ITRM20080596A1 - Granulazione a secco in flusso di gas. - Google Patents

Description

Descrizione dell?invenzione industriale dal titolo: GRANULAZIONE A SECCO IN FLUSSO DI GAS;

CAMPO DELL?INVENZIONE

Il sistema proposto in questa invenzione ? stato sviluppato principalmente per scopi farmaceutici, e cio?: preparazione di granuli da comprimere in compresse o da usare per riempire capsule, ovvero da usare per sospensioni estemporanee, in modo da migliorare le caratteristiche fisiche di principi attivi (API) e/o eccipienti da processare separatamente, o semplicemente per risolvere problemi legati a specifiche formulazioni farmaceutiche; ma pu? anche essere usato nell?industria chimica e alimentare, per esempio nella preparazione di granuli di prodotti nutraceutici, cibi, sospensioni, soluzioni, e prodotti da usare industrialmente.

Nella descrizione che segue, considereremo solo l?uso di questa invenzione nell?industria farmaceutica, per la preparazione di granuli per riempire capsule o per la preparazione di compresse e di soluzioni terapeutiche estemporanee.

FONDAMENTI DELL?INVENZIONE

Come ? noto agli esperti nell?arte, per ottenere compresse uniformi e accettabili per la commercializzazione, la massa da comprimere deve essere omogenea, non si deve frammentare durante il processo di compressione e deve avere buone caratteristiche di fluidificazione. Questa ? la ragione pi? comune che porta alla preparazione di granulati. A seconda della qualit? degli API e degli eccipienti usati, la granulazione riguarda tutta la massa da usare nelle compresse, ad eccezione dei lubrificanti, che di solito vanno aggiunti a parte, oppure solo una parte del materiale usato nella formulazione. Il sistema di granulazione pi? usato nell?industria farmaceutica ? tuttora la cosiddetta ?granulazione umida?.

La granulazione umida, e cio? la granulazione in letto fluido o la granulazione in mescolatori a lame, richiede l?uso di acqua e/o di alcool e, soprattutto negli anni passati, vedeva anche l?uso di solventi come metanolo, isopropanolo, cloruro di metilene, ecc. che, opportunamente, sono ora banditi per legge.

I risultati della granulazione umida sono spesso molto buoni dal punto di vista della riduzione della polvere e del volume della massa, l?omogeneit? di questa e la fluidit? dei granuli. In diverse occasioni, anche la comprimibilit? della massa in compresse ? migliorata molto, grazie alle tecniche di granulazione umida. Tuttavia, problemi rilevanti possono emergere per la stabilit? degli API in alcuni processi a umido, che portano anche a difficolt? nella convalida dei processi stessi, e per la qualit? delle compresse ottenute, come durata di conservazione, durezza, tempo di disintegrazione, e cos? via. Ci? accade soprattutto perch? il contenuto di umidit? finale della massa granulata ? spesso diverso da quello della massa non granulata. Inoltre, i risultati di qualit? dei granuli, come fluidit?, omogeneit?, porosit?, e distribuzione della dimensione delle particelle per piccole produzioni sperimentali sono spesso diversi dai risultati delle partite di produzione industriale. Ci? deriva dal fatto che ? molto difficile effettuare lo scale-up di un processo di granulazione umida, a motivo del numero di parametri che hanno influenza sul risultato della granulazione.

Una formulazione di compresse in cui la massa secca, e cio? API ed eccipienti, possa essere compressa senza effettuare una previa granulazione, ? insieme obiettivo e sfida per l?industria farmaceutica. In effetti, il cosiddetto processo di compressione diretta ? teoricamente il migliore possibile, soprattutto per ragioni economiche. Tuttavia, la compressione diretta non ? applicabile a molti processi, soprattutto perch? molte volte gli API sono composti da particelle molto piccole con pessima fluidit?, mentre gli eccipienti possono avere una buona fluidit?: ci? pu? causare frammentazione nella fase di compressione in pillole. Quando la compressione diretta non ? possibile, o ? difficile da maneggiare, la granulazione a secco costituisce una valida alternativa.

Un processo di granulazione a secco ? descritto dagli esperti del settore come un metodo in cui le polveri da granulare sono prima mescolate, se necessario, e quindi condensate, per esempio ? come nel caso di compattazione a rullo ? facendole passare attraverso due rulli rotanti. I nastri o fiocchi risultanti da tale compattazione sono quindi frantumati in granuli, facendo passare i nastri attraverso un frammentatore di fiocchi e/o attraverso un granulatore a setaccio.

