラント上のカルシウムフォスフ
ェートコーティングは、その骨誘導性（osteoconductiv
e property）によって、裸のインプラント、例えば接合
されていない近位股関節部幹状部、に比べて、骨の速い
付着を可能にすることが示された。生体内、および体液
との接触において、生物学的ヒドロキシルカーボネーテ
ッドアパタイトの薄い層が、生活性（バイオアクティ
ブ）ガラス、ヒドロキシアパタイトセラミックスのよう
なインプラントの表面上に形成される。次いで、生きた
骨組織がこのHCA層に直接付着する。骨のインプラント
上への直接付着及び/又はインプラント内への成長は、
堅固な且つ速いインプラントの固定および長期間にわた
る成果などのいくつか利点へと導く。
【０００４】いくつかの技術、プラズマスプレイ、フレ
ームスプレイ、電気泳動析出、マグネトロンスパッタリ
ング、及び浸漬（ディッピング）などが、インプラント
上にヒドロキシアパタイト及び他のカルシウムフォスフ
ェートをコートするために開発された。最も普通に使用
されているコーティング法はプラズマスプレイである。
【０００５】ほとんどのヒドロキシアパタイトコートさ
れたインプラントの欠点は、インプラント上のヒドロキ
シアパタイトの固定（アンカリング）には、高められた
温度での処理が必要とされることであり、それが基材物
質の選択を制限し、高い処理コストにつながる。プラズ
マスプレイ法では、原材料、すなわち、ヒドロキシアパ
タイトは、高温で一旦溶融されるので、得られるアパタ
イトコーティングは骨のアパタイトとは異なるタイプの
ものになる。コーティングはしばしば厚く且つもろく、
コーティングとインプラントとの界面、例えばヒドロキ
シアパタイトとチタンとの間、で破砕され易く、それに
よって体内に大きな粒子を放出する。さらに、該方法
は、高い温度を使用するので、いくつかのポリマー基材
にとってはあまり適切ではない。さらに、骨の内部への
成長（in-growth）または感染を防止するのに役立ち得
る生物学的活性剤、例えば蛋白質または抗生物質をコー
ティング内に含めることができない。
【０００６】加えて、これらのコーティングのほとんど
は、視界の工程（a line of sightprocess）において製
造され、そのため複雑な表面形態（例えば多孔性表面）
を有するインプラント上へのヒドロキシアパタイトの均
一な施与が阻止される。前記の方法は小さく且つ球形状
の基材、例えば金属製歯科用インプラント、について低
い効率を有する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、移
植可能なデバイスを、カーボネーテッドカルシウムフォ
スフェートの薄い、密度の高い、及び生活性な層でコー
トする簡易な方法を提供する。前記層は、移植可能デバ
イスを、二酸化炭素ガスが通過させられている石灰化溶
液に浸漬することによって雰囲気温度で処理される。生
成される生活性コーティングは、効率的な骨の付着及び
内部成長（in-growth）をもたらし、及びそれによって
骨のインプラントへの結合特性を確保する。移植可能な
デバイスは広い範囲の生物医学的用途（外科手術、置換
骨、義歯、歯根、歯冠、整形外科関節等）に使用するこ
とができる。
【０００８】
【従来の技術】種々のカルシウムカーボネートフォスフ
ェートの溶解性生成物がｐH、二酸化炭素分圧、および
温度の関数として、G.VereeckeおよびJ.Lemaitre著、
「Ca（OH）２−H３PO４−KOH−HNO３−CO２−H２O系に
おける溶解ダイアグラムの計算」、J.Crystal Growth
、第104巻、（1990年）第820〜832頁および「石灰化さ
れた繊維の無機質の相組成との関係におけるカルシウム
フォスフェートの形成および安定性」、と題されたF.C.
M.Driessensの寄稿、K．de Groot編集、CRCプレス（198
4）に記載されている。
【０００９】P.Serekian 著、「整形外科手術における
ヒドロキシアパタイトコーティング」、R.G.T Geesink
およびM.T.Manley編集、Raven Press Ltd、ニューヨー
ク（1993）、第81〜97頁、は、プラズマおよびフレーム
スプレー、電気泳動、ディップコーティングおよびマグ
ネトロンスパッタリングの利点および欠点を論じる。
【００１０】欧州特許第389 713 B1号（Kokubo、1989）
は、ヒドロキシアパタイトの構成イオンで実質的に飽和
されている、または過飽和されている水性溶液中に、ガ
ラス（主としてCaOおよびSiO２を含む）を含むアセンブ
リを浸漬し、基材を所定の距離離して向かい合わせ、無
機の、金属の、または有機物質のインプラント基材上
に、生活性ヒドロキシアパタイトフィルムを施与する方
法を記載する。本発明に従う方法において、コーティン
グされるべき基材と向かいあうガラスのアセンブリを設
ける必要はない。
【００１１】欧州特許出願第450 939 A2 号および対応
する米国特許第5,164,187号および5,188,670号（Noria
n、1990、1991）明細書は、多孔性の基材をヒドロキシ
アパタイトフィルムでコートするための複雑な方法及び
装置を記載する。この方法は、可溶性カルシウムイオン
源と可溶性フォスフェートイオン源とを、ヒドロキシア
パタイト針状結晶の制御された核生成および調整された
成長をもたらす条件下で結合することを含み、ここでカ
ルシウムイオンのモル濃度が約0.05〜５Mの範囲であ
り、フォスフェートイオンのモル濃度が約0.01〜１Mで
あり、60〜90℃の温度およびｐH5〜8.5の範囲である。
基本的には、一の溶液が循環する媒体中へと注入され、
ヒドロキシアパタイトのウィスカーまたは単結晶を沈積
させ、それがコーティングされるべき表面に到達して蓋
う。この先行技術は、２つの重大な欠点を有する。第1
に、溶液中にヒドロキシアパタイト結晶が沈積する。反
対に、本発明に従う方法では、結晶はインプラント上に
直接核生成し、界面の優れた付着（アッタチメント）を
もたらす。第2に、上記方法に記載されるコーティング
は、流体の流れを通じてヒドロキシアパタイト結晶を積
み重ねることによって作られ、これは基本的には視界の
工程(a line of sight process)であり、従って、複雑
な形状の表面上に影の影響が出る。本発明においては、
カーボネーテッドカルシウムフォスフェート層の析出
