JP2000007618A - カルボン酸誘導体、およびこれを用いた光学活性カルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬中間体として有用な光学活性3,3,3-トリ
フルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を、容易
に且つ高い収率及び高い光学純度で得る。 【請求項１】 3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ
チルプロピオン酸のラセミ体に、対応する光学活性なア
ミン又はアルコールを反応させて、下記一般式(Ia)のカ
ルボン酸誘導体を得、このジアステレオマーを光学分割
する工程を含む製造方法により、光学活性な上記目的物
を得る。〔式(Ia)中、R⁵は(S)体または(R)体のどちらか
一方の一般式(A)を表し、Ｘは酸素原子又はNR⁴(R⁴は水
素または低級アルキル）、R¹、R²及びR³はそれぞれ異な
り、水素、置換もしくは非置換の、低級アルキル、シク
ロアルキル、低級アルコキシ、アリール、アラルキル表
す。〕 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬原料として有
用な光学活性な３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸について、そ
の各種アミド誘導体がヒトなどの細胞カリウムチャンネ
ルオープナーとして有用な化合物であることが特開平５
−２８６９１５号公報、ＷＯ９７／１４６７２に記載さ
れている。

【０００３】特開平５−２８６９１５号公報には、光学
活性な３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピオン酸の製造法について記載されてい
る。それによると、ラセミ体の３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸に（Ｓ）
−１−メチルベンジルアミンを作用させてジアステレオ
マー塩とし、この塩を再結晶により光学分割する方法が
記載され、それにより、全収率１５％以下で（Ｓ）−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸（光学純度９９．５％）を得ている。し
かしながら、この方法は収率が低いため効率の良い光学
分割法とは言い難い。

【０００４】ラセミ体の３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸は、上記の通
り、１−メチルベンジルアミンを始めとした各種光学活
性アミンを光学分割剤としてその塩に導くことによって
光学分割することができ、ジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサエティ（J. Chem. Soc.)、1951, 2329には、
ブルシンを用いた方法が記載されている。しかし、該方
法で得られる光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の収率は４．７％
と低く、収率、分割効率の点で実用上満足されるもので
はない。

【０００５】また、ＷＯ９７／３８１２４には、３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸をエステルの酵素的加水分解により光学活性
な３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピオン酸を製造する方法が開示されている。し
かしながら、この方法は、得られる化合物の収率および
光学純度の点で（例えば、実施例２において、９９％ｅ
ｅの目的物を得るための加水分解工程での収率は、１０
％である）、医薬品の原料として工業的に製造する方法
としては実用上、満足されるものではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸のラセミ体を出発原料とし、従来の
方法よりも簡便に、光学純度の高い光学活性３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸を収率良く製造する方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の下、鋭意検討した結果、３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体と
各種光学活性アミンもしくはアルコールとを反応させて
対応するアミドもしくはエステルを合成したところ、生
成するアミドもしくはエステルの２種のジアステレオマ
ーが簡単な方法で分割可能であることを見出した。これ
らのアミド又はエステルは、容易な処理により高い光学
純度を有する光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸にすることができ
る。即ち、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化７】

【０００９】｛式（Ｉ）中、Ｘは酸素原子またはＮＲ
⁴(式中、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキルを表す）を
示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ異なり、水素原
子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは
非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ア
ルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のアラルキルのいずれかを表す。＊は不斉炭素
を意味する。｝で表されるカルボン酸誘導体が、光学活
性な３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸を得るために有用な化合物であるこ
とを見出した。

【００１０】また、本発明は、一般式（Ｉa)

【００１１】

【化８】

【００１２】｛式（Ｉa)中、Ｒ⁵は、（Ｓ）体または
（Ｒ）体のどちらか一方の一般式（Ａ）

【００１３】

【化９】

【００１４】（式（Ａ）中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＸ
は、前記と同義である）を表す｝で表されるカルボン酸
誘導体も提供する。

【００１５】さらに、本発明によれば、３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
のラセミ体を光学活性な一般式（II）