Molti dispositivi sono stati creati per rifornire in modo omogeneo i rulli di compattazione o gli strumenti di densificazione, in modo da controllare la forza di compattazione, per avere un nastro uniforme, e per evitare una eccessiva pressione di compattazione, che pu? avere influenza negativa anche sulla dissoluzione delle compresse, ecc. Tuttavia, come risultato di una normale granulazione a secco, per esempio con una compattazione a rulli, la massa granulata non ? generalmente omogenea, a causa della contemporanea presenza di granuli grandi e talvolta densi (1-3 mm di diametro, a seconda della dimensione fori del setaccio usato) insieme a particelle leggere e molto piccole (alcuni micrometri di diametro). Questo fatto, che ? per lo pi? una conseguenza naturale dei processi di rottura dei fiocchi e/o della granulazione, produce una cattiva fluidit? del materiale, e una frammentazione della massa ? perch? i granuli pi? densi fluiscono pi? velocemente di quelli meno densi ? durante la fase di compressione in pillole, con il risultato che batches completi sono rifiutati, a causa della scarsa uniformit? di contenuto delle compresse.

Per superare i suddetti problemi, correlati con la granulazione a secco, gli esperti nell?arte hanno introdotto alcuni dispositivi tecnici in cui le particelle fini/piccole e talvolta anche le particelle pi? grandi prodotte in un normale sistema di compattazione a rullo, ad esempio compattatore e granulatore a setaccio, sono separate meccanicamente dal resto dei granuli con l?aiuto di setacci vibranti. Questo processo di separazione ? di solito complicato, perch? richiede setacci di grandi dimensioni, ? rumoroso e pu? presentare diversi problemi. In effetti, ? molto difficile usare, in un sistema di separazione, un setaccio i cui fori abbiano, per esempio, un diametro inferiore a 500 micrometri. Ci? perch?, a causa di ben noti fenomeni fisici, il materiale granulato ha una tendenza, pi? o meno accentuata, a seconda delle sostanze, ad aderire, causando spesso l?ostruzione dei pori del setaccio e arrestando tutto il processo o deteriorando la qualit? della massa prodotta.

Un esempio di setaccio vibrante ? quello indicato nel brevetto US 20030187167. Le particelle sovradimensionate e quelle fini sono raccolte e trasportate per essere compattate e granulate a secco di nuovo. Il processo pu? essere continuo, qualora nuovo materiale venga continuamente aggiunto alle particelle da riciclare, e se i fori dei setacci non sono ostruiti. Il sistema a riciclo del brevetto US 20030187167 ? formato da dispositivi a vite meccanici, orizzontali e verticali.

Invece di usare separatori a setacci vibranti, ? possibile separare le particelle fini di polvere dai granuli accettabili con l?aiuto di un flusso di gas. Un esempio di separazione del genere ? descritto nel brevetto WO99/11261, dove viene usato un setaccio Minox del tipo MTS 1200 con l?aggiunta di un sistema di aria compressa. L?aria ? spinta in alto da una lama rotante perforata, fissata orizzontalmente sotto il setaccio. Con questa azione, le particelle fini sono soffiate via dalle particelle grandi, e succhiate verso il basso attraverso il setaccio e verso un collettore, grazie a una turbina a risucchio.

Un altro esempio di separazione ad aria ? quello indicato nel brevetto GB 1567204, in cui le particelle polverose mescolate con aria sono introdotte tangenzialmente in una guida a elica di un corpo cilindrico forato, e sono guidate lungo la parete della superficie cilindrica su un cuscino d?aria. Il materiale fine lascia il corpo cilindrico assialmente attraverso opportune condutture di scarico, mentre il materiale grezzo ? raccolto nella conduttura di scarico destinata ai granuli accettabili.

Anche il brevetto WO2008/056021 illustra un metodo di granulazione a secco, in cui le particelle fini sono separate dai granuli attraverso l?uso di un flusso di gas. Secondo tale brevetto, il flusso di gas pu? essere diretto verso una camera di frazionamento per separare almeno alcune particelle fini dai granuli. Le particelle fini possono quindi essere riportate al sistema per essere immediatamente riprocessate, ovvero possono essere deposte in un contenitore per un ri-processamento successivo. Nel sistema di separazione del brevetto WO2008/056021 la direzione del flusso del gas deve avere una componente contraria a quella della direzione del flusso della massa compattata.

La qualit? dei granuli, ottenuti in un processo di granulazione a secco dove sono usati separatori a base di gas, ? generalmente ritenuta buona per quanto riguarda la fluidit? e l?omogeneit? della massa prodotta. In particolare, nel brevetto WO99/11261 ? presentato un processo che, fra gli altri vantaggi, ?permette la disintegrazione delle formulazioni in particelle primarie di farmaco con un?alta percentuale di dissoluzione, perch? non sono stati usati agenti leganti?. Nel brevetto WO2008/056021 viene presentato un processo in cui la porosit? dei granuli, ottenuta principalmente usando una debole pressione di compattazione, si suppone avere una grande importanza ai fini della disintegrazione e della forza tensile delle compresse. Secondo lo stesso brevetto WO2008/056021, il prodotto del processo ? influenzato da fenomeni triboelettrici, con effetto finale dell?ingrossamento dei granuli. Tali fenomeni di aggregazione si suppone che avvengano nel dispositivo di frazionamento, e sarebbero dovuti al fatto che il gas fluisce in una direzione opposta al flusso dei granuli accettati.