は、流体の流れの方向に依存しない。
【００１２】国際出願公開WO A 93 07912号（Sherwood
Medical、1993）はコーティングされるべき基本物質を
飽和または過飽和のヒドロキシアパタイト溶液中に浸漬
して得られるバイオインプラントを記載する。基本物質
には、予めスルホン基またはカルボキシル基を有する有
機ポリマーが与えられている。本発明に従う方法におい
て、最初に、そのような有機コーティングをインプラン
トに与える必要がない。
【００１３】国際出願公開WO A 95 13101号（de Groo
t、1993）は、インプラント基材を一般式Caｐ（PO4）ｑ
（CO3）ｒ（OH）ｓで表される生活性物質（ここで、ｐ
＞１、およびｑ、ｒおよびｓ＞０、且つ２ｐ＝３ｑ＋２
r＋ｓ）でコートする方法を教示する。前記基材は、少
なくともカルシウムイオン、好ましくはカーボネートイ
オン、および必要であればフォスフェートイオンが存在
する溶液に浸漬され、その後、生活性物質が溶液から基
材上に、溶液または基材のいずれかの加熱によって、沈
積させられる。本発明において、温度は5〜50℃に固定
され、およびカルシウムフォスフェートの沈積を誘発す
るための溶液または基材の加熱が必要でない。さらに、
国際出願公開WO A 95 13101号には、該コーティングの
実施可能性および生活性が実験的に示されていない。
【００１４】欧州特許願第0 678 300A1（Kokubu、199
4）号は、置換骨物質を製造する方法を開示する。要約
すると、酸化チタン相の第1の表面層および不定形アル
カリチタネート相が、チタンまたはその合金からなる基
材物質をアルカリ溶液に浸漬して、該基材物質を転位点
より低い温度、例えば300〜800℃、に加熱することによ
って形成される。次いで、アルカリ−および熱−処理さ
れた基材物質が、カルシウムおよびリンイオンを、少な
くともアパタイトの溶解度の水準で含む水性溶液中に沈
められ、かくして前記第1表面層の上にアパタイトを含
む第2層が生成される。
【００１５】欧州特許第972011425/2、米国特許願第8,8
55,835号およびカナダ特許願第2,205,107号（Isotis B
V）は、インプラント表面処理のためのナノテクノロジ
ープロセスを記載し、それは、次いで石灰化溶液に浸漬
することによってカルシウムフォスフェート層の沈積を
誘発することができる。移植可能なデバイスは、カルシ
ウムフォスフェート層の沈積を誘発するために、コーテ
ィング前に、平均ピーク距離10〜1000nmの間の表面粗さ
を有する。
【００１６】日本国特許願第0840711号は、ヒドロキシ
アパタイトコーティングを形成する方法を開示し、該方
法においてカルシウムフォスフェートが水酸化ナトリウ
ムを含む溶液中に、高圧二酸化炭素ガスを適用すること
によって、溶解される。該コーティングは二酸化炭素の
排出によって析出される。この公知の方法において、水
酸化ナトリウムが石灰化溶液中に存在し、それはｐHを
顕著に増加する。その結果、十分量のカルシウムフォス
フェートを溶解するのに十分に低いｐHを得るために二
酸化炭素ガスの高い圧力が必要となる。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は医療用イ
ンプラントの表面を生活性カーボネーテッドカルシウム
フォスフェート層でコートするための簡易な方法を提供
することである。前記コーティングは、移植可能デバイ
スを、低い温度において、高度に濃縮された石灰化溶液
中に、浸漬して生成される。該石灰化溶液は、二酸化炭
素ガスをバブリングすることによって水に溶解されたカ
ルシウム、フォスフェート、マグネシウム、カーボネー
トおよび追加的に塩化ナトリウム塩からなる。二酸化炭
素ガスの自然な放出またはそれが空気と交換される間、
石灰化溶液のｐHは上昇され、炭素化カルシウムフォス
フェート結晶が移植可能デバイス上へ核生成するまで飽
和度が上昇される。前記層は医療用インプラント上に析
出され及び成長する。CO２ガスの石灰溶液を通る、また
は石灰液からのバブリング／放出は、十分な層厚さに到
達されるまで繰り返すことができる。本発明は、従来の
コーティング法と比べて、以下の利点を有する：本発明
の方法は簡易であり、且つコストエフェクティブなアプ
ローチであり、高価で且つ複雑な装置は必要としない。
本発明の方法は、低温プロセスであって種々の基材に適
用できる。さらに、本発明においては、現在まで析出さ
せることが不可能であった物質が析出され得ることが見
出された。例えば、オクタカルシウムフォスフェートコ
ーティングは、従来のプラズマスプレイ技術では、該コ
ーティング物質の熱不安定性のために、調製することが
できなかった。該コーティングは、他のコーティング方
法を用いた場合には、エピタキシャルに成長しないこと
も、また、見出された。
【００１８】コーティングが流体を用いて施与されるの
で、複雑な形状のインプラント（多孔性またはビーズ状
表面）が、カーボネーテッドカルシウムフォスフェート
の薄層によって均一に覆われる。得られる層は、強く且
つ耐水性である。該層はバイオミメティック（生物模
擬）アプローチ（生理学的流体、温度およびpH）を用い
て形成され、従って、高い反応性および吸着特性を有す
る骨様のアパタイト層が医療用インプラント表面上に析
出される。該コートされたデバイスのバイオコンパティ
ビリティ（生物相溶性）及び骨−結合特性は、動物モデ
ルにおける移植により実証された。
【００１９】
【発明の実施の形態】生活性カーボネーテッドカルシウ
ムフォスフェート層は、なんらかの医療用インプラン
ト、無機の、金属のまたは有機の物質、に施与されてよ
い。インプラントは、平坦で、密で、又は複雑な形状で
あってよい。それは多孔性の、ビーズ状の、又はメッシ
ュ状の内部成長（ingrowth）表面を有していてよい。
【００２０】金属、例えばステンレススチール、チタ
ン、ニッケル、コバルト、クロム、ニオビウム、モリブ
デン、ジルコニウム、タンタル、およびそれらの組み合
わせを、成形外科および歯科用途にカーボネーテッドカ
ルシウムフォスフェート層でコートすることができる。
例えば、全股関節形成術において用いるデバイス、例え
ば多孔性又は非多孔性股臼冠（カップ）および股関節幹
の近位領域は、生活性カーボネーテッドカルシウムフォ
スフェート層でコーティングされてよい。
【００２１】セラミック物質、例えばアルミナおよびジ