【００１６】

【化１０】

【００１７】｛式（II）中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及び
＊は、前記と同義である｝で表されるアルコール又はア
ミンと反応させて、前記一般式（Ｉa)で表されるカルボ
ン酸誘導体とした後、そのジアステレオマーの混合物を
分割して単一のジアステレオマーを得る工程を含むこと
を特徴とする光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法により、
容易に且つ極めて高い収率及び光学純度で、光学活性
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸を製造することができる。

【００１８】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物
は、その不斉炭素により、種々の光学異性体をもつが、
その全てを包含する。また、一般式（Ｉa)で表される化
合物においても同様である。

【００１９】一般式（Ｉ）、（Ｉa)および（II）の
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の各基の定義において、低級アルキ
ルおよびアラルキル、又は低級アルコキシのアルキル部
分としては、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のもの、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、シクロアルキル
としては、炭素数３〜８のもの、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル
等が挙げられ、アリールとしては、フェニル、ナフチル
等が挙げられ、アラルキルとしては、炭素数７〜１５の
もの、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル
等が挙げられる。

【００２０】また低級アルキル、シクロアルキル、低級
アルコキシ、アリール、アラルキルのアリール部分は置
換基を有していてもよく、具体的な置換基としては、同
一または異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素、沃素の各原子）、ニトロ等が挙
げられる。低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキ
ル部分は前記低級アルキルと同様、直鎖または分岐状の
炭素数１〜６のものが挙げられる。

【００２１】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³としては、水素原子、
アリール及びヒドロキシ置換アルキルの組み合わせ、水
素原子、アラルキル及びヒドロキシ置換アルキルの組み
合わせ、または水素原子、低級アルキル及びアリールの
組み合わせが好ましい。

【００２２】本発明の製造法の原料である３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
酸のラセミ体及び化合物（II）は、市販品を購入するこ
とにより入手することができる。

【００２３】本発明に用いられる一般式（II）で表され
る光学活性なアミンおよびアルコールの好ましい具体例
としては、（Ｓ）および（Ｒ）−１−メチルベンジルア
ミン、（Ｓ）および（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチ
ルアミン、（Ｓ）および（Ｒ）−２−フェニルグリシノ
ール、（Ｓ）および（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノール、（Ｓ）および（Ｒ）−１−フェニ
ルエタノール、（Ｓ）および（Ｒ）−１−（２−ナフチ
ル）エタノール等が挙げられる。

【００２４】一般式（II）で表される光学活性なアミン
又はアルコールを、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体と反応さ
せて、一般式（Ｉa)で表されるカルボン酸誘導体を得る
方法としては、通常のエステル合成、アミド合成の方法
が適用でき、例えば３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体を塩化チ
オニル等で一旦酸クロリドに導く方法、又はジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）、もしくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等
の各種縮合剤を用いる方法が挙げられる。

【００２５】例えば、縮合剤を使用して前記の反応を行
う場合、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸のラセミ体と０．１〜２０当量
の一般式（II）で表される光学活性なアミン又はアルコ
ールに、１〜２０当量の縮合剤を加え、必要であれば、
０．１〜１００倍容の溶媒の存在下または非存在下、攪
拌を行う。

【００２６】反応温度としては、好ましくは−２０℃〜
溶媒の沸点の間である。また、反応時間は、好ましくは
１〜２０時間である。また、上記の反応において、必要
であれば、塩基を使用してもよく、その使用量は、３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸のラセミ体に対して、０．１〜１０当量が好
ましい。また、上記の反応において、反応を促進するた
めに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等を添加
してもよく、その使用量は、３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体
に対して、０．１〜１０当量が好ましい。また、上記の
反応は、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスの雰囲
気下行うことが好ましい。

【００２７】ここで、反応溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジメチルスルホ
キシド、１，２−ジメトキシエタン等の各種不活性溶媒
が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。