Secondo la presente invenzione il gas, che nei descritti esempi di tecnica precedente ? usato per separare i granuli dalle particelle fini, ed eventualmente per aumentare le dimensioni dei granuli, ha anche una importanza determinante per aumentare direttamente la compressibilit? dei granuli in compresse, e la disintegrazione e dissoluzione di granuli e compresse. Ci? implica, secondo l?inventore, che la quantit? e la direzione del gas devono essere strettamente controllate, e il gas deve operare in un apparato speciale, fondamentalmente diverso da quelli descritti nella tecnica precedente.

SOMMARIO DELL?INVENZIONE

La presente invenzione industriale riguarda un metodo e un?apparecchiatura per granulazione a secco, operanti sotto l?influenza di gas, per produrre granuli da una massa in polvere. I granuli prodotti sono caratterizzati dal fatto che la loro qualit?, soprattutto sotto l?aspetto di compressibilit?, disintegrazione e dissoluzione, ? in diretto rapporto con la direzione, la qualit? e la quantit? di gas usato nel processo. Nella presente invenzione sono anche descritte le tecniche necessarie per controllare il flusso del gas, come quantit? e direzione, in ogni parte dell?apparato produttivo.

L?inventore ha scoperto che in un processo di granulazione a secco, in cui la massa ? convogliata pneumaticamente e il gas trasportatore ? usato anche per separare le polveri e le piccole particelle dai granuli, la direzione e la quantit? del flusso di gas hanno una grande importanza sulla qualit? finale del prodotto, soprattutto dai punti di vista di omogeneit?, stabilit? e riproducibilit? dei risultati. In altre parole, nella fase di compressione in pillole, la massa pu? dare risultati migliori o peggiori ? ad esempio per durezza, disintegrazione, friabilit?, dissoluzione delle compresse, ecc. ? a seconda della qualit? e quantit? del gas che ? stato usato durante il processo, e della direzione del flusso del gas.

Secondo questa invenzione, viene fornito un metodo per granulare a secco una massa solida, basicamente in assenza di acqua o altri liquidi, usando una normale apparecchiatura di granulazione a secco, come per esempio un compattatore a rullo e granulatore, e un flusso di gas, che non viene usato solo per separare i granuli dalle particelle fini, ma anche come trasportatore del materiale all?interno delle varie parti del sistema, e per garantire l?omogeneit? e la riproducibilit? della qualit? finale del prodotto ottenuto.

L?invenzione descrive anche un?apparecchiatura di granulazione a secco in cui il flusso di gas, usato per trasportare la massa in polvere e per separare le particelle fini dai granuli accettabili, abbia un flusso costante e una direzione che sia la stessa di quella della massa che si muove all?interno del sistema.

Secondo l?invenzione, uno speciale dispositivo di frazionamento polveri e granuli viene usato nel processo, per garantire la qualit? dei granuli prodotti, sotto l?aspetto di fluidit?, e per controllare direzione e quantit? del flusso di gas. Per garantire la direzione del flusso di gas all?interno della macchina, il gas di compensazione ? guidato all?interno del sistema attraverso un?apertura localizzata nella camera di compattazione, e il dispositivo di frazionamento polveri ? costruito in modo tale, che un potenziale ingresso di gas nel sistema sia impedito o limitato quando il prodotto accettato lascia l?apparecchiatura. Per garantire la stabilit? del flusso del gas durante tutte le fasi del processo, vengono usate speciali combinazioni di ciclone/recipiente di espansione.

Il processo ? tipicamente effettuato come processo continuo, e pu? essere facilmente applicato a quasi tutte le sostanze in polvere (API e/o eccipienti, o API da soli) usabili nell?industria farmaceutica. Il flusso di gas pu? consistere di aria dell?ambiente o altro gas ? come ad esempio azoto, anidride carbonica, elio ed altri gas nobili, aria umidificata, aria essiccata, aria riscaldata, aria compressa, azoto compresso, ecc ? che entra nel sistema da un punto preciso, localizzato nella parte superiore della camera di compattazione o in una zona vicina a questa.

Il fatto che il processo non richieda essenzialmente aria dall?ambiente del sito di granulazione ? un altro aspetto molto importante dell?invenzione. Attraverso lo speciale apparato descritto in questa invenzione, l?aria dell?ambiente pu? facilmente essere compensata con altro gas o con aria umidificata, riscaldata o essiccata, e ci? offre la possibilit? di granulare a secco anche sostanze molto sensibili o pericolose, e offre inoltre la possibilit? di aumentare la qualit? del prodotto quando condizioni pi? secche, pi? calde o pi? umide possano favorire i risultati della granulazione.

L?eventuale uso di aria compressa, o di altri gas compressi, forniti attraverso un punto localizzato per lo pi? nella parte superiore della camera di compattazione, in alcuni particolari processi pu? facilitare il flusso della massa all?interno del sistema, se opportuno e necessario. Inoltre, alla fine del processo, lo stesso gas compresso pu? essere facilmente usato per pulire a secco le apparecchiature e le condutture.

