CN102202780B - 气流中的干法成粒 - Google Patents

Abstract

公开了一种设备，其中气体从位于压实室3的一部分中的开孔4进入并且被吸引通过成粒机5、粒径分级器件12、特殊旋流器11和过滤系统8A至产生气流的抽风机。在该设备中，要压实的松散材料1、要再次压实的细粒和经压实的松散材料具有与载气相同的流动方向。由于其完全或部分的不渗透性，所述设备的结构还使得可以使用标准空气以外的气体。这在松散材料对氧敏感的情况下是重要的。

Description

气流中的干法成粒

技术领域

本发明涉及用于利用适当导向的气流在基本干燥的环境中生产颗粒的方法和设备。更具体地，本发明涉及能够有利地用于提高和控制药片的一些重要品质(特别是崩解和溶解性)的颗粒的生产。

本发明所提出的系统主要开发用于制药目的(制备要被挤压成药片或用于填充胶囊的颗粒，改善单独加工的API/赋形剂的物理特性或仅仅解决与一些特定药物配方有关的问题)，但它还可以用于化学和食品工业(特别是制备用于保健产品、食品、悬液、溶液等的颗粒)。

在本说明中，将主要考虑本发明在制药工业中的用途，用于制备要挤压成药片的颗粒。

背景技术

如本领域中所知，为了获得均一的可用药片，要压片的松散材料需要是均一的，在压片过程中不会分离，并且必须具有良好的流动能力特性。这是使用成粒的最常见原因。

根据API的品质以及所使用的赋形剂，成粒作用考虑要压片的所有松散材料(除润滑剂外，润滑剂通常须单独加入)或者仅考虑配方中所使用的一部分材料。

前些年，最常用的成粒系统是所谓的湿法成粒。

湿法成粒(例如，流化床成粒或在高剪切混合器中成粒)需要使用水和/或醇并且(特别是过去)需要使用例如甲醇、异丙醇、亚甲基氯等的物质。

从粉尘和松散材料尺寸减少、颗粒流动能力以及松散材料均一性方面来看，湿法成粒的结果在过去(并且现在仍然)通常很好。有时，由于湿法成粒技术的原因，松散材料制成药片的挤压性也得到了很大的改善。

然而，关于一些湿法过程的稳定性(这还意味着难以验证这些过程)以及药片质量(储存期限、硬度、崩解时间等)可能显现严重的问题。这也是因为被成粒的松散材料的最终含水量通常与非成粒的松散材料的总含水量不同。此外，小批量(试点批量)的结果(颗粒品质：流动能力、均一性、孔隙度和粒径分布)通常不同于生产批量的结果。这是缘于：由于众多影响成粒结果的参数，湿法成粒过程难以扩大。

其中干燥松散材料(即API和赋形剂)能够在不预先成粒的情况下被挤压成药片的片剂是制药工业的目标和挑战。事实上，这种所谓的直接挤压方法在理论上是最佳的(特别是出于经济原因)。然而，特别是由于通常API由极小且流动性极差的颗粒组成，而赋形剂可具有良好的流动能力，直接挤压对于许多方法是不适用的。这在压片阶段可能导致分离。

当不可能进行直接挤压或难以处理直接挤压时，干法成粒成为有效的替代方法。

在本领域中，将干法成粒方法描述为以下方法：(必要时)首先混合要成粒的粉末，然后，例如通过使它们在两个旋转的辊子之间通过来压实(即在辊法压实的情况下)。然后，通过使这种压实方法所产生的带或薄片通过薄片破碎器和/或通过筛网成粒机而将这些带或薄片破碎成颗粒。

现已制造出很多设备以对压实辊或其它压实设备均匀进料，以避免在筛网成粒机中形成粉尘，以控制压实作用力，从而产生均一的带以及避免过度压实(其还可能对药片的溶解速率产生不良影响)等。然而，由于普通的干法成粒(例如，辊压实法)所产生的经成粒的松散材料通常是不均一的，这是因为其中同时存在大的颗粒(直径1-2毫米，取决于筛网成粒机中筛眼的尺寸)且有时存在压实的颗粒以及极细(直径几微米)的轻颗粒。这种情况主要是薄片破碎和/或成粒方法的自然后果，在压片期间造成较差的材料流动能力和松散材料的分离(即，更致密的颗粒比不太致密的颗粒流动得更快)，从而导致由于药片内容物的均一性较差而整个批次不合格。

为了克服与干法成粒有关的上述问题，在本领域中存在已知的一些技术设备，其中利用振动筛将在通常辊压实系统(即，压实机和筛网成粒机)中产生的小/细粒以及有时产生的大部分大颗粒与其余的颗粒以机械方式分离。这种分离过程通常较复杂(通常需要大尺寸的筛网)、噪声大并且充满问题。事实上，在筛式分离器中，很难使用开孔小于例如500μm直径的筛网。这是因为：由于熟知的物理现象，成粒的材料(或多或少，并且取决于材料)具有经常可能导致筛网开孔堵塞的粘附趋势，从而阻止所有过程或者使所生产的松散材料的质量变差。

振动筛的示例包括美国专利20030187167(参见图1A)中指出的振动筛。

如在图中可看出，收集和输送尺寸过大的颗粒和细粉以再次压实并干法成粒。为分离产品(即，将优良颗粒与过大的颗粒分离以及与雨细粉分离)，需要振动。当向再循环的颗粒中连续加入新的原料时，并且如果筛网开孔不堵塞，则该方法可以是连续的。图1A的再循环系统包括机械式水平和垂直螺杆。

可以利用气流将细粉尘颗粒与可用颗粒分离，而不使用振动筛分离器。

在专利WO 99/11261中公开了这种分离的一个示例，其中使用了配备有空气喷射系统的MTS 1 200型Minox筛网。空气从筛网下水平固定的旋转穿孔刀片向上流出。通过该作用，将细粒从粗糙颗粒吹离并且在负压的作用下向下吸入细粒通过筛网至接收器中。