【００２８】反応終了後、必要であれば、反応液を抽
出、洗浄、濃縮等の処理に付した後、ジアステレオマー
の混合物を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、分取用高速液体クロマトグラフィー等の方法により
精製することにより、ジアステレオマーを容易に分割す
ることができる。

【００２９】中でも、再結晶によってジアステレオマー
間の分別晶析を行うことが好ましく、高いジアステレオ
選択性で単一のジアステレオマーの片方を取得すること
ができる。また、該再結晶工程では、少ない再結晶回数
で目的物のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を上げるこ
とができる。本方法は煩雑な操作を必要としないため、
大量合成に適した方法である。

【００３０】分別晶析への適用性の有無は、得られたジ
アステレオマーのそれぞれの結晶性の程度の差によって
当業者において容易に判断することができる。特にジア
ステレオマーの分別晶析の目的のために使用できる好ま
しい一般式（Ｉa)の化合物の具体例としては、Ｎ−
〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニル）メ
チル〕−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオンアミド等を挙げることができる。

【００３１】また、分別晶析に使用される溶媒として
は、得られたジアステレオマーの種類等により変わるた
め、特に限定されないが、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、酢酸エチル、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール等もしくはこれらの混合溶媒があげられ、中で
も、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒が好ましく使用さ
れる。

【００３２】このようにして得られたジアステレオマー
過剰率（ｄｅ）の高い一般式（Ｉa)の化合物（アミドま
たはエステル）から、そのアミンまたはアルコール部分
を除去することにより、目的の光学活性３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
を得ることができる。

【００３３】一般式（Ｉa)で表される化合物を、通常の
加水分解方法により、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸、ボロントリフ
ルオリド・エーテル錯体等のルイス酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基等を用い、水中または有機
溶媒中もしくはこれらの混合溶媒中で０℃〜溶媒の沸点
の間の温度、好ましくは６０℃〜溶媒の沸点の間の温度
で処理することにより光学活性３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得るこ
とができる。有機溶媒としては前記の反応溶媒と同様の
ものの他に、メタノール、エタノール、プロパノール等
のアルコール類も使用可能である。

【００３４】また、アミド〔一般式（Ｉa)で表される化
合物：式中、ＸがＮＲ⁴で、Ｒ⁴が低級アルキルの場合〕
は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ(J. Am. Chem. Soc.),1976, 98, 1275記載の方
法に準じて、カリウム t-ブトキサイド等の水溶液中で
加水分解するのが好ましい。

【００３５】また、アミド〔一般式（Ｉa)で表される化
合物：式中、ＸがＮＨの場合〕の場合は、バーチ還元
｛テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.), 19
86, 27, 4941に記載の方法｝、接触水素還元｛ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Che
m.), 1997, 62, 8271 に記載の方法｝等の還元、または
複素環討論会1997年要旨集156頁記載の方法により、ア
ニソール存在下メタンスルホン酸を作用させることによ
って光学活性な下記一般式（III)

【００３６】

【化１１】

【００３７】で表されるアミドとした後、これをさらに
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（J. Chem. S
oc.), 1951, 2329記載の方法により酸加水分解するか、
または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基等を
用い、水中または有機溶媒中もしくはこれらの混合溶媒
中で０℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは６０℃〜溶媒の
沸点の間の温度で処理することにより、アミド部分を加
水分解することにより、光学活性３，３，３−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得る
こともできる。有機溶媒としては、前記の加水分解工程
に使用されるものと同様のものが使用可能である。

【００３８】前記各反応液から、抽出、乾燥、蒸留、昇
華等の方法を適宜用いて、目的とする光学活性３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オン酸を得ることができる。この加水分解のステップで
は、原料のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）がそのまま
光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸の光学純度（ｅｅ）に反映さ
れ、ラセミ化は起こらない。

【００３９】本発明の方法は従来の方法に比較してはる
かに高い収率で高い光学純度の３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を容易に
得ることができる優れた方法であると言える。

【００４０】本発明の方法で製造される３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
は、尿失禁治療薬等の医療原料として、有用な化合物で
ある（特開平５−２８６９１５号公報、ＷＯ９７／１４
６７２）。