Il movimento del flusso di gas pu? essere preferibilmente originato da una turbina a risucchio (flusso di gas negativo), e pu? essere rinforzato dall?uso di un compressore (flusso di gas positivo), localizzato presso un?apertura in zona camera di compattazione, e/o con l?uso di gas compresso.

DESCRIZIONE DELLE FIGURE

La Figura 1 mostra alcuni particolari dell?apparecchiatura che pu? essere usata nell?invenzione. Il flusso di gas (7), che ha origine nell?area tecnica, trasporta la massa in polvere (1) nel ciclone (11), dove un vortice trascina le polveri ed altre particelle nel recipiente (8) situato nella parte inferiore. Il gas, che ? molto pi? leggero delle polveri, ? succhiato verso l?area tecnica passando attraverso un sistema di filtri di sicurezza (8A), dove il gas ? ripulito da possibili residui di polveri. Quando il recipiente di espansione (8) ? almeno 5-10 volte pi? grande del ciclone, e quando un sistema di valvole (9A e 9B) opera in modo da evitare che gas di compensazione entri nel sistema dalla parte del recipiente di alimentazione a elica (2), la quantit? di polvere risucchiata entro il sistema di filtri (8A) ? molto bassa (a seconda della dimensione delle particelle della massa in polvere processata, circa lo 0.1-0.4%).

La Figura 2 mostra un esempio di congegno di frazionamento, che risponde alle necessit? di questa invenzione. In tale congegno, il gas di compensazione, insieme alla massa in polvere (20), ? trascinato/spinto all?interno della camera di frazionamento, dove le particelle pi? piccole (o parte di esse) sono condotte dal gas trasportatore (21) e portate, insieme ad altro materiale, all?inizio del sistema di granulazione, per essere processate di nuovo, mentre i granuli accettati cadono per gravit? e/o sono trasportati in basso mediante una struttura a spirale (23), che ? facoltativa. Il prodotto finale lascia il congegno di frazionamento attraverso l?apertura (22), che pu? essere fornita di valvole per evitare che gas di compensazione entri nel sistema dall?apertura di scarico (22), e ci? risulta preferibile se i gas di trasporto sono diversi dall?aria normale (ad esempio, azoto o aria umidificata). Se il gas di trasporto ? normale aria dell?ambiente, l?apertura di scarico pu? essere controllata per permettere a una piccola quantit? di aria di entrare nel sistema; questa quantit? dipende, tra l?altro, dalla qualit? delle polveri, dalla forza della turbolenza creata dalle operazioni della struttura a spirale (se usata) e dalla struttura stessa del congegno di frazionamento.

La Figura 3 mostra un altro esempio di congegno di frazionamento, rispondente alle necessit? di questa invenzione. In tale congegno, il gas di compensazione, insieme alla massa polverizzata (20), ? trascinata/spinta all?interno del sistema di frazionamento, dove le particelle pi? fini (o parte di esse) sono portate dal gas trasportatore (21) per essere processate di nuovo, mentre i granuli accettati sono trasportati verso l?apertura di scarico dei granuli (22), con l?aiuto di una struttura a spirale (23). Il prodotto finale lascia il congegno di frazionamento attraverso l?apertura (22), che pu? essere provvista di valvole per evitare che il gas di compensazione entri dall?apertura di scarico (22), e ci? pu? essere preferibile se il gas trasportatore ? diverso da normale aria (esempio, azoto o aria umidificata). Se il gas di trasporto ? normale aria ambiente, l?apertura di scarico pu? essere controllata per permettere a una piccola quantit? di aria di entrare nel sistema; questa quantit? dipende, tra l?altro, dalla qualit? delle polveri e dalla forza della turbolenza creata dalle operazioni della struttura a spirale.

La Figura 4 mostra un metodo e un?apparecchiatura conforme a questa invenzione. Il gas entra nel sistema attraverso l?apertura (4) localizzata in una parte della camera di compattazione (3), ed ? portato verso il granulatore (5), il congegno di frazionamento (12), uno speciale ciclone (11) e un sistema di filtri (8A) verso un turbina a risucchio, che crea il flusso di gas.

In tale sistema, la massa che deve essere compattata (1), le particelle fini che devono essere processate di nuovo e la massa compattata hanno la stessa direzione del gas di trasporto. A motivo della sua completa o parziale impermeabilit?, la struttura dell?apparecchiatura dell?invenzione rende anche possibile l?uso di gas diverso da normale aria. Ci? ? importante da considerare, per esempio nel caso che la massa sia sensibile all?ossigeno.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE

L?invenzione si riferisce a una macchina commercialmente disponibile per la granulazione a secco, come ad esempio Alexanderwerk Tipo WP 50N/75, fornita di un adatto frammentatore di fiocchi e un granulatore (preferibilmente un frullatore conico, come Quadro Comil). Tutti questi dispositivi sono commercialmente disponibili, e possono essere impiegati come un normale sistema di granulazione a secco, conosciuto dalla tecnica precedente.