通过将该Minox装置放置在筛网成粒机下方，可将这类颗粒分离应用于压实过程，其中使薄片/带破碎成颗粒并通过筛网。在这种情况下，筛网成粒机的筛网必须具有可用颗粒最大尺寸的开孔尺寸。该装置会收集“可用”颗粒，而通过将极细的颗粒以气动方式(即通过气流)或者机械式输送，可对它们“再循环”以再次压实。在专利WO 99/11261中，可用颗粒的最小尺寸表示为125μm。这意味着Minox装置的筛网开孔尺寸为125μm。颗粒的最大尺寸被示为2.0mm至1.0mm。如专利WO 99/11261中所示，如果使用Chilsonator 4L×10D型辊式压实机(辊直径为25.4cm)进行阿莫西林三水合物粉末的成粒并且应用的轧制压力为1100psi，则上述Minox装置中应用的筛网具有相当大的直径(120cm)。

上述气式分离的结果似乎与要成粒的材料的品质以及压实压力密切相关，而该方法的效率(即，每小时的产品量)还可能受到筛网开孔尺寸、筛网直径以及通过筛网的空气量的影响。使用粘性材料和/或当筛网开孔过小和/或筛网直径不够大和/或当应用的轧制压力很小时，可预计会产生问题。

在专利GB 1567204中指出气式分离的另一个示例，其中，与空气混合的粉尘颗粒在切线方向上引入到圆柱形中空体的导向螺环并且在气垫上沿圆柱体面的壁导向。细粒材料通过排放管而轴向离开圆柱形中空体，而粗粒材料出现在粗粒材料排放管中(参见图1B)。如图中所示，在专利GB 1567204中，圆柱体面(4)配备有卸料口(3)，其中通过分配室(2)将空气从流体流入管(1)引入卸料口(3)。对于流态化材料，最终材料通过排放管(8)沿轴向离开圆柱形中空体(5)，而粗粒材料出现在粗粒材料排放管(9)中。

专利WO 2008/056021也提供了干法成粒方法，其中，通过使细粒进入气流将细粒与颗粒分离。根据该专利，可以将气流导向通过粒径分级(fractioning)室，并且将至少一些细粒与颗粒分离。然后，细粒可以返回至系统中立即进行再处理，或者可以将它们放置在容器中随后进行处理。专利WO 2008/056021中描述的粒径分级室可以包括将气流导入粒径分级器件的装置、使压实的物质运动的装置以及引导在来自粒径分级装置的气流中夹带的被除去的细粒以例如用于再处理的装置。该专利中提出的附图之一是本申请的图1C中示出的附图：在配备有开孔和导向螺环的圆柱体面(401)上进行颗粒与细粉的分离。材料从开孔(405)引入，细粉从开孔(409)离开，而颗粒通过排放管(407)离开腔室。空气从开孔(406)进入并且从开孔(408)离开腔室。如相同专利中所说明的那样，“本发明的粒径分级器件依赖于气流从移动的压实物质中夹带细粒的能力，而不是依赖于筛分法中的筛网尺寸。通过使可用颗粒的重力(连同其它作用力，例如，机械和离心力)与气流的作用力之间平衡，实现对可用颗粒的尺寸的确定”。在这种分离系统中，气流的流动方向必须具有与压实物质流动方向相反的分量。

通常认为在使用气体式分离器的干法成粒方法中获得的颗粒的质量在所产生的松散材料的流动能力和均一性方面是良好的。特别地，在专利WO99/11261中提供了一种方法，除其它优势外，该方法“由于未使用粘结剂，因此在使剂型崩解为主要药物颗粒后具有高溶解速率”。在专利WO 2008/056021中提供了一种方法，其中，认为(主要使用低压实压力获得的)颗粒的孔隙度对于药片的崩解和抗拉强度具有非常相关的重要性。在相同专利WO2008/056021中，据称(第23页，4-6)该专利提供的药片“可以具有下列性质中的至少两个或三个：高抗拉强度、高载药量、低润滑剂量、快速崩解时间和对存储时间不敏感”。

根据相同专利WO 2008/056021，所发明方法的产品受摩电现象的影响，其最终影响是使颗粒增大。在专利WO 2008/056021中，认为这种附聚现象出现在粒径分级器件中并且是由于载气流的流动方向不同于可用颗粒流动方向所造成的(专利WO 2008/056021，第42页19-24，第43页21-22和第44页1-2)。

当在现有技术和干法成粒系统中使用气流(例如，在上述专利WO 99/11261和专利WO 2008/056021中所述)用于获得具有较好流动能力、较好孔隙度和(在一些特定情况下)较大尺寸的颗粒时，必须按照与要处理材料的密度和系统的结构最相关的参数(例如，筛网尺寸、压实作用力、成粒机效率等)清楚地调节要使用的气体量。显而易见的是，必须在一些实验后并且考虑成粒中所使用的所有其它参数(例如，颗粒密度和系统的效率)“后验”地选择在上述气体式分离器系统中要使用气体的所需量。所使用气体量的每次改变可能导致成粒系统中缺乏平衡，对例如所成粒的松散材料的均一性、颗粒的孔隙度、所有系统的效率以及松散材料的流动能力产生影响。为此，在确实已知的现有技术中不存在一种干法成粒方法能够将成粒过程中要使用的气体量定义为“先验”选择的参数，即定义为其它成粒参数的选择所依赖的最重要参数。

在现有技术中，仅出于获得主要保证成粒松散材料的均一性、颗粒的孔隙度、所有系统的效率和松散材料的流动能力的成粒结果的目的，还应考虑气流的方向。

通常消极地考虑与携带粉末状松散材料的气流有关的现象(例如，摩电现象)，这主要是由于爆炸风险以及明显需要避免可能产生带电颗粒(其可能对产品流动能力具有不良影响)。无论如何，摩擦起电可促进颗粒的增大，如专利WO 2008/056021中所示。