【００４１】

【実施例】以下に、実施例および比較例により本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によって
限定されるものではない。尚、各化合物の物理化学デー
タは次の機器類によって測定した。¹ H-NMR：日本ブルカー AC 300 (300 MHz) MS ：日立M-80B

【００４２】実施例１ Ｎ−〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニ
ル）メチル〕―（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの合成及び
光学分割：（±）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸５０ｇをテトラヒド
ロフラン３１６ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下氷冷して撹
拌した。氷冷下Ｎ−メチルモルホリン３４．８ｍＬ、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物２４．２ｇ、
（Ｒ）−フェニルグリシノール４７．７ｇ、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩７２．８ｇを順番に加え、氷冷下１時間、室温で
８時間撹拌した。この溶液に酢酸エチルおよび水を加え
て分液し、有機層を１N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去し
た。

【００４３】トルエンで置換濃縮したのち、トルエン８
８０ｍＬおよび酢酸エチル８８ｍＬの混合溶媒から室温
で再結晶することにより、Ｎ−〔（Ｒ）−（１−ヒドロ
キシメチル−１−フェニル）メチル〕−３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンア
ミド（ジアステレオマー混合物、Ｓ体過剰）３３．１ｇ
（収率３７．７％）を得た。このもののHPLC分析（カラ
ム: AM312 ODS,ワイエムシィ株式会社製、 6.0×150 m
m, 移動相：10 mM KH₂PO₄水溶液／メタノール＝６／
４，1.0 mL／分、検出 : UV 220 nm）により、ジアステ
レオマー過剰率（ｄｅ）は８１．９％であった。

【００４４】Ｓ体過剰のＮ−〔（Ｒ）−（１−ヒドロキ
シメチル−１−フェニル）メチル〕−３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミ
ド（８１．９％ｄｅ）３２．０ｇをトルエンおよび酢酸
エチルの混合溶媒から３回再結晶することにより、Ｎ−
〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニル）メ
チル〕−（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオンアミド２１．７ｇを得た
（収率６７．８％）。

【００４５】TLC Rf = 0.12 （ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１、メルク株式会社製 Silica Gel 60 F254 ）、¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm)： 1.50 (3H, s), 3.65 (2H,
t, J = 5.6 Hz), 4.80-4.83 (1H, m), 4.99 (1H, t, J
= 5.5 Hz), 7.20-7.33 (5H, m), 8.28 (1H, d, J= 8.0
Hz)。MS (EI) m/z = 261 (M⁺-H₂O)

【００４６】このもののＨＰＬＣ分析〔カラム : AM312
ODS、ワイエムシィ株式会社製、6.0×150 mm, 移動
相：10mM KH₂PO₄水溶液／メタノール＝６／４，1.0 mL
／分、検出 : UV 220 nm）〕により、ジアステレオマー
過剰率（ｄｅ）は９９．９％以上であった｛保持時間
（Ｒ，Ｓ）体１５．９分、（Ｒ，Ｒ）体１０．１分｝。

【００４７】実施例２ （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸の合成：実施例１で得たＮ−
〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニル）メ
チル〕−（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオンアミド（＞９９．９％ｄ
ｅ）２．０ｇを６Ｎ硫酸４０ｍＬおよび１，２−ジメト
キシエタン４ｍＬの混合液に懸濁し、９０℃付近で１２
時間加熱撹拌した。この溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム
を加えてｐＨ１付近まで中和し、水を加えて生じた無機
塩の結晶を溶解した後、酢酸エチルで三回抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、さらに減圧下乾燥して（Ｓ）−３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸１．
１３ｇを得た（実施例１からの全収率２５．３％）。

【００４８】¹H-NMR (300mHz、CDCl₃)δ(ppm) ：1.66
(3H, s)。〔α〕_D ²³＝−18.9°（c = 4.00、メタノー
ル）〔特開平５−２８６９１５号公報記載の値：〔α〕
_D ²³＝−18.9°（c = 9.04、メタノール）〕。