Secondo l?invenzione, questi dispositivi di granulazione vanno collegati con un sistema, costituito da condutture, turbina e compressore, separatore di gas e dispositivo di frazionamento polveri e granuli, che produce e mantiene un flusso di gas, che ? in grado di trasportare le polveri da granulare, e inoltre di separare i granuli accettabili dalle particelle pi? piccole, aumentando cos? la fluidit? della massa prodotta. L?invenzione fornisce anche le tecniche necessarie per mantenere costante il flusso del gas e la sua direzione e per evitare completamente, o per limitare, il passaggio dell?aria dall?ambiente all?interno del macchinario.

Un?apparecchiatura che pu? operare secondo l?invenzione ? quella descritta nella figura 4 allegata: il gas entra nel sistema dall?apertura (4), localizzata in una parte della camera di compattazione (3), ed ? convogliato attraverso il granulatore (5), il dispositivo di frazionamento (12), uno speciale ciclone (11) e un sistema di filtri (8A), verso una turbina ad aspirazione, che in questo caso costituisce l?unico fornitore di flusso di gas.

In questo sistema la massa da compattare (1), le particelle fini da compattare di nuovo e la massa compattata hanno la stessa direzione di flusso del gas trasportatore. La quantit? di gas che entra nel sistema pu? essere tenuta costante in ogni momento del processo e senza contraccolpi, grazie a speciali soluzioni tecniche illustrate nella seconda parte di questa invenzione.

A causa della sua completa o parziale impermeabilit? all?ambiente, la struttura del macchinario dell?invenzione rende anche possibile l?uso di un gas diverso dalla normale aria. Ci? ? importante da tener presente, se la massa ? sensibile all?ossigeno o se l?aria essiccata pu? dare migliori risultati al prodotto. In alcuni casi, anche l?uso di aria leggermente umidificata, l?anidride carbonica o l?aria calda possono essere vantaggiosi per il prodotto. Inoltre, la suddetta impermeabilit? totale o parziale all?ambiente rende pi? facile e pi? sicura anche la produzione di materiali molto delicati, come gli ormoni, e facilita la pulizia a secco dell?apparecchiatura alla fine della produzione.

Il diametro delle condutture usate nel sistema ? generalmente correlato alle dimensioni di tutte le apparecchiature del sistema. Normalmente, per la produzione farmaceutica di partite comuni (100-1000 Kg), le condutture hanno un diametro di circa 50 millimetri, e il loro materiale pu? essere acciaio inossidabile, oppure altre sostanze plastiche farmaceuticamente accettabili. Ai fini della pulizia, le condutture devono essere composte di pezzi molto corti (circa 1 metro ognuna) in caso di uso di acciaio inossidabile, o pezzi corti (circa 2 metri) negli altri casi. Quando si sceglie il materiale delle condutture, si deve tener conto della sua influenza sugli effetti triboelettrici, generati quando la massa polverizzata ? condotta attraverso la linea. La scelta dipende soprattutto dal tipo di materiale che deve essere trattato. Generalmente materiali plastici, collegati a terra, risultano adatti nella maggior parte dei casi.

E? evidente che la posizione e l?apertura della sorgente del gas di compensazione (4) ha l?influenza maggiore sulla direzione del flusso di gas originato. Inoltre, la posizione della sorgente del gas di compensazione, secondo l?invenzione, rende possibile e facile introdurre, nel sistema, un gas di compensazione che pu? essere composto, a mo? di esempio e se necessario, di azoto, anidride carbonica, gas nobili, aria umidificata, aria essiccata, gas sotto pressione, ecc. Tale possibilit? non pu? essere facilmente ottenuta nei sistemi di gas guidato descritti nella tecnica precedente (ad esempio brev. WO2008/056021, WO99/11261 e GB1567204).

Secondo la presente invenzione, l?apertura di ingresso del gas di compensazione (4) pu? essere localizzata, a seconda della struttura del dispositivo di compattazione, anche in un?altra parte del macchinario, diversa dalla camera di compattazione. Requisito importante, anche se non strettamente indispensabile, dell?invenzione, ? quello che il flusso di gas passi comunque attraverso la camera di compattazione, continuando poi verso il frammentatore di fiocchi, il granulatore, ecc. In questo modo, tutto il sistema di granulazione a secco (o la maggior parte di esso) sar? influenzato dal passaggio del flusso di gas. Questa influenza ? importante quando si considerano gli effetti triboelettrici e la situazione creata all?interno della camera di compattazione (3) e all?interno del dispositivo di granulazione (5), dove il vuoto riduce la presenza di polvere e facilita il flusso di granuli e polveri verso l?interno del dispositivo di frazionamento polveri e granuli.

Inoltre, l?inventore ritiene che la presenza di flusso di gas all?interno della camera di compattazione e in una direzione che ? la stessa di quella della massa prodotta, possa migliorare la qualit? dei fiocchi. Per ovvie ragioni, il recipiente di espansione (8) deve essere tenuto fuori dall?influenza del flusso di gas.