根据本发明的发明人，与携带粉末状松散材料的气流有关的现象可对颗粒的最终质量具有多种积极的影响，尤其是从颗粒和药片的崩解以及药片的生物利用率的角度来看。可以通过新型成粒系统获得这些积极的影响，在该新型成粒系统中，严格控制气流的量和方向并且认为它们是系统中非常重要的参数。由于本发明中气流的重要性，我们可以将这种新型成粒系统定义为“空气动力成粒系统”。

基本上与专利WO 2008/056021中所教导的相反，根据本发明，由于摩电效应，颗粒增大不会仅出现于或特别出现于粒径分级器件中，并且基本上不会依赖于载气流的流动方向不同于可用颗粒的流动方向这一情况。本发明人相信这种颗粒增大实质上出现于设备中与气体接触的每个部分中，并且在干法成粒方法结束后、当所产生的松散材料混合时达到其结束状态。另外，根据本发明，必要时可利用电磁场控制摩电效应。

另外，与专利WO 2008/056021中所教导的基本上不同，根据本发明，由于进入压实室的粉末带电，提高了颗粒的孔隙度。这意味着即使将压实压力调节得比正常过程中所需的稍高，该压实压力仍可以产生适合在成粒阶段中产生多孔颗粒的带。

与专利WO 2008/056021中所需的相反，由于在符合本发明的设备中，气流还进入压实室以及成粒机设备，还提高了颗粒的孔隙度。

根据本发明，根据以符合本发明的生产方法获得的松散材料所生产的成品颗粒的多种重要品质和药片的多种重要品质与成粒阶段中所使用的气体的量直接相关。这些品质主要与颗粒在水中的崩解、药片的硬度以及药片的生物利用率有关。

发明内容

本发明提供一种在气流影响下操作的用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒方法和设备。所生产颗粒的特征在于它们的品质与该方法中所使用的气流的方向和量直接相关。在本发明中，还描述了用于控制该气体在生产设备的每个部分中流动(量和方向)所需的技术。

本发明人已发现，在其中松散材料以气动方式输送并且载气还用于将“粉尘”或微粒与颗粒分开(如例如在专利WO 99/11261、GB 1567204和WO2008/056021那样)的干法成粒方法中，气流的方向和量对产品的最终质量具有非常大的重要性，特别是从结果的均一性、稳定性和复现性来看。因此，在压片阶段，取决于在该方法期间所使用的气体的量以及气体流动的方向，松散材料可以提供较好或较差的结果(药片的硬度、崩解性、易碎性、生物利用率等)。

根据本发明，提供了一种用于在基本上不存在水或其它液体的情况下，使用通常干法成粒设备(例如，辊式压实机和成粒机)且优选(但不限于)使用负气流，使固体松散材料干法成粒的方法，所述负气流不仅用于将颗粒与细粒分离，而且还用作用于在系统几乎所有部分内部输送材料并且保证所产生的松散材料的最终品质的均一性和复现性的载体。

本发明还提供了干法成粒设备，其中，用于输送粉末状松散材料和用于将细粉尘颗粒与可用颗粒分离的气流具有恒定的流速和与粉末状松散材料在成粒系统内部移动的方向相同的方向。

根据本发明，为了在流动能力方面保证所产生颗粒的质量并且为了控制气流的方向，在所述方法中使用了特殊的气体粒径分级器件。

为了在颗粒尺寸分布方面保证松散材料的均一性，所述方法优选使用锥形锤筛网成粒机。

为了保证气流的流动方向，将补偿气体通过位于压实室中的开孔导入系统内部，并且将粒径分级器件以在可用产品离开所述设备时避免或限制系统内部气体可能返回的方式成型。

为了保证在所述方法所有阶段中气流的流动稳定性，使用旋流器/膨胀箱和阀门系统的特殊组合。

为了保证特别精密材料的最终松散材料的质量，在普通气流不能产生所需电荷的情况下，可以使用可能经预加湿或加热的特殊气体。

为了防止、限制或增加电荷，还可以使用电磁场。

通常，所述方法作为连续方法运行，并且可以容易地应用于制药、化学及其它行业可用的几乎所有粉末状物质(API和/或赋形剂或仅有API)。

所述气流可以包括空气或另一种气体(例如，氮气、经加湿的空气/气体、经干燥的空气/气体、经加热的空气/气体、经压缩的空气/气体、二氧化碳、惰性气体等)，其从位于干法成粒/压实室的上部分的一个确定的点进入系统。

所述方法基本不需要来自成粒位置处环境的空气，这是本发明的另一个极其重要的方面。可以容易地用另一种气体或用经加湿、经加热或经干燥的空气/气体补偿“室”空气，并且这使得甚至可以对非常敏感的物质进行干法成粒和/或可以在更干燥、更热或更湿的处理条件对成粒结果有利时提高产品质量。

在一些特定的方法中，最终使用通过位于干法成粒/压实室上部分的点进料的压缩空气/气体可提高松散材料在系统的一些部分内部的流动。在所述方法结束时，可容易地使用相同的压缩空气/气体来干法清洗设备和管道。

具体实施方式

本发明使用了可商购的干法成粒设备(例如，Alexanderwerk型WP50N/75)，其配备了适合的薄片破碎机和成粒机(优选为锥形球磨机，如QuadroComil)。所有这些设备均为可商购的并且可以作为普通干法成粒系统工作，如例如在附图2A中所示那样：要成粒的松散材料从进料箱1向下流动至螺旋进料机箱2，该松散材料从螺旋进料机箱2被向前推入至压实室3，在压实室3，辊将松散材料挤压成带。然后，在薄片破碎机设备4中使带破碎，小薄片从薄片破碎机设备4向下流动至通常配备了振动或旋锻锤和筛网的成粒设备5。然后，在箱6中收集所产生的颗粒。如在现有技术中已知的那样，这些颗粒通常是不均一的，其在压片阶段可能引起问题。