【００４９】上記で得られた（Ｓ）−３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
を、特開平５−２８６９１５号公報記載の方法によりｐ
−アミノベンゾフェノンのアミドに導いてＨＰＬＣ分析
（カラム : Chiralpak AD ダイセル化学工業株式会社
製、4.6 ×250 mm, 移動相：ヘキサン／エタノール＝９
／１、0.5 mL／分、検出 : UV 291 nm）した結果、光学
純度が９９．９％ｅｅ以上であった｛保持時間、（Ｓ）
体２０．７分、（Ｒ）体２８．３分｝。

【００５０】

【化１２】

【００５１】実施例３ Ｎ−〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニル
メチル）メチル〕―（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド、およ
びＮ−〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニ
ルメチル）メチル〕―（Ｒ）―３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの合
成及び光学分割：

【００５２】（±）−３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸１５８ｍｇをテト
ラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下氷冷して
撹拌した。氷冷下Ｎ−メチルモルホリン０．１１ｍＬ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１５３ｍ
ｇ、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノ
ール１６６ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇを順番に
加え、氷冷下１時間、室温で８時間撹拌した。この溶液
に酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を１N 塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／酢酸エ
チル（７／３から１／１）を用いたシリカゲル２０ｇ上
でのカラムクロマトグラフィーに付し、標題アミドの２
種類のジアステレオマーを分割した。

【００５３】Ｎ−〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−
１−フェニルメチル）メチル〕―（Ｓ）―３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
アミド:９９ｍｇ（収率３４％）。 TLC Rf = 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、メル
ク株式会社製 Silica Gel 60 F254)¹ H-NMR(CDCl₃) δ（ppm)：1.49 (3H, s), 2.85-2.99 (2
H, m), 3.62-3.75 (2H,m), 4.13 (1H, br), 4.23-4.28
(2H, m), 6.54 (1H, br), 7.20-7.34 (5H, m)。MS (EI)
m/z = 291 (M⁺)

【００５４】Ｎ−〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−
１−フェニルメチル）メチル〕―（Ｒ）―３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
アミド:１１４ｍｇ（収率３９％）。 TLC Rf = 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、メル
ク株式会社製 Silica Gel 60 F254)¹ H-NMR(CDCl₃) δ（ppm)：1.51 (3H, s), 2.85-2.98 (2
H, m), 3.62-3.75 (2H,m), 4.19-4.29 (2H, m), 6.58
(1H, br), 7.20-7.34 (5H, m)。MS (EI) m/z = 291
(M⁺)

【００５５】実施例４ （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸の合成：実施例３で得たＮ−
〔（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−１−フェニルメチ
ル）メチル〕−（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド９２ｍｇを
６Ｎ硫酸２ｍＬおよび１，２−ジメトキシエタン０．２
ｍＬの混合液に懸濁し、９０℃付近で１２時間加熱撹拌
した。この溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ
１付近まで中和し、水を加えて生じた無機塩の結晶を溶
解した後、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、さらに減
圧下乾燥して（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸４８ｍｇを得た
（実施例３からの全収率３０％）。

【００５６】上記の（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸をＨＰＬＣ
分析（カラム : Sumichiral OA-5000,住化分析センター
株式会社製、4.6×150 mm、移動相：2 mM CuSO₄水溶液
／2-プロパノール＝85／15，1.0 mL／分、検出 : UV 23
0 nm）した結果、このものの光学純度は９９％ｅｅ以上
であった｛保持時間、（Ｓ）体24.5分、（Ｒ）体21.9
分｝。