Secondo la presente invenzione, nella macchina (di solito un compattatore a rullo) per la densificazione delle polveri, la pressione di compattazione da usare ? determinata dalla qualit? della massa che deve essere granulata, come ? gi? noto dalla tecnica precedente. In effetti, anche se alte pressioni devono essere evitate ed ? preferibile usare pressioni basse, alcuni materiali richiedono una maggiore pressione di compressione di altri, per poter essere compressi in nastri o fiocchi. Questo aspetto dell?invenzione ? essenzialmente diverso da quanto presentato nel brevetto WO2008/056021, dove una bassa forza di compattazione deve essere applicata alle polveri, per poter ottenere granuli porosi.

Invece di cercare di usare basse pressioni anche con materiali difficili, la cui compressibilit? ? cattiva, l?inventore ritiene che sia meglio usare formulazioni migliori, per avere buoni nastri e granuli capaci di resistere allo stress nel granulatore (5) e sotto l?influenza del flusso di gas.

Inoltre, secondo questa invenzione, la porosit? dei granuli ? aumentata in modo rilevante per il fatto che le polveri che entrano nella camera di compattazione sono cariche elettricamente, e ci? significa che la pressione di compattazione, anche se regolata in modo un po? pi? alto di quanto necessario in un processo ordinario, pu? produrre un nastro adatto a dare origine a granuli porosi nello stadio di granulazione.

Secondo questa invenzione, i nastri sono generalmente rotti in piccoli pezzi in un frammentatore di fiocchi, e quindi trascinate o spinte in un granulatore (5), dove i pezzi dei fiocchi sono rotti in granuli. Il granulatore preferito in questa invenzione (anche se non l?unico che possa essere usato) ? un frantumatore conico a martello, quale il Quadro Comil. L?uso di tale tipo di granulatore in un sistema di compattazione a secco non ? usuale in quei dispositivi di compattazione, in cui il vuoto sia usato parzialmente o non sia usato affatto. In effetti, in assenza di un flusso di gas opportunamente diretto e forte, un frantumatore conico potrebbe creare molta polvere, e stressare inutilmente i pezzi di fiocchi da frantumare.

Al contrario, l?uso di frantumatore conico in una apparecchiatura conforme alla presente invenzione pu? aumentare la qualit? dei granuli e l?efficienza del granulatore, nel senso che i granuli prodotti vengono ad avere una struttura pi? rotonda e possono essere usati setacci con aperture molto piccole anche nel caso che, a causa di un?alta pressione di compattazione, i pezzi di fiocchi non siano molto soffici. L?uso di setacci con piccola apertura pu? a sua volta aumentare l?omogeneit? della massa.

La direzione del flusso di gas, dall?alto in basso verso il dispositivo di frazionamento, permette la migliore utilizzazione dei frantumatori conici, come risulta evidente a tutti gli esperti nell?arte.

L?uso di frantumatori conici in altre apparecchiature, come ad esempio quelle presentate nei brevetti WO2008/056021, WO99/11261 e GB1567204, risulterebbe difficoltoso a causa soprattutto della direzione del flusso di gas supposto o richiesto nei suddetti brevetti.

Secondo questa invenzione, uno speciale frazionatore a gas (Fig. 4,12) va usato nel processo, per separare i granuli dalle particelle fini, per poter garantire la qualit? dei granuli prodotti, dal punto di vista di fluidit?, e per controllare la direzione e la quantit? del flusso di gas. Un tipico frazionatore a gas (chiamato anche dispositivo di frazionamento), preferito in questa invenzione, consiste in un cilindro o un cono, ovvero una combinazione dei due.

L?inventore ritiene che la quantit? di gas circolante all?interno del sistema debba essere stabile e continua durante tutto il processo. Per questo motivo, una buona separazione dei granuli dalle particelle fini in un dispositivo di frazionamento, secondo la presente invenzione, non deve avvenire per lo pi? aumentando o diminuendo la quantit? del gas circolante all?interno del sistema, ma regolando alcuni altri parametri correlati alla struttura del congegno di frazionamento.

Un adatto congegno di frazionamento pu? essere, per esempio, quello descritto nella figura 2 allegata: il gas di compensazione, insieme alla massa polverizzata (20), ? trascinato/spinto all?interno del dispositivo di frazionamento, dove le particelle pi? fini (o parte di queste) sono trasportate dal gas (21) e indirizzate, insieme ad altro materiale, alla parte iniziale del sistema di granulazione per essere di nuovo processate, mentre i granuli accettati cadono per gravit? e/o sono trasportati in basso con l?aiuto di una struttura a spirale (23), che tuttavia ? facoltativa. Il prodotto finale lascia il dispositivo di frazionamento attraverso l?apertura (22), che pu? essere provvista di valvole per evitare che il gas di compensazione entri nel sistema attraverso l?apertura di scarico (22); ci? pu? essere preferibile se il gas trasportatore ? diverso dall?aria ambientale (per esempio azoto, ovvero aria essiccata, scaldata o umidificata). Se il gas di trasporto ? aria ambientale o aria in generale, l?apertura di scarico pu? essere controllata per permettere che una piccola quantit? di aria entri nel sistema; questa quantit? dipende, tra l?altro, dalla qualit? delle polveri, dalla forza della turbolenza creata dalle operazioni della struttura a spirale, qualora sia usata, e dalla conformazione stessa del dispositivo di frazionamento.