根据本发明，上述成粒设备必须与产生气流、优选为负气流的系统(管道、抽风机、气体式分离器、阀门、粒径分级器件和必要时的电磁场)连接，该气流能够输送要成粒的粉末并且能够在特殊的粒径分级器件中将可用颗粒与较小的颗粒分离，从而提高所产生的松散材料的流动能力。本发明还提供了用于保持气流的流动及其方向恒定的必要技术。

能够根据本发明操作的设备是在权利要求1中主张且在附图4中描述的一种设备：

气体从位于压实室3最上部分的开孔4进入系统并被吸引通过成粒机5、粒径分级器件12、特殊的旋流器11和过滤系统8A至风扇15，所述风扇在负气流的情况下位于气流的源头。

在该系统中，要压实的松散材料1、要再次压实的细粒以及经压实的松散材料具有与载气相同的流动方向。由于在本发明的以下部分中所示的特殊技术方案，可以在所述方法的每个时刻保持进入系统的气体量恒定并且没有气震。

由于对环境完全或部分不渗透性，本发明设备的结构还使得有可能使用不同于标准空气的气体。注意，这在松散材料对氧敏感或者经干燥的空气/气体可提供较好的生产结果的情况下很重要。在一些情况下，使用经加湿的空气/气体或经加热的空气/气体也可对产品有利。

系统中使用的管的直径通常与所有设备的尺寸有关。通常，对于普通批量的制药生产(100-1000公斤)，所述管具有约50mm的直径并且它们的材料可以是不锈钢或其它药物可接收的塑料材料。出于清洗的需要，在使用不锈钢的情况下，管道必须是由非常短的块组成(每个块大约1米)，或者在其它情况下由短的块组成(大约2米)。在选择管道材料时，必须牢记它对通过管路输送粉末状松散材料时所产生的摩电效应的影响。该选择尤其取决于要处理材料的种类。通常，接地的塑料材料适合于大部分应用。

显然，补偿气体的源的位置和开孔4对起始气流的方向以及气流量有很大的影响。此外，根据本发明的补偿气体的源的位置使得在系统中有可能并且易于引入补偿气体，该补偿气体可以由(例如，以及如果需要)氮气、二氧化碳、惰性气体、经加湿的空气/气体、经干燥的空气/气体、经加压的空气/气体等组成。在本领域已知的其它引导气体的等效系统中(例如，专利WO 2008/056021、专利WO 99/11261和专利GB 1567204)，不可能实现这种可能性(或者即使实现也具有很大的问题)。

根据本发明，气体补偿/进入开孔4的位置还使得所有干法成粒系统可受气流影响。这种影响在考虑到摩电效应和在压实室3内部以及在成粒机设备5内部形成的情形(其中，优选为真空形式的气流会减少粉尘的出现并且有利于压实的松散材料流入粒径分离设备)时是重要的。

此外，本发明人相信在压实室内部存在气流以及该气流的方向与所产生的松散材料的方向相同可以改善薄片的质量。

在专利WO 2008/056021(图1A和图1B)中，补偿气体的源位于使气流理论上不可能通过压实室和成粒机设备的位置(用数字105表示)。这意味着气流实际上与压实设备的最重要部分完全不接触。显然，在专利WO 2008/056021中，气流特别用于将颗粒与微粒分离并且(但不是必须的)用于携带松散材料，如同一专利中所述那样。

关于专利WO 99/11261和专利GB 1567204中气流的功能和方向，可以说与专利WO 2008/056021是相同的。

根据本发明(图4)，在用于对粉末压实(螺旋进料机-2-和压实室-3)的机械(通常为辊式压实机)中，如本领域中已知，根据要成粒的松散材料的品质确定要使用的压实压力。事实上，即使必须避免高的压力并且即使必须优选低的压力，一些材料也比其它材料需要更大的挤压压力以被挤压成带或薄片。本发明的这个方面实质上不同于专利WO 2008/056021中已提供的内容，其中，必须对粉末施加低的压实作用力以产生多孔颗粒。

本发明人认为最好使用较好的配方以具有能够承受成粒机5中和气流内部的压力的良好的带和颗粒，而不是即使对于压缩性较差的难处理材料也试图使用低的压力。

此外，根据本发明，由于进入压实室中的一部分粉末是带电的，相应地提高了颗粒的孔隙度，并且这意味着压实压力即使被调节得比正常过程中所需的压力稍高也可以产生适于在成粒阶段生产多孔颗粒的带。

根据本发明，所述带在薄片破碎机中被破碎成较小的块，然后被“吸入”成粒机5中，在这里，薄片的块被破碎成颗粒。本发明优选的成粒机为锥形球磨机，如Quadro Comil。

通常，在部分地使用真空或完全不使用真空的压实设备中，在干法压实系统中使用这种类型的成粒机通常是不常见的。事实上，在不存在适当导向且适当强烈的气流的情况下，并且在不存在气体粒径分级器件的情况下，锥形球磨机可能产生大量粉尘并压迫经压实的薄片块。

相反，就颗粒形状更圆并且即使在由于较高的压实压力薄片块可能不是很软的最终情况下可以使用开孔非常小的筛网的意义而言，在符合本发明的设备中使用锥形球磨机能够提高颗粒的质量和成粒机的效率。使用小开孔还可以提高松散材料的均一性。

如本领域技术人员可以明白，从上向下至粒径分级器件的气流方向使得有可能最好地利用锥形球磨机。

在其它设备(例如专利WO 2008/056021、专利WO 99/11261和专利GB1567204中所提出的设备)中使用锥形球磨机是极其困难的，尤其是由于这些专利所提出的/所需要的气流方向。