【００５７】

【化１３】

【００５８】実施例５ Ｎ−〔（Ｓ）−（１−フェニル）エチル〕―（Ｓ）―
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオンアミド、およびＮ−〔（Ｓ）−（１−フェ
ニル）エチル〕―（Ｒ）―３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの合成及
び光学分割：（±）−３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸２．６ｇをテトラ
ヒドロフラン３３ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下氷冷して
撹拌した。カルボニルジイミダゾール２．８ｇを加え、
氷冷下０．５時間、室温で２．５時間撹拌した。さらに
（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン２．５ｍＬを加え、
室温で８時間撹拌した。この溶液に塩化メチレンおよび
水を加えて分液し、有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で順次洗い、溶媒を減圧留去した。残渣を
トルエン／酢酸エチル（10／１から５／１）を用いたシ
リカゲル４０ｇ上でのカラムクロマトグラフィーに付
し、標題アミドの２種類のジアステレオマーを分割し
た。

【００５９】Ｎ−〔（Ｓ）−（１−フェニル）エチル〕
―（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオンアミド :１．６６ｇ（収率３
８．６％）。 TLC Rf = 0.16 （トルエン：酢酸エチル＝７：１、メル
ク株式会社製 Silica Gel 60 F254)¹ H-NMR(CDCl₃) δ（ppm)：1.53 (3H, d, J = 6.9 Hz),
1.58 (3H, s), 4.20 (1H, s), 5.13 (1H, quint, J =
7.1 Hz), 6.53 (1H, br), 7.27-7.39 (5H, m)。MS (EI)
m/z = 261 (M⁺)

【００６０】Ｎ−｛（Ｓ）−（１−フェニル）エチル｝
―（Ｒ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオンアミド :1.50ｇ（収率３４．９
％）。TLC Rf = 0.29 （トルエン：酢酸エチル＝７：
１、メルク株式会社製 Silica Gel 60 F254),¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ： 1.52 (3H, d, J = 6.9 Hz),
1.56 (3H, s), 4.36 (1H, s), 5.10 (1H, quint, J =
7.3 Hz), 6.75 (1H, br), 7.25-7.40 (5H, m)。MS (EI)
m/z = 261 (M⁺)

【００６１】実施例６ （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸の合成：

【００６２】(i)（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの合成：
実施例５で得られたＮ−〔（Ｓ）−（１−フェニル）エ
チル〕―（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオンアミド１３１ｍｇをトル
エン２ｍＬおよびアニソール０．２７ｍＬの混合液に懸
濁し、メタンスルホン酸０．１６ｍＬを加え、６０℃付
近で４時間加熱撹拌した。反応混合物にトルエンおよび
水を加えて分液し、有機層を水で再抽出した後に水層を
合併し、酢酸エチルで５回抽出し、有機層から溶媒を減
圧留去して（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオンアミド７３ｍｇを得た
（収率９３％）。 融点 143.8℃〔ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
ィ（J. Chem. Soc.), 1951, 2329記載の値：融点 142
℃〕。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ： 1.37 (3H, s), 6.75 (1H,
s), 7.49 (2H, s)。

【００６３】(ii)（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の合成：上記
(i)で得た（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオンアミド７３ｍｇを５N
水酸化カリウム１ｍＬに懸濁させ、８０℃付近で５時間
加熱撹拌した。反応液を６N 塩酸で酸性とし、ジエチル
エーテルで５回抽出した。有機層から溶媒を減圧留去し
て（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオン酸６５ｍｇを得た（収率８８
％）〔（±）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸からの収率：３１．６
％〕。

【００６４】上記の（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を、ＨＰＬ
Ｃ分析（カラム : Sumichiral OA-5000,住化分析センタ
ー株式会社製、4.6×150 mm, 移動相：２mM CuSO₄水溶
液／2-プロパノール＝85／15，1.0 mL／分、検出: UV 2
30nm）した結果、このものの光学純度は９９．３％eeで
あった｛保持時間（Ｓ）体24.5分、（Ｒ）体21.9分｝。