Come ? conosciuto dall?arte precedente, altri parametri possono influenzare l?efficienza di questo dispositivo, come ad esempio la localizzazione e la conformazione dell?apertura del gas in uscita (21). A giudizio dell?inventore, ci sono molte altre alternative per dispositivi di frazionamento, che possono essere adatti per questa invenzione. Per poter essere in accordo con i principi della presente invenzione, riguardante soprattutto la riproducibilit? dei risultati, questi dispositivi devono operare in un flusso di gas continuo e costante, e devono avere uno stretto controllo sulla quantit? del gas di compensazione che eventualmente entra all?interno del sistema dall?apertura di scarico dei granuli. Un esempio ? presentato nella figura 3 allegata, dove il dispositivo indicato nel brevetto GB1567204 ? adattato alle esigenze della presente invenzione: il gas di compensazione, insieme alla massa polverizzata (20), ? trascinato/spinto all?interno del dispositivo di frazionamento, dove le particelle pi? piccole (o parte di esse) sono trasportate dal gas (21) per essere di nuovo processate, mentre i granuli accettati sono trasportati verso l?apertura di scarico dei granuli (22), con l?aiuto di una struttura a spirale (23). Il prodotto finale lascia il dispositivo di frazionamento tramite l?apertura (22), che pu? essere fornita di una serie di almeno due valvole, per evitare che il gas di compensazione entri nell?apertura di scarico (22), e ci? pu? essere preferibile sei il gas di trasporto ? diverso dalla normale aria dell?ambiente (per esempio azoto o aria umidificata).

E? evidente, per una persona esperta nell?arte, che nessuna delle alternative di dispositivo di frazionamento del gas proposta in altri brevetti, come ad esempio WO99/11261, WO2008/056021 e GB1567204, risponde agli stessi requisiti della presente invenzione. In particolare, nei dispositivi di frazionamento del gas proposti come alternative nel brevetto WO2008/056021, la direzione del flusso di gas ? prevista in direzione contraria a quella del flusso della massa. Inoltre, nel brevetto WO2008/056021 la quantit? di gas che passa attraverso il dispositivo di frazionamento deve essere regolata per separare efficientemente i granuli dalle particelle fini, e ci? ? contrario ai requisiti della presente invenzione.

Tipicamente, nell?arte precedente, un vuoto pu? essere creato all?interno del sistema di granulazione a secco come flusso negativo di gas, creato da una turbina a risucchio: il materiale che deve essere compattato ? trasportato dal recipiente alimentatore a un separatore fornito di filtri e di gas compresso per pulire i filtri. L?apertura alternata delle valvole di scarico della massa rende possibile il controllo del sistema. In particolare, la valvola localizzata sotto il separatore ? chiusa durante il trasporto pneumatico, e si apre solo quando i filtri vengono sottoposti a pulizia e quando, contemporaneamente, il flusso di gas viene interrotto.

Secondo la presente invenzione, alcune speciali tecniche devono essere introdotte in tale sistema, per avere un flusso di gas che sia continuo, stabile e che si muova sempre nella stessa direzione, nel sistema di granulazione a secco, durante tutto il processo. In particolare, secondo l?inventore, l?interruzione del flusso di gas all?interno del sistema durante la pulitura dei filtri e lo scarico dei materiali dall?area dei filtri al sottostante recipiente di alimentazione a elica, pu? essere evitata semplicemente limitando all?essenziale l?uso dei filtri come separatori di gas/massa. Ci? ? possibile se si rimpiazzano completamente ? nell?area di lavorazione - i filtri con una speciale combinazione ciclone/ recipiente di espansione e usando un sistema di valvole da localizzare sotto il sistema ciclone/recipiente di espansione.

L?uso di un ciclone senza filtri nell?area di lavorazione non ? affatto comune nell?industria farmaceutica, dove si ritiene che la mancanza di filtri porti a una grande dissipazione di prodotto (a seconda della dimensione delle particelle di polvere, la perdita pu? essere del 10-20%). Secondo questa invenzione, tale perdita ? limitata al minimo possibile, qualora si usino le suddette combinazioni speciali di ciclone/recipiente di espansione e un sistema di valvole da localizzare sotto il sistema ciclone/recipiente di espansione.

Poich?, ai fini dell?invenzione, ? molto importante il poter avere un flusso di gas che sia continuo, costante, e che muova sempre nella stessa direzione all?interno del sistema di granulazione a secco e durante tutto il processo, l?inventore cerca di spiegare tale soluzione tecnica con l?aiuto della figura 1: il flusso negativo di gas (7), originato nell?area tecnica, conduce la massa in polvere (1) nel ciclone (11), dove un vortice trascina le polveri ed altre particelle solide nel recipiente sottostante (8). Il gas, che ? molto pi? leggero delle polveri, ? risucchiato nell?area tecnica passando attraverso un filtro di sicurezza (8A), dove il gas ? ripulito da tutti i possibili residui di polvere.