ルコニア、CaO−SiO２−P２O５からなる生活性ガラス等
のガラス、およびカルシウムフォスフェート、例えばヒ
ドロキシアパタイト及びトリカルシウムフォスフェート
は、生活性カーボネーテッドカルシウムフォスフェート
層でコーティングされてよい。
【００２２】本発明のコーティングは、種々のポリマー
およびプラスチックス、より好ましくはポリアクティブ
（polyactive、商標）のような生物相溶生または生物再
吸収性(bioresorable)のポリマーに施与することができ
る。
【００２３】コーティングを施与する前に、基材は好ま
しくは何らかの表面汚染物を除去し、及びコーティング
の良好な接着を促進するために洗浄され又は処理され
る。種々の洗浄法を採用してよい。金属インプラントは
デグリーザー、すなわちアセトン、アルキルアルコー
ル、等ですすがれて（リンス）よく、次いで純水で徹底
的にすすがれる。
【００２４】コーティングの接着を改良するために、金
属インプラントに種々の表面処理を施して良い。機械的
表面処理、例えばサンドブラスト、傷つけること（スコ
アリング）、磨くこと（ポリッシング）、および研磨す
ること（グラインディング）は、インプラントの表面粗
さを増し、コーティングと金属基材との結合力を改良す
る。類似の目的で、コーティングに先立ち、化学的表面
処理も、また、金属基材に施してよい。金属に使用でき
るどの他の化学処理のうち、移植可能デバイスを強鉱
酸、例えばフッ酸、塩酸、硫酸、硝酸および過塩素酸で
処理することによる酸エッチングが好ましい。金属デバ
イスを酸化剤、例えば硝酸、過酸化ハロゲン酸、ヒドロ
キシパーオキサイド、過酸化水素、で処理して、新鮮な
金属酸化物層を形成することも有用であり得る。機械的
または化学的処理の後、表面汚染物を除去するために、
超音波のもとで、インプラントを純水ですすぐことが必
要である。
【００２５】医療用インプラントを生活性カーボネーテ
ッドカルシウムフォスフェート層でコートする方法は、
医療用インプラントを低温で石灰化溶液に浸漬すること
からなる。この簡易な方法は、カルシウムフォスフェー
トは中性および塩基性でさえあるｐHよりも穏やかな酸
性媒体により可溶であるという発見に基づく。従って、
カルシウムおよびフォスフェートイオンの水性溶液は、
穏やかな酸性では中性ｐHよりも、より濃厚にすること
ができる。言いかえれば、カルシウムフォスフェート
は、同じ塩濃度を有する溶液から、中性または塩基性ｐ
Hで沈積するが、穏やかな酸性では、可溶な状態で維持
される。
【００２６】溶液内のｐHの増加は、以下の段階を誘発
し得る：飽和未満、過飽和または準安定状態の形成、核
生成および結晶成長。カルシウムフォスフェート核は、
溶液が過飽和限度または準安定状態に到達すると、基材
上に形成−不均一核生成−し得る。過飽和状態におい
て、準安定溶液から結晶が、次いで成長し得る。より高
い程度の飽和においては、均一核生成または溶液内での
沈積が、主なプロセスである。本発明は、上記段階を制
御するためにｐHの変化を利用し、そしてカーボネーテ
ッドカルシウムフォスフェート層の医療用インプラント
上への析出を誘導する。
【００２７】上記目的は、ｐHを下げるために、ガス状
の弱酸、好ましくは二酸化炭素ガスを、石灰化溶液中に
バブリングし、それによってカルシウムフォスフェート
塩の溶解度を増加することによって達成できる。天然発
泡性の水は、溶解する二酸化炭素ガスのために穏やかな
酸性ｐHを有することが良く知られている。ミネラルウ
ォーターのｐHは、自然な放出または溶解した二酸化炭
素ガスと空気との交換により、中性または僅かに塩基性
のｐHへとゆっくり増加することも又、重要な点であ
る。
【００２８】多くの、好ましい実施態様において、二酸
化炭素ガスの石灰化溶液中へのバブリングが必要であ
る。二酸化炭素ガスは、石灰化溶液に溶解し、および水
中で、炭酸水素イオンを形成する（式（１）及び
（２））。前記医療用インプラントは水性の石灰化溶液
中に置かれ、その中にガス状の弱酸、例えば二酸化炭素
ガス、が通過させられ、弱酸性媒体を生成する。前記石
灰化溶液の初期ｐHは、CO２ガスのバブリングによって
３〜７、好ましくは約5.5〜6.5に維持される（図２）。
二酸化炭素ガスは継続的に泡を生成するのに十分な圧力
で溶液中に導かれる。CO ２ガスの圧力は、0.1〜10 bar
s、好ましくは0.5〜1.5 bars、より好ましくは約１bar
である。
【００２９】好ましい実施態様において、医療用インプ
ラント上の生活性カーボネーテッドカルシウムフォスフ
ェートコーティングは、改良されたバイオリアクターま
たは醗酵システム中で生成される（図１）。細胞または
微生物の培養のための修正されたバイトリアクターシス
テムが、医療用インプラントを生活性カーボネーテッド
カルシウムフォスフェート層でコートするために使用さ
れる。バイオリアクターは、内側の壁へのカーボネーテ
ッドカルシウムフォスフェートの析出または痂皮形成を
阻止するために、ホウ珪酸ガラスまたはTeflon（商標）
でコートされたステンレススチールから作られていなけ
ればならない。バイオリアクターの容積は、コートされ
るべき医療用インプラントの数に依存して、１〜500リ
ットルの間、より好ましくは1〜150リットル、にするこ
とができる。ダブルジャケットを備えたバイオリアクタ
ー容器は、石灰化溶液中が一定の温度であることを確実
にする。温度は、所望される温度に冷却および加熱が可
能な熱循環器に接続された熱伝対で制御される。股関節
幹、股臼冠および類似のもの、のようなインプラント
は、バイオリアクターのヘッドプレート上に固定された
特殊なフックで保持される。同じバッチで、数個の医療
用インプラントを生活性カーボネーテッドカルシウムフ
ォスフェート層でコートできる。石灰化溶液のｐHは滅
菌可能な結合型ガラス電極で測定される。ｐH値は、時
間の関数として測定される。バイオリアクターは、磁気
的に結合された攪拌システムを備える。ガス導入パイプ
および多孔性スパージャーが、石灰化溶液中への小さい
CO2ガスの泡を生成するために備えられ、かくして石灰
化溶液のガス交換またはエアレーション表面を増大す
る。電子バルブまたはソレノイドバルブは、バイオリア
クター中へ導入される二酸化炭素ガス流を制御する。二
酸化炭素ガスの流れは、時間またはpHの関数として調整
できる。バイオリアクター容器は、内部圧の増加を回避
し、および石灰化溶液から外への二酸化炭素ガスの自然