根据本发明，在所述方法中使用了特殊的气体式分离器12(图4)以用于将颗粒与细粒分离，从而在流动能力方面保证所产生颗粒的质量并且控制气流的方向和量。

本发明中优选的一类气体式分离器(所谓的粒径分级器件)为圆柱体或圆锥体或它们的组合。

根据本发明，必须严格控制进入粒径分级器件内部的气体量，从而不过多影响系统内部循环的气流总量。为此，适合的粒径分级器件可以例如是图3B中所描述的设备：补偿气体连同粉末状松散材料20一起被“吸入”粒径分级器件内部，在这里，最细的微粒(或它们的一部分)被载气21夹带并连同其它材料一起被输送至成粒系统的开始位置从而进行再次处理，而可用颗粒由于重力而落下和/或可能借助于螺环结构23而向下输送。最终产品通过开孔22离开粒径分级器件，该开孔可以设置有阀门24A、24B用于避免该补偿气体从所述卸料口22进入系统内部，并且这在载气是标准空气以外的气体(例如，氮气、经干燥的、经加热的或经加湿的空气/气体)的情况下是优选的。如果载气是标准室内空气，则可以控制卸料口以使得极少量的空气进入到系统内部；该量取决于粉末的质量以及由于螺环结构操作所产生的湍流强度。

如本领域中已知，其它参数可能影响该粒径分级器件的效率，例如，设备的构造和排气口(21)的位置。

根据本发明，存在粒径分级器件的多种其它替代选择，其可适合于本发明。为了符合本发明的原理，尤其是关于结果的重现性，这些设备必须以连续且平稳的气流操作，并且必须对最终从颗粒卸料口进入系统内部的补偿气体的量进行严格控制。附图3C中示出该设备的一个示例，其中，调整专利GB 1567204中所指出的设备以适合本发明的要求：将补偿气体连同粉末状松散材料20一起吸入粒径分级器件内部，在这里，最细的微粒(或它们的一部分)被载气21夹带以进行再次处理，而可用颗粒利用螺环结构23被输送至颗粒卸料口22。最终产品通过开孔22离开粒径分级器件，所述开孔可以设置一系列的两个阀门24A、24B以避免补偿气体从卸料口22进入，这在载气是标准空气以外的气体(例如，氮气或加湿的空气/气体)是是优选的。如果载气是标准室内空气，则可以控制卸料口以使极少量的空气进入到系统内部；该量取决于粉末的质量以及由于螺环结构操作所产生的湍流强度。如本领域中已知，其它参数可能影响该粒径分级器件的效率，例如设备的构造和排气口21的位置。

在必要或者有用时，可以将图3C中所示的设备以及其它等效设备连接至电磁场，电磁场的位置和连接可由本领域的技术人员容易地布置。在一些情况下并且对于一些特定的材料，电磁场可以是有用的，以更好地控制在粒径分级器件内部和/或系统内部移动的颗粒的电荷。

通常，在本领域中，可以在如图2B所示的干法成粒系统内部产生真空：从抽风机7产生的负气流会将要压实的材料从进料箱1向上输送至配备有过滤器和用手清洗该过滤器的气震的气体式分离器8。打开阀门9使得有可以控制系统。特别地，位于气体式分离器8下方的阀门在气动输送期间关闭并且只有在清洗过滤器时打开。在该系统中，使得产生气流的补偿气体优选地必须来自位于进料箱上的孔。

应当明白，如图2B中所示的这种干法成粒系统可以连续操作，甚至可以连续操作多天。如在本发明的背景技术中说明的那样，可以使用(例如)振动筛(如美国专利20030187167中所示)或配备有空气喷射系统的筛网(如专利WO 99/11261中所示)来提高颗粒的质量(尤其是流动能力)。这些分离器设备可以作为连续成粒过程的一部分直接位于成粒机5的下方(参见图2B)，或者可以在所述方法结束时使用，用于改善所生产的松散材料的质量。

根据本发明，必须将一些特殊的技术引入图2B中所述的系统，以产生连续、平稳且在所有干法成粒系统中以及在所有所述方法期间始终以相同方向移动的气流。具体地，根据本发明人，通过简单地实质性限制将过滤器作为气体/松散材料分离器使用，可以避免过滤器8清洗时以及将材料从过滤区域向下方的螺旋进料机箱卸料时系统内部气流的中断。当(在危险区域)用旋流器/膨胀箱的特殊组合替代过滤器并且使用位于系统旋流器/膨胀箱下方的阀门系统时，这将是有可能的。

在制药工业中，在危险区域使用不具有过滤器的旋流器是极不常见的，制药工业中认为缺少过滤器可能造成巨大的产品浪费(根据粉末颗粒尺寸，这种浪费甚至可以为10-20％)。根据本发明，当使用旋流器/膨胀箱的上述特殊组合以及位于系统旋流器/膨胀箱下方的阀门系统时，会将这种浪费限制到最小。

由于本发明的这一技术部分非常重要，为了产生连续、平稳并且在所有干法成粒系统中以及在所有所述方法中始终以相同方向移动的气流，我们利用图3A设法说明这种技术方案：在加工区域中产生的负气流7将粉末状松散材料1夹带进入旋流器11，在这里，涡旋将粉末及其它微粒携带至位于下方的箱8中。比粉末轻得多的气体通过安全过滤系统8A被吸入到加工区域中，在这里，对气体进行清洗以除去可能的粉末残留。

本发明人已注意到，当所谓的膨胀箱8是旋流器的至少5-10倍大时并且当运行阀门9A和9B系统以避免补偿气体从螺旋进料机箱10的部分进入系统内部时，根据粉末状松散材料的粒度，被携带至过滤系统8A的粉末量通常小于1％(主要为0.1-0.4％)。在该系统中优选的阀门是星形类型的(所谓的回转阀)。该类阀门不重，不需要电能并且交替转动180(制造商为例如意大利卢卡的CO.RA)。图3A中所述的区域中的其它技术方案可关注安全过滤系统8A中的压力控制以及在容器13中收集的材料的使用。这类方案主要与粉末状松散材料的物理质量以及与要处理的材料的成本有关，其可以容易地在现有技术中查找到。