L?inventore ha osservato che, quando il cosiddetto recipiente di espansione (8) ? almeno 5-10 volte pi? grande del ciclone (11), e quando un sistema di valvole (9A e 9B) opera per evitare che gas di compensazione entri nel sistema dalla parte del recipiente di alimentazione a elica (2), la quantit? di polveri trascinate verso il sistema a filtro (8A) ? generalmente, a seconda delle dimensioni delle particelle della massa in polvere, inferiore all?1% (per la maggior parte, 0.1-0.4%). Le valvole preferite in questo sistema sono del tipo a stella, dette anche valvole rotary. Tali valvole, prodotte per esempio da CO.RA, Lucca, Italia, non sono pesanti, non richiedono energia elettrica e sono girate alternativamente di 180?.

Altre soluzioni tecniche nell?area descritte nella figura 3A possono riguardare il controllo automatico della pressione nel sistema filtri di sicurezza (8A) e l?uso, successivo al processo o immediato, dei materiali di raccolta del contenitore (13). Tali soluzioni, per lo pi? correlate alla qualit? fisica della massa polverizzata e al costo del materiale da trattare, possono essere facilmente trovate nell?arte precedente e considerando le possibilit? di trasporto pneumatico offerte dal sistema conforme all?invenzione.

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI 1. Metodo e apparecchiatura a secco per produrre granuli da una massa in polvere, forniti di un sistema di gas in movimento, caratterizzati dal fatto che il gas ha la funzione di trasportare la massa, di separare le particelle fini dai granuli, e di migliorare le principali caratteristiche della massa prodotta, soprattutto in relazione a comprimibilit? dei granuli, disintegrazione e dissoluzione delle compresse prodotte con tali granuli e disintegrazione e dissoluzione dei granuli stessi. Questi metodo e apparato di granulazione a secco sono perci? anche caratterizzati dal fatto che la quantit? e la direzione del flusso di gas usato sono strettamente controllati, al fine di garantire predittibilit?, riproducibilit? e miglioramento dei risultati di granulazione e quindi di produzione di compresse e capsule per il settore farmaceutico e di granuli da usare anche in altri settori di produzione.
2. 2. Un metodo secondo la rivendicazione 1, in cui il flusso di gas ? prodotto da un turbina a risucchio, o da una combinazione di compressore e turbina a risucchio, e in cui la direzione del suddetto flusso di gas sia pi? o meno lo stesso della direzione della massa che fluisce all?interno dell?apparecchiatura.
3. 3. Un metodo secondo la rivendicazione 2, in cui il gas, compresso o non, ? costituito da aria a temperatura ambiente, aria riscaldata, aria essiccata o aria umidificata, che entra nel sistema da una apertura localizzata nella zona della camera di compattazione, o in una zona vicina a questa.
4. 4. Un metodo secondo la rivendicazione 2, in cui il gas, compresso o non, ? azoto o altro gas, nobile o inerte, immesso nel sistema da una apertura localizzata nella zona della camera di compattazione, o in una zona vicina a questa.
5. 5. Un metodo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il flusso di gas ? presente in quasi tutte le parti dell?apparecchiatura, e soprattutto nelle camere di compattazione, granulazione e frazionamento.
6. 6. Un metodo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che, al fine di controllare la quantit? e continuit? del gas che fluisce all?interno del sistema, una speciale combinazione di ciclone privo di filtri insieme a uno speciale recipiente di espansione e una serie di due valvole siano usati come sistema di separazione fra il gas e la massa in polvere.
7. 7. Un metodo secondo la rivendicazione 5, in cui il gas che fluisce all?interno dell?apparecchiatura sia usato, in una speciale camera di frazionamento, anche per separare i granuli prodotti dalle particelle fini.
8. 8. Un metodo secondo la rivendicazione 7, in cui il suddetto dispositivo di frazionamento a gas sia caratterizzato dal fatto che l?ingresso del gas dall?ambiente al dispositivo di frazionamento sia strettamente controllato, oppure completamente evitato.
9. 9. Un metodo secondo la rivendicazione 8, in cui il dispositivo di frazionamento a gas sia caratterizzato dal fatto che la sua efficienza di separare i granuli dalle particelle fini non richieda essenzialmente aumento o diminuzione della quantit? di gas, ma sia correlato ad altri parametri, riferiti alla struttura stessa del dispositivo di frazionamento.
10. 10. Un metodo secondo una o pi? rivendicazioni 1-9, in cui la massa di polvere da compattare sia trasportata pneumaticamente o meccanicamente da uno o pi? contenitori di alimentazione e quindi compattata assieme alle particelle fini, respinte dal dispositivo di frazionamento e trasportate dal flusso di gas.
11. 11. Un metodo e apparecchiatura secondo una o pi? rivendicazioni 1-10, caratterizzati dal fatto che i granuli prodotti, da soli o quando formulati in compresse, possano mostrare una disintegrazione in acqua e una durezza delle compresse correlate alla quantit? di gas usato nel processo di granulazione.