の放出を可能とするためにアパーチャーを有していなけ
ればならない。バイオリアクターのヘッドプレートは、
石灰化溶液における揮発を阻止するために出口コンデン
サーが備えられる。総ての重要なパラメーター、pH、温
度、二酸化炭素流、カルシウム、フォスフェートおよび
カーボネートの濃度、は測定され、記録され、および自
動システム（コントローラー）によって、時間の関数と
して制御され得る。コーティングを施与する前に、バイ
オリアクターおよびインプラントは、スチーム下でオー
トクレーブ処理することによって、滅菌することができ
る。通常の滅菌方法は、バイオリアクター、付属品、お
よびインプラントを、スチーム中で121℃で３０分間オ
ートクレーブで処理する。ヘッドプレートに設置する付
属品総ては、Oリングジョイントおよびフィルターを用
いて分離し、コーティング処理の間、滅菌を維持する。
【００３０】本発明に従う方法において、石灰化溶液中
におけるマグネシウム、カルシウム、およびフォスフェ
ートイオンの存在が必須である。特に、マグネシウムの
存在は、石灰化溶液からの析出の間のコーティングの結
晶成長を制御するために重要であることが見出された。
結晶成長の最適な制御は、均一な、強い、及び耐磨耗性
のコーティングをもたらす。特に、基材へのコーティン
グの付着は、石灰化溶液中のマグネシウムイオンの存在
により、恩恵的影響を受ける。本発明に従い調製された
コーティングは、好ましくはサブミクロン範囲のサイズ
の結晶を有する。好ましい実施態様において、追加の結
晶成長阻害剤、例えばカーボネートイオン、を石灰化溶
液中に含めてよい。必要であれば、一定のイオン強度を
与えるために、対イオン、例えばナトリウム、およびク
ロライドも存在してよい。
【００３１】好ましくは、石灰化溶液は、沈積を回避す
るために、ガス状の弱酸の泡を通過させながら調製され
る。ガスの導入は、溶液のpHを下げ、マグネシウム、カ
ルシウムおよびフォスフェートおよび可能性のある他の
塩の完全な溶解を可能とする。好ましくは、バブリング
は塩を加える、少なくとも5分前およびその間に開始さ
れる。このようにして、pHは約３〜８、より好ましくは
5.5〜６まで低下される。
【００３２】勿論、所望量の塩を溶液へ添加した後にガ
ス状の弱酸でのバブリングを開始することも可能であ
る。一旦バブリングが開始されると、本発明の実施態様
に従い、塩が完全に溶解することを確実にすることが重
要である。
【００３３】石灰化溶液は、好ましくは、超純水および
純粋グレードの化学品を用いて調製される。石灰化溶液
は、バイオリアクターにポンプで入れられる前に0.2ミ
クロンの膜フィルターを通過させて好ましくはフィルタ
ー滅菌される。石灰化溶液中のカルシウムのリンに対す
るモル比は、一般に、１〜３の範囲、より好ましくは1.
5〜2.5である。石灰化溶液中のイオン濃度は、ガス状弱
酸が存在しない状態で、溶液が過飽和（be supersatura
tedまたはoversaturated）であるように選択される。カ
ルシウム源のモル濃度は、一般に0.5〜50ｍM、好ましく
は約2.5〜25ｍMである。フォスフェート源は、一般に約
0.5〜20ｍM、より好ましくは約1〜１０ｍMである。石灰
化溶液中のマグネシウム濃度は、通常0.1〜20ｍMの範囲
内、より好ましくは約1.5〜10ｍMである。カーボネート
濃度は、0〜50ｍM、より好ましくは0〜42ｍMの範囲であ
る。イオン強度は0.10〜2M、より好ましくは0.15〜1.5M
の範囲である。石灰化溶液は好ましくは約１０〜1000rp
m、より好ましくは50〜200ｒｐｍで攪拌される。温度は
約５〜80℃、好ましくは約５〜50℃に維持される。
【００３４】二酸化炭素は、水性溶液中への限定された
溶解度を有する。空気との接触で、空気と接触されてい
る溶液の表面に依存して、数時間内に、カーボネート水
性溶液はCO２が無くなり、または完全に脱ガスされる。
本明細書で記載される解放されたバイオリアクターで
は、溶解されたCO２の大気との完全な交換は、約8〜48
時間、より好ましくは12〜24時間かかる。CO２の自然な
放出は、残された溶液のｐHを上昇させる（図２）。言
いかえれば、石灰化溶液の飽和は、生活性層が移植可能
な物質表面上に沈積するまで上げることができる。任意
に、溶液に空気の泡を通じて溶液の脱ガスあるいはエア
レーションをし、ガス状の弱酸の散逸、放出、または交
換を促進することができる。初期および最終ｐH値なら
びに時間によるｐH変化は石灰化溶液に添加したカーボ
ネートおよびフォスフェートの量に依存する。緩衝能は
幾分かのフォスフェートおよびカーボネートを加えるこ
とによって所望のｐH値に調整できる。二酸化炭素ガス
の導入によって、pHは所望範囲内に維持できる。要する
に、二酸化炭素流はコントローラーで操作される電子ま
たはソレノイドバルブを用いて調整することができる。
24時間浸漬後、CO２ガスの石灰化溶液からの自然の放出
の間、pHは約6〜10、より好ましくは約7.5〜8.5に上昇
する。カーボネーテッドカルシウムフォスフェート層
は、約6.5〜7.5のｐHで、移植可能なデバイス表面上に
沈積する。前記医療用インプラント表面上への沈積は、
不均一核成生過程に関する。カーボネーテッドカルシウ
ムフォスフェート結晶は、次いで、結晶成長過程によ
り、石灰化溶液中に沈積する。本発明において、不均一
核生成は、基材上での核のエネルギー安定化によって進
む。核の高い密度は、カーボネーテッドカルシウムフォ
スフェート結晶が医療用インプラント表面上へ均一に沈
積することを、確実にする。上記過程は以下の式で表せ
る：
【００３５】
【式１】
【００３６】二酸化炭素ガスの水性石灰化溶液中へのバ
ブリングおよび該溶液からの二酸化炭素の散逸は、カー
ボネーテッドカルシウムフォスフェートミネラルの移植
可能物質上への次の層を析出するために繰り返すことが
できる。本発明に従う方法において、ｐH、およびそれ
により核生成段階を、CO２ガスを種々の時間バブリング
することによって制御することが必須である。バブリン
グ時間は、通常数秒から分、好ましくは約１〜600秒で
ある。二酸化炭素の導入はｐHを低下させ、一方石灰化
溶液のｐHはCO２ガスのバブリング無しでは自然に上昇
する傾向がある。ｐHの上昇はCO２ガスと大気との自然
な交換および石灰化溶液の緩衝能による。石灰化溶液中
に導入されるCO２ガスの時間と流れとを調整することに