以专利WO 2008/056021(参见例如该专利的图1a和图1b)中描述为一种可能性的“大致”均匀的气体流速连续运行是难以实现的，这是因为补偿气体明显不是恒定的(气体可以从阀门109以及从成粒室的可能的临时开口不时地进入系统内部)。此外，在专利WO 2008/056021中，中间容器(专利WO2008/056021的图1a和图1b中的107)仅具有盛放在旋流器(106)中分离出的粉末的明显功能。就不具有合适膨胀箱的旋流器不能作为气体式分离器以适当方式工作的意义而言，缺少所谓的膨胀箱(参见本发明的图3A)可能导致专利WO 2008/056021中所述的系统产生问题。对于本领域技术人员来说，可容易明白这种情况对气流稳定性的后果。

当粉末状松散材料在气流中输送时，该松散材料由于摩电效应而受电子交换的影响。运动微粒与管道以及气动系统的其它部分之间的这种电子交换在化学和制药工业中是非常熟知的作用，这是因为所产生的电势差可能变得过高以产生爆炸或火灾。为此，当气流用于移动固体微粒时，对于系统的不同部分需要非常仔细的接地。

如现有技术中已知的那样，在气流中输送粉末状松散材料时所产生的电荷的极性和强度尤其依赖于粉末状松散材料和输送系统(例如，管道)中所使用的材料的物理和化学特性(尤其是粒度)，依赖于表面粗糙度，依赖于温度以及输送气体的类型和强度。甚至输送气体的移动方向在摩电现象中具有重大的重要性：如果该方向与移动颗粒的方向相反(如举例来说，在专利WO 2008/056021中)，则输送期间所产生的电荷强度与如果颗粒以与气流相同的方向移动时的不同。

在粉末以及其它微粒于气流中移动的干法成粒方法中，静电起着相应的作用，这不仅因为静电荷可能产生危险情况，而且还因为在成粒过程的所有阶段中颗粒的放电从来不是完全的。这基本上意味着在气体驱动的干法成粒系统中产生的颗粒具有与不受气流影响所产生的颗粒的性质不同的一些性质。在制药应用中，这些性质与将颗粒挤压成为药片的挤压性以及与颗粒和药片的崩解和溶解性尤其相关。

根据本发明人，由粉末通过系统所产生的上述摩电效应不仅具有增大颗粒尺寸的最终作用(如专利WO 2008/056021中所述)，而且还具有直接影响颗粒成为药片的挤压性以及提高药片和颗粒的崩解和溶解性中的重要作用。

不拘泥于理论，本发明人相信，当粉末状松散材料在气流中以及在符合本发明的设备内部输送时，产品内部的许多微粒长期保持微偶极形式。

当按照本发明执行的干法成粒方法结束时，在成粒松散材料的表面上，通常非常容易看到偶极(一些颗粒以一种线形长链彼此结合而其它一些颗粒表现出明显的电荷)。

由于所产生的松散材料的相继混合，颗粒存在于具有明显电稳定性的位置，从而通常表现出非常多孔的表面。

因此，根据本发明，由于摩电效应，颗粒的增大不仅在粒径分级器件中发生(如专利WO 2008/056021中所指出的那样)，而且还可能出现于设备的每个部分，在这里，松散材料与移动气体接触，并且在干法成粒方法结束后，当所产生的松散材料由于(或多或少带电的)颗粒之间的新结构而混合时达到其最终状态。

即使在松散材料混合后每个颗粒的总电荷是表观中性的(即，即不带正电也不带负电)，由于较大微粒可吸引非常小的微粒，可以提高成粒松散材料的流动能力。

出于同样的原因，当成粒的松散材料与少量残留粉尘微粒混合时，在本发明的设备中制备的松散材料的流动能力不会发生较大改变。这些微粒可以是(例如)附图3A、13中所指明的那些。

根据松散材料的组成，就必须使用更大的药片挤压作用力并且药片推顶作用力可能非常大的意义方面而言，在压片阶段，存在上述带电微粒(例如在符合本发明的设备中所产生的那些微粒)通常会使得将颗粒挤压成为药片更为困难。这一情况可以通过颗粒内部存在的电荷阻力来解释。

然而，所生产的药片主要在硬度上比使用在不同干法成粒系统中制备的松散材料所生产的药片更好。

根据本发明人，这可能取决于利用气流所获得的颗粒的特定结构。

在使用符合本发明的干法成粒设备以及不同种类的可药用API和/或赋形剂或仅使用赋形剂所进行的所有实验中，所产生的松散材料显示出优良的流动能力和优良的均一性，并且根据本发明人，这是由于本发明中所使用的特殊气体式分离器、系统内部气体流动的可控性(量和方向)以及(在多数情况下)锥形球磨机的使用所造成的。

根据本发明，用于生产颗粒的压实压力很重要，这主要与松散材料配方有关。如本领域中已知，这意味着在干法成粒方法中，应尽可能低地调节用于挤压规定松散材料的压实压力，以(无论如何)产生具有规定厚度的薄片。

另外，根据本发明，还必须考虑对压实室中所产生的带的孔隙度的摩电效应。

使用符合本发明的干法成粒设备进行的多个实验还显示，将所产生的松散材料加压成为药片的挤压性根据在所述方法中使用的气体量而较好或没那么好。

在其它实验中还显示，根据在符合本发明的干法成粒设备中产生的松散材料而挤压的药片根据在所述方法中使用的气体量而具有(对于相同松散材料配方而言)较快或较慢的水中崩解性。