【００６５】

【化１４】

【００６６】実施例７ Ｎ−｛（Ｓ）−〔１−（１−ナフチル）エチル〕｝―
（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオンアミド、およびＮ−｛（Ｓ）−
〔１−（１−ナフチル）エチル〕｝―（Ｒ）―３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オンアミドの合成及び光学分割：（±）−３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
酸２１５ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、窒
素雰囲気下氷冷して撹拌した。カルボニルジイミダゾー
ル２３２ｍｇを加え、氷冷下０．５時間、室温で２時間
撹拌した。さらに（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン０．２６４ｍＬを加え、室温で８時間撹拌した。
この溶液に塩化メチレンおよび水を加えて分液し、有機
層を１N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗
い、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン／酢酸エチル
（10／１から５／１）を用いたシリカゲル２０ｇ上での
カラムクロマトグラフィーに付し、標題アミドの２種類
のジアステレオマーを分割した。

【００６７】Ｎ−｛（Ｓ）−〔１−（１−ナフチル）エ
チル〕｝―（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオンアミド :１５６ｍｇ
（収率３６．８％）。 TLC Rf = 0.19 （トルエン：酢酸エチル＝７：１、メル
ク株式会社製 Silica Gel 60 F254)¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：1.51 (3H, s), 1.70 (3H, d,
J = 6.8 Hz), 4.19 (1H, br), 5.92 (1H, quint, J =
7.0 Hz), 6.4 (1H, br), 7.44-7.69 (4H, m), 7.79-8.0
8 (3H, m)。MS (EI) m/z = 311 (M⁺)

【００６８】Ｎ−｛（Ｓ）−〔１−（１−ナフチル）エ
チル〕｝―（Ｒ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオンアミド :１５９ｍｇ
（収率３７．６％）。 TLC Rf = 0.33 （トルエン：酢酸エチル＝７：１、メル
ク株式会社製 Silica Gel 60 F254)¹ H-NMR(CDCl₃）δ(ppm) ：1.58 (3H, s), 1.71 (3H, d,
J = 6.8 Hz), 3.91 (1H, br), 5.92 (1H, quint, J =
6.9 Hz), 6.5 (1H, br), 7.44-7.60 (4H, m) , 7.81-8.
00 (3H, m) 。MS (EI) m/z = 311 (M⁺)

【００６９】実施例８ （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸の合成：

【００７０】(i)（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの合成：
実施例７で得られるＮ−｛（Ｓ）−〔１−（１−ナフチ
ル）エチル〕｝―（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド２４０ｍ
ｇをトルエン５ｍＬおよびアニソール０．４３ｍＬの混
合液に懸濁し、メタンスルホン酸０．２６ｍＬを加え、
６０℃付近で４時間加熱撹拌した。反応混合物にトルエ
ンおよび水を加えて分液し、有機層を水で再抽出した後
に水層を合併し、酢酸エチルで５回抽出し、有機層から
溶媒を減圧留去して（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド１０３
ｍｇを得た（収率８５．０％）。

【００７１】(ii)（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の合成：上記
(i)で得た（Ｓ）―３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオンアミド１０５ｍｇを５
N 水酸化カリウム２ｍＬに懸濁させ、８０℃付近で５時
間加熱撹拌した。反応液を６N 塩酸で酸性とし、ジエチ
ルエーテルで５回抽出した。有機層から溶媒を減圧留去
して（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピオン酸９６ｍｇを得た（収率９３
％）〔（±）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸からの収率：２９％〕。

【００７２】上記の（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を、ＨＰＬ
Ｃ分析（カラム : Sumichiral OA-5000,住化分析センタ
ー株式会社製、4.61×150 mm, 移動相：２mM CuSO₄水溶
液／2-プロパノール＝85／15，1.0 mL／分、検出 : UV
230 nm）した結果、このものの光学純度は９９％ｅｅ以
上であった｛保持時間（Ｓ）体２４．５分、（Ｒ）体２
１．９分｝。

【００７３】

【化１５】

【００７４】比較例 （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸 （Ｓ）−１−メチルベンジル
アミン塩からの製造（先行文献特開平５−２８６９１５
号公報記載の方法の実施）：（±）−３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸３
１．３ｇのエタノール（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下
（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン２４．０ｇを加え、
室温に戻して１時間撹拌した。エタノールを留去し、残
渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させてろ過し、塩３
５．８ｇを得た。この塩を用い、１０％ブタノール／ト
ルエンから７回再結晶を行い、（Ｓ）−３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン塩８．７ｇを得た
（収率１５．７％）。