よって、ｐHはほぼ６〜９の範囲内で振動し、より好ま
しくは石灰化溶液のｐHを6.5〜7.5に維持することがで
きる。このｐHの振動は、カーボネーテッドカルシウム
フォスフェート結晶の医療用インプラント表面上への核
生成段階に関係する。これによって核生成の高い密度が
与えられ、カーボネーテッドカルシウムフォスフェート
結晶が核生成し、および医療用インプラント上に成長す
ることができる。均質な層がインプラント基材上に均一
に析出できる。層の総厚みは好ましくは0.5〜100ミクロ
ン、より適するのは0.5〜50ミクロンである。層が薄
い、通常５ミクロン未満、場合にはコーティングは自然
光を回折し、青から赤までの色の縞を形成する。この光
の回折は水の上に油滴が存在するときに観察され得る現
象と似たものである。より厚い厚みの場合、層は光沢の
ある灰色または白色を与える。
【００３７】薄いカーボネーテッドカルシウムフォスフ
ェート層は、第2の石灰化溶液への浸漬によって次の層
の沈殿を誘発することができる。換言すれば、薄いカー
ボネーテッドカルシウムフォスフェート層は、次の層の
種結晶として働く。第2の石灰化溶液は好ましくはヒド
ロキシアパタイトに関して過飽和である。過飽和条件下
では、結晶成長が起き、厚い且つ均一な結晶質カルシウ
ムフォスフェートの層が医療用インプラント表面上に生
成され得る。第2の石灰化溶液はカルシウムおよびフォ
スフェートと唯少量の、結晶成長阻害剤、例えばマグネ
シウムまたはカーボネート、を含んで、あるいは含まず
にさえ、いなければならない。第2の、またはさらなる
層は、カルシウムフォスフェート層（第1層）の上に析
出され、よい接着がより容易に達成される。
【００３８】第2の石灰化溶液は、ガス状弱酸、例えば
二酸化炭素、の不存在または存在下で調製することがで
きる。好ましくは第2の石灰化溶液は、生理学的ｐH、約
7.4で、適切な緩衝液、例えばトリス（アミノ−エタ
ン）及び塩酸で希釈された液、によって緩衝される。第
2の石灰化溶液中のカルシウムイオンの濃度は、0.5〜10
ｍM、より好ましくは0.5〜5ｍMである。フォスフェート
の濃度は0.5〜6ｍM、より好ましくは0.5〜3ｍMである。
マグネシウム及びカーボネートイオンは好ましくは1未
満および5ｍMの濃度でそれぞれ存在してよい。より詳細
には、マグネシウムは0.1〜3ｍM、より好ましくは0.5〜
1.5ｍMで存在する。塩化ナトリウム、または他の何らか
の適する塩を第2の石灰化溶液のイオン強度を0.05〜0.5
ｍM、好ましくは0.1〜0.2ｍMに維持するために添加して
よい。
【００３９】層の組成および結晶サイズは、石灰化溶液
中の結晶成長阻害剤の量に強く依存する。
【００４０】好ましくは実施態様において、層はあまり
結晶化されていない、または不定形のマグネシウムおよ
びカーボネートイオンを含むカルシウムフォスフェート
を有するヒドロキシカーボネートアパタイトからなる。
石灰化溶液のイオン濃度およびｐHに依存して、一般式
（I）を有する組成物のコーティングが得られる：
【００４１】
【式２】 (Ca)ｐ(Mg)ｑ(Na)ｒ(PO４)ｘ(CO３)ｙ(OH)ｚ (I) ここでｐ＞１且つｘ、ｙ、およびｚ＞０ならびに2p＋2q
＋ｒ＝3x＋2y＋ｚである。
【００４２】一般式（I）を有する一連の塩を、医療用
デバイスにコートできる。例えば、p＝10、ｑ＝０、ｒ
＝０、ｘ＝６、ｙ＝０およびｚ＝２の場合、上記式はカ
ルシウム対リンの比1.67のヒドロキシアパタイトの構造
式(Ca)１０ (PO４)６ (OH)２を与える。８＜ｐ<10およ
び４＜ｘ＜６の場合、一連の骨の無機質に類似したカル
シウムが欠乏したアパタイトが得られる。コーティング
は式Ca９H２（PO４）６ ．５H２Oのオクタカルシウムフ
ォスフェート（OCP）からなってよく、それは石灰化さ
れた繊維のバイオミメラリゼーションの早い段階に含ま
れる。ｐ＝１およびｙ＝１の場合、式はカルサイト、バ
テライト、アラゴナイト構造またはこれらの組み合わせ
を有する炭酸カルシウム CaCO３を表す。
【００４３】コーティングの化学組成は異なることがで
きるが、層は常にマグネシウム、カルシウム、およびフ
ォスフェートイオンを含む。所望であれば、カーボネー
トイオンもコーティング内に含まれてよく、追加的にフ
ィルムはトレース量のナトリウム及び塩素イオンを含ん
でよい。カルシウムおよびリンの量はそれぞれ平均２０
〜４０および10〜30重量％である。コーティング内のマ
グネシウムおよびカーボネート量は、それぞれ0.1〜5重
量％および0〜7重量％である。金属のリンに対する比
（M/P、但し M＝Ｃａ＋Ｍｇ＋Ｎａ）は、1.00〜2.00、
より好ましくは1.30〜1.80である。
【００４４】本発明のコーティングは、種々の生物学的
な活性剤、例えばペプチド、成長因子、骨形態形成蛋
白、これらの組み合わせ等を含んでよい。成長因子は移
植可能なデバイス表面の層内に共沈され、および薬剤デ
リバリーシステムとして作用してよい。被覆された物体
の周囲における成長因子の徐々なる放出は、骨芽細胞を
刺激し、骨の治癒を促進することができる。さらに、抗
生物質、例えばトブラマイシン、バンコマイシン、等も
また、外科手術後の感染を予防するためにコーティング
内に沈積されることができる。一般に、成長因子および
抗生物質は石灰化溶液中に、１μｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍ
ｌの濃度で溶解される。
【００４５】本明細書に記載されるコーティング方法は
カーボネートおよび他のイオンを含有する種々のカルシ
ウムフォスフェート化合物を、移植可能なデバイス表面
上に析出させることができる。層は、組成および結晶質
において骨および歯の無機質に類似し、好ましい生再吸
収性、骨結合特性を有し、医療用デバイスの生きた石灰
繊維への生物学的固定を改良する。
【００４６】さらに、バイオミメティックアプローチ、
例えば本発明の方法、によって調製された医療用デバイ
スのコーティングは、骨芽誘発特性（osteoinductive p
roperties）を有することが見出された。バイオミメテ
ィックアプローチは、カルシウムフォスフェートコーテ
ィングをもたらす方法に関し、それは、生物学的鉱化プ
ロセスから得られるカルシウムフォスフェート、例えば
骨または貝殻を、ある一定の程度模するものである。こ
れは、バイオミメティックプロセスは、しばしば雰囲気