由于这些观察，本发明人相信关于与松散材料接触的设备的所有部分，干法成粒方法中气流的量、质量和方向是能够直接影响颗粒和药片质量的参数，并且，由于该原因，它们的严格控制对于保证结果的均一性、稳定性和复现性是至关重要的。

附图说明

图1A示出成粒系统(美国专利20030187167)，其中，收集并输送过大的颗粒和细粉以再次压实并干燥成粒。为分离产品(即，将优良颗粒与过大的颗粒分离以及与细粉分离)，筛网设备中需要振动。图1A的再循环系统包括机械水平和垂直螺杆。

图1B示出粒径分级器件(专利GB 1567204)，其中，圆柱体面4配备了卸料口3，通过分配室2将空气从液体流入管1导入到卸料口3。最终材料通过用于流态化材料的排放管8轴向地离开圆柱体中空体5，而粗粒材料出现于粗粒材料排放管9中。

图1C示出专利WO 2008/056021中所述的粒径分级器件之一。在该设备中，颗粒与细粉的分离是在配备了开孔和导向螺环的圆柱体面401中进行的。材料从开孔405引入，细粉从开孔409离开而颗粒通过排放管407离开腔室。气体来自开孔406并且从开孔408离开腔室。

图2A示出通常的干法成粒设备(辊式压实机)的图示，其中，要成粒的松散材料从进料箱1向下流动至螺旋进料机箱2，并且从螺旋进料机箱2将其向前推入至压实室3)，在压实室3中，辊将松散材料挤压成带。然后，在薄片破碎机设备4中将带破碎，小薄片从薄片破碎机设备4向下流动至通常配备了振动或旋锻锤和筛网的成粒设备5。然后，在箱6中收集所产生的颗粒。如在现有技术中已知的那样，这些颗粒通常是不均一的，其在压片阶段可能产生问题。

图2B示出导向气体的普通干法成粒设备(辊式压实机)的图示，其中由抽风机7产生的负气流将要压实的材料从进料箱1向上携带至配备有过滤器和用于清洗该过滤器的气震的气式分离器8。阀门9的打开使得有可能控制系统。特别地，位于气体式分离器8下方的阀门在气动输送时关闭并且只有在清洗过滤器时打开。在该系统中，使得产生气流的补偿气体优选地必须来自位于进料箱的孔。

图3A示出可在本发明中使用的设备的一些细节。在加工区域中产生的负气流7将粉末状松散材料1携带至旋流器11中，在此，涡旋将粉末及其它颗粒携带至位于下方的箱8中。比粉末轻得多的气体通过安全过滤系统8A被吸入到加工区域中，在此，对气体进行清洗以除去可能的粉末残留。当膨胀箱8为旋流器的至少5-10倍大时并且当操作阀门9A和9B系统以避免补偿气体进入系统内部时，吸入至过滤系统8A的粉末的量是极低的(取决于要处理的粉末状松散材料的粒度，约为0.1-0.4％)。

图3B示出示例性的粒径分级器件，其响应本发明的需要。在该粒径分级器件中，补偿气体连同粉末状松散材料20一起被吸入至粒径分级室内部，在此最细的微粒(或它们的一部分)被载气21夹带并连同其它材料一起被输送至成粒系统的开始位置从而进行再次处理，而可用颗粒由于重力而落下和/或通过任选的螺环结构23向下输送。最终产品通过开孔22离开粒径分级器件，所述开孔可以设置阀门以避免补偿气体从卸料口22进入系统内部，并且如果载气是标准空气以外的气体(例如，氮气或经加湿的空气)，则这可以是优选的。如果载气是标准室内空气，则可以控制卸料口以使得极少量的空气进入到系统内部；该量还取决于粉末的质量以及(当使用时)由于螺环结构操作所产生的湍流强度。

图3C示出另一个示例性粒径分级器件，其响应本发明的需要。在该粒径分级器件中，补偿气体连同粉末状松散材料20一起被吸入至粒径分级室内部，在此最细的微粒(或它们的一部分)被载气21夹带以进行再次处理，而可用颗粒通过螺环结构23被输送至颗粒卸料口22。最终产品通过开孔22离开粒径分级器件，所述开孔可以设置阀门24A，24B以避免补偿气体从卸料口22进入，并且如果载气是标准空气以外的气体(例如，氮气或经加湿的空气)，则这可以是优选的。如果载气是标准室内空气，则可以控制卸料口以使得极少量的空气进入到系统内部；该量取决于粉末的质量以及由于螺环结构操作所产生的湍流强度。

图4示出符合本发明的方法和设备。气体从位于压实室3的一部分中的开孔4进入系统并被吸引通过成粒机5、粒径分级器件12、特殊旋流器11和过滤系统8A到达产生气流的抽风机。

在该系统中，要压实的松散材料1、要再次压实的细粒和经压实的松散材料具有与载气相同的流动方向。由于完全或部分的不渗透性，本发明所述设备的结构还使得有可能使用标准空气以外的气体。例如，如果松散材料对氧敏感的话，则注意这一点很是重要。

Claims (30)

1.一种用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒设备，包括：能够进行压实和成粒的压实装置，以及用于通过在气流中夹带细粒而将所述细粒与可用颗粒分离的粒径分级装置，其特征在于： 

所述气流从位于压实室(3)上部分中的一个孔(4)进入所述设备，并且被吸引通过成粒机(5)至粒径分级器件(12)，在该粒径分级器件中，进行良好颗粒与细粉的分离； 

所述粒径分级器件(12)在其上部分与管路连接，其中在该管路中，载气流夹带最细的微粒并且将其连同来自进料箱(1)的要成粒的粉末一起输送至无过滤旋流器(11)，而在箱(6)中收集所产生的良好颗粒，从而通过一系列阀或其它适合装置(24A，24B)避免在收集所述良好颗粒时空气或其它气体从所述粒径分级器件外部进入； 