【００７５】得られた塩２０ｍｇをとり、１Ｎ塩酸に溶
解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層から減圧下で
溶媒を留去することにより、（Ｓ）−３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸１
１ｍｇを得た〔（±）−３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸からの収率：１
４．３％〕。このもののＨＰＬＣ分析（カラム : Sumic
hiral OA-5000,住化分析センター株式会社製、 4.6×15
0 mm, 移動相： 2mM CuSO₄水溶液／2-プロパノール＝85
／15, 1.0 mL／分, 検出 : UV 230 nm）により、光学純
度は９９．２％ｅｅであった。

【００７６】

【発明の効果】本発明により、従来の方法よりも簡便か
つ効率の良い、大量合成に適した光学活性３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
酸の製造法を提供することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 67/52 Ｃ０７Ｃ 67/52 235/06 235/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 小笠 剛裕 大阪府堺市新金岡町３−４−６ (72)発明者 河西 政次 神奈川県藤沢市鵠沼松ケ岡３−12−15

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式（Ｉ）中、Ｘは酸素原子またはＮＲ⁴(式中、Ｒ⁴は
   水素原子または低級アルキルを表す）を示し、Ｒ¹、Ｒ²
   およびＲ³はそれぞれ異なり、水素原子、置換もしくは
   非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロア
   ルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換も
   しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラル
   キルのいずれかを表す。＊は不斉炭素を意味する。｝で
   表されるカルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】一般式（Ｉa) 【化２】 ｛式（Ｉa)中、Ｒ⁵は、（Ｓ）体または（Ｒ）体のどち
   らか一方の一般式（Ａ） 【化３】 （式（Ａ）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、請求項１記
   載ものと同義である）を表す｝で表されるカルボン酸誘
   導体。
3. 【請求項３】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
   キシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体を光学活性な
   一般式（II） 【化４】 ｛式（II）中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び＊は、請求項１
   記載のものと同義である。｝で表されるアルコール又は
   アミンと反応させて、請求項２記載の一般式（Ｉa)で表
   されるカルボン酸誘導体とした後、そのジアステレオマ
   ーの混合物を分割して単一のジアステレオマーを得る工
   程を含むことを特徴とする光学活性３，３，３−トリフ
   ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製
   造法。
4. 【請求項４】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
   キシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体に光学活性な
   一般式（II） 【化５】 ｛式（II）中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び＊は、請求項１
   記載のものと同義である。｝で表されるアルコール又は
   アミンを反応させて、請求項２記載の一般式（Ｉa)で表
   されるカルボン酸誘導体とし、そのジアステレオマーの
   混合物を分割して単一のジアステレオマーを得た後、加
   水分解することを特徴とする光学活性３，３，３−トリ
   フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の
   製造法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉa)で表されるカルボン酸誘導
   体を、再結晶による分別晶析で単一のジアステレオマー
   に分割する請求項３又は４記載の光学活性３，３，３−
   トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
   酸の製造法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉa)で表されるカルボン酸誘導
   体の単一のジアステレオマーを、酸または塩基の存在下
   において加水分解することを特徴とする請求項４記載の
   光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
   ２−メチルプロピオン酸の製造法。
7. 【請求項７】 一般式（Ｉa)で表されるカルボン酸誘導
   体（式中、ＸがＮＲ ⁴であり、Ｒ⁴が水素原子である場
   合）の単一のジアステレオマーを、還元する方法、また
   はアニソール存在下メタンスルホン酸を作用させる方法
   によって光学活性な一般式（III) 【化６】 （＊は、前記と同義である。）で表されるアミドとし、
   これをさらに加水分解することを特徴とする請求項３記
   載の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
   シ−２−メチルプロピオン酸の製造法。