温度で行われ、１つのまたは多くのの自然に発生するカ
ルシウムフォスフェート組成物の組み合わせに似たカル
シウムフォスフェートをもたらす。バイオミメティクコ
ーティングは、少なくともカルシウムおよびリンイオン
に富んだ、生理学的またはそうではない濃度の、溶液を
用いて、任意的に核促進剤、例えば生活性ガラス、の存
在下で調製されてよい。バイオミメティクアプローチの
例は、本明細書に記載された方法を含むが、また、Koku
boにより記載された方法（欧州特許願第0 389 317A1
およびネパール国特許願第0 678 300A1を見よ）を含
む。
【００４７】バイオミメティクアプローチは、コーティ
ングの特定の反応性（例えば、カルシウムフォスフェー
トの溶解−再沈積または内因性生活性剤、例えばＢＭ
Ｐ’sの吸着）、移植後の生物学的転換、モルフォロジ
−、表面（ミクロ）構造、及び／又はインプラントの多
孔性をもたらすことが見出され、それは、インプラント
が生体内で非骨繊維内に与えられた場合でさえも、先祖
細胞からの骨細胞、例えば骨芽細胞の形成、を誘発す
る。さらに、基材上にコーティングを与える本発明の方
法は特定のモルフォロジ−および結晶配向をもたらし、
それがバイオミメティックコーティングの骨芽誘発性特
性を増加することが見出された。さらに、特定の化学組
成を有するある種のコーティング、例えばOCPコーティ
ング、はより大きな骨芽誘発性効果さえもたらす。
【００４８】本発明は、以下の実施例により説明される
がそれらに限定されるものではない。実施例において、
パーセントは特に記載しない限り、重量で表される。
【００４９】
【実施例および比較例】実施例１ 一片のチタン合金を市販のTi6Al4V箔またはロッドから
切り出した。10ｘ10ｘ2mmのTi6Al4Vプレートおよび5ｍ
ｍ直径および10ｍｍ長さのシリンダーを用いた。１ｍｍ
直径のTi6Al4Vワイヤーも生活性カーボネーテッドカル
シウムフォスフェート層でコートした。コーティングに
先立ち、インプラントをサンド−またはグリット−ブラ
ストして、それらの表面粗さを増した。インプラントを
15分間アセトン中で、次いでエタノール（70％）そして
最後に純水で超音波洗浄した。Ti6Al4Vプレートを、30
分超音波洗浄機内で、蒸留水、塩酸（HCｌ、36％）およ
び硫酸（H２SO４、96％）を体積比２：１：１で含む濃
酸混合物でエッチングした。ソフトエッチング処理は、
インプラントを994mlの蒸留水、２mlのフッ酸（HF、40
％）および4mlの硝酸（HNO３、５０％）からなる混合物
中に浸漬して交互に適用し得る。エッチングされたTi6A
l4Vプレートを純水で徹底的に洗浄した。エッチングお
よびすすぎ（リンス）の後に、総てのサンプルを３リッ
トルの絶縁されたバイオリアクター中へと置き、121℃
で30分、スチームにより滅菌した。石灰化溶液を40.00
ｇのNaCl（99.9％）1.84ｇのCaCl２・２H２O（99.9％）
1.52ｇのMgCl２・６H２O（99.9％）1.06ｇのNaHCO３（9
9％）および0.89ｇのNa２PO４・2H２O（99.9％）を1000
ｍｌの純水に溶解させて調製した。石灰化溶液を0.2ミ
クロンの膜フィルターを通して、バイオリアクター内へ
とポンプで入れた。0.5〜1.5ｂａｒで二酸化炭素ガスを
溶液内へと導入してCO２の泡を生成した。溶液のｐHを
電極で測定し、連続的に環視した。溶液を、CO２ガスを
導入することによってｐH5.5〜6.5に維持した。温度は
熱伝対および加熱デバイスを用いて37℃にコントロール
した。石灰化溶液を100rpmで連続して攪拌する。CO２ガ
スフローを止めると、ｐHはゆっくり増加し始める。24
時間浸漬後、石灰化溶液のpHは、7.8〜8.6である。コー
ティングの後、試料を脱イオン水で10分間超音波洗浄
し、50℃で数時間乾燥した。生活性層の厚みを、Eddy−
Current の装置を用いて測定した。コーティングは平均
１〜５ミクロンの厚みを有する。層と基材との引張り結
合強さは、平均40〜65MＰａである。コーティングのモ
ルフォロジ−および組成をSEMと共にXRMAを用いて評価
した（図３及び４）。インプラントの表面上に密で均一
なカーボネーテッドカルシウムフォスフェート層が観察
される。該層はCa、O、Pおよび僅かな量のMg、Na、およ
びClを含むミクロメーターサイズの小球または球状体か
らなる（図３）。FT−IRスペクトルおよびTF−XRDはコ
ーティングの結晶化度を決定する。FT−IRスペクトル
（図７）は、骨の無機質に似た、結晶に乏しいヒドロキ
シカーボネートアパタイトに典型的な、特徴が無く且つ
広いカーボネートおよびフォスフェートバンドを示す。
TF−XRDパターンは（図８）、Ti6Al4V基材の回折線およ
び不定形カルシウムフォスフェートまたはあまり結晶化
されていないヒドロキシカーボネートアパタイト相に特
徴的な約30度（２θ）に位置するハローまたはバンプを
示す。移植目的のために、コートされたデバイスは121
℃で30分間スチームにより滅菌された。
【００５０】実施例２ それぞれ2.5および5mm直径、および5および10mm長さの
多孔性のタンタルインプラント（Hedrocel（商標）、Im
plex Corporation 、Allendale、ニュージャージー）
を用いた。インプラントを10分間、アセトン、エタノー
ル（70％）および最後に純水で超音波洗浄した。インプ
ラントを、次いでメッシュバッグに入れて、バイオリア
クターシステム中に保持した。オートクレーブ処理した
後、実施例１のようにインプラントを石灰化溶液中に浸
漬した。コーティングの後、コートされたデバイスを超
音波で純水によりすすぎ、オートクレーブで滅菌した。
SEM観察およびEDAX分析は多孔性タンタルインプラント
の上および中に、十分に接着された密なカルシウムフォ
スフェート相の均一な析出を確認する（図５および
６）。
【００５１】比較例３ ３枚のTi6Al4Vプレートを順次アセトン、エタノール、
および脱イオン水で洗浄した。次いで、塩酸および硫酸
の混合物でプレートをエッチングし、徹底的に脱イオン
水ですすいだ。40.0ｇのNaCl、2.95ｇのCaCl２・２H
２O、および1.80ｇのNa２HPO４・２H２O、を1000mlの脱
イオン水に溶解して、二酸化炭素ガスを圧0.5〜1.5ｂａ
ｒで溶液中を通過させてバブリングしながら、石灰化溶