在所述无过滤旋流器(11)中，涡流携带所述粉末和其它微粒进入位于下方的膨胀箱(8)，该无过滤旋流器(11)在其上部分通过安全过滤系统(8A)与产生所述气流的风扇(15)连接，在所述安全过滤系统中，清洗比所述粉末轻得多的气体，以清除可能的残留粉末， 

所述膨胀箱(8)的底部与容器(10)连接，要压实的材料从该容器向下流动至进料机箱，要压实的材料从所述进料机箱被向前推入压实室(3)，在该压实室中，辊将所述松散材料挤压成带， 

从而实现来自进料箱(1)的要压实的松散材料以及要再次压实的细粒具有与载气流相同的流动方向，并且在所述过程中能够严格控制进入所述设备内部的气体的总量。 

2.根据权利要求1所述的用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒设备，其中所述进料机箱为螺旋进料机箱(2)。 

3.根据权利要求1所述的用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒设备，其中所述成粒机(5)配备有振动或旋锻锤和筛网，并且所述粒径分级器件(12)是圆柱体形、圆锥体形、平行六面体形或它们的组合的气体式分离器，用于将通过底部上的卸料口(22)离开所述气体式分离器的可用颗粒与通过排 气口(21)由所述载气流夹带的细粒分离。 

4.根据前述权利要求任何之一所述的用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒设备，其中，在所述粒径分级器件(12)中，所述可用颗粒由于重力而落入所述箱(6)中和／或借助于螺环结构输送。 

5.根据权利要求1-3任何之一所述的用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒设备，其中，所述膨胀箱(8)的体积为所述旋流器(11)的体积的至少5-10倍，并且阀门系统(9A，9B)交替操作以避免在要压实的物质离开所述容器(10)时，补偿气体从位于膨胀箱(8)下方的孔进入所述系统内部。 

6.根据权利要求1-3任何之一所述的用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒设备，其中，在粒径分级器件(12)周围产生电磁场以控制在所述室的内部发生的静电现象。 

7.根据权利要求1-3任何之一所述的用于从粉末状松散材料生产颗粒的干法成粒设备，其中，所述粒径分级器件(12)配备有用于避免气体从保留给所述可用颗粒通过的卸料口(22)进入同一粒径分级器件的装置。 

8.根据权利要求1所述的干法成粒设备，其中，所述气流的方向是由抽风机产生的或者是由吹风机和配备有速度控制装置的抽风机的组合产生的。 

9.根据权利要求1所述的干法成粒设备，其中，所述气体为空气，或氮气或其它惰性气体，其从位于所述压实室区域上的孔进入到所述系统内部。 

10.根据权利要求9所述的干法成粒设备，其中，所述气体是经压缩的气体，或经加热的气体，或经干燥的气体，或经加湿的气体，其从位于所述压实室区域上的孔进入到所述系统内部。 

11.根据权利要求10所述的干法成粒设备，其中所述气体是空气。 

12.根据权利要求1-3之一所述的干法成粒设备，其中，所述排气口(21)的位置是可变的，以控制出口气体流的强度。 

13.一种用于通过根据前述权利要求任何之一所述的设备从粉末状松散材料生产颗粒的方法，其特征在于通过所述风扇(15)的转速控制进入的气体量。 

14.一种用于通过根据权利要求1-11任何之一所述的设备从粉末状松散材 料生产颗粒的方法，其特征在于控制所述风扇(15)的转速以保持适合的气体量恒定。 

15.一种用于通过根据前述权利要求1-11任何之一所述的设备从粉末状松散材料生产颗粒的方法，其特征在于通过改变所述粒径分级器件(12)的电磁场强度，控制由所述载气流夹带通过所述卸料口(22)的所述材料的量。 

16.一种用于通过根据前述权利要求1-12任何之一所述的设备从粉末状松散材料生产颗粒的方法，其特征在于颗粒的分离取决于所述排气口(21)沿所述粒径分级器件(12)的轴的位置。 

17.一种用于通过根据前述权利要求1-12任何之一所述的设备从进入气流的粉末状松散材料连续生产颗粒的干法成粒方法，包括压实、成粒和通过用于将细粒与可用颗粒分离的所连接的适当装置进行粒径分级的步骤，其特征在于在上游或对应于压实装置设置气体入口，并且气流方向与所述系统内部流动的松散材料的方向相同。 

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述气流由抽风机产生。 

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述气体是空气，或氮气或其它惰性气体。 

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述气体为经压缩的气体，或经加热的气体，或经干燥的气体，或经加湿的气体。 

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述气体是空气。 

22.根据权利要求17所述的方法，其特征在于气流出现在几乎所有设备中。 

23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述气流来源于所述抽风机。 

24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述设备是压实室和成粒室。 

25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，为了控制所述系统内部流动的气体的量，将具有膨胀箱的无过滤旋流器与双阀门系列的特殊组合用作所述气体和所述粉末状松散材料之间的分离器。 

26.根据权利要求25所述的方法，其中在粒径分级室中，使用在所述设备内部流动的气流，也用于将所生产的颗粒与细粒分离。 

27.根据权利要求26所述的方法，其中严格控制或完全避免通过所述粒径分级室从所述系统外部进入的气体。 

28.根据权利要求17-27中任一项所述的方法，其中在所述粒径分级室中排弃的所述细粒由所述气流输送以用于再次压实。 

29.根据权利要求17-27中任一项所述的方法，其中，将要压实的粉末状松散材料从进料箱以气动方式输送至旋流器的膨胀箱，然后输送至收集箱以用于压实。 

30.根据权利要求17-27所述的方法，其特征在于，对于确定的配方，所生产的颗粒在被挤压成药片时显示出提高的水中崩解性，和／或提高的硬度和／或提高的生物利用率，水中崩解性和／或硬度和／或生物利用率与所述成粒方法中使用的气体量以及控制所述颗粒的电荷的电磁设备有关。