液を調製した。Ti6Al4Vプレートを37℃で24時間石灰化
溶液に浸漬し、最後に脱イオン水ですすいだ。カルシウ
ムフォスフェート相は、プレートを部分的に覆うことが
見出された。図９から分かるように、コーティングは基
材表面上に均一に析出されていない。コーティングは基
材のTi6Al4V表面に十分に接着されておらず、容易に除
去または掻き取られることが見出された。
【００５２】実施例４ 多孔性タンタルシリンダーを実施例１同様にコーティン
グした。石灰化溶液（実施例１の石灰化溶液と同じ組成
を有した）に浸漬した後、厚く、結晶質のバイオミメテ
ィック相がタンタルシリンダーを一様に覆った。該相は
シリンダー断面のSEMから決定されたように、基材から
垂直に配向したオクタカルシウムフォスフェート（OC
P、Ca９（HPO４）２（PO４）４・５H２O）結晶からなっ
た。
【００５３】実施例５ 動物実験 種々のバイオコンパティブル基材、例えばTi6Al4V、多
孔性タンタル、およびポリアクティブ等の生体内インプ
ラント、に施与された生活性層の評価、安全および効果
のプロトコールを与える。生活性層の骨−誘導能（bone
−conducting ability）および骨内部成長を、いくつか
の動物モデルを用いて評価した。裸のインプラントとコ
ートされたインプラントとを比較するために従来の組織
学の技術を用いた。実験および基材は、これらのものに
限定されない。
【００５４】ラットの大腿内移植：生活性カーボネーテ
ッドカルシウムフォスフェートで実施例１に記載するよ
うにしてコートされた４つの、またはコートされていな
いTi6Al4Vワイヤーをラット（Fisher、F344、成体オ
ス、200〜250ｇ）大腿骨にプレス嵌めして、４週間移植
した。ラットを犠牲にした後、大腿骨及びインプラント
を回収し、リン酸バッファ溶液ですすぎ、脱水し、およ
び樹脂（PMMA）に埋め込んだ。骨およびコートされたイ
ンプラントをアリザリンで染色し、組織学薄片へと断面
を切断した。コーティングと接触する骨の表面を光学顕
微鏡で観察し、イメージ解析により測定した。コーティ
ングの骨誘導能をはだかのインプラントと比較した。
【００５５】やぎの皮質内移植 滅菌後、実施例２に記載するようにコートされた、また
はコートされていない多孔性タンタルインプラント（5m
m直径および10ｍｍ長さ）を、成体やぎの大腿骨に移植
した。インプラントは、大腿骨の近位および遠位の双方
に挿入した。各やぎについて６個のコートされたまたは
裸のインプラントを用いた。2、4、8、１６週間の移植
後、動物を犠牲にし、骨を回収した。次いで、リン酸バ
ッファ溶液で洗い、一連のエタノールで脱水し、および
樹脂（PMMA）に埋め込んだ。骨をミクロトーム鋸機を用
いて断面を切断した。骨に囲まれたインプラントは、SE
M観察のために炭素でスパッタした。多孔性タンタルイ
ンプラント内への骨の内部成長の全体を反射式走査電子
顕微鏡で観察し、イメージ分析の手法を用いて測定し
た。多孔性タンタルインプラントの骨の内部成長の全体
を、裸のインプラントと比較した。観察の結果は多孔性
タンタルのみにおける35％の平均の骨内部成長および生
活性層でコートされたインプラントの成体内８週間後に
おける80％の平均骨内部成長を示す。これらの結果は、
生活性層でコートされたインプラントにおける骨内部成
長の２倍の増加を示す。
【００５６】犬の筋肉内移植 滅菌後、実施例４に記載するようなOCP層でコートされ
たインプラントおよびコートされていない多孔性タンタ
ルシリンダー（5mm直径および10ｍｍ長さ）を、成体犬
（体重約20ｋｇ）の太腿の筋肉に移植した。各インプラ
ントタイプから、８シリンダーが移植され（犬毎に１
つ）、生存時間は３ヶ月だった。一般的な麻酔および滅
菌条件下で外科手術を行う。簡単には、皮膚の縦方向の
切開を、足に行い、そして太腿の筋肉をブラント解剖に
より露出させる。縦方向の切開は、筋肉の筋膜において
行い、その後筋肉内嚢（ポケット）が作られ、その中に
インプラントが挿入される。切開は、インプラントを筋
肉嚢に維持するために細い絹糸で縫い合わせ、皮膚を絹
縫糸で閉じ、傷口をヨードチンキで洗った。３ヶ月後、
腹部内ペントバルビトール注射により殺し、インプラン
トを周囲の組織と共に集め、それらが移植される前に記
載されたようにラベルを着けた。総てのサンプルは次い
で、10％緩衝ホルマリン液中で４℃で固定され、エタノ
ール100％までの段階的な一連のエタノールで脱水さ
れ、メチルメタクリレート（MMA）に埋め込まれた。脱
灰されていない切開面を、修飾された内部ロックダイア
モンドソー上に作り、光学顕微鏡で観察した。
【００５７】切開面の組織学的分析は、コートされてい
ないタンタルシリンダーは繊維状組織で囲まれ且つ侵入
されているが、新しい骨の形成はないことを明らかにす
る。一方、OCPがコートされた多孔性タンタルシリンダ
ーは多くの新たに形成された骨を明らかにし、それはOC
Pがコートされたインプラントと直接接触している。OCP
がコートされた多孔性シリンダーの表面のほぼ全体が、
骨の層でコートされる。これらのユニークな結果は、バ
イオミメティックコーティング、この例ではインプラン
ト表面から垂直に配向されたOCP結晶からなる、は非骨
（ノン−ボーニー）環境において骨の形成を誘発するこ
とができることを明瞭に示す。コーティング組成、反応
性（例えばカルシウムフォスフェートの溶解−再沈積、
内因性生物学的活性剤、例えばBMP'sの吸着）、移植後
の生物学的転換、モルフォロジ、表面ミクロ構造、及び
／又はインプラントの多孔度は、先祖細胞の骨形成原細
胞への分化を誘発することによってインプラントの骨誘
発性
【００５８】
【図面の簡単な説明】
【図１】生活性カーボネーテッドカルシウムフォスフェ
ートコーティングを生成するためのバイオリアクターで
ある。
【図２】石灰化溶液および水中の、pH変化および温度変
化を浸漬時間の関数として示したものである。
【図３】生活性カーボネーテッドカルシウムフォスフェ
ート層でコートされた金属表面（Ti６Al4V）のSEM顕微
鏡写真である。
【図４】Ti６Al4V上のカーボネーテッドカルシウムフォ
スフェート層のXRMAスペクトルである。
【図５】カーボネーテッドカルシウムフォスフェート層
でコートされた多孔性タンタルインプラントのSEM顕微
鏡写真である。
【図６】多孔性タンタルインプラント上の生活性カーボ
ネーテッドカルシウムフォスフェートコーティングのXR
MAスペクトルである。
【図７】Ti６Al4Vインプラント上で記録された生活性カ
ーボネーテッドカルシウムフォスフェート層のFT−IRス
ペクトルである。
【図８】Ti６Al4Vインプラント上のカーボネーテッドカ
ルシウムフォスフェートのTF−XRDパターンである。
【図９】マグネシウムイオンを含まない石灰化溶液を用
いて析出されたカルシウムフォスフェート層で覆われた
Ti６Al4V 表面のSEM顕微鏡写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラース デ グルート オランダ国，2101 イーエル ヘームステ ド，エル．ファン ウィクプレイン ６ (72)発明者 ヨースト ディック デ ブルイン オランダ国，2517 エージー デン ハー グ， ラーン ファン メールデルフール ト 67エー (72)発明者 クレメンス アントニ ファン ブリッテ ルスウィク オランダ国，3467 ピーディー ヘケンド ルプ，ヘケンドルプス ブールト ２

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 インプラントが、その中にガス状の弱酸
    が通過させられているところの、マグネシウム、カルシ
    ウムおよびフォスフェートイオンの水性溶液中に沈めら
    れ、該溶液が脱ガスされ、そして、コーティングが該イ
    ンプラント上に沈積することが可能とされる、医療用イ
    ンプラントをコートする方法。
  2. 【請求項２】 ガス状の弱酸が、二酸化炭素である請求
    項１に従う方法。
  3. 【請求項３】 インプラントが金属の、有機の、ポリマ
    ーの、またはセラミックのインプラントである請求項１
    または２に従う方法。
  4. 【請求項４】 カルシウムおよびフォスフェートイオン
    が溶液中にモル比１〜３、好ましくは1.5〜2.5の間で存
    在する請求項１〜３のいずれか１項に従う方法。
  5. 【請求項５】 溶液が0.5〜50ｍM、好ましくは2.5〜25
    ｍMの、カルシウムイオンおよび0.5〜20ｍM、好ましく
    は1〜10ｍMのフォスフェートイオンを含む請求項４に従
    う方法。
  6. 【請求項６】 溶液が0.1〜20、好ましくは1.5〜10ｍM
    のマグネシウムイオンを含む請求項１〜5のいずれか１
    項に従う方法。
  7. 【請求項７】 溶液が0〜50ｍM、好ましくは0〜42ｍMの
    カーボネートイオンをさらに含む請求項１〜６のいずれ
    か１項に従う方法。
  8. 【請求項８】 溶液のイオン強度が0.1〜２M、好ましく
    は0.15〜1.5Mの範囲内である請求項１〜7のいずれか１
    項に従う方法。
  9. 【請求項９】 ガス状の弱酸の圧力が0.1〜10ｂａｒ好
    ましくは0.5〜1.5ｂａｒの範囲である請求項１〜８のい
    ずれか１項に従う方法。
  10. 【請求項１０】 溶液が５〜80℃、好ましくは５〜50℃
    の範囲の温度を有する請求項１〜９のいずれか１項に従
    う方法。
  11. 【請求項１１】 インプラントが溶液に沈められる前に
    機械的及び／又は化学的表面処理に付される請求項１〜
    10のいずれか１項に従う方法。
  12. 【請求項１２】 インプラントがサンドブラストされ、
    傷を付けられ、磨かれ、または研磨される請求項11に従
    う方法。
  13. 【請求項１３】 インプラントが強鉱酸を用いてエッチ
    ングされ、または酸化剤で処理される請求項11に従う方
    法。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜13のいずれか１項記載の方
    法で得ることができるコーティングを含む医療用インプ
    ラント。
  15. 【請求項１５】 コーティングがマグネシウム、カルシ
    ウムおよびフォスフェートイオンと、ヒドロキシド、カ
    ーボネート、クロライド、ナトリウム及びカリウムから
    なる群より選ばれる１または２以上のイオンとを含む請
    求項14に従うインプラント。
  16. 【請求項１６】 コーティングが、不定形の、カーボネ
    ートカルシウムフォスフェート、ヒドロキシアパタイ
    ト、カルシウムが欠乏したヒドロキシルカーボネートア
    パタイト、オクタカルシウムフォスフェート、ジカルシ
    ウムフォスフェートジハイドレート、カルシウムカーボ
    ネート、またはこれらの組み合わせからなる請求項15に
    従うインプラント。
  17. 【請求項１７】 コーティングが厚み約0.5〜約100ミク
    ロン、好ましくは約0.5〜50ミクロンを有する請求項14
    〜16のいずれか1項に従うインプラント。
  18. 【請求項１８】 インプラントをカルシウムおよびフォ
    スフェートイオンを含む第2の石灰化溶液に浸漬し、そ
    して、次のコーティングがインプラント上に形成するこ
    とが可能とされる請求項14〜17のいずれか1項に従う医
    療用インプラントの上に次のコーティングを与える方
    法。
  19. 【請求項１９】 請求項18に従う方法により得ることが
    できるコーティングを含む医療用インプラント。
  20. 【請求項２０】 下記を含む、医療用インプラントをコ
    ートするためのデバイス。 ａ）不活性物質からなる反応容器； ｂ）容器内の温度を一定に維持する手段； ｃ）容器内でインプラントを保持する手段； ｄ）攪拌手段； ｅ）ガス状弱酸の入口および出口； ｆ）前記ガス状弱酸の容器を通過する流れを制御する手
    段； ｇ）容器を無菌条件に維持する手段。
  21. 【請求項21】 骨の形成を誘発するためにカルシウムお
    よびフォスフェートイオンを含むコーティングを使用す
    る方法。
  22. 【請求項22】 請求項１〜13または18のいずれか１項に
    従う方法で得ることができるコーティングを使用する請
    求項２１記載の方法。
  23. 【請求項23】 コーティングがオクタカルシウムフォス
    フェートコーティングである請求項21または22記載の方
    法。
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